專利名稱：：吸收增強(qiáng)的經(jīng)粘膜遞送裝置的制作方法吸收增強(qiáng)的經(jīng)粘膜遞送裝置相關(guān)申^青本申請要求2006年7月21日提交的美國臨時(shí)申請第60/832,725號(hào)、2006年7月21日提交的美國臨時(shí)申請第60/832/726號(hào)和2006年8月23日提交的美國臨時(shí)申請第60/839,504號(hào)的優(yōu)先權(quán)。這些申請的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。本申請也涉及2006年12月13日提交的美國系列號(hào)11/639,408和也是2006年12月13日才是交的PCT/US2006/47686,這兩者都要求于2005年12月13日提交的美國臨時(shí)申請第60/750,191號(hào)和2006年2月2日提交的第60/764,618號(hào)的優(yōu)先權(quán)。這些申請的全部內(nèi)容也以引用的方式并入本文中。
背景技術(shù)：
：美國專利第6，264，981號(hào)(Zhang等人)描述了遞送裝置，例如，壓縮粉末的片劑，其包括在藥物制劑中形成的固體溶液微環(huán)境。微環(huán)境包括固體溶液中的固體藥物，具有促進(jìn)藥物在唾液中快速溶出的溶解劑。微環(huán)境提供了防止藥物與制劑中的其它化學(xué)物質(zhì)接觸的物理屏障。微環(huán)境也可在固體制劑中形成pH隔離。為了穩(wěn)定性的目的，選擇微環(huán)境的pH以保持藥物處于電離形式。制劑的其余部分可以包括緩沖劑，使得一旦在口腔中溶解，就控制唾液的pH，從而控制藥物的吸收。公開號(hào)為2004/0253307的美國申請也描述了包含緩沖劑的固體劑型，在固體劑型一溶解時(shí)，所述緩沖劑維持藥物處于理想的pH以控制吸收，即，克服周圍環(huán)境條件的影響，例如，唾液分泌速度、唾液的pH和其它因素。發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于提高藥物的吸收的經(jīng)粘膜裝置(device),和制備及使用該裝置的方法。在某些實(shí)施方式中，裝置一般包括粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境，其不僅可以促進(jìn)藥物跨過其所施用的粘膜的吸收，另外也可以促進(jìn)藥物通過粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境向粘膜的滲透'性和/或運(yùn)動(dòng)性。因此，在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及提高直接經(jīng)粘膜向受試者遞送芬太尼或芬太尼衍生物的方法。該方法一般包括向受試者的口腔粘膜表面施用生物可蝕性的藥物遞送裝置，該裝置包含配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得在向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度，并且向受試者遞送芬太尼或芬太尼衍生物。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療受試者的疼痛的方法。該方法一般包括經(jīng)粘膜向受試者施用治療有效量的配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼或芬太尼衍生物，使得有效量的芬太尼或芬太尼衍生物在低于大約30分鐘的時(shí)間里遞送。在某些實(shí)施方式中，減輕受試者的慢性痛。在其它實(shí)施方式中，減輕受試者的急性痛。在其它實(shí)施方式中，疼痛是突發(fā)性的癌癥痛。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及適于直接經(jīng)粘膜向受試者遞送有效量的芬太尼或芬太尼衍生物的粘膜粘附遞送裝置。該粘膜粘附裝置一般包括配置在聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得向粘膜表面施用時(shí)產(chǎn)生單向梯度。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及具有至少50%的直接口腔吸收率和至少大約70%的絕對生物利用度的遞送芬太尼或芬太尼衍生物的經(jīng)粘膜遞送裝置。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及直接向粘膜遞送芬太尼或芬太尼衍生物的經(jīng)粘膜遞送裝置，以獲得大約0.20小時(shí)或更短的疼痛減輕開始時(shí)間(Tfirst),和大約1.6小時(shí)或更長的峰值血漿濃度時(shí)間(Tmax)。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含大約800iig芬太尼的裝置，其在向受試者經(jīng)粘膜施用后顯示如下的至少一個(gè)體內(nèi)血漿圖謙大約1.10ng/mL或更大的Cmax;大約0.20小時(shí)或更短的Tfirst;和大約10.00hrng/mL或更高的AUC。—24。在另夕卜遞送裝置，其遞送治療疼痛有效量的芬太尼或芬太尼衍生物，其中，與遞送芬太尼或芬太尼衍生物相關(guān)的口腔刺激、口腔潰瘍和/或便秘是不明顯的或已消除。在一種實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約6.5-大約8,例如，大約7.25。在一種實(shí)施方式中，該裝置包含大約800昭芬太尼。在另一種實(shí)施方式中，該裝置進(jìn)一步包含至少一個(gè)另外的層，該層促進(jìn)芬太尼或芬太尼衍生物向粘膜的單向遞送。在另一種實(shí)施方式中，芬太尼是檸檬酸芬太尼。在一種實(shí)施方式中，裝置中的超過30%的芬太尼，例如，超過55%的芬太尼，通過粘膜吸收變?yōu)槿砜捎玫?。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及提高向受試者直接經(jīng)粘膜遞送丁丙諾啡的方法。該方法一般包括向受試者的口腔粘膜表面施用生物可蝕性的藥物遞送裝置，該裝置包含配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的丁丙諾啡；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得在向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度，并且向受試者遞送丁丙諾啡。