專利名稱：包含脂質(zhì)和表面活性劑的大分子組裝體的組合物的制作方法
專利說明包含脂質(zhì)和表面活性劑的大分子組裝體的組合物 本發(fā)明尤其涉及用于使疏水性物質(zhì)增溶、特別是使在化妝品或者藥物領(lǐng)域應(yīng)用的疏水性活性劑增溶、以及使多肽和蛋白質(zhì)增溶以研究它們的結(jié)構(gòu)和它們與其它物質(zhì)的相互作用的組合物。
背景 弱水溶性在遞送油溶性活性材料至體內(nèi)位點或身體上局部位點方面顯示出基礎(chǔ)性問題。已經(jīng)采取多種配制助劑以克服此局限，旨在制備在功能和/或美感上更可接受的含水配制物。采用的途徑包括應(yīng)用表面活性劑系統(tǒng)、脂質(zhì)體、類脂質(zhì)體和環(huán)糊精等。然而，所有這些系統(tǒng)具有特定的缺點。例如脂質(zhì)體和環(huán)糊精可能具有低載荷能力；脂質(zhì)體配制物靜脈給藥后可能迅速從體循環(huán)中消除；脂質(zhì)體和類脂質(zhì)體都缺乏澄清度；以及某些表面活性劑的應(yīng)用可導(dǎo)致刺激性組合物的形成。
油溶性活性材料常常作為油包水或水包油乳劑的一部分應(yīng)用于皮膚，通常以霜劑或洗劑的形式。通常這些摸上去是油性的，并且可能在美感上是令人不悅的，導(dǎo)致對消費者的吸引力低。此外，它們可能為物理上不穩(wěn)定的，趨于分離出來或者在靜置時“成膏”，限制了貯存期并且有可能造成組合物的不均勻性，其可導(dǎo)致活性劑應(yīng)用中的不可預(yù)見性。
HLB系統(tǒng) 為了起到表面活性劑的作用，有必要的是化合物必須包含至少一個親水性部分(極性或帶電荷的)和至少一個疏水性/親油性部分(非極性)。HLB系統(tǒng)提供了通常指定于表面活性劑的經(jīng)驗參數(shù)，以表示其親水/疏水平衡特征(見Griffin，WC Journal of the Society of Cosmetic Chemists 19491311-326；Griffin WC Journal of the Society of Cosmetic Chemists 19545249-256；Florence AT等Physiochemical Principles of Pharmacy，Chapman & Hall，倫敦，英國，1982(特別是234-235頁)；Aulton MEPharmaceutics-The Science of Dosage Form Design，ChurchillLivingstone，2002(特別是第6章96-97頁，第23章345-347頁))。具有較高HLB值的表面活性劑通常更親水，那些具有較低HLB值的表面活性劑通常更疏水。
多元醇脂肪酸酯如單硬脂酸甘油酯的HLB可以從以下方程獲得 HLB＝20[1-(S/A)] 其中S為酯的皂化值，A為脂肪酸的酸值。根據(jù)此關(guān)系，聚氧乙烯-20山梨醇酐單月桂酸酯的HLB確定為16.7(S為45.5，A為276)。
對于不可能確定其皂化值的材料，HLB按下式計算 HLB＝(E+P)/5 其中E為氧化乙烯鏈的重量百分比，P為多元醇基(甘油或山梨醇)的重量百分比。如果親水物僅包含氧化乙烯基，HLB方程可被簡化為 HLB＝(E)/5 計算由分子中存在的各種功能基團所做出的貢獻可用下述公式 HLB＝[(親水基團總數(shù))-(親油基團總數(shù))]+7 其中與具體基團相關(guān)的基團數(shù)已被定量測定(見Davies JT等InterfacialPhenomena，Academic Press，紐約1961)。
雖然開發(fā)了HLB系統(tǒng)用于非離子型表面活性劑，但其有可能通過考慮在特定條件下離子基團的親水性貢獻評價離子型表面活性劑的當(dāng)量數(shù)。認(rèn)為月桂基硫酸鈉(也被稱為SDS)是最有效的常用洗滌劑之一(McCutcheon’s卷1Emulsifiers&Detergents，國際版，MC出版公司，Glen Rock，NJ，USA，2005)。
包含組分A的f部分和組分B的(1-f)的兩個表面活性劑的混合物的HLB為兩個HLB值的代數(shù)平均值 HLB混合物＝f[HLBA]+(1-f)[HLBA] 另外，應(yīng)當(dāng)指出的是，許多商業(yè)表面活性劑產(chǎn)品不是純的化合物，而是各化合物的復(fù)雜混合物，文獻中報道的特定的表面活性劑的HLB值可能更準(zhǔn)確地代表了其中主要成分是此化合物的商業(yè)產(chǎn)品。因此，由于制造上的變化導(dǎo)致其中存在的雜質(zhì)及其數(shù)量不同，當(dāng)來自不同的供應(yīng)商時，具有相同主要表面活性劑成分的商業(yè)產(chǎn)品可能有略微不同的HLB值。在某種程度上，變化還可以存在于從相同供應(yīng)商獲得的不同批次的產(chǎn)品之間(特別是在表面活性劑衍生于天然產(chǎn)物的混合物時，例如，基于蓖麻油或羊毛脂的表面活性劑)。
HLB理論由Israelachvili JN(Intermolecular and Surface Forces，第二版，倫敦，英國，1991)應(yīng)用下式所定義的臨界堆積參數(shù)理論定量地解釋 P＝v/(a0Ic) 其中P為臨界堆積參數(shù)(定義表面活性劑組裝的“形狀”——圓錐體、截椎體、圓柱體或倒截椎體)，v為疏水鏈的體積，a0為極性首基的表面面積，lc為表面活性劑疏水尾的臨界鏈長。
一系列表面活性劑的HLB值在實施例中提供。
常規(guī)載體系統(tǒng) 固體脂質(zhì)納米粒(SLN)，也被稱為納米結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)載體(NLC)，已經(jīng)由PharmaSol GmbH開發(fā)，并且在Müller RH等人Advanced Drug DeliveryReviews 2002 54(增刊1)S131-S155和US6,770,299中述及。SLN由水乳劑中的脂質(zhì)組成，其中所選擇的脂質(zhì)在體溫下為固體(例如在＞50℃時熔化)。首先將活性化合物溶解、增溶或者分散在熔化的脂質(zhì)中。然后將此混合物(i)當(dāng)熔化時，分散于熱的表面活性劑溶液中，均勻化處理，然后使其冷卻來形成固體脂質(zhì)納米粒，或者(ii)使其冷卻、磨成微粒，然后將其分散于冷的表面活性劑溶液中并均化來形成固體脂質(zhì)納米粒。固體脂質(zhì)納米粒通常在200-600nm。SLN可保護摻入的活性化合物抵抗化學(xué)降解，且在調(diào)節(jié)化合物的釋放中還可以表現(xiàn)出靈活性。但是，SLN在含水配制物中是不溶的，且由于其大尺寸，預(yù)期SLN有效滲透皮膚的能力會受到限制。
US5,853,755和US6,656,499(PharmaDerm Laboratories Ltd)描述了形成乳狀溶液的0.1-100μm的大雙相脂質(zhì)囊泡。在此系統(tǒng)中，磷脂雙分子層表現(xiàn)為多室脂質(zhì)體，其中存在穩(wěn)定包含疏水活性劑的乳狀液的表面活性劑。
脂質(zhì)體是封閉的磷脂雙分子層系統(tǒng)，且以兩種主要的形式存在——單室脂質(zhì)體(ULV)或者多室脂質(zhì)體(MLV)，其中雙分子層以“洋蔥狀”同心排列。雙分子層結(jié)構(gòu)的兩親特征使其能夠在雙分子層的脂肪酰鏈之間捕獲疏水性劑，以及在雙分子層間和核心內(nèi)的水性區(qū)域內(nèi)捕獲親水性劑。囊泡的尺寸可從大約20nm至大約3μm(20-50nm，Jamil H等人Modern DrugDiscovery 2004 737-39；40-180nm，Zumbuehl O和Weder H Biochem.Biophys.ACTA 1981 640252-262；100-500nm，第5章，第5.2.1節(jié)-Liposomes，Transdermal Drug Delivery，Williams A(編)，PharmaceuticalPress(倫敦)2003)。脂質(zhì)體主要的缺點是缺乏穩(wěn)定性和儲存的問題，其已經(jīng)限制了它們應(yīng)用。已提出了將脂質(zhì)體用于化妝品，如在US4,508,703中所述，其中所述這種粒子形成粒度小于33μm的乳色懸浮液。還描述了較大的磷脂雙分子層微粒結(jié)構(gòu)，如雙層膜微胞(bicelles)。
US6,165,500(Idea AG)描述包含與膜軟化劑(edge activators)(包括醇類和表面活性劑，例如膽酸鹽或聚氧乙烯醚)結(jié)合的磷脂的可變型的雙分子層囊泡。這些柔性粒子被稱為

并且適合通過皮膚中的親水性孔遞送親水性和親脂性劑。示例性的

尺寸在200-600nm，物理形態(tài)表現(xiàn)為乳白色乳狀液的形式。對于于皮膚遞送應(yīng)用而言，給出的優(yōu)選的粒度在100-200nm。
Cevc G Advanced Drug Delivery Reviews 2004 56675-711(由US6,165,500的發(fā)明人所撰寫)提供了脂質(zhì)囊泡和其它膠體作為藥物載體應(yīng)用于皮膚的綜述，較詳細(xì)地討論了皮膚的結(jié)構(gòu)和對有效遞送系統(tǒng)的要求。作者提到變形性差的系統(tǒng)如多數(shù)脂質(zhì)/表面活性劑/油混合物需要輸入高能量將其轉(zhuǎn)換成小粒子，意味著它們在長期貯存中很少穩(wěn)定。而且，相對或絕對表面活性劑/磷脂/水/油濃度的變化常觸發(fā)相變，其可導(dǎo)致所述系統(tǒng)的崩潰。作者認(rèn)為，由于混合的脂質(zhì)膠束等局限于皮膚表面，只有在水中的脂質(zhì)/表面活性劑混合物的囊泡形式對膠體介導(dǎo)的透皮藥物遞送是有實際意義的。
WO00/50007(Lipocine Inc)公開了包含有親水性表面活性劑、疏水性表面活性劑和疏水性治療劑的藥物組合物，當(dāng)其在含水介質(zhì)中稀釋時形成澄清的分散體。該組合物主要針對口服給藥應(yīng)用。粒度分析顯示示例性組合物當(dāng)稀釋時包含直徑為大約6-15nm的粒子。發(fā)明人描述所述粒子為亞穩(wěn)態(tài)，并說明此粒子在相應(yīng)的吸收時限沒有沉淀的問題(經(jīng)6小時測試)。此系統(tǒng)的增溶能力通過使用黃體酮作為活性劑得到證實-水分散體用最大濃度1.76mg/ml的黃體酮、用198mg載體(即以干重計大約1.0％活性荷載)來制備。盡管沒有例舉包含磷脂的組合物，但描述了大量的可能的組合物。
US6,267,985(Lipocine Inc)描述了用于局部應(yīng)用的包含甘油三酯、親水性表面活性劑、疏水性表面活性劑和其中可溶的治療劑的基于甘油三酯的系統(tǒng)的應(yīng)用。該系統(tǒng)在稀釋時在含水溶劑中明顯形成澄清的分散體，在進一步稀釋時保持穩(wěn)定。
對磷脂酰膽堿(PC)含量不同的磷脂囊泡的研究(Hofland HEJ等人British Journal of Dermatology 1995 132853-856)提示具有高磷脂酰膽堿含量和高溶血磷脂酰膽堿(溶血PC)含量的那些能夠滲透入角質(zhì)層，可能是由于溶血PC起到膜軟化劑的作用并增加了囊泡的彈性。因此，液態(tài)彈性囊泡能比凝膠態(tài)的囊泡更易于穿透皮膚，這可增加藥物滲透。如van denBergh BAI等人Biochemica et Biophysica Acta 1999 1461155-173所述，已從聚氧乙烯月桂酸酯PEG-8月桂酸酯(HLB值為7)和蛋黃磷脂酰膽堿制備直徑為100-150nm的彈性囊泡。
Bouwstra JA等人Advanced Drug Delivery Reviews 2002 54(增刊1)S41-S55提供了關(guān)于皮膚結(jié)構(gòu)和在皮膚給藥應(yīng)用中囊泡的作用方式的綜述文章，引用了du Plessis J等人International Journal of Pharmaceutics1994 103277-282，指出由于囊泡不穿透完好的皮膚，囊泡的尺寸不影響藥物沉積。而且，指出剛性的囊泡和膠束僅穿透進入表面的角質(zhì)層。
基于脂質(zhì)體的類脂質(zhì)體或非離子型表面活性劑為在脂質(zhì)體中發(fā)現(xiàn)的雙分子層結(jié)構(gòu)的類似物，由非離子型表面活性劑和其它膜添加劑(如膽固醇)的無磷脂混合物組成。類脂質(zhì)體的優(yōu)點為改善了穩(wěn)定性和使用了比較廉價的原料。類脂質(zhì)體在US4,217,344(L’Oreal)中首次描述，其建議使用直徑為100-1000nm的囊泡。實例包括油醇聚醚-10和油醇聚醚-2連同甘油的混合物(其形成“乳狀分散體”)的使用。隨后，發(fā)現(xiàn)更易于得到的HLB為4-8的脂肪酸山梨坦酯與類脂質(zhì)體囊泡結(jié)構(gòu)相容——這些材料為可生物降解、廉價和無毒的，且已經(jīng)廣泛應(yīng)用于化妝品和藥物領(lǐng)域(Uchegbu IF等人Advances in Colloid and Interface Science 1995 581-55；Uchegbu IF等人International Journal of Pharmaceutics 1998 17233-70)。表面活性劑混合物形成雙分子層膜的能力對類脂質(zhì)體的形成似乎是必要的，例如當(dāng)聚山梨酯20與膽固醇聯(lián)合應(yīng)用時，盡管其HLB值16.7比較高，也能形成類脂質(zhì)體(Santucci E等人STP Pharma Sciences 1996 629-32)。大盤形非離子型表面活性劑的結(jié)構(gòu)，例如discomes(約15-100μm)，也已描述。
微乳代表另一種形式的水包油系統(tǒng)(Krielgaard M Advanced DrugDelivery Reviews 2002 54(增刊1)S41-S55)。微乳已在化妝品應(yīng)用中用于增溶和遞送油性活性劑至皮膚(國際化妝品化學(xué)家學(xué)會聯(lián)盟7號專題論著，Microemulsions in Cosmetics，Micelle Press，Dorset，英國，2001-ISBN1-870228-20-0)。
微乳在存在的組分之間呈現(xiàn)出熱力學(xué)平衡，因此通常不穩(wěn)定。從磷脂/醇/水形成的微乳可被認(rèn)為是雙連續(xù)系統(tǒng)，其僅在精確的濃度條件下起作用(Cevc G Advanced Drug Delivery Reviews 2004 56675-711)，對稀釋敏感。這種微乳通常以高粘度有機凝膠存在。雙連續(xù)微乳系統(tǒng)與可被認(rèn)為是納米級的水包油乳劑的微乳不同(Krielgaard M Advanced Drug DeliveryReviews 2002 54(增刊1)S41-S55)。通常認(rèn)為微乳顆粒的尺寸在10-100nm之間(Gattefosse Technical Brochure，第1版，1998)。
US6,004,580(Leiras Oy)描述了微乳用于藥物遞送的應(yīng)用，該微乳包含親水性組分、親脂性組分、表面活性劑和藥物。作為表面活性劑的實例提及了磷脂。值得注意的是，作者指出卵磷脂為疏水性過強的表面活性劑，以致單獨在水中不能促進穩(wěn)定微乳的形成，并且提出使用低級醇(例如乙醇)作為共溶劑。所有應(yīng)用卵磷脂作為表面活性劑的示例性配制物包含至少18％的乙醇。
穩(wěn)定某些微乳所需的大量的表面活性劑能證明具有刺激性，且水相中共溶劑的存在能引起皮膚干燥(Krielgaard M Advanced Drug DeliveryReviews 2002 54(增刊1)S41-S55)。
適合用作可注射物的微乳在US6,245,349(Elan)中描述。這些組合物包含磷酯、丙二醇和表面活性劑(具有至少12的HLB，優(yōu)選至少15)，水為任選組分。發(fā)現(xiàn)丙二醇或者PEG的存在是必需的，因為沒有這些組分，組合物不能產(chǎn)生澄清的乳劑，并發(fā)生相分離。
與US20020146375A1相應(yīng)的WO00/37042(Beiersdorf AG)公開了包含磷脂和表面活性劑的透明微乳；所有示例性組合物包含至少5％甘油和2.5％油，存在的油的量至少是存在的磷脂量的1.25倍。與US20050124705A1相應(yīng)的WO03/082222(Beiersdorf AG)公開了包含磷脂和表面活性劑的低粘度乳劑；所有示例性組合物包含最小量為5％甘油和7％油，存在的油的量至少是存在的磷脂量的1.75倍。
與微乳不同，納米囊(US20030152635A1)是動力學(xué)穩(wěn)定的，已被報道作為載體用于藥物的遞送(Malzert-Fréon A等人International Journal ofPharmaceutics 2006 320(1-2)157-164)，例如用于釋放tripentone細(xì)胞毒劑。納米囊材料直徑為25-100nm(平均小于50nm)，對稀釋是穩(wěn)定的，包含液態(tài)脂質(zhì)核心，被在室溫下是固體的脂質(zhì)殼包圍。這些納米囊可被認(rèn)為是多聚體納米囊和脂質(zhì)體之間的混合物。其他作者已使用相同的系統(tǒng)遞送多西他賽(Gaucher G等人，通過自組裝納米結(jié)構(gòu)遞送疏水性藥物(Delivery ofHydrophobic Drugs through Self-Assembling Nanostructures)，2004International Conference on MEMS，NANO and Smart Systems的會議論文集)。
WO2006/013369(Camurus AB)提供了形成非層狀分散體的微粒組合物，包含單?；?、二?；视秃推扑閯?fragmentation agent)。示例性組合物的粒度在100nm或者更大的區(qū)域，意味著溶液不會澄清。WO2006/077362(Camurus AB)提供了包含磷脂酰膽堿、二酰基甘油成分和非離子型穩(wěn)定的兩親性化合物的微粒組合物。示例性組合物也在100nm或者更大的區(qū)域，意味著溶液不會澄清。
常規(guī)膜增溶作用和雙分子層盤(bilayer discs) 大量文獻描述了表面活性劑如非離子型表面活性劑用于增溶磷脂、尤其是用于生物膜蛋白質(zhì)類的研究的應(yīng)用。
Egan RW等人Journal of Biological Chemistry 1976 2514442-4447研究了親水-親脂平衡和臨界膠束濃度作為影響膜破壞的因素，注意到當(dāng)膜結(jié)合酶從其保護性疏水環(huán)境中移出時經(jīng)常失活。由于磷脂提取水平模仿了蛋白質(zhì)提取水平，作者得出結(jié)論，至少一部分溶解的膜蛋白質(zhì)可為脂質(zhì)-蛋白復(fù)合物、小的膜片或重新密封的囊泡的形式。發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)提取物的最佳HLB值為在12.5-13.5之間。
Goni FM等人European Journal of Biochemistry 1986 160659-665討論了形成膜的磷脂以多室脂質(zhì)體的形式與TritonTM X-100(HLB值13.4)的相互作用。作者使用多種實驗技術(shù)來研究多室脂質(zhì)體和膠束溶液之間的轉(zhuǎn)變，注意到各狀態(tài)之間的清晰的轉(zhuǎn)變。
Walter等人Biophysics Journal 1991 601315-1325討論了由膽酸鈉表面活性劑的量的增加導(dǎo)致的囊泡-膠束轉(zhuǎn)變中中間結(jié)構(gòu)的存在。作者指出雖然沒有明確觀察到這種結(jié)構(gòu)，但該領(lǐng)域內(nèi)先前提出過雙分子層盤狀中間體。Cryo-EM研究用具有當(dāng)樣品澄清時出現(xiàn)的形狀的常規(guī)膠束(約5-7nm)顯示了存在伸展的柔性膠束管狀結(jié)構(gòu)(長度約100-300nm，直徑3-5nm，與之前用小角度中子散射觀察到的16nm相比具有“有效粒度”)，作為囊泡和膠束之間的中間相。
Almgren M Biochemica et Biophysica Acta 2000 1508146-163提供了膠束和膜增溶作用領(lǐng)域的綜述，提到有時可觀察到作為膠束/囊泡之間轉(zhuǎn)變(其有時已被發(fā)現(xiàn))的中間狀態(tài)的平面和圓盤的存在。
Funari SS等人Proceedings of the National Academy of Sciences 200198(16)8938-8943公開了包含非離子型洗滌劑八乙二醇-單正十二烷基醚和DMPC或DPPC的混合膠束。八乙二醇-單正十二烷基醚(也稱為C12E8或者月桂醇聚醚-8)的HLB值為13.1?？焖倮鋮s組分混合物后形成混合膠束，指出在包含DPPC的混合膠束的情況下這種預(yù)處理是尤其重要的。采用動態(tài)光散射分析粒度顯示包含DMPC的混合膠束在低于20℃時平均粒度大約為7nm，在高于30℃時平均粒度大于200nm。據(jù)稱作者用于NMR分析的樣品已半透明。發(fā)現(xiàn)混合膠束是不穩(wěn)定的包含DPPC的混合膠束24小時后聚集并沉淀；包含DMPC的混合膠束一星期后明顯聚集并沉淀。作者指出，混合膠束表現(xiàn)出動力學(xué)捕獲狀態(tài)，其穩(wěn)定性取決于磷脂的凝膠狀態(tài)自由能。提出了混合膠束模型，由環(huán)形洗滌劑環(huán)圍繞的盤狀磷脂聚集物組成?；旌夏z束僅在生物膜中部分有序微區(qū)的洗滌劑增溶作用中論述。
Partearroyo MA等人Journal of Colloid and Interface Science 1996178156-159論述Triton X系列表面活性劑對磷脂雙分子層的增溶作用。TritonTM X-102(HLB值14.6)就其溶解和亞溶解效果而言被確認(rèn)為此系列中最有效的成員。
盡管高濃度導(dǎo)致其增溶作用，PEG脂類用于在立體上穩(wěn)定脂質(zhì)體。Edwards K等人Biophysical Journal 1997 73258-266在研究PEG(2000)-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺對包含二硬脂酰磷脂酰膽堿脂質(zhì)體和二棕櫚酰磷脂酰膽堿脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)的膽固醇的作用期間(2000在此表示PEG的分子量，通常其在表面活性劑領(lǐng)域中不是常規(guī)使用的)，采用cryo-EM表明小雙分子層盤的存在。沒有膽固醇時，PEG(2000)-DSPE誘導(dǎo)絲狀而不是盤狀結(jié)構(gòu)的形成。作者推斷PEG(2000)-DSPE的存在穩(wěn)定了中間結(jié)構(gòu)，而膽固醇對于優(yōu)選盤狀中間體超過絲狀中間體而言是需要的。
Elisabet Boija(Uppsalla University 2006，以ISBN 91-554-6628-1出版)的博士論文提供了PEG-脂類穩(wěn)定的雙分子層盤領(lǐng)域的工作概述，并且討論了PEG(5000)-DSPE或PEG(5000)-神經(jīng)酰胺表面活性劑與DSPC和膽固醇在盤狀結(jié)構(gòu)形成中的應(yīng)用。Johnsson M等人Biophysics Journal 2003853839-3847使用PEG脂類制備包含DSPC和DPPC的盤，注意到脂質(zhì)組合物中的細(xì)微不同對系統(tǒng)的特性可以有巨大的影響。Johansson E等人Biophysical Chemistry 2005113183-192顯示精心優(yōu)化DSPC、膽固醇和PEG(5000)-DSPE混合物能提供穩(wěn)定的扁平雙分子層盤的分散體，其可以應(yīng)用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)和蛋白質(zhì)/肽和親水性藥物遞送的研究。
疏水締合聚合物(由于它們的兩親性質(zhì)，也稱為兩親聚合物(amphipols)或超卷曲聚合物)可與磷脂締合以形成扁平的盤狀分子組裝體。例如已顯示乙基丙烯酸的均聚物(即聚[2-乙基丙烯酸]，也稱為PEAA)與純DLPC、DMPC、DPPC、DSPC(分別為二月桂?；⒍舛罐Ⅴ；?、二棕櫚?；投仓；字Ｄ憠A)和DPPG(二棕櫚?；字８视?，以及DPPC/DPPA(二棕櫚?；字?的混合物相互作用，導(dǎo)致光學(xué)透明水溶液的形成(Seki，K和Tirrell，D Macromolecules 1983 171692-1698；Tirrell，D，Takigawa，D和Seki，K Ann.New York Acad.Sci.1985 446237-248；Thomas，JL，Devlin BP和Tirrell，DA Biochimica et Biophysica Acta 1996127873-78)。這個效果是在低pH下，從聚電解質(zhì)典型伸展鏈通過無規(guī)線團的中間態(tài)向緊密超卷曲狀態(tài)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變的結(jié)果。
還已知其他疏水締合聚合與磷脂相互作用以形成大分子組裝體(macromolecular assemblies)，例如含親水和疏水單體組分的共聚物。國際專利申請WO 99/009955(相當(dāng)于已授權(quán)專利EP 1007002和US 6426905)公開了馬來酐(在其水解的馬來酸形式中有陰離子、是親水性的)與苯乙烯或烷基乙烯基醚(疏水性的)的水解的交替共聚物的用途。直徑在10-40nm范圍內(nèi)的結(jié)構(gòu)是使用馬來酸酐與苯乙烯的水解的交替聚合物連同純DLPC或DPPC來制備(其他信息見綜述-Tonge，SR和Tighe，BJ Advanced DrugDelivery Reviews 2001 53109-122)。
已提出了將這種聚合物/脂質(zhì)大分子復(fù)合物作為增溶弱水溶性活性劑的手段。然而，這些聚合物體系都具有大量缺點。PEAA不是市售的，并且它用于化妝品和藥物的適合性尚未確定。此外，這些合成聚合物僅在接近或低于它們各自的pKa值的PH水平時(對于PEAA該值為6.5)與磷脂相互作用以形成大分子組裝體(Fichtner，F(xiàn)和Schonert，H Colloid&PolymerSci.1977 255230-232；Thomas，JL，Devlin BP和Tirrell DA Biochimica etBiophysica Acta 1996 127873-78)。
苯乙烯與馬來酸的交替共聚物(即水解的苯乙烯/馬來酐聚合物)的pKa在3.75-4.0范圍內(nèi)(Sugai，S和Ohno，N Biophys.Chem.1980 11387-395)，各個酸官能團的pKa為約1.97和6.24。制備澄清溶液并因而制備大分子組裝體要求將pH降低至3-5之間。這種pH水平通常不適合于施用于身體的敏感表面的組合物。盡管這些交替共聚物配制物的pH在形成聚合物/脂類復(fù)合物后可能提高，但這種調(diào)整導(dǎo)致不穩(wěn)定性，可觀察到其隨大分子組裝體的降解透明度隨時間而喪失。
仍然需要可選擇的配制助劑使得油溶性劑能以高濃度混合于含水介質(zhì)中，而同時形成足夠小而不破壞光透過得到的溶液的大分子復(fù)合物，即保持基本澄清。
與本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期相反，并且與WO99/009955的教導(dǎo)相反，苯乙烯/馬來酐的水解嵌段共聚物(即苯乙烯/馬來酸的嵌段共聚物)可以用于制備大分子聚合物/脂質(zhì)復(fù)合物，這種聚合物/脂質(zhì)復(fù)合物用于例如油溶性活性劑和膜蛋白質(zhì)的增溶。國際專利申請?zhí)朠CT/GB2006/050134，公開號WO2006129127，公開了包含脂質(zhì)和苯乙烯與馬來酸共聚物的組合物，其中苯乙烯與馬來酸單體單元的比率大于1∶1，且其中聚合物和脂質(zhì)為大分子組裝體的形式。
令人驚訝地是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)可將某些其它表面活性劑與脂質(zhì)結(jié)合來形成大分子組裝體。
與現(xiàn)有技術(shù)的增溶途徑相比，本發(fā)明組合物可以有一種或多種如下優(yōu)點 (i)更穩(wěn)定和/或具有受控制的穩(wěn)定性； (ii)當(dāng)在藥物/化妝品中應(yīng)用時產(chǎn)生更少刺激； (iii)允許更高的活性劑負(fù)載(以干重或以絕對重量計)； (iv)使油溶性活性劑能配制成基本澄清的水溶液； (v)易于增強經(jīng)皮膚的滲透； (vi)對pH不敏感； (vii)更容易或更經(jīng)濟地制備(即使用較少的組分和/或更廉價的組分)； (viii)僅包含化妝品/藥物可用的組分； (ix)僅包含天然的和/或非動物來源的組分； (x)由于可能預(yù)期用于特定的用途，而利用低分子量表面活性劑組分或高分子量表面活性劑組分； (xi)能使膜蛋白質(zhì)和/或肽在非常近似天然膜的環(huán)境中增溶。
與本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期相反，表面活性劑增溶疏水性活性劑的能力可通過添加脂質(zhì)而增強。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，其特征是所述表面活性劑HLB值小于20，且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體的形式。
還提供了包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，其特征是所述表面活性劑HLB值在大約10.5至大約17.5的范圍內(nèi)，且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體的形式。
進一步提供了包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，其特征是所述表面活性劑為醚類表面活性劑，且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體的形式。
另外，提供了包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，其特征是所述表面活性劑為酯類表面活性劑，且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體的形式。
還提供了包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，其特征是所述表面活性劑為離子型表面活性劑，且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體的形式。
這些組合物在本文可稱作為本發(fā)明組合物。
本發(fā)明還提供包含本發(fā)明組合物和活性劑的配制物。特別是提供了包含本發(fā)明組合物和活性劑的配制物，其中活性劑在大分子組裝體中。
提供了包含本發(fā)明配制物和化妝品可用的載體或賦形劑的化妝品制劑。
還提供了包含本發(fā)配制物和可藥用的載體或賦形劑的藥物制劑。
在本發(fā)明的另一方面，提供了作為增溶劑的本發(fā)明組合物用途。
附圖簡要說明

