專利名稱：循環(huán)器官用藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及循環(huán)器官用藥。更詳細而言，涉及具有優(yōu)異的心肌缺 血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善作用的循環(huán)器官用藥。
背景技術(shù)：
正常的心臟有規(guī)律地反復(fù)收縮和舒張，不間斷地向全身輸送血液。
這是由細胞內(nèi)Ca離子的流出流入所引起的興奮收縮偶聯(lián)規(guī)律正確進行 的結(jié)果。但是，已知如果該興奮收縮偶聯(lián)異常，則引起收縮功能不全 或舒張功能不全(非專利文獻1)。收縮功能不全和舒張功能不全這兩 種病態(tài)共同確認為缺血性心臟病。在缺血性心臟病發(fā)作時，盡可能使 冠狀血管迅速擴張、促使血流充分改善是重要的。這是因為心肌缺血 時間越延長，心功能和冠狀血管的功能障礙就越變得不可逆轉(zhuǎn)的緣故。 因此，在缺血發(fā)作時投與促進冠狀血管擴張的硝酸甘油之類的藥劑， 但這些藥劑的效果大多不充分或無效，在這種情況下，實施經(jīng)皮冠狀 動脈腔內(nèi)成形術(shù)(PTCA)和冠狀血管旁路手術(shù)(末梢動脈或靜脈的移 植)等。
腺苷5，-三磷酸(以下有時簡記做ATP)是作為磷酸供體廣泛參與 糖分、脂肪或蛋白質(zhì)等代謝的物質(zhì)，由ATP的水解反應(yīng)產(chǎn)生的能量成 為機體中能量需求性反應(yīng)的推動力。
在含有ATP的醫(yī)藥中，可以確認對于頭部外傷后各癥狀的改善、 心力衰竭、調(diào)節(jié)性視疲勞中的調(diào)節(jié)功能的穩(wěn)定化、由消化道功能下降 引起的慢性胃炎、基于梅尼爾氏病和內(nèi)耳障礙的眩暈的效能。作為ATP 的藥理作用，可以確認在心臟中使冠狀血管和末梢血管擴張、使冠脈 血流量和心輸出量增加(非專利文獻2)。另外有報告，其增加結(jié)扎了 冠狀動脈的狗心肌梗塞病態(tài)模型的側(cè)支循環(huán)的血流，防止病情惡化(非 專利文獻3)。而且，已知ATP和氯化鎂注射并用給藥對缺血心肌有效， 因而能夠作為心絞痛和心肌梗塞的治療藥利用(非專利文獻4)。
4?；撬?氨基乙磺酸)是分子量為125.15的具有極為單純的化學 結(jié)構(gòu)的含硫氨基酸，通常以高濃度存在于人體內(nèi)直至神經(jīng)和視網(wǎng)膜的 幾乎所有臟器、組織中。特別是在心肌、骨骼肌中以高濃度存在，體 內(nèi)?；撬岬募s3/4存在于肌肉中。另夕卜，骨骼肌中的?；撬釢舛龋?肌的比快肌的高，由于骨骼肌和心肌沒有生物合成?；撬岬哪芰?，所 以，其濃度通過從細胞外攝入而維持。
在含有?；撬岬尼t(yī)藥中，可以確認對高膽紅素血癥中的肝功能改 善和充血性心力衰竭的效能。作為?；撬岬乃幚碜饔?，有報告在心肌 中，在低(^2+狀態(tài)下顯示正性變力作用，在高(^2+狀態(tài)下顯示負性變 力作用，認為其根據(jù)細胞外液中的<^2+濃度而顯示雙相性的作用，從 而作為Cf調(diào)節(jié)器發(fā)揮作用。還有報告其促進ATP的產(chǎn)生，抑制酶從 心肌流出，顯示對缺血時的細胞保護作用(非專利文獻5)。
但是，在上述全部的公知技術(shù)中，都沒有暗示或教導(dǎo)通過組合腺 苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和牛磺酸，對心肌缺血狀態(tài)的預(yù) 防和/或改善作用發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。
非專利文獻1: Folica. Pharmmacol. Jpn 2004年123巻第87—93頁 非專利文獻2:日本醫(yī)薬品集第25版第69 — 70頁 非專利文獻3: ATPO基礎(chǔ)&臨床1964年2巻第137頁 非專利文獻4:千葉醫(yī)學雑誌1985年61巻3號第199—209頁 非專利文獻5:日本醫(yī)薬品集第25版第105 — 106頁