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療受試者的疼痛的方法。該方法一般包括向受試者經(jīng)粘膜遞送治療有效量的配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的丁丙諾啡，使得有效量的丁丙諾啡在低于大約30分鐘的時(shí)間里遞送。在某些實(shí)施方式中，減輕受試者的慢性痛。在其它實(shí)施方式中，減輕受試者的急性痛。在其它實(shí)施方式中，疼痛是突發(fā)性的癌癥痛。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及適于直接經(jīng)粘膜向受試者遞送有效量的丁丙諾啡的粘膜粘附遞送裝置。粘膜粘附裝置一般包括配置在聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的丁丙諾啡；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得在向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度。在一種實(shí)施方式中，pH為大約4.0-大約7.5,例如，大約6.0或大約7.25。在另一種實(shí)施方式中，該裝置進(jìn)一步包含至少一個(gè)另外的層，該層促進(jìn)丁丙諾啡向粘膜的單向遞送。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置包含pH緩沖劑。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置適于口腔給藥或舌下給藥。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置是粘膜粘附圓盤(disc)。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，藥物配制成形成為指示不同劑量的粘膜粘附膜。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置包含配置為與粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境相鄰的背襯層(backinglayer)。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置進(jìn)一步包含阿片類藥物拮抗劑。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置進(jìn)一步包含納洛酮。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置是分層的、柔性的裝置。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境具有用于經(jīng)粘膜給藥的緩沖環(huán)境。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，在經(jīng)粘膜給藥的部位基本上沒有刺激。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約50%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境包含至少一種離子聚合物系統(tǒng)，例如，聚丙烯酸(任選交聯(lián)的)、羧曱基纖維素鈉及其混合物。在一種實(shí)施方式中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境包含緩沖系統(tǒng)，例如，檸檬酸、苯曱酸鈉或其混合物。在某些實(shí)施方式中，裝置的厚度使得它顯示最小的口感。在某些實(shí)施方式中，裝置具有大約0.25mm的厚度。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種適于直接經(jīng)粘膜向受試者施用有效量的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙諾啡或丁丙諾啡衍生物的柔性的、生物可蝕性的粘膜粘附遞送裝置。粘膜粘附裝置包括含有配置在聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙諾啡或丁丙諾啡衍生物的粘膜粘附層，其中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH對于芬太尼或芬太尼衍生物為大約7.25,或?qū)τ诙”Z啡或丁丙諾啡衍生物為大約6;和包含配置為與粘膜粘附層相鄰并相連的屏障環(huán)境的背襯層。該裝置沒有或具有最小的口感，且能夠在少于大約30分鐘里經(jīng)粘膜遞送有效量的芬太尼衍生物、丁丙諾啡或丁丙諾啡衍生物；且其中，在向粘膜表面施用該裝置時(shí)，產(chǎn)生單向梯度。附圖概述從下面的描述連同附圖，可以更充分地理解本發(fā)明的前述和其它方面、實(shí)施方式、目標(biāo)、特征和優(yōu)勢。圖1和2是對于實(shí)施例1和實(shí)施例2描述的本發(fā)明的示例性實(shí)施方式和可商購的遞送裝置(Actiq⑧口腔經(jīng)粘膜的檸檬酸芬太尼)，分別在給藥后2天和給藥后1小時(shí)，人吸收檸檬酸芬太尼的比較圖。圖3是對于實(shí)施例3和實(shí)施例4描述的本發(fā)明的示例性實(shí)施方式和可商購的遞送裝置，分別在給藥后16小時(shí)內(nèi)，人吸收丁丙諾啡的比較圖。圖4A-C是本發(fā)明的示例性實(shí)施方式的示意圖。發(fā)明詳述本發(fā)明是基于，至少是部分基于，以下發(fā)現(xiàn)通過采用新型的聚合物擴(kuò)散環(huán)境能夠提高藥物的經(jīng)粘膜吸收。這樣的聚合物擴(kuò)散環(huán)境是有利的，例如，因?yàn)樘岣吡似渲泻械乃幬锏慕^對生物利用度，同時(shí)也提供了快速的開始。另外，相對于現(xiàn)有技術(shù)的裝置，本發(fā)明裝置獲得治療效果只需要較少的藥物。這使得該裝置較少被濫用，當(dāng)藥物是例如阿片類藥物等受控制的物質(zhì)時(shí)，這是一個(gè)重要的考慮。本文詳細(xì)地描述的聚合物擴(kuò)散環(huán)境，提供了提高的遞送圖譜和更有效的藥物遞送。本文也描述了聚合物擴(kuò)散環(huán)境的另外的優(yōu)勢。為了更加清楚和簡明地描述權(quán)利要求的主題，下列定義用于對本文所使用術(shù)語的含義提供指導(dǎo)。除非另外指出，如本文所用，冠詞"一(a)，，和"一(an)"指"一個(gè)或多個(gè)"或"至少一個(gè)"。