圖1提供了實施例1中應(yīng)用HLB值高至20的表面活性劑制備的樣品的濁度的說明。
圖2提供了實施例1中應(yīng)用乙氧基烷基化芳族醇醚表面活性劑制備的樣品的濁度說明。
圖3提供了實施例1中應(yīng)用乙氧基烷基化PEG鏈烷醇聚醚(parethether)表面活性劑制備的樣品的濁度說明。
圖4提供了實施例1中應(yīng)用乙氧基烷基化PEG油醇聚醚表面活性劑制備的樣品的濁度說明。
圖5為本發(fā)明含水組合物粒度分析，該組合物包含表面活性劑聚山梨酯20(2.5％w/w)、脂質(zhì)90H(0.45％w/w)和輔助表面活性劑溶血PC(約0.01％w/w，以SL80-3的形式為0.05％w/w)-主要粒度16.98nm，多分散性0.363。
圖6為本發(fā)明含水組合物粒度分析，該組合物包含表面活性劑異鯨蠟醇聚醚-20(2.5％w/w)、脂質(zhì)90H(0.45％w/w)和輔助表面活性劑溶血PC(約0.01％w/w，以SL80-3的形式為0.05％w/w)-主要粒度13.44nm，多分散性0.211。
圖7為本發(fā)明水控組合物粒度分析，該組合物包含表面活性劑聚山梨酯80(2.5％w/w)、脂質(zhì)90H(0.45％w/w)和輔助表面活性劑溶血PC(約0.01％w/w，以SL80-3的形式為0.05％w/w)-主要粒度1107nm，多分散性0.853。
圖8為本發(fā)明含水組合物粒度分析，該組合物包含表面活性劑月桂醇聚醚-23(2.5％w/w)、脂質(zhì)90H(0.45％w/w)、輔助表面活性劑溶血PC(約0.01％w/w，以SL80-3的形式為0.05％w/w)和活性劑TECA(0.5％w/w)-主要粒度46.76nm，多分散性0.216。
發(fā)明詳述 本發(fā)明涉及包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，其中脂質(zhì)和表面活性劑為大分子組裝體的形式。
表面活性劑 本文所用的術(shù)語表面活性劑意指能與脂質(zhì)組分相互作用形成本發(fā)明大分子組裝體的表面活性組分。
盡管表面活性劑通常為各組分的混合物(雖然不是必要的，但所述各組分通常具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu))，但表面活性劑也可由單個組分構(gòu)成。
通常，本發(fā)明中使用的表面活性劑具有的HLB值在大約10.5至大約17.5范圍內(nèi)，適合地是大約12至大約17，更適合地是大約13.5至大約17。在本發(fā)明的一個實施方案中，表面活性劑具有的HLB值為在12至小于13之間。在本發(fā)明第二個實施方案中，表面活性劑具有的HLB值在13至小于14之間。在本發(fā)明第三個實施方案中，表面活性劑具有的HLB值在14至小于15之間。在本發(fā)明第四個實施方案中，表面活性劑具有的HLB值在15至小于16之間。在本發(fā)明第五個實施方案中，表面活性劑具有的HLB值在16至小于17之間。在本發(fā)明第六個實施方案中，表面活性劑具有的HLB值在17至小于18之間。
通常表面活性劑具有的分子量小于大約10000道爾頓，適合地是小于大約8000道爾頓，尤其是小于大約5000道爾頓，特別是小于大約3000道爾頓，例如小于大約2500(例如小于大約1800道爾頓)。在某些實施方案中，表面活性劑具有的分子量在3000-8000道爾頓之間。
對于藥物和化妝品應(yīng)用而言，所需的是所選的表面活性劑分別適合于藥物或化妝品使用(例如已被適當(dāng)?shù)闹鞴軝C構(gòu)批準(zhǔn)用于藥物或化妝品)。對某些應(yīng)用而言，所需的是表面活性劑是可生物降解的(例如用于可注射的配制物)。在某些應(yīng)用中，所需的是表面活性劑為天然來源和/或來自于非動物來源(例如天然來源和來自于非動物來源，例如來自于植物)。
本發(fā)明中應(yīng)用的表面活性劑可以為離子型(例如如下所述的陰離子型、陽離子型和兩性表面活性劑類)或非離子型(例如如下所述的醚和酯類表面活性劑)。
許多標(biāo)準(zhǔn)文本可用來提供更多常見的類型的表面活性劑的詳細(xì)的匯總McCutcheon’s卷1；Emulsifiers&Detergents，國際版，MC出版公司，Glen Rock，NJ，USA，2005；Handbook of Industrial Surfactants，M Ash&I Ash，Gower出版公司，Aldershot，英國，1993；Surfactant Encyclopaedia，Cosmetics&Toiletries Resource Series，第2版，MM Rieger，AlluredPublishing Corporation，Carol Stream，USA，1996。
表面活性劑通常不是基于硅酮。
醚類 在本發(fā)明的一個實施方案中，表面活性劑為醚類表面活性劑。
種類廣泛的醚類表面活性劑可分成多種亞類，包括 ●乙氧基化的醇類 ●丙氧基化/乙氧基化的醚類 ●聚甘油基醚類 ●糖醚類 在本發(fā)明的一個尤其感興趣的實施方案中，醚類表面活性劑是乙氧基化醇。在本發(fā)明第二個實施方案中，醚類表面活性劑是丙氧基化/乙氧基化醚。在本發(fā)明第三個實施方案中，醚類表面活性劑是聚甘油基醚。在本發(fā)明第四個實施方案中，醚類表面活性劑是糖醚。
乙氧基化醇表面活性劑是醇的環(huán)氧乙烷衍生物，盡管其他醇衍生物也可用(例如甾醇衍生物)，但一般是單官能團伯醇或芳族醇(其常具有烷基取代基)。乙氧基化醇有通式 R-(OCH2CH2)nOH 其中R基是來自原始的醇的部分。本文為方便起見，將乙氧基化醇表面活性劑分為具有芳族醇的(乙氧基化芳族醇表面活性劑)那些和沒有芳族醇的(乙氧基化非芳族醇表面活性劑)那些。
關(guān)于乙氧基化芳族醇表面活性劑，適合的表面活性劑HLB值是在從大約14.0至大約17.0的范圍，特別是從大約14.5至大約16.5(例如從14.5至小于15.5，或者在15.5和16.5之間)。尤其感興趣的乙氧基化芳族醇表面活性劑是從帶有6-12個碳原子的烷基取代基(所述取代基通常無支鏈)的苯酚衍生的那些，例如那些衍生自辛基苯酚和壬基苯酚(尤其壬基苯酚)的表面活性劑。本發(fā)明中應(yīng)用的乙氧基化芳族醇表面活性劑通常包含5-150個PEG單元，適合地是5-40個PEG單元，尤其是10-25個PEG單元，特別是12-20個PEG單元。示例性的感興趣的辛基酚聚醚表面活性劑具有11-29個PEG單元，例如12-25個PEG單元，尤其是15-20個PEG單元。示例性的感興趣的壬苯醇醚表面活性劑具有10-29個PEG單元，例如10-25個PEG單元，尤其是12-20個PEG單元(例如12-16個PEG單元)。本發(fā)明中應(yīng)用的乙氧基化芳族醇表面活性劑的具體實例是辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16和壬苯醇醚-20。
關(guān)于乙氧基化非芳族醇表面活性劑，適合的表面活性劑HLB值是在從大約12.5至大約17.5的范圍，尤其是大約13.0至大約17.0。
乙氧基化非芳族醇表面活性劑包括稱之為丙二醇POE醚類(例如烷基或鏈烯基醚類，特別是烷基)的各組表面活性劑，其通式為 R-OCH(CH3)CH2-(OCH2CH2)nOH 尤其感興趣的乙氧基化非芳族醇表面活性劑衍生自具有10-24個碳原子(其通常是無支鏈且可以任選包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)的烷基或鏈烯基醇(通常為單官能團醇類，例如伯醇)，例如月桂醇聚醚、十三烷醇聚醚(trideceth)、十四烷醇聚醚(myristeth)、鯨蠟醇聚醚、異鯨蠟醇聚醚、硬脂醇聚醚、異硬脂醇聚醚、油醇聚醚和山萮醇聚醚(beheneth)，或者混合物例如鏈烷醇聚醚與鯨蠟硬脂醇聚醚(特別是月桂醇聚醚、鯨蠟醇聚醚、異鯨蠟醇聚醚、異硬脂醇聚醚、油醇聚醚、C11-15鏈烷醇聚醚、C12-13鏈烷醇聚醚和鯨蠟硬脂醇聚醚)。另一組特別感興趣的乙氧基化非芳族醇表面活性劑衍生自椰油醇聚醚。本發(fā)明中使用的乙氧基化非芳族醇表面活性劑通常包含5-150個PEG單元，適合地是5-50個PEG單元，尤其是5-40個PEG單元，特別是8-30個PEG單元。
本發(fā)明中使用的一組乙氧基化非芳族醇表面活性劑是具有5-150個PEG單元的月桂醇聚醚系列，例如8-50個PEG單元，例如8-23個PEG單元(HLB值為13.1或者更高，例如13.5或者更高的那些是尤其感興趣的，例如那些HLB值為13.1-17.5，尤其是13.5-17.0)。示例性的感興趣的月桂醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑具有10-40個PEG單元，尤其是10-25個PEG單元。本發(fā)明中使用的月桂醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是月桂醇聚醚-8、月桂醇聚醚-10和月桂醇聚醚-23(尤其是月桂醇聚醚-10和月桂醇聚醚-23)。
本發(fā)明使用的乙氧基化非芳族醇表面活性劑的另一個特定的組是具有5-150個PEG單元的鯨蠟醇聚醚系列，例如10-50個PEG單元，例如15-20個PEG單元(HLB值為13.0或者更高，例如15.5或者更高的那些是特別感興趣的，例如那些HLB為14.0-17.5，尤其是15.0-16.0)。示例性的感興趣的鯨蠟醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑具有10-40個PEG單元，例如10-24個PEG單元，尤其是10-20個PEG單元。本發(fā)明中使用的鯨蠟醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15和鯨蠟醇聚醚-20(尤其是鯨蠟醇聚醚-15和鯨蠟醇聚醚-20)。
本發(fā)明使用的乙氧基化非芳族醇表面活性劑的另一個特定的組是具有5-150個PEG單元的油醇聚醚系列，例如10-50個PEG單元，例如15-20個PEG單元(HLB值為12.5或者更高，例如14.2或者更高的那些是特別感興趣的，例如那些HLB為13.0-17.0，尤其是14.2-16.0)。示例性的感興趣的油醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑具有12-50個PEG單元，例如12-40個PEG單元，尤其是15-30個PEG單元。本發(fā)明中使用的油醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是油醇聚醚-15、油醇聚醚-20和油醇聚醚-30(尤其是油醇聚醚-15和油醇聚醚-20)。
感興趣的還有乙氧基化非芳族醇表面活性劑鏈烷醇聚醚系列(例如C11-15鏈烷醇聚醚或者C12-13鏈烷醇聚醚)，例如那些具有5-50個PEG單元，例如10-35個PEG單元，例如12-23個PEG單元(HLB值為14.0-17.5，例如那些14.7-16.7的那些是特別感興趣的)。示例性的感興趣的鏈烷醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑具有12-30個PEG單元。本發(fā)明中使用的鏈烷醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是C11-15鏈烷醇聚醚-12、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20和C12-C13鏈烷醇聚醚-23(尤其是C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20和C12-C13鏈烷醇聚醚-23)。
本發(fā)明使用的乙氧基化非芳族醇表面活性劑的另一個特定的組是具有5-150個PEG單元的鯨蠟硬脂醇聚醚系列，例如10-50個PEG單元，例如20-30個PEG單元，尤其是22-28個PEG單元(HLB值為15.5-17.0，例如那些15.7-16.7的那些是特別感興趣的)。本發(fā)明中使用的鯨蠟硬脂醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-25和鯨蠟硬脂醇聚醚-30(尤其是鯨蠟硬脂醇聚醚-25)。
另一組本發(fā)明使用的乙氧基化非芳族醇表面活性劑包括具有5-150個PEG單元的異鯨蠟醇聚醚系列，例如10-50個PEG單元，例如15-25個PEG單元(HLB值為14.0-17.0，例如那些15.2-16.2的那些是特別感興趣的)。本發(fā)明中使用的異鯨蠟醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是異鯨蠟醇聚醚-20。
另一組本發(fā)明使用的乙氧基化非芳族醇表面活性劑包括具有5-150個PEG單元的異硬脂醇聚醚系列，例如10-50個PEG單元，例如15-25個PEG單元(HLB值為14.0-17.0，例如那些14.5-15.5的那些是特別感興趣的)。本發(fā)明中使用的異硬脂醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是異硬脂醇聚醚-20。
本發(fā)明使用的乙氧基化非芳族醇表面活性劑的另一個特定的組包括具有5-150個PEG單元的椰油醇聚醚系列，例如5-50個PEG單元，尤其是8-30個PEG單元，例如10-20個PEG單元(HLB值為13.0-17.0，例如那些13.5-16.5，尤其是14-16的那些是特別感興趣的)。本發(fā)明中使用的椰油醇聚醚系列乙氧基化非芳族醇表面活性劑的具體實例是椰油醇聚醚-10和椰油醇聚醚-20。
丙氧基化/乙氧基化醚涵蓋了多組表面活性劑，包括乙氧基化PPG烷基醚類、乙氧基化PPG醚類和丙氧基化POE醚類。
乙氧基化PPG烷基醚具有通式 R-(OCH(CH3)CH2)m(OCH2CH2)nOH 其中R表示烷基或鏈烯基鏈。通常R基是長度為10-22個碳原子的無支鏈烷基。
乙氧基化PPG醚具有通式 H(OCH2CH2)m(OCH(CH3)CH2)x(OCH2CH2)nOH 丙氧基化POE醚具有通式 H(OCH(CH3)CH2)m(OCH2CH2)x(OCH(CH3)CH2)nOH 聚甘油基醚可通過將醇(例如單官能團的)與聚甘油反應(yīng)制備。適合的聚甘油基鏈長度將是2-50個單元。適合的醇為具有10-24個碳原子的(通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)烷基或鏈烯基醇(例如伯醇)，例如月桂醇聚醚、十三烷醇聚醚、十四烷醇聚醚、鯨蠟醇聚醚、異鯨蠟醇聚醚、硬脂醇聚醚、異硬脂醇聚醚、油醇聚醚和山萮醇聚醚，或者混合物例如鏈烷醇聚醚與鯨蠟硬脂醇聚醚(特別是月桂醇聚醚、鯨蠟醇聚醚、異鯨蠟醇聚醚、異硬脂醇聚醚、油醇聚醚、C11-15鏈烷醇聚醚、C12-13鏈烷醇聚醚和鯨蠟硬脂醇聚醚)。另外的實例是從椰油醇聚醚衍生的那些。聚甘油基醚可以是單醚或聚醚。
糖醚是一類從醇(例如單官能團醇)與單糖或多糖衍生化制備的表面活性劑。適合的醇是具有10-24個碳原子的伯醇(通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)，例如月桂醇聚醚、十三烷醇聚醚、十四烷醇聚醚、鯨蠟醇聚醚、異鯨蠟醇聚醚、硬脂醇聚醚、異硬脂醇聚醚、油醇聚醚和山萮醇聚醚，或者混合物例如鏈烷醇聚醚與鯨蠟硬脂醇聚醚(特別是月桂醇聚醚、鯨蠟醇聚醚、異鯨蠟醇聚醚、異硬脂醇聚醚、油醇聚醚、C11-15鏈烷醇聚醚、C12-13鏈烷醇聚醚和鯨蠟硬脂醇聚醚)。另外的實例是從椰油醇聚醚衍生的那些。適合的糖殘基數(shù)目是1-10個(例如1個糖殘基)。適合的單糖或多糖是糖苷。
酯類 在本發(fā)明的一個實施方案中表面活性劑是酯類表面活性劑。
種類廣泛的酯類表面活性劑可以分為多種亞類，包括 ●乙氧基化羧酸類 ●乙氧基化甘油酯類 ●聚甘油酯類 ●糖酯類 在本發(fā)明的一個實施方案中，酯類表面活性劑是乙氧基化羧酸。在本發(fā)明第二個實施方案中，酯類表面活性劑是乙氧基化甘油酯。在本發(fā)明第三個實施方案中，酯類表面活性劑是聚甘油酯。在本發(fā)明第四個實施方案中，酯類表面活性劑是糖酯。
乙氧基化羧酸表面活性劑是羧酸的環(huán)氧乙烷衍生物，通常是單官能團伯烷基或鏈烯基酸。乙氧基化羧酸表面活性劑具有通式

對于單?；锒?

對于二酰化物而言 其中R基是來自原始酸的部分(在二?；镏?，R1和R2通常都表示同樣的部分)。
對乙氧基化羧酸表面活性劑而言，適合的表面活性劑HLB值是在大約12.5至大約17.5的范圍，特別是大約13.0至大約17.0。特別感興趣的乙氧基化羧酸表面活性劑是從具有10-24個碳原子的(通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)衍生的那些，例如月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯和油酸酯(特別是硬脂酸酯)，或者其混合物。本發(fā)明中使用的乙氧基化羧酸表面活性劑通常包含5-150個PEG單元，適合地是5-50個PEG單元，尤其是10-45個PEG單元，特別是20-40個PEG單元。
在本發(fā)明的一個實施方案中，乙氧基化羧酸表面活性劑是基本上單?；摹Ｔ诒景l(fā)明的第二個實施方案中，乙氧基化羧酸表面活性劑是基本上二?；?。在本發(fā)明的第三個實施方案中，乙氧基化羧酸表面活性劑是不同程度?；?例如平均1.5個?；鶈卧?乙氧基化羧酸表面活性劑的混合物。
本發(fā)明中使用的一組乙氧基化羧酸表面活性劑是具有5-150個PEG單元的硬脂酸酯系列，例如10-50個PEG單元，例如20-40個PEG單元(HLB值為15.5-17.5，例如16.0-16.9的是特別感興趣的那些)。本發(fā)明中使用的硬脂酸酯系列乙氧基化羧酸表面活性劑的具體實例是PEG-20硬脂酸酯和PEG-40硬脂酸酯。
乙氧基化甘油酯具有通式
其中R是來自羧酸的部分。特別感興趣的乙氧基化甘油酯表面活性劑是從具有10-24個碳原子的(通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)衍生的那些，例如月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯和油酸酯，或者其混合物。本發(fā)明中使用的乙氧基化甘油酯表面活性劑通常包含5-150個PEG單元，適合地是5-50個PEG單元，尤其是10-45個PEG單元。
聚甘油酯可通過羧酸與聚甘油的反應(yīng)制備。適合的聚甘油基鏈長度將是2-50個單元。適合的羧酸是具有10-24個碳原子的(通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸，或者其混合物。聚甘油酯可以是單酯或聚酯。
糖酯可以被分成兩個主要的組山梨坦酯和非山梨坦酯。
山梨坦/山梨醇酯是基于通過與羧酸反應(yīng)衍生的山梨坦/山梨醇核心。最簡單的山梨坦酯是?；?，通常平均上是單?；?，僅包含親水性的山梨坦環(huán)和來自烷基或鏈烯基酸的疏水性部分。通常烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)有10-24個碳原子(通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸，或者其混合物(特別是月桂酸和油酸，尤其是月桂酸)。這樣的?；嚼嫣辊ヒ话憔哂蟹浅５偷腍LB值，阻礙了它們在本發(fā)明中的應(yīng)用。然而，?；嚼嫣辊タ梢赃M一步通過乙氧基化衍生得到更親水和具有更高HLB值的PEG山梨坦酯。
PEG山梨坦酯通常含有5-150個PEG單元，例如10-50個PEG單元，尤其是10-30個PEG單元，特別是15-25個PEG單元，例如20個PEG單元(HLB值為15.7-17.5，例如16.2-17.2的那些是特別感興趣的)。示例性的感興趣的油酸酯和月桂酸酯系列PEG山梨坦酯具有10-30個PEG單元，例如15-25個PEG單元。本發(fā)明中使用的PEG山梨坦酯的具體實例是聚山梨酯20。
非山梨坦糖酯形成與山梨坦酯類似的組，具有通過與羧酸反應(yīng)衍生的糖核心(例如蔗糖、葡萄糖或者甲基葡萄糖，特別是蔗糖或葡萄糖，尤其是蔗糖)。通常羧酸為具有6-22個碳原子的(通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸和油酸(特別是癸酸、月桂酸和肉豆蔻酸)，或者其混合物。糖酯表面活性劑可以是單或多?；?或者其混合物)，通常平均上單?；蛘叨；哪切┦翘貏e感興趣的，尤其是單?；?。本發(fā)明中使用的糖酯表面活性劑的具體實例包括蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯和癸基葡萄糖苷。
非山梨坦糖酯能被進一步衍生化得到PEG非山梨坦糖酯表面活性劑，通常包含5-150個PEG單元，例如10-50個PEG單元。
當(dāng)表面活性劑是糖酯時，適合的糖酯是PEG山梨坦酯或非山梨坦糖酯。
離子型表面活性劑 離子型表面活性劑是本發(fā)明中可以使用的另一個種類廣泛的表面活性劑。
離子型表面活性劑包括 ●陽離子型表面活性劑 ●陰離子型表面活性劑 ●兩性表面活性劑 陽離子型表面活性劑是在中性pH水溶液中有正電荷的那些。尤其感興趣的一系列陽離子型表面活性劑是PEG烷基胺類。
PEG烷基胺有以下通式
其中R通常是烷基或鏈烯基(X-是抗衡陰離子(通常是鹵化物，例如氯化物))。感興趣的PEG烷基胺具有6-22個碳原子(其通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)，例如衍生于癸胺、月桂胺、肉豆蔻胺、十六烷胺、硬脂基胺和油胺，或者混合物例如椰油胺。PEG單元的總數(shù)(即m+n)通常是2-50，例如2-30，特別是2-15。示例性的感興趣的椰油胺系列PEG烷基胺具有2-30個PEG單元，例如2-25個PEG單元，例如5-10個PEG單元。本發(fā)明中使用的PEG烷基胺的具體實例包括PEG-5椰油胺和PEG-15椰油胺。
陰離子型表面活性劑是在中性pH水溶液中有負(fù)電荷的那些。陰離子型表面活性劑包括，例如，烷基和鏈烯基酸類、氨基酸酰胺類、α-羥基羧酸的酯類和一系列其他的材料如基于硫酸酯或者磷酸酯的表面活性劑。對在本發(fā)明中使用而言，通常預(yù)期烷基和鏈烯基酸的親水性可能不足。特別感興趣的是氨基酸酰胺類的陰離子型表面活性劑。
氨基酸酰胺類表面活性劑是通過與羧酸反應(yīng)被酰化的氨基酸(即非堿性氨基酸)。盡管可得到多種基于植物來源的氨基酸混合物(例如小麥和燕麥)的商品表面活性劑，適合的氨基酸是谷氨酸或者甘氨酸。通常羧酸是有6-22個碳原子(其通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)的烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)，例如月桂酸和硬脂酸，或混合物例如椰油酸(特別是月桂酸和椰油酸)。本發(fā)明中使用的氨基酸酰胺表面活性劑的具體實施例包括月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油?；谆；撬徕c、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸二鈉、月桂酰小麥氨基酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰燕麥氨基酸鈉和椰油酰蘋果氨基酸鈉(尤其是月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀和月桂酰燕麥氨基酸鈉)。
另一種陰離子型氨基酸衍生的表面活性劑是表面活性素(surfactin)(Aminofect)。
α-羥基羧酸酯類是α-羥基羧酸(例如乳酸)的羥基官能團經(jīng)羧酸酯化的材料，通常羧酸是有6-22個碳原子(其通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)的烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)，例如月桂酸。這種材料通常有比較低的HLB值，因此通常預(yù)期不能用于本發(fā)明。
基于磷酸酯的表面活性劑包括例如磷酸烷基和鏈烯基酯(例如鯨蠟醇磷酸酯等)組。其它基于磷酸酯的表面活性劑是PPG乙氧基化烷基磷酸酯(例如PPG-5鯨蠟醇聚醚-10磷酸酯)，其中PPG單元的數(shù)量將通常為2-20，PEG單元的數(shù)量通常為5-50，脂肪醚衍生于有10-24個碳原子(其通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)的烷基或鏈烯基醇(通常為單官能團醇，例如伯醇)，例如鯨蠟醇聚醚。
基于硫酸酯的表面活性劑包括膽酸鈉和脫氧膽酸鈉。另一個基于硫酸酯的表面活性劑是月桂基硫酸鈉。基于硫酸酯的表面活性劑例如膽酸鈉、脫氧膽酸鈉和月桂基硫酸鈉是高效的表面活性劑并被確認(rèn)有刺激性。
兩性離子或者兩性表面活性劑是在中性pH水溶液中有正和負(fù)電荷的那些表面活性劑。兩性表面活性劑包括氨基酸酰胺表面活性劑，其中氨基酸是堿性氨基酸，并通過與羧酸反應(yīng)被?；?。通常羧酸是有6-22個碳原子(其通常是無支鏈的且可以任選地包含1個或2個雙鍵，例如1個雙鍵)的烷基或鏈烯基酸(通常為單官能團酸，例如伯酸)。
另外的兩性表面活性劑包括例如椰油酰胺基丙基甜菜堿的材料，其中親水性的甜菜堿連接到含有酰胺鍵的疏水鏈上。
兩性聚合表面活性劑包括兩親聚合物A8-35(見Gohon Y等人Analytical Biochemistry 2004 334318-334；Pocanschi CL等人Biochemistry2006 4513954-13961)。
其它表面活性劑 除上述表面活性劑之外，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯然也能想到具有適合的親水/疏水嵌段平衡(即有適合的HLB值)的聚合物或者共聚物，其適合作為表面活性劑用于本發(fā)明。
可用于本發(fā)明中的非可生物降解的聚合表面活性劑包括水解的馬來酐和烷基乙烯基醚的非交替共聚物，其中單體單元的比率使得聚合物憑借在使用條件下(例如pH 5.5-8.5)羧酸基團上的電荷與存在的疏水基團的比例(基于過量的疏水基團，例如大約2∶1、3∶1或者4∶1)和類型(例如丙基或者丁基)具有恰當(dāng)?shù)腍LB值。
可生物降解的聚合表面活性劑包括扁桃酸和蘋果酸聚酯共聚物，其中單體單元的比率使得聚合物憑借在使用條件下(例如pH 5.5-8.5)蘋果酸單元的羧酸基團上的電荷和由扁桃酸單元提供的疏水基團的比例(基于過量的疏水基團，例如大約2∶1、3∶1或者4∶1)具有恰當(dāng)?shù)腍LB值。
特別適合的表面活性劑 適合的表面活性劑是乙氧基化醇醚表面活性劑、乙氧基化羧酸表面活性劑、糖酯表面活性劑、PEG烷基胺表面活性劑、陰離子氨基酸酰胺表面活性劑或者表面活性素。
本發(fā)明中使用的表面活性劑的具體實例包括辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16、壬苯醇醚-20、月桂醇聚醚-8、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20、油醇聚醚-15、油醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-12、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C12-C13鏈烷醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、異鯨蠟醇聚醚-20、異硬脂醇聚醚-20、PEG-20硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、聚山梨酯20、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、癸基葡萄糖苷、PEG-5椰油胺、PEG-15椰油胺、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸二鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰燕麥氨基酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鈉、椰油酰蘋果氨基酸鈉、椰油?；谆；撬徕c和表面活性素；尤其辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16、壬苯醇醚-20、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20、油醇聚醚-15、油醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-12、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C12-C13鏈烷醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、異鯨蠟醇聚醚-20、異硬脂醇聚醚-20、PEG-20硬脂酸酯、聚山梨酯20、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、癸基葡萄糖苷、PEG-5椰油胺、PEG-15椰油胺、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸二鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰燕麥氨基酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鈉、椰油酰蘋果氨基酸鈉、椰油?；谆；撬徕c和表面活性素；特別是辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16、壬苯醇醚-20、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20、油醇聚醚-15、油醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C12-C13鏈烷醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、異鯨蠟醇聚醚-20、聚山梨酯20、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、癸基葡萄糖苷、PEG-5椰油胺、PEG-15椰油胺、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰小麥氨基酸鈉、月桂酰燕麥氨基酸鈉和表面活性素。另外的實例包括椰油醇聚醚-10和椰油醇聚醚-20。
特定表面活性劑或者表面活性劑混合物對本發(fā)明應(yīng)用的適用性可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過基于本文提供的指導(dǎo)的常規(guī)實驗來確定。
脂質(zhì) 術(shù)語脂質(zhì)在本領(lǐng)域是眾所周知的。本發(fā)明中應(yīng)用的脂質(zhì)將通常選自磷脂類、神經(jīng)酰胺類、鞘磷脂類、磷脂酸類、心磷脂類、溶血磷脂類、縮醛磷脂類、磷酸鞘脂類及其混合物。
磷脂(例如磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸及其混合物)有極性的首基(其在膜中朝水相排列)和兩個疏水尾基(其在雙分子層膜中締合以形成疏水性核心)。疏水尾基通常為酰基酯的形式，其可以在它們的長度(例如8-26個碳原子，尤其是10-20個碳原子)和它們的不飽和度(例如1、2或3個雙鍵，尤其是1個雙鍵)上變化。通常，兩個疏水尾基是相同的，盡管它們并不必須如此。
本發(fā)明中應(yīng)用的磷脂可以是天然或者合成來源的，且可以是單一純組分(例如基于重量至少80％純，尤其是至少90％純，特別是至少95％純，適合地至少99％純)；單一類別的脂質(zhì)組分(例如磷脂酰膽堿的混合物，或作為選擇地，具有保守的酰基鏈類型的脂質(zhì)的混合物)或可以為多種不同脂質(zhì)類型的混合物。
在本發(fā)明的一個實施方案中，脂質(zhì)為單一純組分。
純脂質(zhì)通常為合成或半合成來源。本發(fā)明使用的純脂質(zhì)的實例包括純磷脂酰膽堿(例如DMPC、DLPC、DPPC和DSPC，特別是DLPC和DPPC，尤其是DLPC)和磷脂酰甘油(例如DPPG)，適合地是磷脂酰膽堿。由于它們的清楚確定的組成，使用純脂質(zhì)是理想的，然而，對許多商業(yè)應(yīng)用而言，它們通常極度昂貴。
在本發(fā)明的第二個實施方案中，脂質(zhì)為多種組分的混合物。
本發(fā)明中使用的脂質(zhì)混合物可以為天然來源，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法提取和純化而得到。天然來源的脂質(zhì)混合物通常明顯比純的合成的脂質(zhì)便宜。天然來源的脂質(zhì)包括來自蛋或者大豆的脂質(zhì)提取物，所述提取物將通常包含具有?；滈L、不飽和度和首基類型的混合物的脂質(zhì)。通常預(yù)期植物來源的脂質(zhì)提取物比動物來源的那些顯示更高的不飽和度。應(yīng)注意的是，由于來源的不同，脂質(zhì)提取物的組合物的各批之間可能不同。由于不存在不飽和，氫化脂質(zhì)較不易于過氧化，通常具有更淺的顏色且具有更小氣味。
脂質(zhì)混合物也可以通過純脂質(zhì)的組合或者通過一種脂質(zhì)提取物與其他脂質(zhì)提取物或者與純脂質(zhì)的組合而制備。通過脂質(zhì)提取物和/或純脂質(zhì)組合制備脂質(zhì)混合物與用于分析膜蛋白質(zhì)/肽及它們與其他活性劑的相互作用的組合物特別相關(guān)，其中控制脂質(zhì)組分以與天然環(huán)境非常近似是非常需要的。
適合地，本發(fā)明中使用的脂質(zhì)提取物包含以重量計至少50％磷脂(例如磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺)，尤其是以重量計至少55％磷脂，特別是以重量計至少60％磷脂(例如75％或90％)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，脂質(zhì)混合物為包含以重量計至少50％、例如至少60％、尤其是至少75％、適合地是至少90％的單一首基類型的磷脂(例如磷脂酰膽堿)的脂質(zhì)提取物。在本發(fā)明的第二個實施方案中，特定的脂質(zhì)提取物由于它們的相對便宜的成本可以是特別感興趣的。在本發(fā)明的第三個實施方案中，特別感興趣的脂質(zhì)提取物為產(chǎn)生具有最高透明度的溶液的那些。在本發(fā)明的第四個實施方案中，脂質(zhì)為具有保守的?；滈L的(例如以重量計至少50％，例如至少60％，尤其是至少75％，適合地是至少90％)脂質(zhì)混合物，例如鏈長為具有12(例如月桂酰)、14(例如肉豆蔻酰)、16(例如棕櫚酰)或者18(例如硬脂?；蛘哂王?個碳原子，尤其是12-16個碳原子(這種酰基鏈可任選地具有1個、2個或者3個雙鍵，雖然適合地為完全飽和的)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，脂質(zhì)為氫化的(即?；湠橥耆柡偷?脂質(zhì)混合物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，脂質(zhì)混合物為植物來源的(例如大豆)脂質(zhì)提取物。在本發(fā)明的另一個實施方案中，脂質(zhì)混合物為動物來源的(例如蛋)脂質(zhì)提取物。
本發(fā)明中使用的示例性脂質(zhì)提取物包括可由Degussa TexturantSystems UK Ltd得到的Epikuron 200、Epikuron 145V、Epikuron 130P、Emulmetik 950、Emulmetik 900和Emulmetik 300；可由Lipoid GmbH得到的S 75、S 100、S PC和SL 80；可由Phospolipid GmbH得到的