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于提供一種新的循環(huán)器官用藥。
本發(fā)明的發(fā)明人為了解決上述課題而進行了深入研究，結(jié)果意外 地發(fā)現(xiàn)，通過并用腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；撬?， 能夠確認顯著的心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善作用，與單獨使用這 些藥物時相比，其并用效果是協(xié)同的，從而完成了本發(fā)明。
艮P，本發(fā)明提供一種循環(huán)器官用藥，其含有腺苷5，-三磷酸或其生 理學上可接受的鹽和牛磺酸的組合。
另外，本發(fā)明提供腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；?酸在循環(huán)器官用藥制造中使用。另外，本發(fā)明提供一種循環(huán)器官疾病的預(yù)防法和/或治療法，其
特征在于，投與有效量的腺苷5'-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；撬帷?br> 發(fā)明的效果
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥，通過腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受 的鹽和?；撬岬膮f(xié)同效應(yīng)而具有極其優(yōu)異的心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/ 或改善作用，能夠作為循環(huán)器官用藥適合地使用。另外，通過心肌缺 血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善作用，能夠作為特別是缺血性心臟病的預(yù)防 和/或治療劑，進而能夠作為選自心絞痛和心肌梗塞的疾病的預(yù)防和 /或治療劑適合地使用。此外，基于心肌缺血狀態(tài)預(yù)防和/或改善作 用，能夠消除作為心肌缺血狀態(tài)的癥狀出現(xiàn)的心悸和/或氣喘。


圖1是表示在30mg / kg ATP、 3000mg / kg?；撬峒捌洳⒂媒o藥 組中的ST段值的圖。
具體實施例方式
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥是含有腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受 的鹽和牛磺酸的組合的循環(huán)器官用藥。即，本發(fā)明的循環(huán)器官用藥是 同時或改變時間投與腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和牛磺酸 的循環(huán)器官用藥。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥作為包含腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接 受的鹽的單位給藥方式的制劑、和包含?；撬岬膯挝唤o藥方式的制劑 的組合(藥盒)提供，或者作為同時包含腺苷5，-三磷酸或其生理學上 可接受的鹽和?；撬岬膯挝唤o藥方式的醫(yī)藥組合物(復(fù)方藥劑)提供。 更優(yōu)選作為同時包含腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；撬?的醫(yī)藥組合物提供。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥中所使用的腺苷5，-三磷酸或其生理學上可 接受的鹽是公知的物質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易獲得。