也就是說，由不定冠詞"一(a)"和"一(an)"引導(dǎo)的本發(fā)明任意要素不排除存在一個(gè)以上要素的可能性。如本文所用，術(shù)語"急性痛"是指以例如3-6個(gè)月的短期持續(xù)疼痛為特征的疼痛。急性痛一般與組織損傷有關(guān)，且以容易描述和觀察的方式出現(xiàn)。例如，它能夠?qū)е鲁龊够蛐穆杉涌?。急性痛也?huì)隨時(shí)間加劇，和/或間歇地出現(xiàn)。如本文所用，術(shù)語"慢性痛"是指持續(xù)時(shí)間超過損傷或疾病通常的恢復(fù)期的疼痛。慢性痛可以是持續(xù)的或間歇的。慢性痛的常見的原因包括但不限于，關(guān)節(jié)炎、癌癥、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良綜合征(RSDS)、反復(fù)的壓力損傷、帶狀皰滲、頭痛、纖維肌痛和糖尿病性神經(jīng)病。如本文所用，術(shù)語"突發(fā)性疼痛(breakthroughpain)"是指以頻繁和強(qiáng)烈出現(xiàn)中度到重度疼痛為特征的疼痛，其出現(xiàn)超過慢性痛，甚至當(dāng)受試者定期服用疼痛藥物時(shí)。突破性疼痛的特征一般包括短時(shí)間達(dá)到峰值嚴(yán)重程度(例如，3-5分鐘)；難以忍受的嚴(yán)重程度；相對短的疼痛持續(xù)時(shí)間(例如，15-30分鐘)；和經(jīng)常出現(xiàn)(例如，每天1-5次發(fā)作)。突發(fā)性疼痛可能意想不到地發(fā)生而沒有明顯的突發(fā)事件，或者它可能是突發(fā)事件。突發(fā)性疼痛的發(fā)生在大約50%-60%的時(shí)間是可預(yù)測的。盡管突發(fā)性疼痛經(jīng)常在患有癌癥的患者中出現(xiàn)，但也會(huì)在患有腰脊痛、頸和肩痛、中度和重度骨關(guān)節(jié)炎的患者以及患有嚴(yán)重偏頭痛的患者中出現(xiàn)。除非特別指出，如本文所用，術(shù)語"芬太尼"包括任何藥學(xué)上可接受的形式的芬太尼，包括但不限于，其鹽、酯和前藥。術(shù)語"芬太尼"包括檸檬酸芬太尼。如本文所用，術(shù)語"芬太尼衍生物"指具有與芬太尼類似的結(jié)構(gòu)和功能的化合物。在某些實(shí)施方式中，芬太尼衍生物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯其中，R!選自芳基、雜芳基或-COO-CM烷基；R2選自-H、-(^.4烷基-0-d-4烷基或-COO-CM烷基。芬太尼衍生物包括但不限于阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼和卡芬太尼。除非特別指出，如本文所用，術(shù)語"丁丙諾啡"包括任何藥學(xué)上可接受的形式的丁丙諾啡，包括但不限于，其鹽、酯和前藥。如本文所用，術(shù)語"丁丙諾啡衍生物"指具有與丁丙諾啡類似的結(jié)構(gòu)和功能的化合物。在某些實(shí)施方式中，丁丙諾啡衍生物包括下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>其中，Z為雙鍵或單鍵；R3選自-CM烷基或環(huán)烷基取代的-d—4烷基；R4選自-CM烷基；Rs為-OH，或R4和R5—起形成-O基團(tuán)；Ra選自-H或-Q4烷基。丁丙諾啡衍生物包括但不限于埃托啡和二丙諾啡。如本文所用，"聚合物擴(kuò)散環(huán)境"指一種在通過聚合物擴(kuò)散環(huán)境粘附到粘膜表面上而產(chǎn)生梯度后能夠允許藥物向粘膜表面流動(dòng)的環(huán)境。轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的流量與環(huán)境的擴(kuò)散性成比例地相關(guān)，考慮藥物的離子性質(zhì)和/或包括在環(huán)境中的聚合物的離子性質(zhì)，所述環(huán)境的擴(kuò)散性能夠通過例如pH來控制。如本文所用，"屏障環(huán)境，，指一種例如采取層或涂層形式的環(huán)境，它能夠減緩或阻止藥物沿其方向的流動(dòng)。在某些實(shí)施方式中，屏障環(huán)境阻止除粘膜方向以外的藥物的流動(dòng)。在某些實(shí)施方式中，屏障環(huán)境明顯減緩藥物的流動(dòng)，例如，足以使得沒有或幾乎沒有藥物被唾液洗出。如本文所用，術(shù)語"單向梯度"指一種允許藥物(例如，芬太尼或丁丙諾啡)基本上沿一個(gè)方向(例如，向受試者的粘膜)通過裝置流動(dòng)(例如，通過聚合物擴(kuò)散環(huán)境流動(dòng))的梯度。例如，聚合物擴(kuò)散環(huán)境可以是以層或膜的形式配置為與背襯層或膜相鄰的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境。一經(jīng)粘膜施用后，在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境和粘膜之間產(chǎn)生梯度，且藥物從粘膜粘附聚合物i廣散環(huán)境基本上沿一個(gè)方向朝粘膜流動(dòng)。在某些實(shí)施方式中，藥物的某些流動(dòng)不是完全沿梯度單向的；但是，一般沒有沿全部方向的藥物的自由流動(dòng)。本文更詳細(xì)地描述了這樣的單向流動(dòng)，例如，參見圖4。如本文所用，受試者的"治療"包括向受試者施用藥物以預(yù)防、醫(yī)治、治愈、緩解、減輕、改變、補(bǔ)救、改善、促進(jìn)、穩(wěn)定或影響疾病或病癥、或者疾病或病癥的癥狀(如緩解疼痛)。術(shù)語"受試者"指活的生物體，如人、狗、貓和其它哺乳動(dòng)物。本發(fā)明裝置內(nèi)所含藥物可以按照對于受試者的治療有效的劑量和施用時(shí)間進(jìn)行施用。在某些實(shí)施方式中，受試者是人。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置的藥物代謝動(dòng)力學(xué)圖譜對于男性和女性受試者是類似的。藥物達(dá)到治療效果所需的"有效量"根據(jù)不同因素而變化，例如受試者的年齡、性別和體重?？烧{(diào)節(jié)用藥方案以提供最佳治療反應(yīng)。例如，可以每日施用若干個(gè)分開的劑量，或者可以根據(jù)治療中緊急情況的指示相應(yīng)地減少用量。如本文所用，術(shù)語"經(jīng)粘膜"指通過粘膜的任一種給藥途徑。例子包括但不限于口腔、舌下、經(jīng)鼻、陰道和直腸。在一種實(shí)施方式中，為口腔給藥。在一種實(shí)施方式中，為舌下給藥。如本文所用，術(shù)語"直接經(jīng)粘膜"指通過口腔粘膜的粘膜給藥，例如，口腔和/或舌下給藥。