90H、

80H和

90NG；可由Lucas Meyer(Degussa Texturant Systems UK Ltd)得到的

IP和

IP。
一種適合的脂質(zhì)提取物衍生于大豆且包含至少92％磷脂酰膽堿、最多3％溶血磷脂酰膽堿和最多2％油；其中14-20％的?；湠樽貦磅；?，3-5％為硬脂酰基，8-12％為油酰基，62-66％為亞油?；?，6-8％為亞麻酰基。第二種適合的脂質(zhì)提取物衍生于大豆且包含至少90％氫化磷脂酰膽堿、最多4％氫化溶血磷脂酰膽堿和最多2％油和甘油三酯；其中至少80％?；湠橛仓?，至少10％為棕櫚酰。
本發(fā)明中使用的脂質(zhì)或者脂質(zhì)混合物將通常成膜。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到本發(fā)明中使用的脂質(zhì)混合物可包含非成膜脂質(zhì)組分(例如膽固醇)。在某些情況中本發(fā)明中使用的脂質(zhì)混合物可以僅為非成膜脂質(zhì)的混合物，所述非成膜脂質(zhì)在組合時顯示成膜能力。
對于化妝品和藥物應(yīng)用而言，在適當(dāng)?shù)那闆r下，脂質(zhì)(例如純脂質(zhì)或者脂質(zhì)混合物)通常為已批準(zhǔn)用于化妝品和/或藥物應(yīng)用的脂質(zhì)。
適合的脂質(zhì)是純脂質(zhì)、植物來源的脂質(zhì)提取物或者蛋來源的脂質(zhì)提取物(尤其是純脂質(zhì)或者植物來源的脂質(zhì)提取物)。
用于本發(fā)明的特定純脂質(zhì)或脂質(zhì)混合物的適合性可由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過通過基于本文提供的指導(dǎo)的常規(guī)實驗來確定。
大分子組裝體 大分子組裝體(不通過共價鍵維持的大分子結(jié)構(gòu)內(nèi)各個表面活性劑和脂質(zhì)分子的締合)，在此也稱作大分子復(fù)合物的存在，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員可用的測量粒度的多種方法確定，例如電子顯微鏡(例如Tonge，SR和Tighe，BJ Advanced Drug Delivery Reviews 2001 53109-122中對包含苯乙烯/馬來酸交替共聚物的大分子組裝體所使用的)、激光衍射技術(shù)等。用于確定粒徑的特別適合的方法是動態(tài)光散射，儀器可由Malvern Instruments，英國(例如Malvern Zetasizer Nano ZS)得到。
如實施例所示，本發(fā)明的組合物為本領(lǐng)域之前描述的那些提供了可選擇的增溶系統(tǒng)。不受理論限制，認(rèn)為本發(fā)明的大分子組裝體為雙分子層盤(與絲/管狀微?；蛘叱Ｒ?guī)的混合膠束不同)，雙分子層盤為處于囊泡和混合膠束之間的穩(wěn)定的中間狀態(tài)。認(rèn)為本發(fā)明中使用的表面活性劑起“脂質(zhì)伴侶”的作用，排列脂質(zhì)雙分子層進入確定尺寸的納米結(jié)構(gòu)組裝體中。
盡管本發(fā)明的大分子組裝體的精確結(jié)構(gòu)引起學(xué)術(shù)興趣，但本發(fā)明的組合物展示出的令人驚訝的有益的特性引起更加普遍的關(guān)注(例如表面活性劑和存在的脂質(zhì)組分的協(xié)同相互作用導(dǎo)致的對疏水劑高度增溶的能力)。出乎意料的是，使用本發(fā)明組合物與溫和表面活性劑(例如乙氧基化醇表面活性劑、糖酯類表面活性劑、陰離子型氨基酸酰胺表面活性劑等)可達到高的增溶水平，其比得上那些使用強效的刺激性的表面活性劑例如SDS(例如HLB值大于17.6、尤其是那些HLB值為18或者更大、特別是那些HLB值為20或者更大的表面活性劑在此被認(rèn)為是刺激性的)可達到的水平。與本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期相反，表面活性劑增溶弱水溶性活性劑的能力可以通過加入脂質(zhì)增強。
本發(fā)明的大分子組裝體通常直徑為小于100nm，例如直徑為小于75nm，尤其是直徑為小于50nm，例如直徑為小于30nm(例如小于20nm)。本發(fā)明的大分子組裝體的直徑可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法容易地測定。適合地，至少50％、例如至少60％、尤其是至少70％、特別是至少80％和最適合地是至少90％(例如至少95％)的大分子組裝體有特定的直徑。適合地，本發(fā)明的大分子組裝體的直徑為至少5nm，例如直徑為至少6nm，尤其是直徑為至少7nm，特別是直徑為至少8nm(例如至少9nm，或者至少10nm)。適合地，本發(fā)明大分子組裝體的直徑為6-75nm，特別是直徑為7-60nm，例如直徑為8-50nm。
應(yīng)當(dāng)理解上述通常的尺寸指的是有或者沒有活性劑的大分子組裝體(即不管大分子組裝體內(nèi)有或沒有活性劑)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，術(shù)語直徑能用于非球形粒子。對于雙分子層盤術(shù)語直徑指的是盤的直徑。對于絲/管狀膠束，當(dāng)應(yīng)用的測定尺寸的技術(shù)不能區(qū)分不同的形態(tài)時，術(shù)語直徑用于指“有效直徑”(見例如Walter等人Biophysics Journal 1991 601315-1325，此處，長度為約100-300nm，直徑為3-5nm的管狀膠束據(jù)稱較好地對照于大約16nm的“有效粒度”)。在本發(fā)明的一個實施方案中，使用激光衍射確定粒度。在本發(fā)明第二個實施方案中，使用電子顯微鏡確定粒度。在本發(fā)明第三個實施方案中，通過中子散射確定粒度。
當(dāng)通過激光衍射(例如通過動態(tài)光散射)確定大分子組裝體的粒度時，適合地是使用Malvern Zetasizer進行。在這種情況下，本發(fā)明的組合物中檢測的主要的粒度通常為直徑小于100nm，例如直徑小于75nm，尤其是直徑小于50nm，例如直徑小于30nm(例如小于20nm)。適合地，主要的粒度為直徑至少5nm，例如直徑至少6nm，尤其是直徑至少7nm，特別是直徑至少8nm(例如至少9nm，或者至少10nm)。適合地，主要粒度的強度為至少50％，例如至少60％，尤其是至少70％，特別是至少80％，最適合地是至少90％(例如至少95％)。多分散指數(shù)適合地是小于0.7，尤其是小于0.6，特別是小于0.5，例如小于0.4。適合地，主要的粒度為直徑6-75nm，特別是直徑7-60nm，例如直徑8-50nm。
透明度和穩(wěn)定性 透明度為測定包含一般具有小粒度和低粒度分散的粒子溶液提供了方便和快捷的方法。透明度隨時間的改變能提供粒度不穩(wěn)定性的指標(biāo)。
溶液的透明度可通過那些本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法測定，例如通過使用濁度儀如Orbeco-Helling或者Hach-Lange所提供的那些來測定。濁度可以基于許多標(biāo)準(zhǔn)單位，例如散射濁度單位(NTU)，其其可以直接與福爾馬肼濁度單位(FNU)互換。
當(dāng)在本文使用涉及溶液時術(shù)語“澄清”意指濁度讀數(shù)為小于150FNU，尤其是小于100FNU，特別是小于75FNU，適合地是小于50FNU，更適合地是小于25FNU(例如小于15FNU，如小于5FNU)的溶液。透明度小于75FNU通常表示粒度小于100nm。
無色溶液為無任何特定可見波長吸收的透光的那些溶液。澄清溶液可以為有色的，其中它們包含吸收可見范圍內(nèi)的光的組分(例如某種活性劑，或著色劑)。
當(dāng)在本文用于溶液時，術(shù)語“穩(wěn)定”以及在適當(dāng)?shù)那闆r下的“穩(wěn)定性”指溶液保持恒定透明度的能力或者保持在正如對特定應(yīng)用而言可能需要的所選的透明度限度內(nèi)的能力。
本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)在恒溫(例如，在4℃，適合地是在25℃)下儲存時，穩(wěn)定溶液的透明度經(jīng)過一段時間(例如，至少一小時，例如至少1天，尤其是至少一星期，特別是至少一個月，適合地是至少六個月)基本保持不變(例如，改變小于100FNU，尤其是小于50FNU，特別是小于25FNU，適合地是小于5FNU)。
在本發(fā)明第二個實施方案中，經(jīng)過給定的一段時間，穩(wěn)定溶液的透明度盡管顯示一些程度的變化，仍然在所需濁度限度內(nèi)。在這種情況下，當(dāng)在恒溫(例如，在4℃，適合地是在25℃)儲存時，經(jīng)過一段時間(例如，至少1小時，如至少1天，尤其是至少1星期，特別是至少1個月，適合地是至少6個月)通常溶液將維持濁度讀數(shù)小于150FNU，尤其是小于100FNU，特別是小于75FNU，適合地是小于50FNU，更適合地是小于25FNU(例如小于15FNU，如小于5FNU)。
關(guān)于本發(fā)明的無水的組合物，適合地，它們可以以干重大約0.1-10％(根據(jù)表面活性劑、脂質(zhì)和活性成分)例如大約4％重新配制到水中形成澄清且穩(wěn)定的溶液。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到穩(wěn)定性也可以根據(jù)粒度的一致性確定。照這樣，穩(wěn)定的溶液為其中當(dāng)在恒溫(例如，在4℃，適合地是在25℃)儲存時，經(jīng)過一段時間(例如，至少1小時，如至少1天，尤其是至少1星期，特別是至少1個月，適合地是至少6個月)，粒度保持在正如對特定應(yīng)用而言可能需要的確定的粒度限度范圍內(nèi)，例如檢測的主要的粒度保持直徑小于100nm，例如直徑小于75nm，尤其是直徑小于50nm，例如直徑小于30nm(例如小于20nm)；主要的粒度強度一致地為至少50％，例如至少60％，尤其是至少70％，特別是至少80％，最適合地是至少90％(例如至少95％)；且多分散指數(shù)適合地保持小于0.7，尤其是小于0.6，特別是小于0.5，例如小于0.4。
表面活性劑/脂質(zhì)比率 表面活性劑量不足可由于破壞光線通過的較大的粒子的存在產(chǎn)生具有欠佳透明度的溶液。通常的，在本發(fā)明的組合物中表面活性劑與脂質(zhì)的比率將為以重量計至少0.5∶1(例如至少0.75∶1)，尤其是至少1∶1，適合地是至少1.25∶1，更適合地是至少1.5∶1(例如至少2.0∶1，如大約2.5∶1)。
過量的表面活性劑可能不會提供實質(zhì)性益處(例如對透明度而言)，且它們的使用會因此成為不必要的浪費并且在藥物(或者化妝品)應(yīng)用中是不期望的，其中大用量的表面活性劑可能是刺激性的。適合地，本發(fā)明的組合物中表面活性劑與脂質(zhì)的比以重量計將為10∶1或者更低，尤其是7∶1或者更低，特別是5∶1或者更低，例如3.5∶1或者更低(例如3∶1或者更低)。
適合地，表面活性劑與脂質(zhì)的比率在10∶1-1∶1范圍內(nèi)，尤其是在10∶1-1.25∶1范圍內(nèi)，特別是在10∶1-1.5∶1范圍內(nèi)(例如10∶1-2∶1)。
為溶液提供所需的透明度水平的表面活性劑與脂質(zhì)精確的最小比率可在不同的表面活性劑/脂質(zhì)組合物之間在一定程度上變化。適合地，表面活性劑與脂質(zhì)的比率足以提供小于150FNU，尤其是小于100FNU，特別是小于50FNU(例如小于25FNU)的溶液。
輔助表面活性劑和/或活性劑(還有其存在的特性和實際數(shù)量)的存在也可能影響為獲得所需的透明度水平所必需的表面活性劑與脂質(zhì)的比率。
輔助表面活性劑 少量輔助表面活性劑材料的存在可以增強主要的表面活性劑增溶脂質(zhì)(特別是脂質(zhì)混合物)的能力。這種輔助表面活性劑能采取低分子量材料的形式，例如溶血(即單?；?磷脂，包括可從Lipoid GmbH可得到的商品名為S LPC的天然產(chǎn)生的溶血磷脂酰膽堿(溶血PC)。或者，輔助表面活性劑可以為聚合表面活性劑材料的形式，例如被稱為泊洛沙姆且由BASF公司提供(例如已知的具體等級的商品名

F127)的合成的聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物。輔助表面活性劑也可以為多于一種表面活性劑的組合物。輔助表面活性劑相對于主要的表面活性劑通常具有較高的HLB值(例如18-20)。
適合地，輔助表面活性劑以等于脂質(zhì)重量的0.1-5％、尤其是0.5-2.5％、特別是0.75-1.5％(例如大約1％)的量加入組合物中。
在本發(fā)明的一個實施方案中，輔助表面活性劑為聚氧乙烯/聚氧丙烯的嵌段共聚物(例如，分子量為5000-15000道爾頓，特別是10000-13000道爾頓，例如大約12700道爾頓，正如在

F127中所發(fā)現(xiàn)的)。在本發(fā)明的第二個實施方案中，輔助表面活性劑為溶血PC。
需要注意的是，某些脂質(zhì)提取物可能已經(jīng)包含溶血PC，然而，這不排除輔助表面活性劑的加入(盡管高溶血PC脂類可能不會在同樣程度上像低溶血PC脂類受益于加入輔助表面活性劑)。
作為輔助表面活性劑溶血PC可以以它的純的形式(例如來自LipoidGmbH的S LPC)，或者作為脂質(zhì)混合物的一種組分(例如，高溶血PC含量的卵磷脂，例如溶血PC含量為以重量計至少10％，尤其是至少15％的那些)加入。示例性的高溶血PC含量的卵磷脂為來自Lipoid GmbH的SL80-3。由于純材料的成本相對較高，加入溶血PC輔助表面活性劑作為高溶血PC含量磷脂混合物的組分是合乎需要的。
物理形式 本發(fā)明的組合物可以為水溶液，尤其是澄清的水溶液(例如穩(wěn)定澄清的水溶液)，適合地是澄清且無色的水溶液(例如穩(wěn)定澄清且無色的水溶液)。然而，為了易于運輸和處理，一旦制備，可將組合物干燥(例如通過冷凍干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者諸如此類的方法)形成具有體積和重量均更小的優(yōu)點的固體。
在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物為水溶液形式。水溶液包括含水的半固體，例如凝膠。在本發(fā)明的另一個實施方案中，組合物為干燥形式(例如作為粉末、樹脂或薄片)。適合地，干燥形式的本發(fā)明的組合物能再配制到水溶液中以提供水溶液。
適合地，本發(fā)明的組合物的水溶液包含以重量計至少60％水，例如至少70％，尤其是至少80％，特別是至少90％(例如至少95％，或者至少99％)。
適合地，本發(fā)明的干燥的組合物為基本上無水，例如包含以重量計少于5％的水，尤其是少于2.5％，特別是少于1.0％，例如少于0.25％。
本發(fā)明的組合物的水溶液可以以相對高的濃度制備，例如由包含活性劑TECA的重新配制的冷凍干燥組合物制備了以總重量計超過30％的濃度。高濃度的含水組合物可顯示增加的粘度。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了包含以重量計大于0.001且小于10％的本發(fā)明組合物的水溶液，例如少于5％或少于2.5％(百分?jǐn)?shù)通過本發(fā)明組合物的干重與含水組合物的總重量相比而確定)。在本發(fā)明的第二個實施方案中，提供了包含以重量計10-20％的本發(fā)明組合物的水溶液。在本發(fā)明的第三個實施方案中，提供了包含以重量計大于20％的本發(fā)明組合物的水溶液，例如以重量計高至30％。
本發(fā)明組合物的示例性的水溶液可包含以重量計0.001-1％、1-15％(例如1-2.5％、2.5-5％、5-10％或者10-15％)或者15-25％(例如15-20％或者20-25％)的本發(fā)明組合物(即表面活性劑、脂質(zhì)、輔助表面活性劑和活性劑的總重量)。
制備 在實施例中描述了用于制備本發(fā)明的組合物的方法。
本發(fā)明的組合物可以適合地通過將表面活性劑的水溶液與包含脂質(zhì)的含水乳液混合而制備(適合地，在升高的溫度下，例如大約50℃)。
表面活性劑溶液可以通過將表面活性劑溶于水而制備，任選進行攪拌和加熱(例如至大于50℃)。脂質(zhì)乳液可通過將干的脂質(zhì)與水混合來制備，適合地伴隨攪拌和加熱(適合地至脂質(zhì)組分的相變溫度以上的溫度，例如約50℃)，隨后均化處理。適合地，表面活性劑溶液和脂質(zhì)乳液通過將脂質(zhì)乳液加入(例如緩慢加入)表面活性劑溶液中來混合。
如果表面活性劑的性質(zhì)是pH依賴的，酌情可使用酸或堿調(diào)節(jié)溶液的pH。用于化妝品或藥物領(lǐng)域的組合物通常使用生理上可接受的酸和/或堿。生理上可接受的酸包括鹽酸。生理上可接受的堿包括氫氧化鈉或氫氧化鉀。
輔助表面活性劑，特別是當(dāng)作為溶血PC脂質(zhì)提取物的組分存在時，將通常在加入脂質(zhì)組分之前混合形成細(xì)分散的含水乳液。然后將得到的乳液加入表面活性劑水溶液中。當(dāng)作為純輔助表面活性劑加入時，通常在其水溶液形成之前將其與表面活性劑混合。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物的方法，其中表面活性劑和脂質(zhì)為大分子組裝體的形式，包括如下步驟 (i)制備表面活性劑的水溶液； (ii)制備脂質(zhì)的含水乳液； (iii)將脂質(zhì)的含水乳液與表面活性劑的水溶液混合； 如此形成了大分子組裝體。
任選地，在(i)的水溶液中或者(ii)的含水乳液中包含輔助表面活性劑。
如果需要的話，可進行除去水的另外的任選的步驟以提供本發(fā)明的干燥組合物。
可以使本發(fā)明的水溶液形式的組合物干燥(例如通過冷凍干燥，或者，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))以產(chǎn)生本發(fā)明的干燥形式的組合物。本發(fā)明的干燥組合物可易于通過在攪拌下和適合地在加熱下加入水而重新配制成水溶液。
還提供了用于制備包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物的方法，其中表面活性劑和脂質(zhì)為大分子組裝體的形式，包括以下步驟在短鏈醇(例如乙醇或者異丙醇，尤其是異丙醇)中混合表面活性劑和脂質(zhì)，適合地是在升高的溫度下(大約50℃)進行，以及隨后除去醇(例如通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))以形成干燥的大分子組裝體。組合物的水溶液隨后可以通過在水中增溶來制備，適合地是在伴隨加熱下進行。在組合物干燥之前將輔助表面活性劑(如果存在的話)與表面活性劑和脂質(zhì)在醇中混合。
配制物 本發(fā)明組合物的一種應(yīng)用是作為增溶劑。
增溶劑可作為配制助劑使用，增溶具有弱水溶性的活性劑(例如在pH7和室溫下，例如22℃時，水溶解度小于1％w/w，適合地是小于0.1％w/w，例如小于0.01％w/w或者0.001％w/w)。
術(shù)語“活性劑”指具有預(yù)期的化妝品或者治療活性的材料。在本發(fā)明的一個實施方案中活性劑是美容劑(cosmetic agent)。在本發(fā)明的第二個實施方案中，活性劑是藥用活性劑?；蛘?，活性劑具有傳入感覺器的活性(例如香料或者芳香劑)。
具有弱水溶性的活性劑包括油溶性維生素(包括維生素A、D、E和K)和水溶性維生素(包括維生素C)的油溶性衍生物，所述材料經(jīng)常作為油包水或者水包油乳液的一部分作為抗氧化劑、去色斑劑、保濕劑、膠原刺激劑、抗衰老劑、抗皺劑、抗炎劑、抗銀屑病劑和抗脆性劑用于皮膚。
維生素A家族包括視黃醇、棕櫚酸視黃醇酯、乙酸視黃醇酯和相關(guān)維甲類，以及維生素A原，例如β-胡蘿卜素。維生素C的油溶性衍生物包括抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯和抗壞血酸四異棕櫚酸酯(特別是抗壞血酸棕櫚酸酯和抗壞血酸二棕櫚酸酯)。維生素D及其衍生物包括膽鈣化醇/骨化三醇(維生素D3)、鈣泊三醇和他卡西醇(特別是膽鈣化醇)，其可用于銀屑病的治療。維生素K系列，包括K1(植物甲萘醌)，可用于損傷皮膚的治療和毛細(xì)血管損傷的修復(fù)。7-脫氫膽甾醇是維生素D的前體。另一種油溶性維生素是維生素E。
顯示弱水溶性的大量活性劑基于三萜或甾體的核心。這些活性劑中的許多都具有強的生物活性，并廣泛用于化妝品和藥物。
基于三萜類結(jié)構(gòu)的油溶性活性劑包括天然提取物(例如來自積雪草(Centella asiatica)(Hydrocotyl)，如TECA、積雪草苷、亞細(xì)亞酸和羥基亞細(xì)亞酸(特別是TECA，可選擇的積雪草苷)，其用于調(diào)節(jié)和活化膠原合成；或者洋甘草(Glycyrrhiza glabra)提取物例如光甘草定(例如PT-40)，其用作抗酪氨酸酶和抗微生物劑，以及甘草查爾酮A，其用作5-α-還原酶的抑配制物和抗微生物劑。另外的三萜活性劑包括來自七葉樹屬(Aesculus)(七葉樹屬(Horse chestnut))的提取物，包括七葉素和香豆素七葉苷(七葉苷)。其他三萜活性劑包括來自假葉樹屬(Ruscus)(假葉樹屬(Butcher’s broom))的提取物，包括魯斯可皂苷元和神經(jīng)魯斯可皂苷元(neuroruscogenin)。包括來自Sabinsa Corporation USA的Boswellin