腺苷5，-三磷 酸的生理學上可接受的鹽的種類沒有特別限定，例如，可以列舉鈉鹽、 鉀鹽等堿金屬鹽；鎂鹽、鈣鹽等堿土金屬鹽。其中，從心肌缺血狀態(tài)預(yù)防和/或改善作用的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選腺苷5，-三磷酸二鈉。包含 腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽的制劑已經(jīng)作為口服用藥方式 的制劑或注射劑上市，當使用單獨包含腺苷5，-三磷酸或其生理學上可 接受的鹽的制劑提供本發(fā)明的醫(yī)藥時，可以使用市售的腺苷5，-三磷酸 或其鹽的制劑。例如，市售的有"ADETPHOS"(興和株式會社)等。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥中所使用的?；撬崾枪奈镔|(zhì)，本領(lǐng)域 技術(shù)人員能夠容易獲得。包含?；撬岬闹苿┮呀?jīng)作為口服用藥方式的 制劑上市，當使用單獨包含?；撬岬闹苿┨峁┍景l(fā)明的循環(huán)器官用藥 時，可以使用市售的?；撬嶂苿＠?，市售的有"牛磺酸散"大正"" (大正制藥株式會社)等。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥能夠適合用于預(yù)防和/或改善心臟功能不 完善的狀態(tài)(心力衰竭)。更適合通過心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善 作用，作為缺血性心臟病的預(yù)防和/或治療劑使用，進一步適合作為 選自心絞痛和心肌梗塞的疾病預(yù)防和/或治療劑使用。另外，本發(fā)明 的循環(huán)器官用藥也能夠用于消除心悸和/或氣喘等癥狀的目的。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥中的腺苷5'-三磷酸或其生理學上可接受的 鹽和?；撬岬慕M合比例沒有特別限定，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)后述 的實施例中具體表示的試驗方法等適當選擇。在本發(fā)明中，從心肌缺 血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善作用的協(xié)同效應(yīng)的觀點出發(fā)，相對于1質(zhì)量 份腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽，優(yōu)選以0.001 10000質(zhì)量 份的范圍、更優(yōu)選以0.01 1000質(zhì)量份的范圍、特別優(yōu)選以0.1 100
質(zhì)量份的范圍使用牛磺酸。
作為本發(fā)明的循環(huán)器官用藥的給藥方式，可以是口服用藥或非口
服用藥的任一種。優(yōu)選口服用藥方式。
另外，適合于口服用藥的循環(huán)器官用藥，更優(yōu)選作為在1個單位 給藥方式中包含腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；撬岬墓?體狀、半固體狀或液體狀的醫(yī)藥組合物提供。
作為適合于口服用藥的醫(yī)藥或適合于非口服用藥的醫(yī)藥而提供本 發(fā)明的循環(huán)器官用藥時，其劑型沒有特別限定。例如，可以是散劑、 顆粒劑、片劑、咀嚼片劑、薄膜衣片劑、糖衣片劑、軟膠囊劑、硬膠 囊劑等固體狀醫(yī)藥組合物；飲劑等液狀醫(yī)藥組合物；凝膠劑等半固體狀醫(yī)藥組合物的任一種。在本發(fā)明中，特別優(yōu)選制成固體狀醫(yī)藥組合 物。
在將本發(fā)明的循環(huán)器官用藥作為同時包含腺苷5，-三磷酸或其生理 學上可接受的鹽和?；撬岬尼t(yī)藥組合物提供時，醫(yī)藥組合物中的各成 分配合量沒有特別限制，在適當考慮上述組合比例的基礎(chǔ)上，根據(jù)醫(yī) 藥組合物的形態(tài)決定。例如，在作為固體狀醫(yī)藥組合物提供時，每一 用藥單位的醫(yī)藥組合物能夠配合約10 300mg腺苷5'-三磷酸或其生理 學上可接受的鹽、10 3000mg?；撬?。