如本文所用，術(shù)語"水溶蝕性的"或"至少部分水溶蝕性的"指顯示出從可忽略不計(jì)到完全水溶蝕性的范圍內(nèi)的水溶蝕度(erodibility)的物質(zhì)。該物質(zhì)可能易溶于水或可能只是長期困難地部分溶于水。此外，與水相比，該物質(zhì)在體液中可能顯示不同的溶蝕度，因?yàn)轶w液的性質(zhì)更加復(fù)雜。例如，在水中的溶蝕度可忽略不計(jì)的物質(zhì)可能在體液中顯示輕度到中度的溶蝕度。但是，在其它情況下，在水中和體液中的溶蝕度可能是大致相同的。本發(fā)明提供了均一且可預(yù)測地向受試者遞送藥物的經(jīng)粘膜遞送裝置。本發(fā)明也提供了采用本發(fā)明的裝置向受試者遞送藥物的方法。因此，在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及適于直接經(jīng)粘膜向受試者遞送有效量的藥物例如芬太尼或芬太尼衍生物或丁丙諾啡的粘膜粘附遞送裝置。粘膜粘附遞送裝置一般包括配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的藥物；并含有一種屏障，使得在向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度，其中，該裝置能夠以單向方式向受試者遞送藥物。本發(fā)明也提供了采用本發(fā)明的裝置向受試者遞送藥物的方法。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及提高直接經(jīng)粘膜向受試者遞送藥物例如芬太尼、芬太尼衍生物和/或丁丙諾啡的方法。該方法一般包括向受試者的口腔粘膜表面施用生物可蝕性的藥物遞送裝置，該裝置包含配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的藥物；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得在向粘膜表面給藥時(shí)，產(chǎn)生單向梯度，其中，向受試者遞送有效量的藥物。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療受試者的疼痛的方法。該方法一般包括經(jīng)粘膜向受試者遞送治療有效量的配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的藥物，例如芬太尼、芬太尼衍生物和/或丁丙諾啡，該粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境具有一定的厚度，使得有效量的藥物在低于大約30分鐘的時(shí)間里遞送并治療疼痛。在某些實(shí)施方式中，藥物在低于大約25分鐘的時(shí)間里遞送。在某些實(shí)施方式中，藥物在低于大約20分鐘的時(shí)間里遞送。在上述方法和裝置的某些實(shí)施方式中，經(jīng)粘膜遞送有效量。在其它實(shí)施方式中，經(jīng)粘膜并通過胃腸吸收來遞送有效量。在其它的實(shí)施方式中，有效量經(jīng)粘膜遞送，通過胃腸吸收的遞送加強(qiáng)和/或維持治療，例如，在希望的一^a時(shí)間內(nèi)減輕疼痛，例如，至少1、1.5、2、2.5、3、3.5或4小時(shí)或更長時(shí)間。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及直接向粘膜遞送芬太尼或芬太尼衍生物的經(jīng)粘膜遞送裝置，以獲得大約0.20小時(shí)或更短的疼痛減輕開始時(shí)間(Tfirst),和大約1.6小時(shí)或更長的峰值血漿濃度時(shí)間(Tmax)。當(dāng)治療疼痛時(shí)，快速開始和最大濃度延遲的組合是尤其有利的，例如，在對于阿片類藥物耐受的癌癥患者中減輕突發(fā)性的癌癥疼痛(BTP)，因?yàn)樘峁┝肆⒓吹臏p輕以緩和中度到重度疼痛的發(fā)生，但也提供了持久性以緩和隨后疼痛的發(fā)生。傳統(tǒng)的遞送系統(tǒng)可以提供立即的減輕或隨后的突然發(fā)作，但該實(shí)施方式的裝置是有優(yōu)勢的，因?yàn)樗鼈兺瑫r(shí)解決了這兩個(gè)問題。表l:經(jīng)粘膜裝置的選擇的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*-才艮告為主要減輕的開始，測量的第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)。如本文更詳細(xì)地描述的，本發(fā)明的裝置可以具有許多另外或可替代的需要的性質(zhì)。因此，在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及具有至少50%的直接口腔吸收率和至少大約70%的絕對生物利用度的遞送芬太尼或芬太尼衍生物的經(jīng)粘膜遞送裝置。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及包含大約800jig芬太尼的裝置，其在經(jīng)粘膜向受試者施用后顯示如下的至少一個(gè)體內(nèi)血漿圖i普大約1.10ng/mL或更大的Cmax;大約0.20小時(shí)或更短的Tfirst;和大約10.00hr'ng/mL或更高的AUC0-24。疼痛可以是由任一種疾病、障礙、病癥和/或情況導(dǎo)致的本領(lǐng)域內(nèi)已知的任意疼痛。在某些實(shí)施方式中，使用本發(fā)明的方法減輕受試者的慢性痛。在其它實(shí)施方式中，使用本發(fā)明的方法減輕受試者的急性痛。慢性痛可以由許多原因引起，包括癌癥、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良綜合征(RSDS)和偏頭痛。急性痛一般直接與組織損傷有關(guān)，且持續(xù)相對短的時(shí)間，例如，3-6個(gè)月。在其它某些實(shí)施方式中，疼痛是突發(fā)性的癌癥痛。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法和裝置可以用來減輕受試者的突發(fā)性疼痛。例如，本發(fā)明的裝置可以用來在已經(jīng)使用慢性阿片樣藥物治療的受試者中治療突發(fā)性疼痛。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置和方法提供了快速鎮(zhèn)痛和/或避免芬太尼的首過代謝，從而導(dǎo)致比例如口服藥物等其它治療更快速的突發(fā)性疼痛減輕。