的乳香樹屬(Boswellia)(乳香)的提取物也是這類活性劑的實例。甘草酸硬脂酯用來作為抗炎劑。脹果甘草(Glycyrrhza inflata)提取物例如甘草查爾酮A(例如如同P-U)用作5-α-還原酶的抑配制物和作為抗微生物劑。包括四氫姜黃素類的來自姜黃(Curcuma longa)的包含多酚的提取物用作抗炎劑。
也可將油溶性的發(fā)紅劑(rubrefacients)、冷卻活性劑和靜脈保護(venoprotective)劑混合到本發(fā)明的復(fù)合物中。增加皮膚血流的示例性活性劑包括煙酸芐酯和煙酸己酯，以及辣椒素；誘導(dǎo)皮膚降溫的活性劑包括薄荷基PCA(Questice CQ U/A，Quest International(英國))；而七葉素/卵磷脂的組合(Edemine，Vama FarmaCosmetica Srl(意大利))可用作靜脈保護劑并用來治療蜘蛛狀血管病。
其他基于甾體結(jié)構(gòu)的油溶性活性劑包括用來治療炎癥狀態(tài)的那些(例如氫化可的松、丁氯倍他松、戊酸倍他米松、氫化可的松丁酸酯、丙酸氯倍他索、丙酸氟替卡松和地塞米松)和激素(例如睪酮、黃體酮和雌激素)。其他甾體化合物包括乙酸地塞米松酐、乙酸氫化可的松和乙酸可的松。類甾體化合物包括膽固醇和硫酸膽固醇，例如其可用于保濕(膽固醇(當(dāng)存在時)被認(rèn)為是作為脂質(zhì)組分的一部分)。特別感興趣的基于甾體的活性劑為氫化可的松、戊酸倍他米松、氫化可的松丁酸酯、丙酸氯倍他索。還感興趣的是黃體酮。
非甾體類抗炎劑的實例包括酮洛芬、雙氯芬酸和萘普生。
其他活性劑包括大豆異黃酮類；甘草提取物，例如來自美國Sabinsa公司的Licorice

來自日本Maruzen Pharmaceuticals Co.Ltd.的P-U和PT-40。
內(nèi)源性皮膚脂質(zhì)包括神經(jīng)酰胺類(例如神經(jīng)酰胺IIIa)具有弱水溶性，并用作皮膚保濕劑和增白劑。其他神經(jīng)酰胺類包括神經(jīng)酰胺IIIb和合成的神經(jīng)酰胺類，例如來自Sederma(法國)的神經(jīng)酰胺HO3。神經(jīng)酰胺類(當(dāng)存在時)被認(rèn)為是作為脂質(zhì)組分的一部分而存在。
其他相對油溶性活性劑包括可作用于頭發(fā)的散沫花素(2-羥基-1，4-萘醌)、來自散沫花(Lawsonia alba)的天然散沫花提取物和米諾地爾。
抗微生物活性劑包括抗菌劑，例如紅霉素、新霉素(例如作為硫酸鹽)；抗真菌劑，例如環(huán)吡酮胺、吡羅克酮乙醇胺、克霉唑、益康唑(作為硝酸鹽)、酮康唑和制霉菌素(例如克霉唑、酮康唑和制霉菌素)。
具有肽結(jié)構(gòu)的油溶性的衍生物包括MatrixylTM(棕櫚酰-KTTKS，其下調(diào)膠原酶并因此增加膠原產(chǎn)生)和

(乙?；强s氨酸-3，其抑制乙酰膽堿結(jié)合，減少神經(jīng)肌肉信號的強度并因此減少肌肉收縮)。
另一種油溶性活性植物提取物包括例如來自美國Sabinsa公司的可用來作為抗氧化劑的迷迭香酸和綠茶提取物。油溶性抗氧化劑為例如來自英國Whyte Chemicals的NDGA(去甲二氫愈創(chuàng)木酸)。
來自美國Sabinsa公司的

為油溶性滲透增強劑。
另一類活性劑包括遮光劑。示例性的遮光劑包括辛基-甲基肉桂酸酯、二苯甲酮3、3-苯亞甲基樟腦、阿伏苯宗(avobenzene)、對氨基苯甲酸(PABA)和高良姜(Galanga)(乙基己基對甲氧基肉桂酸酯，其可從山奈(KaempferiaGalanga)中提取)。
其他對皮膚有益的植物活性劑包括油溶性植物提取物；來自互葉白千層(Melaleuca alternifolia)的松油醇(melaleucol)(萜品-4-醇，SNP NaturalProducts Pty Ltd.(澳大利亞))提取物，來自迷迭香(Rosmarinus officinalis)的迷迭香提取物，來自香蜂花(Melissa officinalis)的迷迭香酸提取物，大豆異黃酮CG(來自野大豆(Glycine soja)的50％提取物，Sabinsa Corp(美國))和作為油溶性滲透增強劑的來自胡椒(Piper nigrum)(Sabinsa公司(美國))的

包含四氫胡椒堿的提取物。
香料和芳香活性劑可包含在所述復(fù)合物中來添加傳入感覺器的活性。芳香劑包括Apricosal、馥奇(Fougere)和Unisex Bouquet(ArrivaFragrances(英國))。
香料可包括例如在嘴里產(chǎn)生麻刺感或者麻木或者麻醉效果的有麻刺感的化合物的活性劑，通常烷酰胺類(alkamides)具有這種特性在嘴里出現(xiàn)刺激味并引起麻木感，例如Ley P.2005.丹麥洛斯基爾德第11屆Weurmann香料研究會(Weurmann Flavour Research Symposium)所綜述。這種效果是刺激受體例如TRVP來激活嘴或鼻中、特別是在三叉神經(jīng)系統(tǒng)中的傳入神經(jīng)的結(jié)果，并且據(jù)報道其發(fā)生于辣椒素和異丁酰胺類；千日菊酰胺和山椒素類。
許多天然產(chǎn)生的烷酰胺類在所述的復(fù)合物中可以為用于遞送的有用的活性劑，原因是這些材料通常經(jīng)歷一段延長的時期(可預(yù)期與本發(fā)明組合物所經(jīng)歷的相同的環(huán)境)在含水條件下不穩(wěn)定，但是在烴類溶劑中穩(wěn)定。
化學(xué)分類學(xué)的綜述表明烷酰胺類為主要分布于金紐扣屬(Spilanthes)，特別是千日菊(S.oleracea)(印度金紐扣(Acmella oleracea)或者金紐扣(S.acmella))也被稱為牙痛草(toothache plant)、akarkara、jambu、六神草(paracress)、mafane；紫松果菊屬(Echinacea)特別狹葉松果菊(E.angustifolia)和紫松果菊(E.purpurea)；尤其是賽菊芋屬(Heliopsis)，例如賽菊芋變種scabra(H.helianthoides var.scabra)。
另外千日菊酰胺，(2E，6Z，8E)-十-2，6，8-三烯酸N-異丁基酰胺，能經(jīng)合成制備，但是產(chǎn)率低因而從植物中提取為優(yōu)選的選擇?；钚缘逆?zhèn)痛或者抗炎劑千日菊酰胺(也稱為假向日葵酰胺)能從千日菊的花中提取。金紐扣屬的提取物從Robertet，Grasse(法國)以商品名Jambu Oleoresine商購可得，或者由Gattefossé，Saint-Priest(法國)以商品名

Expression商購可得。金紐扣屬醇提取物包括由A.Vogel(瑞士)供應(yīng)的那些。提取物通常可利用溶劑例如己烷、石油醚、乙醇或者利用例如由Stashenko E等人J.Chromatog.A.1996 752223-232所述的超臨界CO2提取方法來制備。常規(guī)的方法包括通過應(yīng)用超臨界CO2使用60Kg CO2在30Mpa和60℃以6kg.h-1的流速提取大約200g干燥的金紐扣屬花頭。除了鎮(zhèn)痛(止痛)和抗炎特性的之外金紐扣屬提取物還有抗真菌、抗原蟲、殺蟲和殺軟體動物的效果。
另外的活性劑heliopsin和scabrin可以從賽菊芋變種scabra的根中提取。
另外的烷酰胺類存在于胡椒科(Piperacea)植物中，并且適于混合到本發(fā)明復(fù)合物中，尤其是來自于胡椒屬(Piper)包括假蒟(P.samentosum)(也被稱為Cha Plu)的包含烷酰胺sarmentine的那些物質(zhì)。
另外的止痛的烷酰胺類包括例如從辣椒屬(Capsicum)例如辣椒(Capsicum annum)中提取的辣椒素(8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)和相關(guān)的辣椒堿類，例如包含＞55％辣椒素(Sabinsa Europe GmbH)或者100％辣椒堿類(Sigma Co.Ltd.)或者經(jīng)合成衍生的相同物質(zhì)。
另一個活性劑的實例是樟腦，從樟(Cinnamomum camphora)中提取的萜類化合物或者經(jīng)合成衍生的相同物質(zhì)，例如D(+)-樟腦Ph Eur、BP、USP.(Merck KGaA.)。
抗感受傷害的倍半萜類和倍半萜內(nèi)酯類也可用于本文所述的復(fù)合物中，例如塔斯馬尼亞胡椒(tasmanian pepper)(塔斯馬尼亞胡椒(Tasmanialaceolata))和來自啤酒花(Humulus lupulus)(蛇麻草)的葎草烯和蛇麻酮。
可與本發(fā)明組合物組合并在其中被增溶的活性劑的量將通常為表面活性劑和脂質(zhì)重量的0.001-50％，適合地是在0.001-30％，尤其是1.1-25％，例如2-20％(例如1.1％至少于5％；5％至少于10％；或者10％至少于20％)。
對含水配制物而言，活性劑的量通常為總重量的0.001-20％，適合地是0.001-15％，例如0.01-10％，尤其是0.1-10％(例如0.05％至少于0.1％；0.1％至少于5％；或者5％至少于10％)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了包含本發(fā)明組合物和活性劑的配制物。特別是，提供了包含本發(fā)明組合物和活性劑的配制物，其中活性劑在大分子組裝體內(nèi)。
在本發(fā)明的一個實施方案中，活性劑為油溶性維生素或者油溶性維生素衍生物(例如抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸二棕櫚酸酯和抗壞血酸四異棕櫚酸酯)。在本發(fā)明第二個實施方案中，活性劑具有三萜(例如TECA)或者甾體核心(例如氫化可的松或者黃體酮)。在本發(fā)明第三個實施方案中，活性劑為油溶性肽(例如棕櫚酰-KTTKS或者乙酰基六角縮氨酸-3)。在本發(fā)明第四個實施方案中活性劑為遮光劑。在本發(fā)明第五個實施方案中活性劑為抗微生物劑。感興趣的具體的活性劑為在實施例中分別列出的那些。
相關(guān)的異丁基酰胺類或者烷基酰胺類為存在于花椒屬(Xanthoxylum)中植物中的山椒素類，也稱為花椒屬(Zanthoxylum)如山椒(花椒(Xanthoxylum piperitum))、川椒(花椒(Xanthoxylum bungeanum))或者花椒(Prickly ash)(南方的)(Xanthoxylum clavia-herculis)。這些山椒素類包括α-、β-、γ-和δ-山椒素與α-和β-羥基山椒素，以及棒狀花椒酰胺和新棒狀花椒酰胺。
適合地，本發(fā)明中使用的活性劑具有的分子量小于1500道爾頓，如小于1000道爾頓，特別是小于500道爾頓。
在某些實施方案中，活性劑不是多肽(特別是活性劑不是膜肽或蛋白質(zhì))。
在制備脂質(zhì)的含水乳液前，通過將活性劑加入脂質(zhì)中(以及在適當(dāng)?shù)那闆r下加入脂質(zhì)和輔助表面活性劑中)，可將活性劑方便地混合于本發(fā)明組合物中，然后將含水乳液和表面活性劑水溶液混合。當(dāng)以這種方式制備時，將活性劑混合到大分子組裝體中。
當(dāng)在醇中制備配制物的情況下，在除去醇之前，將活性劑方便地加入混合物中。
以類似于本發(fā)明組合物的方式，通?？蓪⒈景l(fā)明含水配制物干燥并根據(jù)需要再重新配制。
本發(fā)明配制物可以為水溶液的形式，尤其是澄清的水溶液(例如穩(wěn)定澄清的水溶液)，適合地是澄清且無色的水溶液(例如穩(wěn)定澄清且無色的水溶液)。然而，為了易于運輸和處理，一旦制備，可將配制物干燥(例如通過冷凍干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)或者諸如此類的方法)形成具有體積和重量均更小的優(yōu)點的固體。
在本發(fā)明的一個實施方案中，配制物為水溶液形式。水溶液包括含水的半固體，例如凝膠。在本發(fā)明的另一個實施方案中，配制物為干燥形式(例如作為粉末、樹脂或薄片)。適合地，干燥形式的本發(fā)明配制物能再配制到水溶液中以提供水溶液。
適合地，本發(fā)明配制物的水溶液包含以重量計至少60％水，例如至少70％，尤其是至少80％，特別是至少90％(例如至少95％或者至少99％)。
適合地，本發(fā)明的干燥配制物為基本上無水，例如包含以重量計少于5％水，尤其是少于2.5％，特別是少于1.0％，例如少于0.25％。
適合地，含水配制物包含超出活性劑在具有相同量的單獨的表面活性劑的水溶液中的溶解度水平的量的活性劑(例如至少1.25倍的水溶解度，尤其是至少1.5倍，例如至少2倍)。適合地，當(dāng)本發(fā)明的干燥配制物以相當(dāng)于干燥重量在約0.1-10％(基于表面活性劑、脂質(zhì)和活性組分的重量)的范圍內(nèi)例如大約4％的濃度再配制于水中時，所述本發(fā)明的干燥配制物包含超出活性劑在具有相同量的單獨的表面活性劑的水溶液中溶解度水平的量的活性劑(例如至少1.25倍的溶解度，尤其是至少1.5倍，例如至少2倍)。
在本發(fā)明的另一方面，提供了用于制備包含脂質(zhì)、表面活性劑和活性劑的組合物的方法，其中表面活性劑和脂質(zhì)為大分子組裝體的形式，包括以下步驟 (i)制備表面活性劑的水溶液； (ii)制備脂質(zhì)和活性劑的含水乳液； (iii)混合脂質(zhì)和活性劑的含水乳液與表面活性劑的水溶液； 如此形成了大分子組裝體。
任選地在(i)的水溶液或者含水乳液(ii)中包含輔助表面活性劑。
如果需要的話，可進行除去水的另外的任選的步驟以提供本發(fā)明的干燥配制物。
或者，提供了用于制備包含脂質(zhì)、表面活性劑和活性劑的組合物的方法，其中脂質(zhì)、表面活性劑和活性劑為大分子組裝體的形式，包括以下步驟 (i)制備表面活性劑的水溶液； (ii)制備脂質(zhì)的含水乳液； (iii)制備活性劑的含水乳液； (iv)混合表面活性劑的水溶液、脂質(zhì)的含水乳液和活性劑的含水乳液； 如此形成了大分子組裝體。
適合地，步驟(iv)包括混合來自(ii)和(iii)的乳液，隨后將所述混合物加入來自(i)的溶液中。任選地，步驟(iv)包括將來自(ii)的乳液加入來自(iii)的乳液和來自(i)的溶液的混合物中。任選地，在(i)的水溶液中或者(ii)或(iii)的含水乳液中包含輔助表面活性劑。如果需要的話，可進行除去水的另外的任選的步驟以提供本發(fā)明的干燥配制物。
本發(fā)明還提供了用于制備包含脂質(zhì)、表面活性劑和活性劑的組合物的方法，其中表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑為大分子組裝體的形式，包括括以下步驟在短鏈醇(例如乙醇或者異丙醇，尤其是異丙醇)中混合表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑，適合地是在升高的溫度下(大約50℃)進行，隨后去除醇(例如通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā))以形成干燥的大分子組裝體。配制物的水溶液然后可以通過在水中增溶來制備，適合地是在伴隨加熱下進行。在組合物干燥之前將輔助表面活性劑(如果存在的話)與表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑在醇中混合。
特別感興趣的活性劑包括TECA、L-吡咯烷酮肉豆蔻酯、L-吡咯烷酮羧酸月桂酯、環(huán)吡酮胺、硝酸益康唑、紅車軸草(Red clover)提取物、積雪草(Centella)提取物、假葉樹(Butcher’s broom)提取物、煙酸芐酯、吡羅克酮乙醇胺、乙?；强s氨酸-3、銀杏(Ginkgo biloba)提取物、七葉樹(Horse chestnut)提取物、狹葉蕁麻(Nettle)提取物、七葉樹(Aesculus)提取物、育亨賓游離堿、氫化可的松、昔萘酸沙美特羅、黃體酮、魔鬼爪(Devil’s claw)提取物、

Expression、歐洲云杉(Picea abies)提取物、D-樟腦、桃柘-8，11，13-三烯-13-醇(Totara-8，11，13-trien-13-ol)、金紐扣(Spilanthes acmella)提取物、十一碳烯?；奖彼?、黑升麻(Cimicifugaracemosa)提取物、乳香(Boswellia serrata)提取物、川椒(Sichuan Pepper)提取物和花椒(Prickly Ash)提取物。
其他感興趣的活性劑包括7-脫氫膽甾醇、Apricosal、抗壞血酸棕櫚酸酯、阿伏苯宗、倍他米松17-戊酸酯、乳香樹屬、樟腦、辣椒素、假藥(Cha-Plu)提取物、硫酸膽固醇、膽固醇、丙酸氯倍他索、克霉唑、Cosmoperine、雙氯芬酸、狹葉松果菊、紫松果菊、Edemine、硫酸紅霉素、毒扁豆堿、Eusolex 4360、馥奇、高良姜(Galanga)、銀杏屬(Ginkgo)、賽菊芋屬(Heliopsis)提取物、蛇麻草酊、氫化可的松17-丁酸酯、山椒提取物、酮康唑、酮洛芬、嗎咖(maca)、松油醇、米諾地爾、萘普生、NDGA、新霉素硫酸鹽、制霉菌素、水楊酸辛酯、PABA、PT-40、P-U、Questice CQ U/A、迷迭香(rosemary)提取物CG、迷迭香酸(90％)、大豆異黃酮CG(50％)、金紐扣屬(Spilanthes)超臨界CO2提取物、甘草酸硬脂酯、龍蒿(tarragon)提取物、塔斯馬尼亞胡椒(tasmanian pepper)提取物、THC CG、超純THC、Unisex Bouquet、Unisol S-22、維生素C棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會意識到天然提取物中的活性劑可能被進一步純化或分離，或者作為選擇地通過合成的方法來制備。
適合地，本發(fā)明的配制物基本上包含的表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑，任選地以及輔助表面活性劑(即干燥的配制物適合地為包含以表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑的組合的重量計少于10％的其他組分，適合地是少于5％，尤其是少于2％；含水配制物適合地為包含以水、表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑的組合的重量計少于10％的除了水之外的其他組分，適合地是少于5％，尤其是少于2％)。
制劑 通常將本發(fā)明配制物混合成化妝品或者藥物制劑，調(diào)整所述妝品或者藥物制劑以適合特定目的、使用方式和給藥方式。
可將配制物(或者所需的組合物)與一種或者多種化妝品或藥物可用的載體或賦形劑(抗氧化劑、防腐劑、粘度調(diào)節(jié)劑、著色劑、調(diào)味劑、香料、緩沖劑、酸度調(diào)節(jié)劑、螯合劑，或者其他賦形劑)混合，并且如果需要的話任選地與其他治療成分混合。所述制劑可通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備，可以例如設(shè)計為用于吸入、局部、胃腸外(包括靜脈內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮內(nèi)和皮下)給藥或者口服給藥。
適合地，使用可藥物用的組分、尤其是可生物降解的組分制備全身遞送的制劑。本申請中所述的一些磷脂可用于胃腸外營養(yǎng)并且因此可非常容易地在體內(nèi)完全分解而不引起嚴(yán)重的問題。許多本文所描述的表面活性劑可以制藥等級獲得。適合地，胃腸外遞送制劑為無菌的。
認(rèn)為本發(fā)明組合物特別適合于促進活性劑局部遞送(例如局部用于局部作用，或作為選擇地，局部用于全身作用)，特別是對哺乳動物(例如人類)局部遞送。例如，可通過粘膜表面局部遞送。可通常通過皮膚表面局部遞送。認(rèn)為本發(fā)明組合物特別適合于將活性劑遞送至(或者通過)皮膚，特別是至(或者通過)人類的皮膚。
當(dāng)活性劑遞送至皮膚時，通常重要的是粒度小于在皮膚外層內(nèi)的角質(zhì)化細(xì)胞之間發(fā)現(xiàn)的脂質(zhì)間隙，這是為了使材料充分吸收至角質(zhì)層中。角質(zhì)化細(xì)胞間間隙厚度相對較小，因此應(yīng)使粒子為需要的尺寸以有效吸收。本申請中所描述的大分子組裝體可很好地適合于滲透角質(zhì)化細(xì)胞間脂質(zhì)層，因此能遞送油性材料例如已描述的活性劑。由于大分子組裝體可被截留在角質(zhì)層內(nèi)，它們可以充當(dāng)活性劑的貯庫以使其能夠持續(xù)地釋放至皮膚更深層，并由此提供獨特的治療特性。有利的是，這可以改善產(chǎn)品的功效，降低施用次數(shù)和所需活性劑的量，并將更方便消費者或者患者。
盡管重復(fù)施用于皮膚的配制物可以為弱酸性，通常是在pH 5.0-7.5的范圍內(nèi)，特別是pH 5.5-7.5，施用于其他部位或者用于體內(nèi)給藥的配制物應(yīng)通常保持在大約pH 6.5-7.5。特定用于眼睛的配制物理想的為pH7.1-7.8，更特別為pH 7.3-7.6(Carney，LG和Hill，RM Arch.Ophthalmol.1976 94(5)821-824)。
局部施用的制劑可包括，例如，抗氧化劑(例如α-生育酚、丁羥茴醚(BHA)或者丁羥甲苯(BHT))、防腐劑(例如2-苯氧基乙醇、山梨酸或者對羥基苯甲酸酯類)、粘度調(diào)節(jié)劑(例如水溶性膠和樹脂，例如黃原膠、羧甲基纖維素或者微交聯(lián)的合成聚合物如卡波姆類，例如卡波普(Carbopol)類)、著色劑、調(diào)味劑、香料、緩沖劑、酸度調(diào)節(jié)劑、螯合劑(例如EDTA、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸二鈉或者乙二胺四乙酸鈣二鈉)、滲透增強劑和抗粘劑。適合的卡波姆類包括