在本發(fā)明的循環(huán)器官用藥中，能夠根據(jù)其配合目的適當配合ATP 和牛磺酸以外的成分。作為這樣的成分，可以列舉維生素、維生素類 似物、礦物質(zhì)、咖啡因類藥物、氨基酸、生藥、肝臟障礙用藥等。
作為維生素，可以列舉鹽酸硫胺素、硝酸硫胺素、硝酸二硫胺、 二硫硫胺、硫胺素雙十六垸基硫酸酯鹽、鹽酸地賽硫胺、鹽酸呋喃硫 胺、奧托硫胺、賽可硫胺、雙異丁硫胺、雙苯酰硫胺、呋喃硫胺、丙 舒硫胺、苯磷硫胺、黃素腺嘌呤二核苷酸鈉、核黃素、磷酸核黃素鈉、 核黃素四丁酯、鹽酸吡哆醇、磷酸吡哆醛、鹽酸羥鈷胺、醋酸羥鈷胺、 氰鈷胺、羥鈷胺、甲鈷胺、抗壞血酸、抗壞血酸轉(zhuǎn)、抗壞血酸鈉、煙 酸、煙酰胺、泛醇、泛酸鈣、泛酸鈉、泛硫乙胺、生物素、葉酸、視 黃醇乙酸酯、視黃醇棕櫚酸酯、維生素A油、肝油、強肝油、麥角鈣 化醇、膽鈣化醇、d-a-生育酚琥珀酸酯、dl-a-生育酚琥珀酸酯、dl陽a-生育酚琥珀酸鈣、d-a-生育酚乙酸酯、dl-a-生育酚琥珀酸酯、d-a-生育 酚、dl-a-生育酚等。
作為維生素類似物，可以列舉肌醇、煙酸肌醇酯、乳清酸、乳清 酸膽堿、，谷維素、硫辛酸、硫辛酰胺、氯化肉堿、癸烯醌、酒石酸氫 膽堿、蘆丁等。
作為礦物質(zhì)，可以列舉檸檬酸鈣、甘油磷酸鈣、葡糖酸鈉、碳酸 鎂、葡糖酸鈉、碳酸鈣、葡糖酸鈣、沉淀碳酸鈣、乳酸f丐、無水磷酸 氫鈣、磷酸氫鈣、檸檬酸鐵銨、富馬酸亞鐵、硫酸鐵、硫酸鈉軟骨素 等。
作為咖啡因類藥物，可以列舉咖啡因、無水咖啡因、苯甲酸鈉咖 啡因、氨茶堿、二羥丙茶堿、羥丙茶堿等。
8作為氨基酸，可以列舉L一天冬氨酸、L一天冬氨酸鉀、L一天冬 氨酸鈉、L一天冬氨酸鎂、L—鹽酸半胱氨酸、L一半胱氨酸、甘氨酸、 L一異亮氨酸、鹽酸精氨酸、鹽酸賴氨酸、L一谷氨酸、L一谷氨酸鈉、 L一蘇氨酸、L一纈氨酸、L一組氨酸鹽酸鹽、L一亮氨酸、DL—蛋氨酸、 L一苯丙氨酸、L一色氨酸等。
作為生藥，可以列舉阿膠、棕兒茶、淫羊藿提取物、淫羊藿干燥 提取物、黃連、何首烏、莪術(shù)、神麹、甘草、桔梗、羌活、杏仁、枸 杞子、桂皮、牛黃、胡椒、琥珀、蝮蛇、犀牛角、柴胡、藏紅花、山 藥、地黃、灸甘草、芍藥、麝香、沉香、珍珠、蟾酥、動物膽成分(熊 膽、牛膽汁提取物)、西洋山楂子、川芎、蒼術(shù)、大黃、大豆黃巻、大 棗、丁香、沉香末、天麻、當歸、人參、麥冬、半夏、反鼻、白術(shù)、
茯苓、防風、馬錢子提取物、牡蠣、麻黃、火麻仁、冰片、y 3乂、
羚羊角、鹿茸。
作為肝臟障礙用藥，可以列舉熊脫氧膽酸、去氫膽酸、葡糖醛酸 內(nèi)酯、葡糖醛酸、葡糖醛酸酰胺、甘草酸、甘草酸鈉、二氯乙酸二異 丙胺、氯化甲硫氨基酸、肝臟水解物、蛋黃卵磷脂等。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥能夠釆用本領(lǐng)域慣用的手法適當調(diào)制。此 時，根據(jù)需要，可以使用1種或2種以上本領(lǐng)域通常使用的制劑用添 加物。作為制劑用添加物，可以列舉賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑 劑、著色劑、矯味劑等，但不限定于這些。
作為賦形劑，可以列舉乳糖、淀粉類、結(jié)晶纖維素、蔗糖、甘露 醇或輕質(zhì)無水硅酸等。作為粘合劑，可以列舉羥丙基甲基纖維素、羥 丙基纖維素、明膠、a化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或普魯蘭多 糖等。作為崩解劑，可以列舉羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、玉米淀粉或低取代度羥丙基纖維素等。 作為潤滑劑，可以列舉硬脂酸鎂或滑石等。作為著色劑，可以列舉焦 油色素或三氧化二鐵等。作為矯味劑，可以列舉甜菊、阿斯巴甜、l一 薄荷醇、d—冰片或香料等。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥的用藥量沒有特別限制，能夠根據(jù)醫(yī)藥形 態(tài)、可適用癥狀的程度或患者年齡等各種條件適當選擇。在通常情況 下，對成人可以以約10 1000mg/日、特別是以約30 300mg/日投