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約50%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約60%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約70%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約80%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約90%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約100%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約25分鐘的時(shí)間里，，疼痛減輕大約50%。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，受試者在大約20分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約50%。不希望局限于任何特定理論，可以認(rèn)為藥物遞送尤其有效，因?yàn)檎衬ふ掣骄酆衔飻U(kuò)散環(huán)境(例如，pH和聚合物的離子性質(zhì))使得藥物(例如，弱堿性的藥物，如芬太尼或丁丙諾啡)能夠快速通過粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境到達(dá)粘膜，同時(shí)也允許通過粘膜有效吸收。例如，在某些實(shí)施方式中，pH對于允許藥物移動(dòng)來說足夠低，而對于吸收來說則是足夠高。在某些實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境是具有緩沖pH的層，使得在粘膜給藥部位維持需要的pH。因此，受試者中或受試者之間遇到的任何pH改變(例如，由于最近消費(fèi)的食物或飲料所致)的影響，包括對吸收的任何影響，會(huì)減少或消除。因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于裝置之間和不同批次之間的裝置性質(zhì)的可變性(例如，由于成分的pH改變所致)減少或消除。不希望局限于任何特定理論，可以認(rèn)為本發(fā)明的聚合物擴(kuò)散環(huán)境減少了可變性，例如，通過維持緩沖pH。而另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于，給藥部位pH的可變性(例如，由于最近消費(fèi)的食物或飲料或其它藥物所致)減少或消除，從而使得，例如，裝置的可變性減少或消除。用于本發(fā)明的藥物包括任何能夠經(jīng)粘膜施用的藥物。該藥物能夠適于向特定的粘膜或區(qū)域局部遞送，例如，口腔和鼻腔、咽、陰道、'消化道或腹膜?；蛘撸撍幬锬軌蜻m于通過這樣的粘膜全身遞送。在一種實(shí)施方式中，藥物可以是阿片類藥物。適合用于本發(fā)明的阿片類藥物包括，例如，阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿樸嗎啡、阿尼利定、阿樸可待因、千嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、賽克羅酚(cyclorphan)、環(huán)丙諾啡、地素嗎啡、右嗎拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡酮(diamorphone)、雙氫可待因、雙氫嗎啡、地美沙多、依他佐辛、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、芬太尼、芬坎法明、苯丙胺乙茶堿、氫可酮、氫嗎啡酮、羥曱基嗎啡喃、羥哌替啶、異美沙酮、左美沙酮、左芬啡烷、左啡諾、洛芬太尼、馬吲哚、哌替啶、美他佐辛、美沙酮、曱基嗎啡、莫達(dá)非尼、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、去曱美沙酮、去甲嗎啡、阿片、.羥可酮、羥嗎啡酮、福爾可定、普羅法多、瑞芬太尼、舒芬太尼、曲馬多，以及相應(yīng)的衍生物、生理可接受的化合物、鹽和堿。在某些實(shí)施方式中，藥物是芬太尼，例如，檸檬酸芬太尼。在某些實(shí)施方式中，藥物是丁丙諾啡。加入到本發(fā)明的裝置中的例如芬太尼或丁丙諾啡等藥物的量，取決于待施用的需要的治療劑量，例如，芬太尼或芬太尼衍生物的含量可以是本發(fā)明的裝置重量的大約0.001%-大約50%,且在某些實(shí)施方式中，以重量計(jì)為大約0.005%-大約35%;或者，丁丙諾啡的含量可以是本發(fā)明的裝置重量的大約0.001%-大約50%,且在某些實(shí)施方式中，以重量計(jì)為大約0.005%-大約35%。在一種實(shí)施方式中，裝置包含以重量計(jì)大約3,5%-大約4,5%的芬太尼或芬太尼衍生物。在一種實(shí)施方式中，裝置包含以重量計(jì)大約3.5%-大約4.5%的丁丙諾啡。在另一種實(shí)施方式中，本裝置包含大約800昭芬太尼，如檸檬酸芬太尼。在另一種實(shí)施方式中，本裝置包含大約25、50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、900、1000、1200、1500、1600或2000pg芬太尼，如檸檬酸芬太尼，或芬太尼衍生物。應(yīng)當(dāng)理解，在這些值和范圍之間的所有值和范圍都包含在本發(fā)明之內(nèi)。在另一種實(shí)施方式中，本裝置包含大約800昭丁丙諾啡。在另一種實(shí)施方式中，本裝置包含大約100、200、300、400、500、600、700、900、1000、1200、1500或2000jig丁丙諾啡。在另一種實(shí)施方式中，本裝置包含大約25、50、75、100、150、200、300、400、500、600、700、900、1000、1200、1500、1600或2000pg的本文所述的任一種藥物。達(dá)到有效劑量的一種方法是通過使用多劑量單位進(jìn)行滴定，在已經(jīng)確定有效劑量后，使患者/人單一的200mcg單位開始，逐漸增加應(yīng)用單位的數(shù)值直至達(dá)到有效劑量或800mcg(4單位)劑量，作為多圓盤(multiplediscs)。因此，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法也包括滴定階段，以確認(rèn)減輕疼痛并產(chǎn)生最小毒性的劑量，因?yàn)橛脕砜刂仆话l(fā)性疼痛發(fā)作所需的例如芬太尼等阿片類藥物的劑量通常不容易預(yù)測。本發(fā)明的裝置的表面積和藥物代謝動(dòng)力學(xué)圖語之間的線性關(guān)系可以應(yīng)用在以下劑量滴定過程中通過單一或多個(gè)圓盤的應(yīng)用來確認(rèn)合適的劑量，然后用含有等量的藥物的單一圓盤代替。