980和

20。其他適合的膠凝劑包括卡波姆類

Ultrez 10、

Ultrez 21、

Aqua-SF1、

QM、

250和

7HF。其他適合的防腐劑包括Nipaguard PDU(例如以重量計在大約0.5％)、Nipaguard DMDMH(例如以重量計在大約0.2％)、

II-E(例如以重量計在大約1％)、

A(例如以重量計在大約0.5％)和

K500(例如以重量計在大約1.5％)。
局部應(yīng)用的制劑可混合成水凝膠貼劑(即固定結(jié)構(gòu)的三維凝膠，例如由Telic S.A.(西班牙)可得到的那些)。其他生物相容性水凝膠貼劑為由Allmi-Care Limited(諾丁漢，英國)提供的那些。利用水凝膠的應(yīng)用有利之處在于(i)水凝膠貼劑可充當(dāng)長期給藥的便利貯庫和/或(ii)水凝膠貼劑可提供可定量的劑量形式，使得能夠有效控制活性劑的給藥量。另外，水凝膠貼劑可通過確保皮膚完全水合來幫助吸收。
應(yīng)用水凝膠貼劑遞送活性劑可通過應(yīng)用電刺激技術(shù)例如經(jīng)皮電刺激神經(jīng)(TENS)得到增強?？蛇x擇的電刺激神經(jīng)技術(shù)為干擾TENS。
本發(fā)明提供了存在于水凝膠貼劑中的本發(fā)明的組合物(適合地，作為包含活性劑的配制物，或者作為包含活性劑和載體或賦形劑的制劑)。水凝膠貼劑可任選地適用于作為電極使用(例如適合在TENS或干擾TENS中使用)。
因此，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明配制物和化妝品可用的載體或賦形劑的化妝品制劑。
本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明配制物和可藥用的載體或賦形劑的藥物制劑。
相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了用于治療的本發(fā)明配制物。
在本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明組合物作為增溶劑(例如非刺激性增溶劑)的應(yīng)用，例如在活性劑的增溶中(例如先前所述的那些)的應(yīng)用。
弱水溶性的活性劑經(jīng)胃腸道的生物吸收差是對配制物而言的常見問題。由于本發(fā)明的組合物便捷地從干燥狀態(tài)被增溶的能力，因此它們可有益于改善口服疏水性活性劑的吸收(例如攝取速率或絕對生物利用度)。本發(fā)明的干燥配制物可因此應(yīng)用于用于口服的藥物組合物的制備。
因此，本發(fā)明提供了用于改善口服施用活性劑的方法，其包括制備包含所述活性劑的本發(fā)明配制物。適合地，本發(fā)明配制物為干燥形式。適合地，干燥配制物以單位劑量的形式存在(例如片劑、膠囊劑或者諸如此類)。
膜蛋白質(zhì)/肽的增溶 如前所述，認(rèn)為本發(fā)明的大分子組裝體形態(tài)為盤狀，擬似生物膜的圓形片段。本發(fā)明組合物其他潛在的用途包括用來作為增溶膜肽或蛋白質(zhì)的方法以研究它們的結(jié)構(gòu)和/或與其他物質(zhì)的相互作用。
已確定的是需要以保持其天然構(gòu)象(例如維持他們的天然活性)并由此能研究它們的結(jié)構(gòu)(例如通過NMR波譜法，還有其他適合的本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)，包括X射線晶體學(xué)、紅外光譜和圓二色譜)的方式用于在磷脂膜內(nèi)使膜肽和蛋白質(zhì)(包括整體、膜束縛或者膜連結(jié)蛋白質(zhì)，例如藥物受體蛋白質(zhì))增溶的增溶劑。
除結(jié)構(gòu)研究之外，還可以用于研究膜蛋白質(zhì)和肽與其他物質(zhì)的相互作用。所述其他物質(zhì)也可以為肽和蛋白質(zhì)(例如其他膜肽和蛋白質(zhì))。就膜受體而言，所述其他物質(zhì)包括配體和配體片段(例如激動劑和拮抗劑)。就酶而言，所述其他物質(zhì)可以為配體和配體片段(例如底物和抑配制物)。
國際專利申請?zhí)朠CT/GB2006/050134，公開號WO2006129127，舉例說明了包含脂質(zhì)與苯乙烯和馬來酸的共聚物的組合物增溶示例性膜蛋白質(zhì)例如菌紫紅質(zhì)用于結(jié)構(gòu)研究的應(yīng)用，其中苯乙烯與馬來酸單體單元的比率為大于1∶1，并且其中聚合物和脂質(zhì)為大分子組裝體的形式。
當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，適合地，所述組合物通過滲析包含(i)沒有膜蛋白質(zhì)的本發(fā)明的大分子復(fù)合物和(ii)洗滌劑增溶的膜蛋白質(zhì)的溶液來制備，由此，膜蛋白質(zhì)進入本發(fā)明的大分子復(fù)合物中。或者，包含膜蛋白質(zhì)的本發(fā)明組合物可通過直接增溶生物膜來形成大分子組裝體，隨后從其他存在的材料中分離包含所需蛋白質(zhì)的大分子組裝體(例如通過親和層析，例如使用鎳螯合柱)而制備。
因此，本發(fā)明提供了本發(fā)明組合物用于增溶膜肽或者蛋白質(zhì)的應(yīng)用。還提供的是進一步包含膜肽或者蛋白質(zhì)的本發(fā)明組合物(例如以干燥或者含水的形式)。
還提供了用于增溶膜肽或者蛋白質(zhì)的方法，其包括形成包含所述膜肽或者蛋白質(zhì)(即膜肽或蛋白質(zhì)在大分子組裝體中)的本發(fā)明組合物。
另外，提供了包括以下步驟的用于篩選用于與膜肽或蛋白質(zhì)相互作用的候選物質(zhì)的方法 (i)在本發(fā)明組合物中增溶膜蛋白質(zhì)或者肽； (ii)檢測候選物質(zhì)來確定其是否與溶解的膜蛋白質(zhì)或肽相互作用。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的技術(shù)確定靶蛋白質(zhì)或者肽與候選物質(zhì)之間的相互作用，例如通過檢測候選物質(zhì)的環(huán)境或者位置(例如通過NMR譜、放射性標(biāo)記)，或者作為選擇地，通過檢測靶標(biāo)的環(huán)境或者活性(例如觀察靶標(biāo)內(nèi)的結(jié)構(gòu)變化，或者通過試驗測定酶活性或受體的活性狀態(tài)的變化)。
另外，提供了包括以下步驟的用于膜蛋白質(zhì)或者肽的結(jié)構(gòu)研究的方法 (i)在本發(fā)明組合物中增溶膜蛋白質(zhì)或者肽。
(ii)研究所述膜蛋白質(zhì)或肽的結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)研究可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適合的技術(shù)，例如通過NMR譜、X射線晶體學(xué)、紅外光譜和圓二色譜)。
候選物質(zhì)可以為推定的配體或者配體片段(例如激動劑、拮抗劑、抑配制物等)。
術(shù)語膜肽的意思是具有少于50個殘基的多肽(例如少于40個殘基或者少于30個殘基)，其經(jīng)常部分或全部存在于生物膜內(nèi)。術(shù)語膜蛋白質(zhì)意思是具有至少50個殘基的多肽，例如至少100個殘基，其通常部分或者全部存在于生物膜中。
其他應(yīng)用 可意識到的是，本發(fā)明組合物可用于增溶本質(zhì)上為免疫原性的膜肽或蛋白質(zhì)(例如抗原)，其能夠隨后用于疫苗?；蛘?，本發(fā)明組合物可用作顆粒性疫苗輔助劑以增強免疫原性和改善疫苗中抗原的免疫反應(yīng)。由于本發(fā)明組合物增溶疏水性物質(zhì)的能力，該組合物也可用于增溶作為非特異性免疫反應(yīng)增強劑的活性劑(如脂多糖類，例如單磷酰脂質(zhì)A和3-脫氧?；瘑瘟柞Ｖ|(zhì)A；皂苷類，例如QS-21)。
此外，有治療累及粘膜表面的醫(yī)學(xué)病癥的需要，例如用于眼科使用治療稱之為“干眼”綜合征的病癥，以及用于潤滑生物膜(例如滑膜)。淚膜具有磷脂層，其對于穩(wěn)定淚膜的形成是必需的。淚膜缺陷的疾病可能通過加入磷脂水溶液如本發(fā)明組合物的水溶液來治療。在這一點上本發(fā)明組合物是有利的，因為它們?yōu)槌吻迩覠o色的，與可能不透明的常規(guī)的磷脂的含水制劑不同。
本發(fā)明組合物提供了用于制備水不溶性藥物例如類固醇的更加可眼用的配制物的方法。
還需要潤滑性磷脂以治療與關(guān)節(jié)炎疾病有關(guān)的關(guān)節(jié)連接表面或潤滑安裝在身體內(nèi)或身體上的醫(yī)療裝置和假體例如人工關(guān)節(jié)和接觸透鏡的表面，或防止組織之間的粘著斑如在外科手術(shù)過程中發(fā)生的那些。就此而言本發(fā)明組合物可能是有用的(例如通過關(guān)節(jié)內(nèi)注射)。除了潤滑潛能之外所述組合物可同時遞送活性劑以減少炎癥或者止痛。
本發(fā)明組合物還可具有將活性劑局部遞送至肺或經(jīng)由列于肺深處的高度可滲透的膜遞送至體循環(huán)中的能力。本發(fā)明磷脂組合物與列于肺的內(nèi)部肺泡和支氣管表面的表面活性劑液體之間的相似性可確保本發(fā)明組合物適合于將活性劑遞送至肺，尤其是肺深處，或充當(dāng)將磷脂遞送至肺以治療新生兒或成人呼吸窘迫綜合征的手段，疾病的特征在于天然肺表面活性劑或磷脂的不足水平。遞送至肺可通過氣溶膠或通過噴霧。
二聚作用 由于某些受體以功能性二聚體的形式存在，特別是GPCR，例如腎上腺素受體，已經(jīng)顯示如果兩個藥物配體分子同時結(jié)合到受體二聚體，或者如果兩個藥物分子的活性位點連接成二價配體類似物，其被間隔基團分開以致活性位點之間的距離優(yōu)化了與二聚化受體的相互作用(例如Angers S等人Proceedings of the National Academy of Science USA 200097(7)3684-3689中的腎上腺素受體；Portoghese PS等人Journal ofMedicinal Chemistry 2001 44(14)2259-2269中的阿片受體)，則藥物配體具有更高的效能。
以這種途徑開發(fā)潛在新藥的不利之處在于需要合成新的化學(xué)實體以及相關(guān)的毒性和調(diào)節(jié)障礙。然而，本文所述的大分子組裝體提供了作為運載藥物分子的平臺的潛在優(yōu)勢，尤其是活性位點與分子的疏水部分是分離的，所述疏水部分可用于錨定到雙分子層膜中而暴露其活性位點的那些活性劑。通過調(diào)整藥物分子、脂質(zhì)和表面活性劑的濃度，包含在每個雙分子層中的分子的數(shù)量可以變化，因此使活性位點之間的平均距離改變以準(zhǔn)確地匹配二聚的藥物受體的結(jié)合位點。以這種方式，現(xiàn)存的藥物在刺激藥物受體的效力和/或選擇性能大大地增強，而不需要開發(fā)新的化學(xué)實體，大大降低開發(fā)的毒性風(fēng)險和花費。
適合的二聚化的靶受體包括腎上腺素受體(AR)尤其是β2-AR(Angers2000)和α2-AR(Lalchandani SH等人Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 2002 303(3)979-984)，及其適合的配體分別由Natco Pharma Ltd.(印度)提供的微粉化級別的沙美特羅(昔萘酸沙美特羅)Ph.Eur，和由International Lab Inc.(印度)提供的鹽酸育亨賓USP(育亨(Pausinystalia yohimbe)的提取物)。在實施例中給出了這兩種活性劑的示例性配制物，作為在此描述的顆粒的一部分。預(yù)期選擇性α2-AR拮抗劑特別適合于治療雷諾病。所述配制物旨在僅舉例說明這種技術(shù)的應(yīng)用，其同樣也可很好地應(yīng)用于通過二聚化受體配體起作用的其他兩親藥物分子。這種高效力和/或選擇性藥物脂質(zhì)/表面活性劑組裝體能在比未締合藥物低的劑量下應(yīng)用，并預(yù)期將在體內(nèi)降解(尤其是如果通過肺應(yīng)用)成具有常規(guī)的效力或選擇性的單獨藥物分子，因此大大降低了藥物組裝體的副作用。其他潛在的活性劑包括通過二聚阿片受體起作用的兩親藥劑(Portoghese PS等人Journal of Medicinal Chemistry 2001 44(14)2259-2269)例如芬太尼(及衍生物例如舒芬太尼和瑞芬太尼)、洛芬太尼和地芬諾酯。還有其他以相似的方式作為藥物締合的脂質(zhì)表面活性劑顆粒的靶點的受體亞型包括多巴胺、褪黑激素和5-羥色胺。
雜項 在某些實施方案中表面活性劑不是單月桂酰賴氨酸。
當(dāng)表面活性劑為月桂醇聚醚-23(例如Brij 35)，適合地本發(fā)明組合物不包含以重量計表面活性劑與磷脂酰乙醇胺-N-熒光黃的比率為60∶1的磷脂酰乙醇胺-N-熒光黃。當(dāng)表面活性劑為月桂醇聚醚-23(例如Brij 35)時，適合地是本發(fā)明組合物不包含表面活性劑與磷脂酰乙醇胺-N-熒光黃為1mg表面活性劑1kBq的比率的3H標(biāo)記的赤霉素(giberellin)A4。適合地，表面活性劑不是月桂醇聚醚-23。
適合地，活性劑不是磷脂酰乙醇胺-N-熒光黃。適合地，活性劑不是3H標(biāo)記的赤霉素A4(例如任何赤霉素)。適合地，活性劑以大于表面活性劑和脂質(zhì)的重量的1％存在。
適合地，表面活性劑不是油醇聚醚-10。適合地，表面活性劑不是鯨蠟醇聚醚-10。適合地，表面活性劑不是鯨蠟醇聚醚-20。適合地，表面活性劑不是癸醇的PEG-7醚。適合地，表面活性劑不是PEG-20硬脂酸酯。適合地，表面活性劑不是辛基酚聚醚-9。適合地，表面活性劑不是聚山梨酯80。適合地，表面活性劑不是膽酸鈉或脫氧膽酸鈉。適合地，表面活性劑不是辛基葡萄糖苷。適合地，表面活性劑不是SDS。
適合地，本發(fā)明組合物的水溶液為基本不包含短鏈醇(例如乙醇、丙醇或者甘油，特別是乙醇)，其含量以重量計少于10％，尤其是少于5％，特別是少于1％(例如少于0.5％或者少于0.25％)。
適合地，本發(fā)明組合物的水溶液為基本不包含丙二醇或者聚乙二醇，其含量以重量計少于10％，尤其是少于5％，特別是少于3％(例如少于1％或者少于0.25％)。
適合地，包含膜蛋白質(zhì)的本發(fā)明的含水組合物不是通過使用表面活性劑直接增溶生物膜來制備的。
適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，所述組合物通過滲析包含(i)沒有膜蛋白質(zhì)的本發(fā)明的大分子復(fù)合物和(ii)由常規(guī)洗滌劑增溶的膜蛋白質(zhì)的溶液來制備，由此膜蛋白質(zhì)進入本發(fā)明的大分子復(fù)合物中?；蛘?，包含膜蛋白的本發(fā)明組合物可通過直接增溶生物膜來形成大分子組裝體，隨后從其他存在的材料中分離包含所需的蛋白質(zhì)的大分子組裝體(例如通過親和層析，例如使用鎳螯合柱)而制備。
適合地，本發(fā)明的含水組合物不包含膜蛋白質(zhì)(即通常存在于生物膜內(nèi)并具有分子量至少2000道爾頓，例如至少5000道爾頓或至少25000道爾頓的多肽)。
適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含七乙氧基亞乙基化辛氧基苯酚、辛基酚聚醚-9、辛基酚聚醚-9.5、辛基酚聚醚-12、辛基酚聚醚-12.5、辛基酚聚醚-16、辛基酚聚醚-30、鯨蠟醇聚醚-10或者鯨蠟醇聚醚-20時，表面活性劑在水溶液中的濃度為以重量計至少0.7％。
適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，表面活性劑不是七乙氧基亞乙基化辛氧基苯酚。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，表面活性劑不是辛基酚聚醚-9。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，表面活性劑不是辛基酚聚醚-9.5。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，表面活性劑不是辛基酚聚醚-12。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，表面活性劑不是辛基酚聚醚-12.5。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時，表面活性劑不是辛基酚聚醚-16。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時表面活性劑不是辛基酚聚醚-30。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時表面活性劑不是鯨蠟醇聚醚-10。適合地，當(dāng)本發(fā)明組合物包含膜蛋白質(zhì)時表面活性劑不是鯨蠟醇聚醚-20。
適合地，表面活性劑不是具有7.5、9.5、12.5、15或者30個PEG單元的聚氧乙烯化辛氧基苯酚醚。
適合地，當(dāng)在膜蛋白質(zhì)溶解于本發(fā)明組合物中時，所述膜蛋白質(zhì)不是大鼠細(xì)胞色素氧化酶、大鼠甘油磷酸脫氫酶、大鼠蘋果酸脫氫酶、大鼠單胺氧化酶、大鼠琥珀酸脫氫酶或者大鼠線粒體蛋白質(zhì)的混合物。
在某些實施方案中，本發(fā)明組合物基本不包含多肽材料，例如其含量以重量計少于10％，尤其是少于5％，特別是少于1％(例如少于0.25％，少于0.1％或少于0.01％，例如少于0.001％)。當(dāng)本發(fā)明組合物確實包含多肽材料時，適合地，該組合物不是通過直接增溶天然膜來制備的。
適合地，本發(fā)明組合物為基本不包含甘油三酯，其含量以干重計少于10％，尤其是少于5％，特別是少于1％(例如少于0.5％或少于0.25％)。適合地，本發(fā)明的含水組合物為基本不包含甘油三酯，其含量以重量計少于10％，尤其是少于5％，特別是少于1％(例如少于0.5％或少于0.25％)。
適合地，表面活性劑不是蔗糖月桂酸酯。適合地，表面活性劑不是PEG-8月桂酸酯。
適合地，本發(fā)明的含水組合物不包含水包油或者油包水乳液。
適合地，本發(fā)明組合物為基本沒有在化妝品和藥物中習(xí)慣作為乳液油相的油和脂肪，例如通常具有如醚類(二辛基醚)、甘油三酯類(辛酸癸酸甘油三酯)、醇類(辛基十二醇)、酯油類(鯨蠟硬脂醇異壬酸酯)、烴類(二辛基環(huán)己烷)、石蠟類、硅酮油類(環(huán)甲基硅酮)的油相，以及這些油相的混合物。適合地，本發(fā)明組合物包含少于5％，尤其是少于2.5％，特別是少于1.0％(例如少于0.25％，或少于0.01％)的這些材料。
適合地，組合物為基本無甾醇(特別是基本無膽固醇)包含以干重計少于20％甾醇，如少于10％，例如少于5％甾醇(例如以干重計少于2％甾醇)。
適合地，表面活性劑不是聚乙氧基乙基化脂質(zhì)，特別是當(dāng)本發(fā)明組合物包含膽固醇(例如當(dāng)組合物包含以干重計至少20％，例如至少10％，例如至少5％膽固醇)時。適合地，表面活性劑不是PEG(2000)-DSPE、PEG(5000)-DSPE、PEG(2000)-DPPE、PEG(5000)-DPPE、PEG(2000)-DPOE、PEG(5000)-DPOE、PEG(2000)-神經(jīng)酰胺或者PEG(5000)-神經(jīng)酰胺(特別是當(dāng)組合物包含以干重計至少20％，例如至少10％，例如至少5％膽固醇時)。
適合地，表面活性劑不是月桂醇聚醚-8。
適合地，表面活性劑不是兩親聚合物A8-35(amphipol A8-35)。
適合地，表面活性劑不是乙基丙烯酸的均聚物。適合地，表面活性劑不是馬來酐與苯乙烯或者烷基乙烯基醚的水解交替共聚物。適合地，表面活性劑不是馬來酐與苯乙烯的水解共聚物。適合地，表面活性劑不是苯乙烯/馬來酸的共聚物(即包含完全和部分水解的苯乙烯/馬來酐的共聚物)或者苯乙烯/馬來酸共聚物的酯或部分酯化的苯乙烯/馬來酸的共聚物。
適合地，表面活性劑不是乙氧基化PPG?；选＿m合地，表面活性劑不是乙氧基化PPG醚。適合地，表面活性劑不是丙氧基化POE醚。適合地，表面活性劑不是乙氧基化甘油酯。適合地，表面活性劑不是聚甘油酯。適合地，表面活性劑不是?；嚼嫣辊?。適合地，表面活性劑不是PEG非山梨坦糖酯。適合地，表面活性劑不是合成的磷脂。適合地，表面活性劑不是脂肪酸。適合地，表面活性劑不是α羥基羧酸的酯。適合地，表面活性劑不是基于陰離子磷酸鹽/酯的表面活性劑。適合地，表面活性劑不是椰油酰胺基丙基甜菜堿。適合地，表面活性劑不是膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、月桂醇聚醚硫酸鈉或月桂基硫酸鈉。
除了本文提到的作為商業(yè)產(chǎn)品并因此可具有各種結(jié)構(gòu)和相應(yīng)的HLB值的表面活性劑之外，本發(fā)明中使用的單分散表面活性劑也可以應(yīng)用，其非常適合用于涉及為了確定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)維持膜蛋白質(zhì)存在于磷脂膜中的應(yīng)用。在這種情況下，高純度的表面活性劑例如可來自Anatrace Inc.(Maumee，OH，美國)商品名為

-35、

-20和

-X-100的那些物為所舉的實例。
下面的實施例為非限制性的，并且提供它們來用于說明本發(fā)明的組合物的制備和應(yīng)用，因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員可更易于領(lǐng)會本發(fā)明的實質(zhì)，并把本發(fā)明轉(zhuǎn)化為實際效果。
比較例 比較例1-常見表面活性劑增溶脂質(zhì)的能力 檢測了四種常用表面活性劑增溶幾種脂質(zhì)混合物的能力以便與本發(fā)明增溶組合物比較。
方法 將適量脂質(zhì)和表面活性劑加入水中，然后加熱至大約50℃并攪拌直至形成均勻乳液。然后將混合物均化10分鐘。
在此實驗中指定的百分比值指作為組合物總重量的一定比例的所述組分的重量。
一旦制備了混合物，則可目測它們以確定表面活性劑組分是否使脂質(zhì)組分在含水介質(zhì)中增溶。如果沒有明顯肉眼可見的不透明，則混合物的透明度歸類為澄清，而如果對于光通過有明顯可見的破壞，則混合物的透明度歸類為渾濁。
表面活性劑 十二烷基硫酸鈉(CAS號151-21-3)，也稱為月桂基硫酸鈉，通常縮寫為SDS，為最廣泛使用的陰離子表面活性劑之一，例如它用于許多通用的清潔劑。SDS作為實驗室試劑級粉末使用。
Mackanate DC30由McIntyre Group Ltd(美國)(CAS號68784-08-7)生產(chǎn)，并且其通用名為聚醚改性聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸酯二鈉。Mackanate為用于個人護理清潔劑的溫和陰離子表面活性劑。Mackanate作為30％濃度的澄清液體而應(yīng)用。
以通用名泊羅沙姆407已知的

F127(CAS號9003-11-6)由BASF生產(chǎn)，為聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物表面活性劑。F127為非離子聚合表面活性劑，具有70％的聚氧化乙烯含量，平均分子量為12,700作為粉末供應(yīng)。由于皮膚和眼睛刺激性低，F(xiàn)127廣泛用于個人護理應(yīng)用。
溶血磷脂酰膽堿(CAS號9008-30-4)，可以以商品名S LPC由LipoidGmbH得到。結(jié)構(gòu)上與磷脂酰膽堿類相關(guān)，區(qū)別在于它僅含一個脂肪酸鏈，導(dǎo)致高得多的表面活性。S LPC在個人護理應(yīng)用中用作溫和乳化劑。本文所用的S LPC純度為93.9％，作為粉末供應(yīng)。
脂質(zhì) 可由Phospholipid GmbH(德國)得到的

90H，這里簡稱90H，為至少90％磷脂酰膽堿含量的氫化大豆卵磷脂提取物，已批準(zhǔn)用于藥物和化妝品。它通常作為乳化劑使用并且已知用于形成脂質(zhì)體。
結(jié)果 下表1匯總了該實驗的結(jié)果。
表1-普通表面活性劑增溶脂質(zhì)的能力
如由表1的數(shù)據(jù)可見，常規(guī)的表面活性劑在濃度為2.5％w/w不能增溶濃度為1.0％w/w的脂質(zhì)來形成澄清且無色的溶液。甚至在5.0％w/w表面活性劑通常也不能增溶脂質(zhì)，除外的是以其作為表面活性劑的能力和其刺激性而公認(rèn)的SDS。
比較例2-普通表面活性劑增溶活性劑的能力 檢測5種常用表面活性劑增溶具有弱水溶性的示例性的活性劑的能力以便與本發(fā)明增溶組合物比較。
方法 將適量表面活性劑和活性劑加入水中，然后加熱至約50℃并攪拌。然后將混合物均化10分鐘。
在此實驗中指定的百分比值指作為組合物總重量的一定比例的所述組分的重量。
一旦制備了混合物，則可目測它們以確定表面活性劑組分是否使活性劑在含水介質(zhì)中增溶。如果沒有明顯肉眼可見的不透明，則混合物的透明度歸類為澄清，而如果對于光通過有明顯可見的破壞，則混合物的透明度歸類為渾濁。
為了定量分析表面活性劑和活性劑的水溶液的透明度，使用濁度計檢測(Nephla，來自Hach-Lange)某些樣品。濁度計在使用之前用兩個已知的標(biāo)準(zhǔn)品(0和40FNU)校定。
表面活性劑 4種表面活性劑SDS、Mackanate、F127和S LPC如以上比較例1中所述。
Brij 35P(月桂醇聚醚-23)由Uniqema/ICI(CAS號9002-92-0)提供。Brij 35P為藥用級的聚氧乙烯甘油醇-23月桂基醚，其最初作為增溶劑銷售。
活性劑 積雪草(Centella asiatica)的滴定提取物，這里稱作TECA，可由BayerSantéFamiliale得到。TECA為60％自由配基(亞細(xì)亞酸和羥基亞細(xì)亞酸)和40％積雪草苷的混合物，用于調(diào)節(jié)膠原合成、傷口愈合、抗皺、調(diào)膚色和抗蜂窩組織的治療。使用藥用級(純度95％)，作為粉末供應(yīng)。
結(jié)果 下表2匯總了該實驗結(jié)果。
表2-普通表面活性劑增溶活性劑的能力
在檢測濃度下，示例性的常規(guī)的表面活性劑不能增溶具有弱水溶性的示例性活性劑。
比較例3-脂質(zhì)增溶活性劑的能力 測試脂質(zhì)組合物增溶具有弱水溶性的示例性活性劑的能力以便與本發(fā)明增溶組合物比較。
方法 將適量脂質(zhì)和活性劑加入水中，然后加熱至約50℃并攪拌直至形成均勻乳液。然后將乳液均化10分鐘。
在此實驗中指定的百分比值指作為組合物總重量的一定比例的所述組分的重量。
一旦制備了混合物，則可目測它們以確定脂質(zhì)組分是否使活性劑在含水介質(zhì)中增溶。如果沒有明顯肉眼可見的不透明，則混合物的透明度歸類為澄清，而如果對于光通過有明顯可見的破壞，則混合物的透明度歸類為渾濁。
為了定量分析脂質(zhì)和活性劑的水溶液的透明度，使用濁度計檢測(Nephla，來自Hach-Lange)某些樣品。濁度計在使用之前用兩個已知的標(biāo)準(zhǔn)品(0和40FNU)校定。
脂質(zhì) 90H如上面比較例1中所述。
Emulmetik 930(Em930)為用于化妝品工業(yè)的純化的大豆來源的磷脂酰膽堿(包含至少92％磷脂酰膽堿)。Em930可由Lucas Meyer CosmeticsSA得到。
活性劑 示例性活性劑TECA如比較例2所述。
結(jié)果 下表3匯總了實驗結(jié)果。
表3-脂質(zhì)增溶活性劑的能力 正如預(yù)期的，在檢測濃度下示例性的脂質(zhì)組合物沒有與TECA相互作用形成澄清且無色的水溶液。
本發(fā)明實施例 實施例1-表面活性劑和脂質(zhì)在本發(fā)明大分子復(fù)合物形成中的應(yīng)用 測試一系列表面活性劑以確定它們用于本發(fā)明的適用性，如同它們通過形成大分子復(fù)合物增溶脂質(zhì)混合物的能力所示。
方法 每種表面活性劑使用包含1％90H和約0.01％S LPC輔助表面活性劑(以0.05％SL 80-3的形式被混合)的標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)乳液進行檢測。
儲備的脂質(zhì)乳液以雙倍所需最終濃度(即包含2％90H和0.1％SL80-3)制備。簡言之，將SL 80-3加入適量體積的熱水中(約60℃)。維持加熱并攪拌大約15分鐘，隨后將混合物在13,000 RPM(POLYTRON PT3100均質(zhì)機)均化大約1分鐘。隨后逐漸加入90H，始終維持加熱和攪拌并在加入完成后再加熱和攪拌45分鐘。然后在15,000RPM均化混合物大約3分鐘，隨后在26,000RPM均化1分鐘。
每種表面活性劑儲備液通過將表面活性劑與適量體積的水混合以雙倍所需最終濃度(即5％儲備液，用于2.5％最終濃度)制備?；旌虾髷嚢璨⒓訜崛芤褐链蠹s60-70℃。
將需要量的熱脂質(zhì)乳液緩慢加入到熱表面活性劑溶液中，同時在維持溫度攪拌。
然后使樣品在分析之前冷卻至室溫。為了定量分析表面活性劑和脂質(zhì)的水溶液的透明度，使用濁度計(Nephla，來自Hach-Lange)檢測樣品。濁度計在使用之前用兩種已知的標(biāo)準(zhǔn)品(0和40FNU)校定。
表面活性劑 下表中的HLB值為基于制造商對于商業(yè)產(chǎn)品報告的值和在文獻中給出的那些值(例如McCutcheon’s卷1Emulsifiers&Detergents，國際版，MC出版公司，Glen Rock，NJ，USA，2005；Handbook of IndustrialSurfactants，M Ash&I Ash，Gower出版公司，Aldershot，英國，1993)的結(jié)合。給出了所報告值的粗略的平均值。在某些情況下，得不到具體的HLB。
該實驗中使用的表面活性劑為 ●435473(聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇))由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9003-11-6 ●460141(聚乙二醇400單月桂酸酯)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，9004-81-3 ●460176(單油酸聚乙二醇酯)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，9004-96-0 ●74680(月桂醇聚醚-8)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS3055-98-9 ●Akyporox CO 400(PEG-40氫化蓖麻油)由Kao ChemicalsGmbH.(德國)提供，CAS61788-85-0 ●

GCS-11(椰油酰甘氨酸鈉)由Ajinamto Co.Inc.(日本)提供， ●

(表面活性素肽-酰胺/酯)由Showa Denko Co.Ltd.(日本)提供， ●Aminofoam WOR(月桂酰小麥氨基酸鉀)由Croda ChemicalsLtd.(英國)提供，CAS162353-60-8 ●

CS-11(F)(椰油酰谷氨酸鈉)由Ajinamto Co.Inc.(日本)提供， ●

GS-11P(F)(硬脂酰谷氨酸鈉/椰油酰谷氨酸鈉(混合))由Ajinamto Co.Inc.(日本)提供， ●

HS-11P(F)(硬脂酰谷氨酸鈉)由Ajinamto Co.Inc.(日本)提供， ●

LS-11(F)(月桂酰谷氨酸鈉)由Ajinamto Co.Inc.(日本)提供， ●

MS-11(F)(肉豆蔻酰谷氨酸鈉)由Ajinamto Co.Inc.(日本)提供， ●ArlasilkTM EFA(磷脂EFA)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●ArlasilkTM PTC(磷脂PTC)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●ArlasolveTM 200N(異鯨蠟醇聚醚-20)由Uniqema/ICI(Imperial Chemical Industries PLC)提供， ●BB-20(山萮醇聚醚-20)由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供，CAS26636-40-8 ●BB-30(山萮醇聚醚-30)由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供，CAS26636-40-8 ●BC-15TX(鯨蠟醇聚醚-15)由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供，CAS9004-95-9 ●BC-20TX(鯨蠟醇聚醚-20)由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供，CAS9004-95-9 ●苯甲酸由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS65-85-0 ●BO-15V(油醇聚醚-15)由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供，CAS9004-98-2 ●Brij 35(月桂醇聚醚-23)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9002-92-0 ●Brij 35P(月桂醇聚醚-23)由Uniqema/ICI(Imperial ChemicalIndustries PLC)提供，CAS9002-92-0 ●Brij 56(鯨蠟醇聚醚-10)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9004-95-9 ●Brij 58(鯨蠟醇聚醚-20)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9004-95-9 ●Brij 58P(鯨蠟醇聚醚-20)由Uniqema/ICI(Imperial ChemicalIndustries PLC)提供，CAS9002-95-9 ●Brij 76(硬脂醇聚醚-10)由Uniqema/ICI(Imperial ChemicalIndustries PLC)提供， ●癸酸由A&E Connock(Perfumery&Cosmetics)Ltd.(英國)提供，CAS334-48-5 ●己酸由A&E Connock(Perfumery&Cosmetics)Ltd.(英國)提供，CAS142-62-1 ●辛酸由A&E Connock(Perfumery&Cosmetics)Ltd.(英國)提供，CAS124-07-2 ●Cithrol 10MS(PEG-20硬脂酸酯)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS9004-99-3 ●Crodafos MCA(鯨蠟醇磷酸酯)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS3539-43-3 ●Crodafos SG(PPG-5鯨蠟醇聚醚-10)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS73361-29-2 ●Crodet S40LD(PEG-40硬脂酸酯)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS9004-99-3 ●Cromul EM1207(硬脂醇聚醚-21)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS9005-00-9 ●Decaglyn 1-L(聚甘油-10月桂酸酯)由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供， ●癸酸由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS334-48-5 ●Dermofeel G 10L(聚甘油-10月桂酸酯)有Gemro ProductsLtd(英國)提供， ●Dermofeel G 6CY(聚甘油-6辛酸酯)由Gemro Products Ltd(英國)提供， ●DHC-30(二氫膽甾醇聚醚-30(Dihydrocholeth-30))由NikkoChemicals Co.Ltd.(日本)提供， ●十二烷酸(月桂酸)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS143-07-7 ●