9與腺苷5，-三磷酸或其鹽，根據(jù)該用藥量，由上述比例能夠決定?；撬?的用藥量。
本發(fā)明的循環(huán)器官用藥的用藥方法沒有特別限定，能夠同時或改 變時間投與腺苷5'-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和牛磺酸。在改變 時間投與腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和牛磺酸的情況下， 希望在先投與的有效成分的血中濃度沒有下降到發(fā)揮本發(fā)明效果的濃 度以下的時間內(nèi)，投與其它有效成分。從心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或 改善作用的觀點出發(fā)，本發(fā)明的循環(huán)器官用藥的用藥方法優(yōu)選同時投 與腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；撬帷?br> 本發(fā)明的循環(huán)器官用藥對心肌缺血狀態(tài)具有優(yōu)異的預(yù)防和/或改 善作用，基于該心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善作用，能夠消除作為 心肌缺血狀態(tài)的癥狀所出現(xiàn)的心悸和/或氣喘。 實施例
以下，通過實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明，但本發(fā)明不受下 述實施例的限定。
試驗例1心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善作用的評價試驗 <試驗方法〉
心肌缺血狀態(tài)反映在心電圖的ST段和T波的變化中。有報告，如 果向大鼠靜脈投與加壓素，則由于心肌缺血而在心電圖上發(fā)現(xiàn)持續(xù)性 ST段下降(S,Satoh，etal, Life Science 72 (1): 103 — 112， 2002)。按 照在該文獻中記載的試驗方法算出ST段值，根據(jù)ST段值的下降是否 因藥物投與而受到抑制，研究心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善作用。
分別對被試驗藥物給藥組和對照藥物給藥組的每組7只雄性 Donryu大鼠(IO周齡，日本SLC (株))口服投與被試驗藥物或?qū)φ?藥物，15分鐘后，在戊巴比妥(50mg/kg， NacalaiTesque)麻醉下， 靜脈內(nèi)投與0.5IU / mL / kg加壓素([Arg8] -VASOPRESSIN, SIGMA 公司生產(chǎn))。2日后，在戊巴比妥(50mg/kg)麻醉下測定心電圖，算 出ST段值。接著，從各被試驗藥物給藥組的ST段值減去對照藥物給 藥組(0.5 %甲基纖維素給藥組)ST段值的平均值，將所得的值作為"ST 段下降抑制量"進行評價。
另外，作為被試驗藥物，使用30mg/kg腺苷5，-三磷酸二鈉
10(CALBIOCHEM生產(chǎn)，以下，在實施例中簡記做"ATP"。 )、 3000mg /kg?；撬?相互藥工(株)生產(chǎn))、以及30mg/kg ATP和3000mg /kg?；撬岬慕M合(以下，在實施例中簡記做"ATP+?；撬?)，將 這些藥物懸濁或者溶解在0.5 0/^甲基纖維素中，以供試驗。另外，作為 對照藥物，使用0.5%甲基纖維素(以下，在實施例中簡記做"MC"。)。 <試驗結(jié)果>
在表l和圖1中表示試驗結(jié)果。
被試驗藥物 對照藥物給藥量ST段值ST段下降抑制量
(mg/kg)(delta pV)(delta pV)
MEAN土S.E.MEAN士S.E.