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置能夠比傳統(tǒng)裝置向受試者全身遞送更大量的芬太尼。根據(jù)Actiq⑧口腔經(jīng)粘膜給藥的檸檬酸芬太尼的標(biāo)簽，ACTIQ產(chǎn)品中的大約25%的芬太尼通過口腔粘膜被吸收，在被吞咽的剩余的75%中，總芬太尼的另外25%通過胃腸道吸收變得可用，總生物利用度為50%。根據(jù)Fentora芬太尼口腔片劑(FentoraFentanylBuccaltablet)文獻(xiàn)，F(xiàn)ENTORA產(chǎn)品中的大約48%的芬太尼通過口腔粘膜被吸收，在剩余的52%中，總芬太尼的另外17%通過胃腸道吸收變得可用，總生物利用度為65%。因此，在某些實(shí)施方式中，配置于本發(fā)明的裝置中的超過大約30%的芬太尼通過祐膜吸收變得全身可用或生物可利用。在某些實(shí)施方式中，超過大約35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%或80%通過粘膜吸收變得全身可用。在某些實(shí)施方式中，配置于本發(fā)明的裝置中的超過大約55%、60%、65%或70%的芬太尼通過粘膜和/或胃腸道的任一途徑變得全身可用或生物可利用。在某些實(shí)施方式中，超過大約60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%或95%變得全身可用。因此，本發(fā)明的裝置和方法的另一優(yōu)勢在于，因?yàn)楸景l(fā)明的裝置比傳統(tǒng)裝置更有效地遞送例如芬太尼或丁丙諾啡等藥物，因此為遞送等量的藥物，本發(fā)明的裝置含有的藥物少于傳統(tǒng)裝置必須含有的藥物。因此，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置對于它所粘附的粘膜表面不是刺激性的。在某些實(shí)施方式中，甚至當(dāng)裝置包含例如納洛酮等阿片類藥物的拮抗劑時(shí)，本發(fā)明的裝置不導(dǎo)致或幾乎不導(dǎo)致便秘。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及遞送治療疼痛有效量的芬太尼或芬太尼衍生物的含有芬太尼或芬太尼衍生物的經(jīng)粘膜遞送裝置，其中，與遞送芬太尼或芬太尼衍生物相關(guān)的口腔刺激、口腔潰瘍和/或便秘是不明顯的或已消除的。本發(fā)明的裝置的另一優(yōu)勢在于，會(huì)比傳統(tǒng)裝置較少地被濫用，因?yàn)楸狙b置需要較少的例如芬太尼或丁丙諾啡等藥物，即，只有較少的藥物可被濫用者提取而被注射進(jìn)入血流。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置具有基本上與裝置中存在的藥物的量成正比的劑量響應(yīng)。例如，如果500劑量的C艦為10ng/mL,那么預(yù)期在某些實(shí)施方式中，1000iig劑量提供大約20ng/mL的Cmax。.不希望局限于任何特定理論，可以認(rèn)為這在確定受試者的適當(dāng)?shù)膭┝恐惺怯欣摹Ｔ谀承?shí)施方式中，本發(fā)明的裝置進(jìn)一步包含任意形式的阿片類藥物拮抗劑，例如，作為鹽、堿、衍生物或其它相應(yīng)的生理可接受的形式。用于本發(fā)明的阿片類藥物拮抗劑包括但不限于，納洛酮、納.曲酮、納美芬、nalide、納美酮、烯丙嗎啡、納布啡、環(huán)佐辛、左洛啡烷及其生理可接受的鹽和溶劑化物，或其組合。在一種實(shí)施方式中，裝置進(jìn)一步包含納洛酮。在某些實(shí)施方式中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境的性質(zhì)受其pH影響。在一種實(shí)施方式中，例如，當(dāng)藥物是芬太尼時(shí)，本發(fā)明的裝置中的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約6.5-大約8。在另一種實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約7.25。在另一種實(shí)施方式中，pH為大約7.0-大約7.5，或大約7.25-7.5。在其它實(shí)施方式中，pH為大約6.5、7.0、7.5、8.0或8.5,或其任意的增加值。應(yīng)當(dāng)理解，在這些值和范圍之間的所有值和范圍都包括在本發(fā)明之內(nèi)。在一種實(shí)施方式中，例如，當(dāng)藥物是丁丙諾啡時(shí)，本發(fā)明的裝置中的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約4.0-大約7.5。在另一種實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約6.0。在一種實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約5.5-大約6.5,或大約6.0-6.5。在另外的一種實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約7.25。在另一種實(shí)施方式中，pH為大約7.0-7.5，或大約7.25-7.5。在其它實(shí)施方式中，裝置的pH可以為大約4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0或7.5，或其任意的增加值。應(yīng)當(dāng)理解，在這些值和范圍之間的所有值和范圍都包括在本發(fā)明之內(nèi)。通過以下方法可以調(diào)整和/或維持粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH,所述方法包括但不限于，使用緩沖劑，或調(diào)節(jié)本發(fā)明裝置的組成。例如，調(diào)整本發(fā)明裝置的影響pH的成分，例如，包含在本裝置中的如檸檬酸的抗氧化劑的量，將會(huì)調(diào)節(jié)該裝置的pH。在某些實(shí)施方式中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境的性質(zhì)受其緩沖能力影響。在某些實(shí)施方式中，在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中包含緩沖劑。.適合用于本發(fā)明的緩沖劑包括，例如，磷酸鹽，如磷酸鈉；磷酸二氫鹽，如磷酸二氫鈉和磷酸二氫鉀；磷酸氫二鹽，如磷酸氫二鈉和磷酸氫二鉀；檸檬酸鹽，如檸檬酸鈉(無水或脫水物)；碳酸氬鹽，如碳酸氬和碳酸氫鉀。