NP20(壬苯醇醚-20)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●

NP30(壬苯醇醚-30)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●Emulgin BA 25(山萮醇聚醚-25)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供， ●Emulgin CS-50(鯨蠟硬脂醇聚醚-50)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供，CAS68439-49-6 ●Genapol C100(椰油醇聚醚-10)由Clariant International Ltd.提供，CAS61791-13-7 ●Genapol C200(椰油醇聚醚-20)由Clariant International Ltd.提供，CAS61791-13-7 ●Genapol LA030(月桂醇聚醚-3)由Clariant International Ltd.提供，CAS68551-12-2 ●Genapol LA070(月桂醇聚醚-7)由Clariant International Ltd.提供，CAS68551-12-2 ●Genapol T800(鯨蠟硬脂醇聚醚-80)由ClariantInternational Ltd.提供，CAS68439-49-6 ●GlucamateTM DOE-120(PEG-120甲基葡糖苷二油酸酯)由Chemron Corp.(比利時)提供， ●GlucamateTM SSE-20(PEG-20甲基葡糖苷倍半硬脂酸酯)由Chemron Corp.(比利時)提供，CAS68389-70-8 ●己酸由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS142-62-1 ●Hostacerin DGMS(聚甘油-2-硬脂酸酯)由ClariantInternational Ltd.提供，CAS12694-22-3 ●Igepal CA-720(辛基酚聚醚-12)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9002-93-1 ●Igepal CO-890(辛基酚聚醚-40)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9002-93-1 ●Incronam 30(椰油酰胺基丙基甜菜堿)由Croda ChemicalsLtd.(英國)提供， ●L.A.S.(PEG-8辛酸/癸酸甘油酯)由GattefosséSAS(法國)提供， ●Lincol ORH 40/S(PEG-40氫化蓖麻油)由Eigenmann&Veronelli SPA(意大利)提供， ●

F127(泊羅沙姆407)由BASF(德國)提供，CAS106392-12-5 ●Mackanate DC-50(聚醚改性聚二甲基硅氧烷磺基琥珀酸酯)由McIntyre Group Ltd.(美國)提供， ●扁桃酸由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS90-64-2 ●Marilpal 1618/11(鯨蠟硬脂醇聚醚-11)由Sasol UK Ltd.提供，CAS68439-49-6 ●Monasil PCA(聚硅氧基羧酸)由Mona Industries(美國)提供， ●Monasil PLN(聚硅氧基亞油基磷脂)由Mona Industries(美國)提供， ●Myrj 52S(PEG-40硬脂酸酯)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供，CAS9004-99-3 ●辛酸由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS124-07-2 ●油酸(十八碳烯酸)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS112-80-1 ●Oramix CG 110(辛酰/辛基葡萄糖苷)由Seppic S.A.(法國)提供， ●Oramix NS-10(癸基葡萄糖苷)由Seppic S.A.(法國)提供， ●P2393(十三烷醇聚醚-10(Trideceth-10))由Sigma-AldrichLtd.(英國)提供，CAS24938-91-8 ●P9641(月桂醇聚醚-9)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS3055-99-0 ●P9769(月桂醇聚醚-10)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS6540-99-4 ●棕櫚酸(十六烷酸)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS57-10-3 ●Pationic 138C(月桂酰乳酸鈉)由Rita Corporation(美國)提供，CAS13557-75-0 ●PBC-34(PPG-4鯨蠟醇聚醚-20)由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供，CAS9087-53-0 ●

PS-100(聚二甲基硅氧烷PEG-7磷酸酯)由PhoenixChemical Inc.(美國)提供，CAS132207-31-9 ●

1200UP(C8-16主要是C12葡萄糖苷/月桂基葡萄糖苷)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供，CAS110615-47-9 ●

2000UP(C8-16主要是C8葡萄糖苷/癸基葡萄糖苷)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供，CAS68515-73-1 ●

810UP(C8-16主要是C8葡萄糖苷/辛基葡萄糖苷)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供，CAS68515-73-1 ●

818UP(C8-16主要是C12葡萄糖苷/椰油基葡萄糖苷)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供，CAS141464-42-8 ●

ACG 35(椰油酰谷氨酸二鈉)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供，CAS68187-30-4 ●

ACG 50(椰油酰谷氨酸鈉)由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供，CAS68187-32-6 ●

S(椰油酰水解小麥蛋白谷氨酸鈉)由CognisIberia s.l.(西班牙)提供，CAS68188-38-5 ●油酸鉀由A&E Connock(英國)提供，CAS143-18-0 ●Procol CS-20(鯨蠟硬脂醇聚醚-20)由Protameen ChemicalsInc.(美國)提供，CAS68439-49-6 ●Procol CS-30(鯨蠟硬脂醇聚醚-30)由Protameen ChemicalsInc.(美國)提供，CAS9004-95-9 ●Procol IS-20(異硬脂醇聚醚-20)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS52292-17-8 ●Procol LA-4(月桂醇聚醚-4)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS5274-68-0 ●Procol OA-20(油醇聚醚-20)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS9004-98-2 ●Procol OA-20SP(油醇聚醚-20專用)由Protameen ChemicalsInc.(美國)提供，CAS9004-98-2 ●Procol OA-5(油醇聚醚-5)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS9004-98-2 ●Procol OA-5SP(油醇聚醚-5專用)由Protameen ChemicalsInc.(美國)提供，CAS9004-98-2 ●Procol SA-20(硬脂醇聚醚-20)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS9005-00-9 ●Protachem AWS-100(PPG-5鯨蠟醇聚醚-20)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供，CAS9087-53-0 ●Protachem DGS(PEG-2硬脂酸酯)由Protameen ChemicalsInc.(美國)提供，CAS111-60-4 ●Protachem SMO(油酸山梨坦)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS1338-43-8 ●Protachem SMP(棕櫚山梨坦)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS26266-57-9 ●Protachem SMS(硬脂山梨坦)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS1338-41-6 ●Protamate 1000 DPS(PEG-20硬脂酸酯)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供，CAS9004-99-3 ●Protamate 1540-DPS(PEG-40硬脂酸酯)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供，CAS9004-99-3 ●Protamate 200 DPS(PEG-4硬脂酸酯)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供，CAS9004-99-3 ●Protamate 200-OC(PEG-4油酸酯)由Protameen ChemicalsInc.(美國)提供，CAS9004-96-0 ●Protamate 300 DPS(PEG-6硬脂酸酯)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供， ●Protamate 400-DO(PEG-8二油酸酯)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供，CAS9005-07-6 ●Protamate 4400-DPS(PEG-100硬脂酸酯)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供，CAS9004-97-3 ●Protamate 6000-DS(PEG-150雙硬脂酸酯)由ProtameenChemicals Inc.(美國)提供，CAS9005-08-7 ●Protasorb L-20(聚山梨酯-20)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS68154-33-6 ●Protasorb O-20(聚山梨酯-80)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS9005-65-6 ●Protasorb P-20(聚山梨酯-40)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS9005-66-7 ●Protasorb S-20(聚山梨酯-60)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS9005-67-8 ●ProteolTM LW 30(月桂酰小麥氨基酸鈉)由Seppic S.A.(法國)提供， ●ProteolTM O.A.T.(月桂酰燕麥氨基酸鈉)由Seppic S.A.(法國)提供， ●ProteolTM APL(椰油酰蘋果氨基酸鈉)由Seppic S.A.(法國)提供， ●Protox C-15(PEG-15椰油胺)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS61791-14-8 ●Protox C-5(PEG-5椰油胺)由Protameen Chemicals Inc.(美國)提供，CAS68439-72-5 ●水楊酸由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS69-72-7 ●Sisterna SP01-C(蔗糖雙硬脂酸酯)由Sisterna C.V.(荷蘭)提供，CAS27195-16-0 ●Sisterna SP30-C(蔗糖雙硬脂酸酯)由Sisterna C.V.(荷蘭)提供，CAS27195-16-0 ●Sisterna SP50-C(蔗糖硬脂酸酯)由Sisterna C.V.(荷蘭)提供，CAS25168-73-4 ●Sisterna SP70-C(蔗糖硬脂酸酯)由Sisterna C.V.(荷蘭)提供，CAS25168-73-4 ●膽酸鈉由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供， ●脫氧膽酸鈉由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供， ●十二烷基硫酸鈉(SDS)如比較例1中所述 ●月桂醇聚醚硫酸鈉(

228D/JM)由Kao ChemicalsGmbH，Emmerich(德國)提供， ●Solan E50(PEG-75羊毛脂)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS61790-81-6 ●Somepan T25(椰油?；谆；撬徕c)由Seppic S.A.(法國)提供， ●Surfac OP5(辛基酚聚醚-5)由Surfachem Ltd.(英國)提供，CAS9002-93-1 ●Surfac OP30(辛基酚聚醚-30)由Surfachem Ltd.(英國)提供，CAS9002-93-1 ●Surfhope C-1215L(蔗糖月桂酸酯)由Mitsubishi Corporation(日本)提供，CAS37266-93-6 ●Surfhope C-1216(蔗糖肉豆蔻酸酯)由MitsubishiCorporation(日本)提供，CAS37266-93-6 ●Surfhope C-1416(蔗糖肉豆蔻酸酯)由MitsubishiCorporation(日本)提供，CAS9042-71-1 ●Surfhope C-1615(蔗糖棕櫚酸酯)由Mitsubishi Corporation(日本)提供，CAS39300-95-3 ●Surfhope C-1616(蔗糖棕櫚酸酯)由Mitsubishi Corporation(日本)提供，CAS39300-95-3 ●Surfhope C-1715(蔗糖油酸酯)由Mitsubishi Corporation(日本)提供，CAS52683-61-1 ●Surfhope C-1715L(蔗糖油酸酯)由Mitsubishi Corporation(日本)提供，CAS52683-61-1 ●Surfhope C-1815(蔗糖硬脂酸酯)由Mitsubishi Corporation(日本)提供，CAS37318-31-3 ●Surfhope C-1816(蔗糖硬脂酸酯)由Mitsubishi Corporation(日本)提供，CAS37318-31-3 ●Sympatens-AIC/200(異鯨蠟醇聚醚-20)由Kolb DistributionLtd.(瑞士)提供，CAS9004-95-9 ●Sympatens-AS/1000G(硬脂醇聚醚-100)由Kolb DistributionLtd.(瑞士)提供，CAS9005-00-9 ●Sympatens-BS/300G(PEG-30硬脂酸酯)由Kolb DistributionLtd.(瑞士)提供，CAS9004-99-3 ●Sympatens-BS/500G(PEG-50硬脂酸酯)由Kolb DistributionLtd.(瑞士)提供，CAS9004-99-3 ●Sympatens-NP/090(壬苯醇醚-9)由Kolb Distribution Ltd.(瑞士)提供，CAS9016-45-9 ●Sympatens-NP/150(壬苯醇醚-15)由Kolb Distribution Ltd.(瑞士)提供，CAS9016-45-9 ●Symperonic PE/L44(泊羅沙姆124)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●Synperonic PE/F68(泊羅沙姆188)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●Synperonic PE/F87(泊羅沙姆237)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●Synperonic PE/L64(泊羅沙姆184)由Uniqema/ICI(ImperialChemical Industries PLC)提供， ●

15-S-5(C11-15鏈烷醇聚醚-5)由Surfachem Ltd.(英國)提供，CAS068131-40-8 ●

15-S-7(C11-15鏈烷醇聚醚-7)由Surfachem Ltd.(英國)提供，CAS068131-40-8 ●

15-S-12(C11-15鏈烷醇聚醚-12)由The DowChemical Company(US)提供，CAS84133-50-6 ●

15-S-15(C11-15鏈烷醇聚醚-15)由The DowChemical Company(US)提供，CAS84133-50-6 ●

15-S-20(C11-15鏈烷醇聚醚-20)由The DowChemical Company(US)提供，CAS84133-50-6 ●

15-S-20(80％)(C11-15鏈烷醇聚醚-20)由The DowChemical Company(US)提供，CAS84133-50-6 ●

15-S-40(C11-15鏈烷醇聚醚-40)由The DowChemical Company(US)提供，CAS68131-40-8 ●

NP-10(壬苯醇醚-10)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS127087-87-0 ●Triton X-100(辛基酚聚醚-9)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9002-93-1 ●Triton X-165(辛基酚聚醚-16)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9002-93-1 ●Triton X-405(辛基酚聚醚-40)由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS9002-93-1 ●Volpo CS20(鯨蠟硬脂醇聚醚-20)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS68439-49-6 ●Volpo CS25(鯨蠟硬脂醇聚醚-25)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS68439-49-6 ●Volpo L23(C12-13鏈烷醇聚醚-23)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS66455-14-9 ●Volpo N10(油醇聚醚-10)由Croda Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS9004-98-2 脂質(zhì) 90H如比較例1中所述。
SL 80-3盡管因其相對高的溶血磷脂酰膽堿(S LPC)含量而知名，它是包含54％磷脂酰膽堿的純化的大豆提取物。它可以從Lipoid GmbH得到。
結(jié)果 下表4a-4v匯總了實驗結(jié)果 表4a-醚類表面活性劑(乙氧基化非芳族醇)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用


＊Procol OA-20SP比Procol OA-20包含更高量的不飽和材料，并因此可預(yù)期是油醇聚醚-20的純化形式。
表4a(補充)-醚類表面活性劑(乙氧基化非芳族醇)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4b-醚類表面活性劑(乙氧基化芳族醇)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4b(補充)-醚類表面活性劑(乙氧基化芳族醇)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4c-醚類表面活性劑(乙氧基化PPG?；?在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4d-醚類表面活性劑(乙氧基化PPG醚)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用
表4e-醚類表面活性劑(丙氧基化POE醚)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4f-酯類表面活性劑(乙氧基化羧酸)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用
表4g-酯類表面活性劑(乙氧基化甘油酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4h-酯類表面活性劑(聚甘油酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4h(補充)-酯類表面活性劑(聚甘油酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 ＊＊未得到已公開的HLB數(shù)據(jù)，根據(jù)其他相關(guān)表面活性劑HLB值估計 表4i-山梨坦酯表面活性劑(酰化山梨坦酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4j-山梨坦酯表面活性劑(PEG山梨坦酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4k-糖酯表面活性劑(非山梨坦糖酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用
表4l-糖酯表面活性劑(PEG非山梨坦糖酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4m-陽離子型表面活性劑(合成的磷脂類)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4n-陽離子型表面活性劑(PEG烷基胺)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4o-陰離子型表面活性劑(脂肪酸)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4p-陰離子型表面活性劑(氨基酸酰胺)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用

表4q-陰離子型表面活性劑(表面活性素)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4r-陰離子型表面活性劑(α-羥基羧酸的酯)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4s-陰離子型表面活性劑(基于磷酸酯的)在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4t-兩性表面活性劑在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4u-硅氧烷表面活性劑在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 表4v-基于非氨基酸的陰離子型表面活性劑在形成大分子復(fù)合物中的應(yīng)用
討論 可以推論低濁度的組合物形成了足夠小不破壞光線通過(即尺寸為少于100nm)的大分子組裝體。
圖1顯示了小于20的HLB值對樣品透明度的圖。正如從該圖中所見的，具有從大約12.5至大約17.5的HLB值的明顯區(qū)域的表面活性劑用于制備本發(fā)明大分子復(fù)合物。
發(fā)現(xiàn)僅有一種HLB值落在從大約12.5至大約17.5范圍之外的表面活性劑形成大分子組裝體(PEG-5椰油胺，報道HLB為11.0)。然而，需注意的是，它是陽離子組分的混合物，并具有特殊的結(jié)構(gòu)(PEG單元被分成連接到叔胺的兩個部分)，因此它并不太適合通過HLB系統(tǒng)歸類，對于該表面活性劑所報道的HLB值比實際的疏水/親脂平衡低。PEG-5椰油胺主要的酰基鏈組分為PEG-5月桂胺，其HLB值為大約12.4(根據(jù)Aulton MEPharmaceutics-The Science of Dosage Form Design，ChurchillLivingstone，2002中描述的HLB測定方法)。將同樣的計算方法用于PEG-15椰油胺得到HLB值為15.7(報導(dǎo)為HLB 15.4)。
有一部分HLB值在從大約12.5至大約17.5范圍內(nèi)的表面活性劑在檢測條件下不形成大分子復(fù)合物。首先，由于在該實驗中的每種表面活性劑為僅與單一脂質(zhì)組分被檢測，這些材料可能能夠與其他的脂質(zhì)形成大分子復(fù)合物。其次，通過HLB系統(tǒng)指定的數(shù)值是對表面活性劑特性的估計，并且此系統(tǒng)最適合相似結(jié)構(gòu)的表面活性劑的比較。支持本發(fā)明的原理通過參考單個各組的各表面活性劑(即具有相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的那些)得到了最好的說明?？紤]到這一點，圖2以烷基酚乙氧化物表面活性劑的HLB值對樣品透明度作圖，圖3以PEG鏈烷醇聚醚表面活性的HLB值對樣品透明度作圖。圖4提供了用乙氧基烷基化PEG油醇聚醚表面活性劑制備的樣品的濁度說明。圖2-4證明存在明確確定的用于每種具體表面活性劑類型的HLB范圍，通過這些能夠制備大分子復(fù)合物。
總之，與本領(lǐng)域技術(shù)人員的預(yù)期相反，可以得出的結(jié)論是在不存在另外的穩(wěn)定組分例如膽固醇的情況下，以各種類型的表面活性劑制造大分子復(fù)合物在原則上是可能的。給定的合適的類型中的適合的表面活性劑可以通過從所述具有多種不同HLB值的類型中檢測示例性表面活性劑而容易地識別。
實施例2-示例性表面活性劑與一系列天然脂質(zhì)混合物在形成本發(fā)明大分子復(fù)合物中的應(yīng)用 根據(jù)實施例1的結(jié)果和某些表面活性劑能夠形成本發(fā)明大分子復(fù)合物的知識，檢測了一系列天然脂質(zhì)提取物用于本發(fā)明中的適合性。分析了一些來源于大豆的可商購的脂質(zhì)組合物。
方法 樣品通過與在實施例1中所述的類似的步驟在水中制備。制備了一系列包含2.5％表面活性劑和1％脂質(zhì)的水溶液(注意在這種情況下沒有輔助表面活性劑)。另一個樣品使用各自1.25％的兩種表面活性劑(即總表面活性劑2.5％)與1％脂質(zhì)的混合物來制備。
為了定量分析表面活性劑和脂質(zhì)混合物的水溶液的透明度，使用濁度計(Nephla，來自Hach-Lange)檢測樣品。濁度計在使用之前用兩種已知的標(biāo)準(zhǔn)品(0和40FNU)校定。
表面活性劑 表面活性劑如前述實施例1中所述。
脂質(zhì) 90H如實施例1中所述。
由Phospholipid GmbH(德國)可得的

80H(本文簡稱80H)為磷脂酰膽堿含量至少60％的氫化大豆卵磷脂提取物，并且用作乳化劑使用并形成脂質(zhì)體。它可用于化妝品而出售。
SL 80為純化的包含69％磷脂酰膽堿的大豆提取物。它可從LipoidGmbH得到。
Emulmetik 900(Em900)為富含磷脂酰膽堿至至少45％純度的脫油的純化的大豆提取物。它用作乳化劑使用并形成脂質(zhì)體。Em900可從LucasMeyer Cosmetics SA得到。
Emulmetik 300(Em300)為包含至少97％磷脂和糖脂類的脫油的純化的大豆提取物。它作為輔助乳化劑使用。Em300可從Lucas MeyerCosmetics SA得到。
Epikuron 130P(Ep130P)為富含磷脂酰膽堿至至少30％純度的脫油的大豆卵磷脂組分。它作為乳化劑使用，并被批準(zhǔn)用于藥用。Ep130P可從Degussa Texturant Systems UK Ltd得到。
Emulmetik 950(Em950)為包含至少94％磷脂酰膽堿的純化的、氫化大豆提取物。它作為乳化劑使用并形成脂質(zhì)體。Em950可從Lucas MeyerCosmetics SA得到。


IP(EMT IP)為脫油、酶水解的大豆卵磷脂，其富含溶血磷脂用于食品工業(yè)?？蓮腖ucas Meyer(Degussa Texturant Systems UKLtd)得到。所述脂質(zhì)混合物包含＞95％丙酮不溶物、少于3％油、少于5％溶血PC和大于12％磷脂酰膽堿。


IP(EMP IP)為脫油、粉末狀的大豆卵磷脂用于食品工業(yè)。它可從Lucas Meyer(Degussa Texturant Systems UK Ltd)得到。所述脂質(zhì)混合物包含＞96.5％丙酮不溶物、少于2％油并且主要為磷脂和糖脂類。
可從Phospholipid GmbH(德國)得到的

90NG(本文簡稱90NG)為磷脂酰膽堿含量至少90％的大豆卵磷脂提取物。它作為乳化劑使用并形成脂質(zhì)體，并出售用于藥物和化妝品。
S 75為包含68-73％磷脂酰膽堿的純化的大豆提取物。它可從LipoidGmbH得到。
S 100為包含至少94％磷脂酰膽堿的純化的大豆提取物。它可從LipoidGmbH得到。
S PC為包含98％磷脂酰膽堿的純化大豆提取物。它可從LipoidGmbH得到。
Epikuron 145V(Ep145V)為富含磷脂酰膽堿至至少45％的純度的脫油大豆卵磷脂組分。Ep145V可從Degussa Texturant Systems UK Ltd得到。
結(jié)果 下表5匯總了基于干重(當(dāng)可得到時)的脂質(zhì)提取物的組合物。
表5-示例性大豆脂質(zhì)提取物的組合物

注釋PC＝磷脂酰膽堿 LPC＝溶血磷脂酰膽堿 PE＝磷脂酰乙醇胺 PI＝磷脂酰肌醇 PL＝磷脂 PA＝磷脂酸 GL＝糖脂 PLR＝極性脂質(zhì)

＝氫化的 下表6匯總了該實驗的結(jié)果。
表6-各種脂質(zhì)提取物在制備大分子復(fù)合物中的應(yīng)用

討論 實施例2的結(jié)果證實之前確定的可與脂質(zhì)形成大分子組裝體的表面活性劑90H(即Sympatens-AIC/200、Triton X-165和Brij 35P)也能用于與一系列其他脂質(zhì)提取物形成本發(fā)明大分子組裝體。
確定了在表6的1-6行中使用的脂質(zhì)適合于所有三種Sympatens-AIC/200、Triton X-165和Brij 35P表面活性劑(HLB 15.7、16.0和16.9)。在表6的7-9行中使用的脂質(zhì)適合用于與Sympatens-AIC/200和Triton X-165(HLB 15.7和16.0)一起使用。發(fā)現(xiàn)在表6的10-15行中使用的脂質(zhì)適合用于與Triton X-165和Brij 35P(HLB 16.0和16.9)一起使用。因此，可以得出結(jié)論，每種脂質(zhì)組合物具有特定范圍的表面活性劑HLB值，與其將形成本發(fā)明大分子復(fù)合物。
還值得注意的是，發(fā)現(xiàn)不與90H脂質(zhì)形成大分子復(fù)合物的Brij 56與其他脂質(zhì)提取物形成大分子復(fù)合物。
表面活性劑的混合物(1.25％ Sympatens-AIC/200和1.25％TritonX-165)能增溶1％S 75脂質(zhì)，而這兩種表面活性劑中，僅Triton X-165能獨立增溶1％S 75脂質(zhì)。
以上所示脂質(zhì)提取物為非常復(fù)雜的天然產(chǎn)物，其在天然存在的磷脂首基和它們相關(guān)的?；?鏈長度和不飽和程度)兩個方面的含量不同。因此這個實驗證明了本發(fā)明在增溶范圍廣泛的脂質(zhì)混合物形成基本上澄清且無色的水溶液中的多種用途。
實施例3-輔助表面活性劑在本發(fā)明組合物中的應(yīng)用 如上所述，表面活性劑能夠與脂質(zhì)相互作用形成大分子表面活性劑/脂質(zhì)復(fù)合物。盡管對光在本發(fā)明組合物中通過的破壞通常為較弱的水平，但檢測了加入輔助表面活性劑作為保證溶液完全澄清的方法。
方法 根據(jù)實施例1中所述的常規(guī)方法制備了包含輔助表面活性劑的樣品。
儲備的脂質(zhì)乳液以雙倍所需最終濃度(即包含2％90H和0.1％SL80-3)制備。簡言之，將SL 80-3加入適量體積的熱水中(約60℃)。維持加熱并攪拌大約15分鐘，隨后將混合物在13,000RPM(POLYTRON PT3100均質(zhì)機)均化大約1分鐘。隨后逐漸加入90H，始終維持加熱和攪拌并在加入完成后再加熱和攪拌另外45分鐘。然后在15,000RPM均化混合物大約3分鐘，隨后在26,000RPM均化1分鐘。
表面活性劑的儲備液通過將表面活性劑與適量體積的水混合以雙倍所需最終濃度(即5％儲備液，用于2.5％最終濃度)制備?；旌虾髷嚢璨⒓訜崛芤褐链蠹s60-70℃。
將需要量的熱脂質(zhì)乳液緩慢加入到熱表面活性劑溶液中，同時在維持溫度攪拌。
然后使樣品在分析之前冷卻至室溫。
不包含任何輔助表面活性劑的樣品通過類似步驟制備，基于包含1％90H的標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)乳液。儲備的脂質(zhì)乳液以雙倍所需最終濃度(即包含2％90H)制備。簡言之，將90H逐漸加入適量體積的熱水中(約60℃)，始終維持加熱和攪拌并在加入完成后再加熱和攪拌45分鐘。然后在15,000RPM均化混合物大約3分鐘，隨后在26,000RPM均化1分鐘。
表面活性劑的儲備液通過將表面活性劑與適量體積的水混合以雙倍所需最終濃度(即5％儲備液，用于2.5％最終濃度)制備。混合后攪拌并加熱溶液至大約60-70℃。
將需要量的熱脂質(zhì)乳液緩慢加入到熱表面活性劑溶液中，同時在維持溫度攪拌。
然后使樣品在分析之前冷卻至室溫。
為了定量分析表面活性劑、脂質(zhì)和輔助表面活性劑的水溶液的透明度，使用濁度計(Nephla，來自Hach-Lange)檢測樣品。濁度計在使用之前用兩種已知的標(biāo)準(zhǔn)品(0和40FNU)校定。
表面活性劑 Brij 35P如實施例1中所述。
脂質(zhì) 90H如實施例1中所述。
S 75如實施例2中所述。
輔助表面活性劑 S LPC作為SL 80-3的組分(在實施例2中描述)加入。
結(jié)果 下表7匯總了該實驗的結(jié)果。
表7-輔助表面活性劑在本發(fā)明組合物中的應(yīng)用 討論 使用小量輔助表面活性劑(相當(dāng)于總脂質(zhì)組分大約僅1％)為溶液的透明度提供了顯著的改善。
實施例4-本發(fā)明組合物增溶示例性活性劑的應(yīng)用 如上所述，某些表面活性劑能與一系列脂質(zhì)相互作用以形成大分子復(fù)合物。這種大分子復(fù)合物預(yù)期可用于增溶具有弱水溶性的活性劑。因此，檢測了本發(fā)明的組合物與一系列弱水溶性示例性活性劑以闡明所述組合物在化妝品和藥物領(lǐng)域的潛在應(yīng)用。
方法 儲備的輔助表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑乳液以雙倍所需最終濃度制備。將輔助表面活性劑溶解于水中同時加熱(大約60℃)并攪拌，在該條件再維持約15分鐘，然后將混合物均化(在13,000RPM大約1分鐘，POLYTRONPT3100均質(zhì)機)。隨后逐漸加入脂質(zhì)，隨后繼續(xù)攪拌和加熱直至形成均勻的乳液。大約45分鐘以后，均化混合物(在15,000RPM大約3分鐘)。然后，使溫度達到大約50℃，隨后在攪拌下緩慢加入活性組分直至出現(xiàn)均勻的乳液。然后，均化最終的乳液(大約1分鐘，ULTRA-