0.5 %MC一一103.0土6.9一
ATP30一93.8土8.99.2±8.9
牛磺酸3000一96.2土9.56.8±9.5
ATP+?；撬?0+3000一68.4±5.0*34.6±5.0
*P<0.05vs0.5%MC (TukeyType多重比較)
N = 7
在與投與了 0.5%MC的對照藥物給藥組的比較中，在ATP單獨給 藥組和?；撬釂为毥o藥組中，幾乎不能確認ST段下降的抑制(ST段 下降抑制量分別只不過是9.2 delta pV、 6.82 delta pV。)。但是，在本發(fā) 明的循環(huán)器官用藥給藥組(ATP+?；撬?中，能夠確認顯著的ST段 下降抑制(ST段下降抑制量為34.682 delta pV)，在ST段值中，在與 投與了 MC的對照組的比較中，能夠確認顯著性差異。由此得出ATP 和牛磺酸的組合對于心肌缺血狀態(tài)預(yù)防和/或改善作用發(fā)揮協(xié)同效應(yīng) 的結(jié)論。由上述結(jié)果可知，本發(fā)明的循環(huán)器官用藥具有通過并用腺苷5'-
三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；撬岫@得的協(xié)同的心肌缺血狀
態(tài)的預(yù)防和/或改善作用。
制造例1
1日量中
腺苷三磷酸二鈉 60.0mg ?；撬?lOO.Omg
ii蟾酥5.0mg
麝香14.0mg
牛黃3.0mg
人參25.0mg
羚羊角末6.0mg
珍珠7.5mg
冰片2.7mg
動物膽8.0mg
赤蘚醇206.8mg
結(jié)晶纖維素120.0mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉18.0mg
羥丙基纖維素18.0mg
硬脂酸鎂6.0mg
合計600.0mg
在高速攪拌造粒機(POWREX:FM-VG-25型)中投入420g腺苷
三磷酸二鈉、700g?；撬帷?5g蟾酥、98g麝香、21g牛黃、175g人參、 42g羚羊角末、52.5g珍珠、18.9g冰片、56g動物膽、1447.6g赤蘚醇、 840g結(jié)晶纖維素、126g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、126g羥丙基纖維素并混 合后，加入700g乙醇混煉，再使用整粒機(岡田精工ND—10S型) 破碎造粒。使用流動層干燥機(FREUND產(chǎn)業(yè)NFL0—5型)將該造 粒物干燥后，使用整粒機(岡田精工ND—10S型)整粒。在混合機 (朝日工業(yè)B2/109型)中投入4158g該整粒物、42g硬脂酸鎂并混 合后，以安裝有直徑8mm、曲率半徑14mm沖頭的壓片機(畑鐵工所 HT—AP18SS型)得到1片200mg的片劑。
制造例2
1日量中
腺苷三磷酸二鈉 120.0mg
?；撬?100.0mg
牛黃 5.0mg
鹽酸硫胺素 10.0mg
核黃素 l.Omg
12葉酸2.0mg
DL—蛋氨酸50.0mg
葡糖醛酸內(nèi)酯20.0mg
肌醇30.0mg
鹽酸L一賴氨酸20.0mg
D—甘露醇194.2mg
結(jié)晶纖維素156,0mg
羧甲基纖維素40.0mg
羥丙基纖維素24.0mg
硬脂酸鎂7.8mg
合計780.0mg
在高速攪拌造粒機(POWREX: FM-VG-25型)中投入720g腺苷三磷酸二鈉、600g牛磺酸、30g牛黃、60g鹽酸硫胺素、6g核黃素、 12g葉酸、300g DL —蛋氨酸、120g葡糖醛酸內(nèi)酯、180g肌醇、120g 鹽酸L-賴氨酸、1165.2gD —甘露醇、936g結(jié)晶纖維素、240g羧甲基 纖維素、144g羥丙基纖維素并混合后，加入780g乙醇混煉，再使用整 粒機(岡田精工ND—10S型)破碎造粒。使用流動層干燥機(FREUND 產(chǎn)業(yè)NFLO—5型)將該造粒物干燥后，使用整粒機(岡田精工ND 一10S型)整粒。在混合機(朝日工業(yè)B2/109型)中投入4633,2g 該整粒物、46.8g硬脂酸鎂并混合后，以安裝有直徑7mm、曲率半徑 10mm沖頭的壓片機(畑鐵工所HT—AP18SS型)得到1片130mg 的片劑。 制造例3