在一種實(shí)施方式中，使用一種緩沖劑，如二堿緩沖劑。在另一種實(shí)施方式中，采用緩沖劑的組合，如三堿緩沖劑和單堿緩沖劑的組合。在一種實(shí)施方式中，裝置的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境含有緩沖環(huán)境，即穩(wěn)定的pH，用于經(jīng)粘膜施用藥物。裝置的緩沖環(huán)境允許向受試者最佳地施用藥物。例如，緩沖環(huán)境能夠在使用時(shí)在粘膜處提供理想的pH，無論粘膜在給藥前環(huán)境如何。因此，在各種實(shí)施方式中，裝置包括含有緩沖環(huán)境的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境，這種緩沖環(huán)境減少或消除了由于例如受試者在給藥之前或給藥過程中消費(fèi)的藥物、食物和/或飲料引起的給藥部位的pH的可變性。因此，在一次給藥與下一次給藥之間受試者的給藥部位發(fā)生的pH變化對于藥物的吸收具有最小的影響或沒有影響。更進(jìn)一步，在不同患者之間給藥部位的pH變化對于藥物的吸收沒有影響或幾乎沒有影響。因此，在經(jīng)粘膜給藥過程中，緩沖環(huán)境允許減少受試者之間和內(nèi)部的變化。在另一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及提高藥物攝入的方法，該方法包括向受試者施用包含藥物的裝置，該藥物配置在含有用于經(jīng)粘膜給藥的緩沖環(huán)境的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及向受試者遞送治療有效量的藥物的方法，該方法包括施用包含藥物的裝置，該藥物配置在含有用于經(jīng)粘膜給藥的緩沖環(huán)境的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中。本發(fā)明的裝置可以包括例如美國專利第6,159,498號(hào)、美國專利第5,800,832號(hào)、美國專利第6,585,997號(hào)、美國專利第6,200,604號(hào)、美國專利第6,759,059號(hào)和/或PCT公開第WO05/06321號(hào)描述的裝置的成分、層和/或組合物的任意組合或亞組合。本文引入這些專利和公開的完整內(nèi)容作為參考。在某些實(shí)施方式中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境的性質(zhì)受環(huán)境中采用的聚合物的離子性質(zhì)影響。在一種實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境是水溶蝕性的，可由生物粘附性聚合物和任選的第一成膜水溶蝕性聚合物制成。在一種實(shí)施方式中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境包含至少一種離子聚合物系統(tǒng)，例如，聚丙烯酸(任選交聯(lián)的)、羧曱基纖維素鈉及其混合物。在某些實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境可以包括至少一種能夠生物粘附的藥學(xué)上可接受的聚合物("生物粘附性聚合物")，并且任選地包括至少一種第一成膜水溶蝕性聚合物("成膜聚合物")?；蛘?，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境可以由既作為生物粘附聚合物又作為第一成膜聚合物的一種聚合物形成。另外或可選擇地，水溶蝕性的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境可以包括其它第一成膜水溶蝕性聚合辨和水溶蝕性增塑劑，例如，甘油和/或聚乙二醇(PEG)。在某些實(shí)施方式中，水溶蝕性粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的生物粘附聚合物可以包括任何水溶蝕性的取代的纖維素聚合物或取代的烯聚合物，其中，取代基可以是離子鍵或氫鍵，例如，羧酸基、羥烷基、氨基和酰胺基。對于含有羥基的纖維素聚合物，為了提供生物粘附性質(zhì)，優(yōu)選烷基和羥烷基的組合，且這兩種基團(tuán)的比例對于水可膨脹性和可分散性(disperability)具有影響。例子包括任選地可以部分交聯(lián)的聚丙烯酸(PAA)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)、中度到高度取代的羥丙基甲基纖維素(HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP,其任選地可以部分交聯(lián))、中度到高度取代的羥乙基甲基纖維素(HEMC)或其組合。在一種實(shí)施方式中，HEMC可以用作如上描述的生物粘附聚合物和第一成膜聚合物，用于由一種聚合物形成的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境。優(yōu)選這些生物粘附聚合物，因?yàn)樗鼈冊诟稍锏南到y(tǒng)狀態(tài)時(shí)具有良好的和即時(shí)的粘膜粘附性質(zhì)。粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的第一成膜水溶蝕性聚合物可以是羥烷基纖維素衍生物和羥烷基烷基纖維素衍生物，優(yōu)選具有能夠有效地促進(jìn)氫鍵鍵合的羥烷基和烷基的比例。這樣的第一成膜水溶蝕性聚合物可以包括羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥乙基曱基纖維素(HEMC)或其組合。這些纖維素聚合物的取代程度優(yōu)選地從低度到略微高于中度。也可以使用類似的成膜的、水溶蝕性的聚合物。為了改變其溶解動(dòng)力學(xué)，成膜的、水溶蝕性的聚合物任選地可以是交聯(lián)的和/或增塑的。在某些實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境，例如，生物溶蝕性的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境，一般由水溶蝕性聚合物組成，所述水溶蝕性聚合物包括但不限于，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、幾丙基甲基纖維素、羥乙基曱基纖維素、可能部分交聯(lián)的或可能未部分交聯(lián)的聚丙烯酸(PAA)、羧甲基纖維素鈉(NaCMC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP),或其組合。