-Janke&Kunkel)。
表面活性劑的儲備液通過將表面活性劑與適量體積的水混合以雙倍(即5％)所需2.5％的最終濃度制備。
然后在攪拌并在50℃加熱的同時通過將熱含脂質(zhì)乳液逐滴加入等體積的表面活性劑溶液中制備混合有活性劑的大分子復(fù)合物。
然后使樣品在分析之前冷卻至室溫。
為了定量分析表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑的水溶液的透明度，使用濁度計(Nephla，來自Hach-Lange)檢測樣品。濁度計在使用之前用兩種已知的校準(zhǔn)品(0和40FNU)標(biāo)定。
表面活性劑 Tergitol 15-S-20如實施例1中所述。
Aminofoam WOR如實施例1中所述。
Protasorb L-20如實施例1中所述。
Amisoft MS11-F如實施例1中所述。
Amisoft CS11-F如實施例1中所述。
Amisoft LS11-F如實施例1中所述。
Surfhope C-1216如實施例1中所述。
Volpo L23如實施例1中所述。
Brij 35P如實施例1中所述。
Proteol OAT如實施例1中所述。
對照組合物膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、月桂基硫酸鈉如實施例1中所述。
脂質(zhì) 脂質(zhì)90H如實施例1中所述。
脂質(zhì)80H如實施例2中所述。
脂質(zhì)S75如實施例2中所述。
脂質(zhì)SL 80-3如實施例1中所述。
活性劑 ●TECA(積雪草的滴定提取物)由Bayer SantéFamiliale(法國)提供，CAS84696-21-9 ●D&C Red 27號由Sun Chemical Corporation(美國)提供，CAS84473-86-9 ●

(L-吡咯烷酮肉豆蔻酯)由UCIB，Solabia Group(法國)提供，CAS37673-27-1 ●

(L-吡咯烷酮羧酸月桂酯)由UCIB，SolabiaGroup(法國)CAS22794-26-9提供， ●環(huán)吡酮胺由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS41621-49-2 ●硝酸益康唑由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS24169-02-6 ●溴甲酚綠(四溴間甲苯酚磺酞)由Merck KGaA.(德國)提供，CAS76-60-8 ●

Red Clover為紅車軸草(Trifolium pretense)提取物，由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供， ●

Centella為包含10％活性組分(羥基亞細(xì)亞酸、亞細(xì)亞酸、積雪草苷)的積雪草提取物，由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供， ●

Butcher’s Broom為假葉樹(Ruscus aculeatus)提取物由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供， ●煙酸芐酯由Fluka Chemie GmbH.(德國)提供，CAS94-44-0 ●

(吡羅克酮乙醇胺)由Clariant UK Ltd.(英國)提供，CAS68890-66-4 ●

Centella為包含100％活性組分(羥基亞細(xì)亞酸、亞細(xì)亞酸、積雪草苷)的積雪草提取物，由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供， ●

(乙?；强s氨酸-3)由Lipotec S.A.(西班牙)提供， ●Ginkgo(Herbalia Ginkgo CG)為銀杏提取物，由CognisIberia s.l.(西班牙)提供， ●Ginkgo G38(銀杏提取物G328)為銀杏提取物，由Linnea S.A.(瑞士)提供， ●Ginkgo GSF(銀杏提取物G320)為銀杏提取物，由Linnea S.A.(瑞士)提供， ●

Horse Chestnut為歐洲七葉樹(Aesculushippocastanum)的提取物，由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供， ●

Nettle為狹葉蕁麻(Urtica dioica)提取物，由CognisIberia s.l.(西班牙)提供， ●

Aesculus為包含98％活性組分(β-七葉素)的歐洲七葉樹提取物，由Cognis Iberia s.l.(西班牙)提供， ●鹽酸育亨賓結(jié)晶為育亨提取物，由International LaboratoryInc.(美國)提供，以游離堿形式使用 ●鹽酸育亨賓USP為育亨提取物，由Chemical Resources Ltd.(印度)提供，以游離堿形式使用 ●育亨賓10％提取物為育亨提取物，由Chemical ResourcesLtd.(印度)提供， ●鹽酸育亨賓USP H.O.#031為育亨提取物，由AlchemInternational(印度)提供，以游離堿形式使用 ●氫化可的松Ph.Eur./USP/JP級由Sanofi Aventis Pharma S.A.(法國)提供，CAS50-23-7 ●沙美特羅(作為昔萘酸沙美特羅)Ph.Eur微粉級由NatcoPharma Ltd.(印度)提供， ●黃體酮USP級由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供， ●魔鬼爪提取物為南非鉤麻(Harpagophytum procumben)提取物，由Advanced Phyto-Trading(南非)提供， ●

Expression包含印度金鈕扣提取物，由GattefosséSAS(法國)提供，此活性劑在除去作為溶媒的醇(其在醇中被提供)后使用。
●歐洲云杉提取物， ●樟腦(D-樟腦)Ph Eur/BP/USP級由Merck KGaA.(德國)提供， ●

(桃柘-8，11，13-三烯-13-醇)為新西蘭羅漢松(Podocarpus totara)提取物，由Mende-Biotech Ltd.(新西蘭)提供， ●Jambu-金紐扣的Jambu油樹脂(oleoresine)提取物包含30％千日菊酰胺，由Robertet S.A.(法國)提供， ●SepiWhiteTM MSH(十一碳烯酰基苯丙氨酸)由Seppic S.A.(法國)提供， ●Phyto-AgeTM為黑升麻提取物，由Seppic S.A.(法國)提供， ●

CG為乳香提取物(β-乳香酸類)，由Sabinsa Corp.(美國)提供，CAS97952-72-2 ●川椒提取物-從川椒制備，由Incense Magic Ltd.(英國)提供， ●花椒酊(Prickly Ash Tincture)為Zanthoxylum clava herculi提取物，由G.Baldwin&Co.(英國)提供， ●7-脫氫膽甾醇，維生素D3原，由MMP Inc.(美國)提供，CAS 000434-16-2 ●Apricosal(AFL-3607/E)由Arriva Fragrances(英國)提供， ●抗壞血酸棕櫚酸酯為維生素C單棕櫚酸酯衍生物，由DSMN.V.(荷蘭)提供，CAS 137-66-6 ●阿伏苯宗由Unifect(英國)提供，CAS 70356-09-1 ●乳香的Boswellin CG提取物(β-乳香酸類)由Sabinsa Corp.(美國)提供，CAS 97952-72-2 ●使用的膽固醇是＞95％Ph Eur，BP級由Merck KGaA(德國)提供，CAS 57-88-5 ●硫酸膽固醇由MMP Inc.(美國)提供，CAS 6614-96-6 ●丙酸氯倍他索微粉化的BP/USP級由Farmabios SpA(意大利)提供，CAS 25122-46-7 ●克霉唑USP/Ph.Eur級由Farchemia Srl(意大利)提供，CAS23593-75-1 ●胡椒的

提取物(四氫胡椒堿)由Sabinsa Corp.(美國)提供， ●硫酸紅霉素由SM Biomed Sdn.Bhd.(Malaysia)提供，CAS114-07-8 ●Eusolex 4360(二苯甲酮-3)由Merck KGaA(德國)提供，CAS131-57-7 ●馥奇(AFL-3607/D)由Arriva Fragrances(英國)提供， ●山奈的Galanga提取物(對甲氧基肉桂酸乙酯98％)由SabinsaCorp.(美國)提供，CAS 99880-64-5 ●氫化可的松17-丁酸酯由Sigma-Aldrich Ltd(英國)提供，CAS13609-67-1 ●酮康唑Ph.Eur級由Nicholas Piramal India Ltd.(印度)提供，CAS 65277-42-1 ●松油醇(萜品-4-醇)由SNP Natural Products Pty Ltd.(澳大利亞)提供，CAS 562-74-3 ●米諾地爾由Flamma SpA(意大利)提供，CAS 38304-91-5 ●NDGA(去甲二氫愈創(chuàng)木酸)由Whyte Chemicals Ltd.(英國)提供，CAS 500-38-9 ●硫酸新霉素由樂山三九長征藥業(yè)股份有限公司(中國)提供，CAS 1405-10-3 ●制霉菌素Eur.Ph.，BP級由Antibiotice SA(羅馬尼亞)提供，CAS 1400-61-9 ●PABA(4-氨基苯甲酸，超純)USP由Merck KGaA(德國)提供，CAS 150-13-0 ●洋甘草的PT-40多元醇可溶的甘草提取物由MaruzenPharmaceuticals Co.Ltd.(日本)提供，CAS 84775-66-6 ●脹果甘草的P-U多元醇可溶的甘草提取物由MaruzenPharmaceuticals Co.Ltd.(日本)提供， ●Questice CQ U/A(薄荷基PCA)由Quest International(英國)提供，CAS 68127-22-0 ●香蜂花的迷迭香酸(90％)提取物由Sabinsa Corp.(美國)提供，CAS 84604-14-8 ●野大豆的大豆異黃酮CG(50％)提取物由Sabinsa Corp.(美國)提供， ●Unisex Bouquet(AFL-3607/A)由Arriva Fragrances(英國)提供， ●Unisol S-22(3-苯亞甲基樟腦)由Induchem AG(瑞士)提供，CAS 15087-24-8 ●維生素D3(膽鈣化醇)晶體Ph.Eur.，BP，USP由Merck KGaA(德國)提供，CAS 67-97-0 ●V-CP維生素C二棕櫚酸酯衍生物由Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)提供，CAS 28474-90-0 ●酮洛芬由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS 22071-15-4 ●雙氯芬酸由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS 15307-79-6 ●萘普生由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS 22204-53-1 ●倍他米松17-戊酸酯Ph.Eur.，USP由Farmabios Spa(意大利)提供，CAS 2152-44-5 ●迷迭香提取物CG(迷迭香提取物)由Sabinsa Corp.(美國)提供， ●洋甘草的甘草酸硬脂酯提取物由Maruzen PharmaceuticalsCo.Ltd.(日本)提供， ●姜黃的THC CG(四氫姜黃素類)提取物由Sabinsa Corp.(美國)提供，CAS 36062-04-1 ●姜黃的THC超純(四氫姜黃素類)提取物由Sabinsa Corp.(美國)提供，CAS 36062-04-1 ●Edemine(卵磷脂和七葉素(來自歐洲七葉樹的三萜皂苷))由Vama FarmaCosmetica Srl(意大利)提供，CAS 6805-41-0 ●辣椒素(Sigma)是辣椒屬的8-甲基-N-香草基-反式-6-壬烯酰胺(最少65％辣椒素)提取物，由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS404-86-4 ●辣椒素(Sabinsa)是辣椒的辣椒堿類USP(最少55％辣椒素)提取物，由Sabinsa Corp.(美國)提供，CAS 404-86-4 ●樟腦D(+)-樟腦Ph.Eur.，BP，USP由Merck KGaA提供，CAS 464-49-3 ●Spilanthes CO2提取物(千日菊的超臨界CO2提取物)原料由Aayurmed Biotech Pvt.Ltd.(印度)提供， ●維生素E(DL-α生育酚Ph.Eur.，BP，USP，E307)由MerckKGaA(德國)提供，CAS 10191-41-0 ●Cha-Plu葉甲醇提取物(假蒟葉的甲醇索氏提取物)由Mr.Green Company(泰國)提供， ●Maca IPA提取物(瑪咖(Maca)(嗎咖(Lepidium meyenii))的異丙醇索氏提取物-Maca由Plant Spirit Ltd.(英國)提供， ●Tas.Pepper(Oshadhi)塔斯馬尼亞胡椒(Tasmannia lanceolata)由Oshadhi Ltd.(英國)提供， ●蛇麻草酊(啤酒花的酊劑)由Hambleden Herbs(英國)提供， ●水楊酸辛酯由Surfachem Ltd.(英國)提供，CAS 118-60-5 ●Ginkgo(EUK)(銀杏的干燥提取物)由E.U.K.Ltd.(英國)提供，CAS 90045-36-6 ●紫松果菊草和根的Echinacea(A.Vogel)酊劑由Bioforce AG(瑞士)提供， ●紫松果菊IPA提取物(紫松果菊異丙醇索氏提取物)原料由G.Baldwin&Co.(英國)提供， ●龍蒿提取物(龍蒿(Artemisia dracunculus)的乙醇∶水(50∶50)索氏提取物)。原料由McCormick(英國)Ltd.提供， ●狹葉松果菊的Echinacea Angust.IPA索氏提取物。原料由Naturally Green Ltd.(英國)提供， ●乳香的Boswellia(EUK)干燥提取物由E.U.K.Ltd.(英國)提供，CAS 97952-72-2 ●山椒提取物(花椒(Xanthoxylum piperitum)的己烷索氏提取物)。原料由S&B Foods Inc.(日本)提供， ●Heliopsis提取物賽菊芋變種scabra的己烷索氏提取物， ●毒扁豆堿(-)-毒扁豆堿由Sigma-Aldrich Ltd.(英國)提供，CAS 57-47-6。
結(jié)果 下表8匯總了該實驗的結(jié)果。
表8-本發(fā)明組合物增溶活性劑的能力



#隨后將該配制物冷凍干燥。


隨后將該配制物通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥。
＊未公開。
表8(補充)-本發(fā)明組合物增溶活性劑的能力 ◇Edemine為卵磷脂和七葉素組合的產(chǎn)物，所含的七葉素最小濃度為12％。
＊注意到Cha-Plu樣品目視檢查具有高透明度，這是由于深綠色溶液的濁度檢測記錄了高于正常情況下應(yīng)與該透明度水平相關(guān)的值。
＊＊毒扁豆堿目視檢查具有非常高的透明度，這是由于深紅色溶液的濁度檢測記錄了高于正常情況下應(yīng)與該透明度水平相關(guān)的值。
基于一系列表面活性劑和脂質(zhì)組分的本發(fā)明組合物顯示出增溶已知的弱水溶性活性劑形成澄清且無色水溶液的強大能力。例如，示例性活性劑TECA增溶0.8％，相當(dāng)于大約總干重的18.5％(脂質(zhì)重量的80％)。不管這些表面活性劑可具有的其他任何潛在的問題，比較例2表明四種常見表面活性劑SDS、Mackanate、F127、S LPC沒有一種能使TECA增溶總干重的9.1％。
比較例2也顯示Brij 35P(3.5％)不能使TECA增溶總干重的12.5％，而比較例3顯示脂質(zhì)90H(3.5％)能使TECA增溶總干重的12.5％。因此，很明顯，表面活性劑和脂質(zhì)組分之間的協(xié)同作用導(dǎo)致形成具有超出在分離的情況下等量的任何一種單獨組分的增溶能力的大分子復(fù)合物。非常令人驚訝的是弱水溶性的活性劑的水溶解度竟然可通過加入另外的具有弱水溶性的材料(即脂質(zhì))而增加。
所有那些干燥的樣品都易于以與干燥之前相同的濃度重新配制于水中。這種操作上的穩(wěn)定性在商業(yè)應(yīng)用上具有價值，其中轉(zhuǎn)換成干燥配制物可顯著降低運輸和處理的成本。
上述增溶水平可不受限制，且僅是對本發(fā)明無需不希望的賦形劑在水介質(zhì)中增溶疏水劑的令人驚訝的效力的說明。因此，本發(fā)明組合物可以以比所指出的那些更高的水平的增溶活性劑的可能性是存在的。
在以干重計32.4％的濃度(即在最終水溶液中6％活性劑的總濃度)成功地重新配制了在上表中用#指示的包含Brij 35P(2.5％)、90H(1％)、SL80-3(0.05％)和TECA(0.8％)的冷凍干燥組合物。這個發(fā)現(xiàn)表明，不同濃度的配制物可以從單個冷凍干燥的儲備物制備，并表明在溶液中可以存在較高量的本發(fā)明組合物。
將在上表中用

指示的包含Brij 35P(2.5％)、90H(1％)、SL 80-3(0.05％)和黃體酮(0.1％)的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)的組合物重新配制于水中，得到了黃體酮濃度為0.25％(即2500μg/ml，以干重計2.7％黃體酮)的澄清并無色的溶液。例如，這可以與WO00/50007(Lipocine Inc)中所述的遞送系統(tǒng)形成對照，其中黃體酮的最高濃度1760μg/ml在顯著較高的載體濃度下獲得(見WO00/50007中實施例47)。
可以指出，本發(fā)明組合物提供了可以比得上包含高效力和刺激性的表面活性劑月桂基硫酸鈉的相應(yīng)組合物的增溶潛能。本發(fā)明組合物超出包含高效力和刺激性的表面活性劑膽酸鈉和脫氧膽酸鈉的相應(yīng)組合物的增溶潛能，兩者都不能制備干重為18.4％的TECA的澄清溶液(脫氧膽酸鈉在干重為12.3％時同樣不能制備)。
實施例5-最佳表面活性劑/脂質(zhì)比率 研究了本發(fā)明組合物中改變表面活性劑的相對量的效果。
方法 以與前述相似的方法在水中制備了一系列包含脂質(zhì)(90H)、表面活性劑(Brij 35P)、輔助表面活性劑(間接地，以SL 80-3的形式)和活性劑(TECA)的本發(fā)明組合物水溶液。
為了定量分析表面活性劑和脂質(zhì)水溶液透明度，使用濁度計(Nephla，來自Hach-Lange)檢測樣品。濁度計在使用之前用兩個已知的標(biāo)準(zhǔn)品(0和40FNU)校訂。
結(jié)果 實驗結(jié)果在表9中匯總。
表9-表面活性劑/脂質(zhì)比率的變化對濁度的影響

討論 如從表9數(shù)據(jù)中所見，包含本發(fā)明組合物的溶液的透明度通過增加相對存在的脂質(zhì)的量的表面活性劑的量而改善。
在固定地具有0.8％TECA和1.0％脂質(zhì)的溶液情況下，在表面活性劑/脂質(zhì)比率為1∶1時得到了好的透明度水平的溶液(即＜100FNU)，在表面活性劑/脂質(zhì)比1.5∶1時得到了高透明度水平(即＜50FNU)溶液。存在超過1.5∶1的水平的額外的表面活性劑時沒有得到顯著改善的結(jié)果。
在固定地具有0.8％TECA和2.5％表面活性劑的溶液情況下，在表面活性劑/脂質(zhì)比率為1.25∶1時得到了高透明度水平(即＜50FNU)，而存在超過這個水平的額外的表面活性劑時沒有得到顯著改善的結(jié)果。
在固定地具有0.9％TECA和0.6％脂質(zhì)的溶液情況下，在表面活性劑/脂質(zhì)比率為3.3∶1時得到了高透明度水平，而存在超過這個水平的額外的表面活性劑時幾乎沒有改善?？梢灾赋觯@種組合物包含以干重計約25％TECA，接近在本發(fā)明組合物中TECA的溶解度極限，其可解釋相對于包含較小量TECA的樣品而言需要增加表面活性劑的比例以形成大分子組裝體的原因。
實施例6-本發(fā)明大分子復(fù)合物在醇中的形成 對商業(yè)應(yīng)用而言，希望制備大量干燥組合物，對便于運輸和儲存而言，希望使用比水更容易除去的溶劑。
方法 將以SL 80-3(0.05g)形式的輔助表面活性劑加入乙醇(30g)中，并在攪拌下加熱至大約30℃大約5分鐘。然后加入脂質(zhì)(90H，1.0g)，再維持加熱并攪拌5分鐘。隨后，加入示例性活性劑TECA(0.5g)，再維持加熱并攪拌5分鐘。最后將表面活性劑(Brij 35P，2.5g)加入脂質(zhì)/TECA醇溶液中，在加熱下再攪拌該溶液5分鐘。
通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(

旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE111)從樣品中去除乙醇。
結(jié)果 將干燥材料在所需濃度下重新溶解于水中。
討論 改進的制備方法有益于干燥樣品的制備。而且，如果需要，所有的組分可一起加入溶劑中。
為確保當(dāng)重新配制于水中時大分子復(fù)合物為穩(wěn)定的，有必要使用適合于制備本發(fā)明大分子組裝體水溶液的組分比率，而不是在所選擇的溶劑系統(tǒng)中可溶的組分比率。
實施例7-

(吡羅克酮乙醇胺)的增溶 為了證明本發(fā)明組合物在制備疏水性活性劑水溶液中的潛能，制備了使用吡羅克酮乙醇胺的制劑。
方法 使用與在實施例6中相似的方法(其使用乙醇溶劑)在異丙醇中制備了混合有吡羅克酮乙醇胺的本發(fā)明大分子組裝體，隨后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)干燥。
干燥的材料具有以下組成 表面活性劑-15g Brij 35P 脂質(zhì)-6g 90H 輔助表面活性劑(間接地)-0.3g SL 80-3 活性劑-4.8g吡羅克酮乙醇胺 即以重量計總吡羅克酮乙醇胺＝18.4％。
然后，將干燥材料重新溶解于50g水中以提供濃溶液(即使用本發(fā)明使能夠制備包含以重量計至少9.6％吡羅克酮乙醇胺的含水配制物)。
隨后，稀釋濃溶液以提供包含以重量計15％表面活性劑(即以重量計4.8％吡羅克酮乙醇胺)的最終溶液。
討論 吡羅克酮乙醇胺以商品名

從Clariant可得到。在2005年出版的宣傳冊‘照顧你的客戶的頭發(fā)’中，制造商匯總了在多種溶劑系統(tǒng)中吡羅克酮乙醇胺的溶解度 水0.05％ 甘油 1.7％ PEG-400 1.9％ 異丙醇5.0％ 乙醇 10.0％ 1，2-丙二醇 16.0％ 已公開的溶解度與本發(fā)明能夠得到溶解度的相比說明本發(fā)明組合物的潛能。如同使用純乙醇作為溶劑所獲得的濃度，可使用本發(fā)明的系統(tǒng)在水溶液中獲得相似濃度的吡羅克酮乙醇胺。


制造商的宣傳冊還描述了使用多種表面活性劑的吡羅克酮乙醇胺的水溶性。例如，在15％SDS濃度，pH 7和室溫下，可溶的吡羅克酮乙醇胺約為2.8％。在本發(fā)明組合物的15％的相等的表面活性劑濃度時能夠制備具有以重量計至少4.8％吡羅克酮乙醇胺的澄清水溶液。
實施例8-本發(fā)明組合物的長期穩(wěn)定性 在現(xiàn)有技術(shù)中所述的雙分子層盤具有不穩(wěn)定性或者需要存在特定的物質(zhì)的來確保穩(wěn)定性。為了進行比較，檢測了本發(fā)明含水組合物的長期穩(wěn)定性。
方法 在這個實驗中使用的樣品是在以上實施例中所述的實驗過程中制備的。在最初濁度檢測之后，將樣品在室溫存放于暗處，直到測定終濁度。
使用濁度計(Nephla，來自Hach-Lange)檢測樣品。濁度計在使用之前用兩個已知的標(biāo)準(zhǔn)品(0和40FNU)校定。
結(jié)果 長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在下表10中顯示。
表10-本發(fā)明大分子組裝體水溶液的長期穩(wěn)定性 討論 令人驚訝地并與本領(lǐng)域技術(shù)人員所預(yù)期的不同，本發(fā)明組合物的含水配制物顯示出好的長期穩(wěn)定性，至少歷經(jīng)在8個月的時期樣品濁度沒有顯著地改變。
盡管這里沒有顯示，也儲存了包含其他活性劑的多種樣品。其他樣品不包含任何防腐劑并且在這些其他樣品中有顯著的生長物，其能夠改變長期濁度結(jié)果的意義。環(huán)吡酮胺為抗真菌/抗細(xì)菌藥，在這個樣品中沒有觀察到生長物。
由于化妝品或者藥物產(chǎn)品期望具有長貯存期，這個發(fā)現(xiàn)對許多實際應(yīng)用具有重要意義。
實施例9-粒度分析 檢測了一系列本發(fā)明含水組合物以確定存在的大分子組裝體的尺寸。
方法 所有檢測樣品如實施例1-5中所述在水中制備。
使用10mm一次性粒度樣品池和Malvern Zetasizer Nano ZS進行了粒度檢測。
設(shè)定儀器以尋找最佳衰減器和測量位置。測量持續(xù)時間設(shè)定為自動，并且在25℃做5次重復(fù)測量。
使用的樣品粘度為0.8896cP(相當(dāng)于水)；采用的分散劑折射率為1.330(相當(dāng)于水)。
主要粒度 主要粒度為相應(yīng)于所檢測的主要粒度的峰的強度均值。
多分散指數(shù) 多分散指數(shù)(PDI)如ISO 13321所述從累積量分析計算。它是分布寬度的無因次評價并且對其進行度量以使除了乳液標(biāo)準(zhǔn)外中幾乎沒有小于0.05的值。大于0.7的值提示該樣品具有非常寬的粒度分布，并且可能不適合該技術(shù)。最大值任意地接近1.0。
結(jié)果 粒度實驗結(jié)果在下表中顯示。
表11a-包含表面活性劑、脂質(zhì)和輔助表面活性劑的示例性含水組合物，其中表面活性劑和脂質(zhì)是變化的 ＊ 表11b-包含表面活性劑、脂質(zhì)和輔助表面活性劑的示例性含水組合物，其中表面活性劑與脂質(zhì)的比率是變化的 表11c-包含表面活性劑、脂質(zhì)、輔助表面活性劑和一系列活性劑的示例性含水組合物 討論 作為近似范圍的提示，濁度對粒度數(shù)據(jù)分析提示濁度值小于75FNU一般以粒度小于50nm為特征，而濁度值小于25FNU一般以粒度小于17nm為特征。
實施例10-用于膠原刺激的水凝膠制劑 方法 溶液A 表面活性劑、輔助表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑的儲存溶液首先以雙倍所需終濃度在水中制備。簡言之，將輔助表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑溶于乙醇中，同時加熱(大約30℃)并攪拌。然后加入表面活性劑材料，同時維持加熱和攪拌條件。隨后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除乙醇，然后，伴隨加熱(約50℃)將得到的干燥材料以雙倍所需的終濃度重新溶解于水中。將得到的溶液稱為溶液A，并將它的組合物匯總在表12中。
表12-溶液A組合物 溶液B 以雙倍所需終濃度制備包含防腐劑的凝膠溶液。將Nipaguard PDU溶解于水中，同時加熱(大約30℃)并攪拌。然后，加入

7HF直至形成均勻的凝膠。將得到的溶液稱為溶液B，并將它的組合物匯總在表13中。
表13-溶液B組合物
然后，以等體積混合溶液A與溶液B來產(chǎn)生最終的制劑。
表面活性劑 Brij 35P如實施例1中所述。
脂質(zhì) 90H如比較例1中所述。
輔助表面活性劑 SL 80-3如實施例1所述。
活性劑 TECA如比較例2中所述。
防腐劑 Nipaguard PDU(二偶氮烷基脲、羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯)由NIPA Biocides，Clariant UK Ltd.Leeds(英國)提供。
粘度調(diào)節(jié)劑

7HF由Aqualon(美國)提供。
結(jié)果 成功地制備了具有弱水溶性的活性劑TECA的化妝品制劑澄清且無色的水凝膠。
實施例11-用于膠原刺激和抗氧化劑/皮膚增白劑的水凝膠制劑 方法 溶液A 首先制備表面活性劑、輔助表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑的儲備液。簡言之，將輔助表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑溶于乙醇中，同時加熱(大約30℃)并攪拌。然后加入表面活性劑材料，同時維持加熱和攪拌條件。隨后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除乙醇，然后，伴隨加熱(約50℃)將得到的干燥材料以四倍所需的終濃度重新溶解于水中。將得到的溶液稱為溶液A，并將它的組合物匯總在表14中。
表14-溶液A組合物終重量12.5g 溶液B 首先制備表面活性劑、輔助表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑的儲備液。簡言之，將輔助表面活性劑、脂質(zhì)和活性劑溶于乙醇中，同時加熱(大約30℃)并攪拌。然后加入表面活性劑材料，同時維持加熱和攪拌條件。隨后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除乙醇，然后，伴隨加熱(約50℃)將得到的干燥材料以四倍所需的終濃度重新溶解于水中。將得到的溶液稱為溶液B，并將它的組合物匯總在表15中。
表15-溶液B組合物終重量12.5g 溶液C 以雙倍所需終濃度制備包含防腐劑的凝膠溶液。將NipaguardDMDMH溶解于水中，同時加熱(大約30℃)并攪拌。然后加入

7HF直至形成均勻凝膠。將得到的溶液稱為溶液C，并將它的組合物匯總在表16中。
表16-溶液C組合物終重量25g
然后，混合溶液A(12.5g)、溶液B(12.5g)和溶液C(25g)。
表面活性劑 Brij 35P如實施例1中所述。
脂質(zhì) 90H如比較例1中所述。
輔助表面活性劑 SL 80-3如實施例1中所述。
活性劑 TECA如比較例2中所述。
VC-P為維生素C二棕櫚酸酯，從Nikko Chemicals Co.Ltd.(日本)可得到，CAS 28474-90-0。
防腐劑 Nipaguard DMDMH(DMDM乙內(nèi)酰脲)由NIPA Biocides，ClariantUK Ltd.Leeds(英國)提供。
粘度調(diào)節(jié)劑