1日量中
腺苷三磷酸二鈉60.0mg
牛磺酸50.0mg
牛黃2.0mg
麝香2.0mg
鹿鶯2.0mg
犀牛角2.8mg
蟾酥4.0mg熊膽3.0mg
馬錢子提取物3.0mg
水楊酸1.5mg
醋酸生育酚2.0mg
D—甘露醇182.6mg
玉米淀粉60.0mg
結(jié)晶纖維素畫.Omg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15.0mg
羥丙基纖維素15.0mg
硬脂酸鎂5.1mg
合計510.0mg
在高速攪拌造粒機(POWREX: FM-VG-25型)中投入540g腺苷三磷酸二鈉、450g?；撬?、18g牛黃、18g麝香、18g鹿茸、25.2g犀 牛角、36g蟾酥、27g熊膽、27g馬錢子提取物、13.5g水楊酸、18g醋 酸生育酚、1643.4g D—甘露醇、540g玉米淀粉、900g結(jié)晶纖維素、135g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、135g羥丙基纖維素并混合后，加入800g乙醇混 煉，再使用整粒機(岡田精工ND—10S型)破碎造粒。使用流動層 干燥機(FREUND產(chǎn)業(yè)NFLO—5型)將該造粒物干燥后，使用整粒 機(岡田精工ND—10S型)整粒。在混合機(朝日工業(yè)B2/109 型)中投入4544.1g該整粒物、45.9g硬脂酸鎂并混合后，以安裝有直 徑7.5mm、曲率半徑10mm沖頭的壓片機(畑鐵工所HT—AP18SS 型)得到l片170mg的片劑。
制造例4
1日量中
腺苷三磷酸二鈉 120.0mg
?；撬?50.0mg 氰鈷胺 4.0嗎
氯化肉堿 100.0mg l一薄荷醇 2.5mg 反鼻 5.0mg 丁香 6.5mg
14D—甘露醇 206.2mg
玉米淀粉 90.0mg
結(jié)晶纖維素 156.0mg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 18.0mg
羥丙基纖維素 18.0mg
硬脂酸鎂_7.8mg
合計 780.0mg
在高速攪拌造粒機(POWREX: FM-VG-25型)中投入720g腺苷 三磷酸二鈉、300g牛磺酸、600g氯化肉堿、15gl —薄荷醇、30g反鼻、 39g丁香、1237.2gD—甘露醇、540g玉米淀粉、936g結(jié)晶纖維素、108g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、108g羥丙基纖維素并混合后，加入預(yù)先使24mg 氰鈷胺溶解得到的800g乙醇混煉，再使用整粒機(岡田精工ND— IOS型)破碎造粒。使用流動層干燥機(FREUND產(chǎn)業(yè)NFLO—5型) 將該造粒物干燥后，使用整粒機(岡田精工ND—10S型)整粒。在 混合機(朝日工業(yè)B2/109型)中投入4633.2g該整粒物、46.8g硬 脂酸鎂并混合后，以安裝有直徑7mm、曲率半徑10mm沖頭的壓片機
(畑鐵工所HT—AP18SS型)得到1片130mg的片劑。 制造例5
1日量中
腺苷三磷酸二鈉60.0mg
?；撬?0.0mg
癸烯醌30.0mg
煙酰胺20.0mg
核黃素10.0mg
d-a-生育酚乙酸酯lO.Omg
D—甘露醇260,8mg
玉米淀粉72.0mg
結(jié)晶纖維素144.0mg
羧甲基纖維素35.0mg
羥丙基纖維素21.0mg
硬脂酸鎂7.2mg合計 720.0mg 在高速攪拌造粒機(POWREX: FM-VG-25型)中投入360g腺苷 三磷酸二鈉、300g?；撬?、180g癸烯醌、120g煙酰胺、60g核黃素、 60g d-a-生育酚乙酸酯、1564.8gD—甘露醇、432g玉米淀粉、864g結(jié) 晶纖維素、210g羧甲基纖維素、126g羥丙基纖維素并混合后，加入700g 乙醇混煉，再使用整粒機(岡田精工ND—10S型)破碎造粒。使用 流動層干燥機(FREUND產(chǎn)業(yè)NFLO — 5型)將該造粒物干燥后，使 用整粒機(岡田精工ND—IOS型)整粒。在混合機(朝日工業(yè)B2 /109型)中投入4276.8g該整粒物、43.2g硬脂酸鎂并混合后，以安 裝有直徑7mm、曲率半徑10mm沖頭的壓片機(畑鐵工所:HT—AP18SS 型)得到1片120mg的片劑。