7HF由Aqualon(美國)提供。
結(jié)果 成功地制備了具有弱水溶性的活性劑TECA(膠原刺激劑)和VC-P(抗氧化劑/皮膚增白劑)的化妝品制劑的澄清且無色的水凝膠。
實施例12-皮膚滲透性的定量測定 將1ml包含表面活性劑(Brij 35P，2.5％)、脂質(zhì)(90H，1％)、輔助表面活性劑(SL 80-30，0.05％)和具有弱水溶性的染料(D&C Red 27，0.25％)的本發(fā)明溶液配制在25x25mm交聯(lián)膠粘的水凝膠貼片上，隨后使其吸收1小時。
使凝膠與前臂皮膚接觸30分鐘。然后簡單清洗皮膚表面。
清洗后，通過在檢測區(qū)域緊緊地貼上一片2cm寬的ScotchTM壓敏膠帶并且隨后從皮膚移除膠帶來去除角質(zhì)層。
然后，將該片膠帶放在透明乙酸酯薄片上，并使用白光看片燈檢查，以評價由染料滲透導(dǎo)致的染色的存在。然后重復(fù)貼膠帶直至觀察不到進一步的染料滲透。
實施例13-使用TENS定量測定皮膚滲透性 將1ml包含表面活性劑(Brij 35P，2.5％)、脂質(zhì)(90H，1％)、輔助表面活性劑(SL 80-30，0.05％)和具有弱水溶性染料(D&C Red 27，0.25％)的本發(fā)明溶液配制在在25x25mm交聯(lián)膠粘的水凝膠電極貼片，隨后使其吸收1小時。
使凝膠與前臂皮膚接觸30分鐘，在此期間將凝膠連接至設(shè)定在10mA、35Hz和脈沖寬度為300μs的TENS刺激儀。然后簡單清洗皮膚表面。
清洗后，通過在檢測區(qū)域緊緊地貼上一片2cm寬的ScotchTM壓敏膠粘帶并且隨后從皮膚移除膠帶來去除角質(zhì)層。
然后，將該片膠帶放在透明乙酸酯薄片上，并使用白光看片燈或者Mexameter MX18(Courage+Khazaka Electronic US Ltd.)檢測，以評價由染料滲透導(dǎo)致的染色的存在。然后重復(fù)貼膠帶直至觀察不到進一步的染料滲透。
實施例14-具有活性劑的水凝膠貼劑制劑 將1ml包含表面活性劑(Protasorb L20，2.5％w/w)、脂質(zhì)(90H，1％w/w)、輔助表面活性劑(溶血PC 0.01％，在0.05％w/w以SL 80-3形式提供)和活性劑(Spilanthes CO2提取物，0.25％w/w)的本發(fā)明組合物的水溶液用吸管滴加到被裁剪成大約40mm×90mm大小的水凝膠貼片(Allmi-Care Ltd.，產(chǎn)品號S0242)表面。然后，使該溶液歷經(jīng)1小時吸收到凝膠中。
將該貼劑貼在志愿者毗鄰眼睛的面部皮膚上30分鐘。
報道了在去除該貼劑后治療區(qū)域有麻木的感覺。
所有本申請中所涉及的所有文獻包括專利和專利申請在此盡可能最全面地引入作為參考。
在整個說明書和所附的權(quán)利要求中，除非文中另有要求，術(shù)語“包括”和變式例如“包含”和“含有”將應(yīng)理解為意思是包括規(guī)定的數(shù)字、步驟、整數(shù)的組或步驟的組但不排除任何其他數(shù)字、步驟、整數(shù)的組或步驟的組。
除非專門另外說明，所有的比率和比例以重量比重量給出。
由說明書和權(quán)利要求構(gòu)成其一部分的本申請可以用作其后的任何申請要求優(yōu)先權(quán)的基礎(chǔ)。所述在后申請的權(quán)利要求可以指向本文所描述的任何特征或特征的組合。它們可以是產(chǎn)品、組合物、方法，或用途權(quán)利要求的形式，且可通過舉例且不受限制地包括如下權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，特征在于表面活性劑的HLB值小于20，并且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，特征在于表面活性劑HLB值在大約10.5至大約17.5的范圍內(nèi)，并且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體形式。
3.包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，特征在于表面活性劑為醚類表面活性劑，并且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體形式。
4.包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，特征在于表面活性劑為酯類表面活性劑，并且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體形式。
5.包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，特征在于表面活性劑為離子型表面活性劑，并且脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑為醚類表面活性劑，所述醚類表面活性劑為乙氧基化醇表面活性劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述乙氧基化醇為乙氧基化芳族醇表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述乙氧基化芳族醇表面活性劑選自辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16、壬苯醇醚-20及其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，其中所述乙氧基化醇為乙氧基化非芳族醇表面活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為月桂醇聚醚系列的成員。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑選自月桂醇聚醚-8、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23及其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為鯨蠟醇聚醚系列的成員。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中乙氧基化非芳族醇表面活性劑選自鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20及其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為油醇聚醚系列的成員。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑選自油醇聚醚-15、油醇聚醚-20、油醇聚醚-30及其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為鏈烷醇聚醚系列的成員。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中乙氧基化非芳族醇表面活性劑選自C11-15鏈烷醇聚醚-12、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C12-C13鏈烷醇聚醚-23及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為鯨蠟硬脂醇聚醚系列的成員。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑選自鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、鯨蠟硬脂醇聚醚-30及其混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為異硬脂醇聚醚系列的成員。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為異硬脂醇聚醚-20。
22.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑為椰油醇聚醚系列的成員。
23.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中所述乙氧基化非芳族醇表面活性劑選自椰油醇聚醚-10、椰油醇聚醚-20及其混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑為酯類表面活性劑，所述酯類表面活性劑為乙氧基化羧酸表面活性劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求24組合物，其中所述乙氧基化羧酸為硬脂酸酯系列的成員。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的組合物，其中所述乙氧基化芳族醇表面活性劑選自PEG-20硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯及其混合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求1、2和4中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑為酯類表面活性劑，所述酯類表面活性劑為糖酯表面活性劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中所述糖酯為PEG山梨坦酯表面活性劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的組合物，其中所述PEG山梨坦酯表面活性劑為聚山梨酯20。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的組合物，其中所述糖酯為非山梨坦糖酯表面活性劑。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的組合物，其中所述非山梨坦糖酯表面活性劑選自蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、癸基葡萄糖苷或者其混合物。
32.根據(jù)權(quán)利要求1、2和5中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑為離子型表面活性劑，所述離子型表面活性劑為陽離子型表面活性劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的組合物，其中所述陽離子型表面活性劑為PEG烷基胺表面活性劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的組合物，其中所述PEG烷基胺表面活性劑選自PEG-5椰油胺、PEG-15椰油胺及其混合物。
35.根據(jù)權(quán)利要求1、2和5中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑為離子型表面活性劑，所述離子型表面活性劑為陰離子型表面活性劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，其中所述陽離子型表面活性劑為氨基酸酰胺表面活性劑。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的組合物，其中所述氨基酸酰胺表面活性劑選自月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰基甲基?；撬徕c、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸二鈉、月桂酰小麥氨基酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰燕麥氨基酸鈉、椰油酰蘋果氨基酸鈉及其混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的組合物，其中所述陰離子型表面活性劑為表面活性素。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-38中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑的HLB在大約12至大約17的范圍內(nèi)。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述表面活性劑的HLB為在大約13.5至大約17的范圍內(nèi)。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述表面活性劑的HLB在12至小于13的范圍內(nèi)。
42.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述表面活性劑的HLB在13至小于14的范圍內(nèi)。
43.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述表面活性劑的HLB在14至小于15的范圍內(nèi)。
44.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述表面活性劑的HLB在15至小于16的范圍內(nèi)。
45.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述表面活性劑的HLB在16至小于17的范圍內(nèi)。
46.根據(jù)權(quán)利要求1-45中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑的分子量小于大約10000道爾頓。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的組合物，其中所述表面活性劑的分子量小于大約8000道爾頓。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中所述表面活性劑的分子量小于大約5000道爾頓。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的組合物，其中所述表面活性劑的分子量小于大約3000道爾頓。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的組合物，其中所述表面活性劑的分子量小于大約2500道爾頓。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的組合物，其中所述表面活性劑的分子量小于大約1800道爾頓。
52.根據(jù)權(quán)利要求46的組合物，其中所述表面活性劑的分子量在3000-8000道爾頓之間。
53.根據(jù)權(quán)利要求1-52中任意一項的組合物，其中所述表面活性劑選自辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16、壬苯醇醚-20、月桂醇聚醚-8、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20、油醇聚醚-15、油醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-12、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C12-C13鏈烷醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、異鯨蠟醇聚醚-20、異硬脂醇聚醚-20、PEG-20硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、聚山梨酯20、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、癸基葡萄糖苷、PEG-5椰油胺、PE G-15椰油胺、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸二鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰燕麥氨基酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鈉、椰油酰蘋果氨基酸鈉、椰油?；谆；撬徕c和表面活性素。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的組合物，其中所述表面活性劑選自辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16、壬苯醇醚-20、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20、油醇聚醚-15、油醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-12、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C12-C13鏈烷醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、異鯨蠟醇聚醚-20、異硬脂醇聚醚-20、PEG-20硬脂酸酯、聚山梨酯20、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、癸基葡萄糖苷、PEG-5椰油胺、PEG-15椰油胺、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、椰油酰谷氨酸二鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰燕麥氨基酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鈉、椰油酰蘋果氨基酸鈉、椰油?；谆；撬徕c和表面活性素。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的組合物，其中所述表面活性劑選自辛基酚聚醚-12、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-16、壬苯醇醚-20、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-23、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-15、鯨蠟醇聚醚-20、油醇聚醚-15、油醇聚醚-20、C11-15鏈烷醇聚醚-15、C11-15鏈烷醇聚醚-20、C12-C13鏈烷醇聚醚-23、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、異鯨蠟醇聚醚-20、聚山梨酯20、蔗糖月桂酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、癸基葡萄糖苷、PEG-5椰油胺、PEG-15椰油胺、月桂酰谷氨酸鈉、椰油酰甘氨酸鈉、椰油酰谷氨酸鈉、月桂酰小麥氨基酸鉀、月桂酰小麥氨基酸鈉、月桂酰燕麥氨基酸鈉和表面活性素。
56.根據(jù)權(quán)利要求1-55中任意一項的組合物，其中所述脂質(zhì)為單一純組分。
57.根據(jù)權(quán)利要求56的組合物，其中所述單一純組分為磷脂酰膽堿。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的組合物，其中所述磷脂酰膽堿為DMPC、DLPC、DPPC或DSPC。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的組合物，其中所述磷脂酰膽堿為DPPC。
60.根據(jù)權(quán)利要求58的組合物，其中所述磷脂酰膽堿為DLPC。
61.根據(jù)權(quán)利要求1-55中任意一項的組合物，其中所述脂質(zhì)為多種組分的混合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的組合物，其中所述脂質(zhì)為具有保守的?；滈L的脂質(zhì)混合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的組合物，其中所述保守的?；滈L為12、14、16或18個碳原子的長度。
64.根據(jù)權(quán)利要求63組合物，其中所述保守的?；滈L為12-16個碳原子的長度。
65.根據(jù)權(quán)利要求61的組合物，其中所述脂質(zhì)為具有以重量計至少50％的具有單一首基類型的磷脂的脂質(zhì)混合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的組合物，其中所述脂質(zhì)為具有以重量計至少75％的具有單一首基類型的磷脂的脂質(zhì)混合物。
67.根據(jù)權(quán)利要求66的組合物，其中所述脂質(zhì)為具有以重量計至少90％的具有單一首基類型的磷脂的脂質(zhì)混合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求65-67中任意一項的組合物，其中所述單一首基類型為磷脂酰膽堿。
69.根據(jù)權(quán)利要求61-68中任意一項組合物，其中所述脂質(zhì)為天然來源的脂質(zhì)提取物。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的組合物，其中所述脂質(zhì)提取物來源于蛋。
71.根據(jù)權(quán)利要求69的組合物，其中所述脂質(zhì)提取物來源于大豆。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的組合物，其中所述脂質(zhì)提取物以重量計包含至少92％磷脂酰膽堿、最多3％溶血磷脂酰膽堿和最多2％油；其中14-20％?；湠樽貦磅；?、3-5％硬脂?；?-12％油?；?、62-66％亞油酰基和6-8％亞麻?；?br> 73.根據(jù)權(quán)利要求71的組合物，其中所述脂質(zhì)提取物以重量計包含至少90％氫化磷脂酰膽堿，最多4％氫化溶血磷脂酰膽堿和最多2％油和甘油三酯；其中至少80％?；湠橛仓；?，且至少10％為棕櫚?；?。
74.根據(jù)權(quán)利要求1-73中任意一項的組合物，其為水溶液的形式。
75.根據(jù)權(quán)利要求1-73中任意一項的組合物，其為干燥的。
76.根據(jù)權(quán)利要求1-75中任意一項的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為至少0.5∶1。
77.根據(jù)權(quán)利要求76的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為至少0.75∶1。
78.根據(jù)權(quán)利要求77的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為至少1∶1。
79.根據(jù)權(quán)利要求78的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為至少1.25∶1。
80.根據(jù)權(quán)利要求79的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為至少1.5∶1。
81.根據(jù)權(quán)利要求80的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為至少2.0∶1。
82.根據(jù)權(quán)利要求1-81中任意一項的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為10∶1或者更低。
83.根據(jù)權(quán)利要求82的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為7∶1或者更低。
84.根據(jù)權(quán)利要求83的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為5∶1或者更低。
85.根據(jù)權(quán)利要求84的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為3.5∶1或者更低。
86.根據(jù)權(quán)利要求85的組合物，其中基于重量的表面活性劑與脂質(zhì)的比率為3.0∶1或者更低。
87.根據(jù)權(quán)利要求1-86中任意一項的組合物，其還包含輔助表面活性劑。
88.根據(jù)權(quán)利要求87的組合物，其中所述輔助表面活性劑的HLB在18-20范圍內(nèi)。
89.根據(jù)權(quán)利要求87的組合物，其包含作為輔助表面活性劑的溶血PC。
90.根據(jù)權(quán)利要求89的組合物，其包含相當(dāng)于組合物中脂質(zhì)重量的0.1-5％之間的量的作為輔助表面活性劑的溶PC。
91.根據(jù)權(quán)利要求90的組合物，其包含相當(dāng)于組合物中脂質(zhì)重量的0.75-1.5％之間的量的作為輔助表面活性劑的溶血PC。
92.包含根據(jù)權(quán)利要求1-91中任意一項的組合物和活性劑的配制物。
93.根據(jù)權(quán)利要求92的配制物，其中所述活性劑在大分子組裝體中。
94.根據(jù)權(quán)利要求92或93的配制物，其中所述活性劑為油溶性維生素或者水溶性維生素的油溶性衍生物。
95.根據(jù)權(quán)利要求94的配制物，其中所述油溶性維生素或者水溶性維生素的油溶性衍生物為維生素A家族成員。
96.根據(jù)權(quán)利要求94的配制物，其中所述油溶性維生素或者水溶性維生素的油溶性衍生物為維生素C的油溶性衍生物。
97.根據(jù)權(quán)利要求94的配制物，其中所述油溶性維生素或者水溶性維生素的油溶性衍生物為維生素D家族成員。
98.根據(jù)權(quán)利要求94的配制物，其中所述油溶性維生素或者水溶性維生素的油溶性衍生物為維生素E家族成員。
99.根據(jù)權(quán)利要求94的配制物，其中所述油溶性維生素或者水溶性維生素的油溶性衍生物為維生素K家族成員。
100.根據(jù)權(quán)利要求92或93的配制物，其中所述活性劑是基于三萜類結(jié)構(gòu)。
101.根據(jù)權(quán)利要求92或93的配制物，其中所述活性劑是基于甾體結(jié)構(gòu)。
102.根據(jù)權(quán)利要求92或93的配制物，其中所述活性劑為抗微生物劑。
103.根據(jù)權(quán)利要求92或93的配制物，其中所述活性劑具有肽結(jié)構(gòu)。
104.根據(jù)權(quán)利要求92或93的配制物，其中所述活性劑為遮光劑。
105.根據(jù)權(quán)利要求92或93的配制物，其中所述活性劑為香料或芳香劑。
106.根據(jù)權(quán)利要求92-105中任意一項的配制物，其中所述活性劑以表面活性劑和脂質(zhì)重量的0.001-50％的量存在。
107.根據(jù)權(quán)利要求106的配制物，其中所述活性劑以表面活性劑和脂質(zhì)重量的0.001-30％的量存在。
108.根據(jù)權(quán)利要求107的配制物，其中所述活性劑以表面活性劑和脂質(zhì)重量的1.1-25％的量存在。
109.根據(jù)權(quán)利要求108的配制物，其中所述活性劑以表面活性劑和脂質(zhì)重量的1.1％至少于5％的量存在。
110.根據(jù)權(quán)利要求108的配制物，其中所述活性劑以表面活性劑和脂質(zhì)重量的5％至少于10％的量存在。
111.根據(jù)權(quán)利要求108的配制物，其中所述活性劑以表面活性劑和脂質(zhì)重量的10％至少于20％的量存在。
112.根據(jù)權(quán)利要求106或107的配制物，其中所述活性劑以表面活性劑和脂質(zhì)重量的20％或者更多的量存在。
113.根據(jù)權(quán)利要求92-112中任意一項的配制物，其中所述活性劑選自TECA、L-吡咯烷酮肉豆蔻酯、L-吡咯烷酮羧酸月桂酯、環(huán)吡酮胺、硝酸益康唑、紅車軸草提取物、積雪草提取物、假葉樹提取物、煙酸芐酯、吡羅克酮乙醇胺、乙酰基六角縮氨酸-3、銀杏提取物、七葉樹提取物、狹葉蕁麻提取物、七葉樹提取物、育亨賓游離堿、氫化可的松、昔萘酸沙美特羅、黃體酮、魔鬼爪提取物、
Expression、歐洲云杉提取物、D-樟腦、桃柘-8，11，13-三烯-13-醇、金紐扣提取物、十一碳烯?；奖彼?、黑升麻提取物、乳香提取物、川椒提取物和花椒提取物。
114.根據(jù)權(quán)利要求92-112的配制物，其中所述活性劑選自7-脫氫膽甾醇、Apricosal、抗壞血酸棕櫚酸酯、阿伏苯宗、倍他米松17-戊酸酯、乳香樹屬、樟腦、辣椒素、假蒟提取物、硫酸膽固醇、膽固醇、丙酸氯倍他索、克霉唑、Cosmoperine、雙氯芬酸、狹葉松果菊、紫松果菊、Edemine、硫酸紅霉素、毒扁豆堿、Eusolex4360、馥奇、高良姜、銀杏屬、賽菊芋屬提取物、蛇麻草酊、丁酸氫化可的松、山椒提取物、酮康唑、酮洛芬、嗎咖、松油醇、米諾地爾、萘普生、NDGA、硫酸新霉素、制霉菌素、水楊酸辛酯、PABA、PT-40、P-U、Questice CQ U/A、迷迭香提取物CG、迷迭香酸(90％)、大豆異黃酮CG(50％)、金紐扣屬超臨界CO2提取物、甘草酸硬脂酯、龍蒿提取物、塔斯馬尼亞胡椒提取物、THCCG、超純THC、Unisex Bouquet、Unisol S-22、維生素C棕櫚酸酯、維生素D3、維生素E。
115.根據(jù)權(quán)利要求92-114中任意一項的配制物，其為干燥的。
116.根據(jù)權(quán)利要求92-114中任意一項的配制物，其為水溶液的形式。
117.根據(jù)權(quán)利要求116的配制物，其中所述活性劑的量在總重量的0.001％-20％的范圍內(nèi)。
118.根據(jù)權(quán)利要求117的配制物，其中所述活性劑的量在總重量的0.001％-15％的范圍內(nèi)。
119.根據(jù)權(quán)利要求118的配制物，其中所述活性劑的量在總重量的0.05％至小于0.1％的范圍內(nèi)。
120.根據(jù)權(quán)利要求117的配制物，其中所述活性劑的量在總重量的0.1％-10％的范圍內(nèi)。
121.根據(jù)權(quán)利要求120的配制物，其中所述活性劑的量在總重量的0.1％至小于5％的范圍內(nèi)。
122.根據(jù)權(quán)利要求120的配制物，其中所述活性劑的量在總重量的5％至小于10％的范圍內(nèi)。
123.根據(jù)權(quán)利要求117或118的配制物，其中所述活性劑的量是總重量的10％或更多。
124.根據(jù)權(quán)利要求116-123中任意一項的含水配制物，其中所述活性劑以超出活性劑在具有相同量的單獨的表面活性劑的水溶液中溶解度水平的量存在。
125.根據(jù)權(quán)利要求1-124中任意一項的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑小于75nm。
126.根據(jù)權(quán)利要求125的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑小于50nm。
127.根據(jù)權(quán)利要求126的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑小于30nm。
128.根據(jù)權(quán)利要求127的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑小于20nm。
129.根據(jù)權(quán)利要求1-128中任意一項的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑為至少5nm。
130.根據(jù)權(quán)利要求129的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑為至少6nm。
131.根據(jù)權(quán)利要求130的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑為至少7nm。
132.根據(jù)權(quán)利要求131的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑為至少8nm。
133.根據(jù)權(quán)利要求132的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑為至少9nm。
134.根據(jù)權(quán)利要求133的組合物或者配制物，其中所述大分子組裝體直徑為至少10nm。
135.根據(jù)權(quán)利要求74或者76-91的含水組合物，或者根據(jù)權(quán)利要求116-134中任意一項的含水配制物，其是基本澄清的。
136.根據(jù)權(quán)利要求135的含水組合物或者配制物，其是基本澄清的且是穩(wěn)定的。
137.根據(jù)權(quán)利要求135或者136的含水組合物或者配制物，其具有小于150FNU的濁度。
138.根據(jù)權(quán)利要求137的含水組合物或者配制物，其具有小于100FNU的濁度。
139.根據(jù)權(quán)利要求138的含水組合物或者配制物，其具有小于50FNU的濁度。
140.根據(jù)權(quán)利要求139的含水組合物或者配制物，其具有小于25FNU的濁度。
141.根據(jù)權(quán)利要求140的含水組合物或者配制物，其具有小于10FNU的濁度。
142.根據(jù)權(quán)利要求75的干燥組合物或者根據(jù)權(quán)利要求115的干燥配制物，當(dāng)將其重新配制于水中時形成基本澄清的溶液。
143.根據(jù)權(quán)利要求142的干燥組合物或者配制物，當(dāng)將其重新配制于水中時形成基本澄清和穩(wěn)定的溶液。
144.根據(jù)權(quán)利要求142或143的干燥組合物或者配制物，當(dāng)將其重新配制于水中時具有小于150FNU的濁度。
145.根據(jù)權(quán)利要求144的干燥組合物或者配制物，當(dāng)將其重新配制于水中時具有小于100FNU的濁度。
146.根據(jù)權(quán)利要求145的干燥組合物或者配制物，當(dāng)將其重新配制于水中時具有小于50FNU的濁度。
147.根據(jù)權(quán)利要求146的干燥組合物或者配制物，當(dāng)將其重新配制于水中時具有小于25FNU的濁度。
148.根據(jù)權(quán)利要求147的干燥組合物或者配制物，當(dāng)將其重新配制于水中時具有小于10FNU的濁度。
149.根據(jù)以上權(quán)利要求中任意一項的含水組合物或者含水配制物，其包含以重量計至少60％的水。
150.根據(jù)權(quán)利要求149的含水組合物或者含水配制物，其包含以重量計至少70％的水。
151.根據(jù)權(quán)利要求150的含水組合物或者含水配制物，其包含以重量計至少80％的水。
152.根據(jù)權(quán)利要求151的含水組合物或者含水配制物，其包含以重量計至少90％的水。
153.包含根據(jù)權(quán)利要求92-152中任意一項的配制物和化妝品可用的載體或者賦形劑的化妝品制劑。
154.包含根據(jù)權(quán)利要求92-152中任意一項的配制物和可藥用的載體或者賦形劑的藥物制劑。
155.根據(jù)權(quán)利要求1-154中任意一項的組合物、配制物或者制劑，其基本沒有短鏈醇類。
156.根據(jù)權(quán)利要求155的組合物、配制物或者制劑，其包含以重量計小于10％的短鏈醇類。
157.根據(jù)權(quán)利要求1-156中任意一項的組合物、配制物或者制劑，其基本沒有甾醇類。
158.根據(jù)權(quán)利要求157的組合物、配制物或者制劑，其包含以重量計小于10％的甾醇類。
159.根據(jù)權(quán)利要求1-158中任意一項的組合物、配制物或者制劑，其基本沒有丙二醇或者聚乙二醇。
160.根據(jù)權(quán)利要求159的組合物、配制物或者制劑，其包含以重量計小于10％的丙二醇或者聚乙二醇。
161.根據(jù)權(quán)利要求1-160中任意一項的組合物、配制物或者制劑，其基本沒有甘油三酯。
162.根據(jù)權(quán)利要求161的組合物、配制物或者制劑，其包含以重量計小于10％的甘油三酯。
163.根據(jù)權(quán)利要求1-162中任意一項的組合物、配制物或者制劑，其基本沒有多肽。
164.根據(jù)權(quán)利要求163的組合物，其包含以重量計小于10％的多肽。
165.根據(jù)權(quán)利要求1-164中任意一項的組合物、配制物或者制劑，其包含以干重計少于20％的膽固醇。
166.根據(jù)權(quán)利要求1-166中任意一項的組合物、配制物或者制劑，其基本沒有丙二醇或聚乙二醇。
167.根據(jù)權(quán)利要求1-91、125-152或者155-166中任意一項的組合物作為增溶劑的用途。
168.根據(jù)權(quán)利要求167的用途，用于活性劑的增溶。
169.根據(jù)權(quán)利要求167的用途，用于膜蛋白質(zhì)或肽的增溶。
170.用于篩選與膜蛋白質(zhì)或肽相互作用的候選物質(zhì)的方法，包括如下步驟
(i)在根據(jù)權(quán)利要求1-91、125-152或155-166中任意一項的組合物中增溶膜蛋白質(zhì)或肽；
(ii)檢測候選物質(zhì)以確定它是否與溶解的膜蛋白質(zhì)或肽相互作用。
171.用于膜蛋白質(zhì)或肽的結(jié)構(gòu)研究的方法，包括以下步驟
(i)在根據(jù)權(quán)利要求1-91、125-152或155-166中任意一項的組合物中增溶膜蛋白質(zhì)或肽；
(ii)研究所述膜蛋白質(zhì)或肽的結(jié)構(gòu)。
172.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-166中任意一項的組合物的方法，包括以下步驟
(i)制備表面活性劑的水溶液；
(ii)制備脂質(zhì)的含水乳液；并且
(iii)混合脂質(zhì)的含水乳液和表面活性劑的水溶液；
如此形成了大分子組裝體。
173.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-166中任意一項的組合物的方法，包括以下步驟
(i)制備表面活性劑的水溶液；
(ii)制備脂質(zhì)的含水乳液；
(iii)制備活性劑的含水乳液；并且
(iv)混合表面活性劑水溶液、脂質(zhì)的含水乳液和活性劑的含水乳液；
如此形成了大分子組裝體。
174.用于遞送活性劑的方法，包括局部施用根據(jù)權(quán)利要求中任意一項的配制物或制劑。
175.包含根據(jù)權(quán)利要求1-166中任意一項的組合物、配制物或制劑的水凝膠貼劑。
176.用于制備包含脂質(zhì)和表面活性劑的根據(jù)權(quán)利要求1-75中任意一項的組合物的組分包。
177.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-75中任意一項的組合物的方法，包括以下步驟
(i)在短鏈醇中混合表面活性劑和脂質(zhì)；
(ii)除去所述的醇；
如此形成了大分子組裝體。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含脂質(zhì)和表面活性劑的組合物，特征在于所述脂質(zhì)和表面活性劑為直徑小于100nm的大分子組裝體的形式。所述表面活性劑HLB值小于20，或者是醚類或酯類表面活性劑，或者是離子型表面活性劑。
文檔編號A61K9/107GK101583339SQ200780044148
公開日2009年11月18日 申請日期2007年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月29日
發(fā)明者S·湯奇, A·哈珀 申請人:莫爾文藥用化妝品有限公司