權(quán)利要求
1. 一種循環(huán)器官用藥，其特征在于含有腺苷5’-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和牛磺酸的組合。
2. 如權(quán)利要求1所述的循環(huán)器官用藥，其特征在于 其為缺血性心臟病的預(yù)防和/或治療劑。
3. 如權(quán)利要求1所述的循環(huán)器官用藥，其特征在于 其為選自心絞痛和心肌梗塞的疾病的預(yù)防和/或治療劑。
4. 如權(quán)利要求1 3中任一項所述的循環(huán)器官用藥，其特征在于 其為消除心悸和/或氣喘的藥。
5. 如權(quán)利要求1 4中任一項所述的循環(huán)器官用藥，其特征在于 其為能夠用于心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防/或改善的藥。
6. 如權(quán)利要求1 5中任一項所述的循環(huán)器官用藥，其特征在于 其為口服用藥。
7. 腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和?；撬嵩谘h(huán)器官用藥制造中的使用。
8. 如權(quán)利要求7所述的使用，其特征在于-循環(huán)器官用藥是缺血性心臟病的預(yù)防和/或治療劑。
9. 如權(quán)利要求7所述的使用，其特征在于循環(huán)器官用藥是選自心絞痛和心肌梗塞的疾病的預(yù)防和/或治療劑。
10. 如權(quán)利要求7 9中任一項所述的使用，其特征在于循環(huán)器官用藥是消除心悸和/或氣喘的藥。
11. 如權(quán)利要求7 10中任一項所述的使用，其特征在于 循環(huán)器官用藥是能夠用于心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善的藥。
12. 如權(quán)利要求7 11中任一項所述的使用，其特征在于 循環(huán)器官用藥是口服用藥。
13. —種循環(huán)器官疾病的預(yù)防法和/或治療法，其特征在于 投與有效量的腺苷5，-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和牛磺酸。
14. 如權(quán)利要求13所述的預(yù)防法和/或治療法，其特征在于-循環(huán)器官疾病是缺血性心臟病。
15. 如權(quán)利要求13所述的預(yù)防法和/或治療法，其特征在于循環(huán)器官疾病是選自心絞痛和心肌梗塞的疾病。
16. 如權(quán)利要求13 15中任一項所述的預(yù)防法和/或治療法，其特征在于其為消除心悸和/或氣喘的預(yù)防法和/或治療法。
17. 如權(quán)利要求13 15中任一項所述的預(yù)防法和/或治療法，其 特征在于其為能夠用于心肌缺血狀態(tài)的預(yù)防和/或改善的預(yù)防法和/或治療法。
18. 如權(quán)利要求13 15中任一項所述的預(yù)防法和/或治療法，其特征在于給藥方式是口服用藥。
全文摘要
本發(fā)明的課題在于提供一種新的循環(huán)器官用藥，其含有腺苷5′-三磷酸或其生理學上可接受的鹽和牛磺酸的組合。
文檔編號A61P43/00GK101511376SQ200780033468
公開日2009年8月19日 申請日期2007年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月28日
發(fā)明者中尾裕史, 山口則和 申請人:興和株式會社