在本發(fā)明中也可以使用其它粘膜粘附性水溶蝕性聚合物。術(shù)語"聚丙烯酸"包括未交聯(lián)的和部分交聯(lián)的形式，例如，聚卡波非。在某些實(shí)施方式中，粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境是粘膜粘附層，例如，生物可蝕性的粘膜粘附層。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置包括含有粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的生物可蝕性的粘膜粘附層。在某些實(shí)施方式中，聚合物擴(kuò)散環(huán)境的性質(zhì)受屏障環(huán)境的影響。屏障環(huán)境配置為使得藥物的流動(dòng)基本上是單向的。例如，在本發(fā)明的示例性的分層裝置中，其具有含有分散于聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的藥物的層和共末端屏障層(見，如圖4B),在向粘膜施用時(shí)，某些藥物可以移動(dòng)到并甚至跨過沒有受到粘膜或屏障層限制的邊界。在本發(fā)明的另一種示例性的分層裝置中，屏障層沒有完全包圍在施用裝置時(shí)不直接接觸粘膜的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的部分(見，如圖4C)。但是，這兩種情況下，大部分藥物流向粘膜。在本發(fā)明的另一種示例性的分層裝置中，其具有包圍在施用裝置時(shí)不直接接觸粘膜的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的部分的屏障層(見，如圖4A)，在向粘膜施用時(shí)，基本上全部藥物流向粘膜。屏障環(huán)境可以是，例如，背襯層?？梢园骋r層，作為配置為與粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境相鄰的附加層。這些層可以是相連的，或者，例如，屏障層可以包圍在施用裝置時(shí)不直接接觸粘膜的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的部分。在一種實(shí)施方式中，裝置包含配置為與粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境相鄰的背襯層。本發(fā)明的裝置也可以包含第三層或涂層。背襯層也可以作為和與粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境相鄰的層相鄰的一層，包含在本發(fā)明的裝置中(即，一種三層裝置)。在一種實(shí)施方式中，裝置進(jìn)一步包含至少一層促進(jìn)藥物向粘膜單向遞送的附加層。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置進(jìn)一步包含至少一個(gè)配置為與粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境相鄰的附加層。這樣的層可以包括另外的藥物或不同的藥物，和/或可以進(jìn)一步減少被唾液洗出的藥物(起初在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中)的量。任選地也可以采用特定聚合物和非聚合材料，以使裝置具有潤滑、另外的溶解保護(hù)、藥物遞送速率控制和其它需要的特性。這些第三層或涂層材料也可以包括用于調(diào)節(jié)裝置的溶蝕性動(dòng)力學(xué)的成分。背襯層是非粘附性、水溶蝕性的層，可以包括至少一種水溶蝕性的成膜聚合物。在某些實(shí)施方式中，在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境基本上溶蝕之前，背襯層至少部分地或基本上溶蝕或溶解。在各種實(shí)施方式中可以采用屏障環(huán)境和/或背襯層，以促進(jìn)藥物(例如，芬太尼)向粘膜的單向遞送，和/或在向粘膜遞送活性成分之前，保護(hù)粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境不受到明顯溶蝕。在某些實(shí)施方式中，水溶蝕性、非粘性背襯層的溶解或溶蝕主要控制本發(fā)明的裝置在向粘膜施用后的停留時(shí)間。在某些實(shí)施方式中，屏障環(huán)境和/或背襯層的溶解或溶蝕主要控制本發(fā)明的裝置在向粘膜施用后的藥物的流動(dòng)方向。屏障環(huán)境和/或背襯層(例如，水溶蝕性、非粘性背襯層)可以進(jìn)一步包括至少一種水溶蝕性的成膜聚合物。這些聚合物可以包括聚醚和聚醇類，以及具有羥烷基取代或羥烷基和烷基取代的、優(yōu)選含有中度到高度的羥烷基烷基比例的氫鍵連接的纖維素聚合物。例子包括但不限于，羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚環(huán)氧乙烷(PEO)、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物及其組合。水溶蝕性、非粘性背襯層成分可以任選地交聯(lián)。在一種實(shí)施方式中，水溶蝕性、非粘性背襯層包括羥乙基纖維素和羥丙基纖維素。水溶蝕性、非粘性背襯層可以作為平滑表面發(fā)揮作用，以避免粘附在粘膜表面上。在某些實(shí)施方式中，屏障環(huán)境和/或背襯層，例如，生物溶蝕性、非粘性背襯層，一般由水溶蝕性、成膜的藥學(xué)上可接受的聚合物組成，其包括但不限于，羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基曱基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷共聚物或其組合。背襯層可以包括其它水溶蝕性成膜聚合物。本發(fā)明的裝置可以包括用來至少是部分地提供需要的停留時(shí)間的成分。在某些實(shí)施方式中，這是選擇合適的背襯層配方的結(jié)果，提供背襯層的較慢的溶蝕速度。因此，進(jìn)一步改進(jìn)非粘性背襯層，以提供可以通過使用更疏水的聚合物涂覆背襯層膜而實(shí)現(xiàn)的受控制的溶蝕度，所述更疏水的聚合物選自FDA批準(zhǔn)的EudmgitTM聚合物、乙基纖維素、鄰苯二曱酸醋酸纖維素和羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯，其被批準(zhǔn)用于其它藥物劑型。其它疏水聚合物可以單獨(dú)使用或與其它疏水或親水聚合物聯(lián)合使用，只要由這些聚合物或這些聚合物組合形成的層在潮濕環(huán)境中溶蝕。當(dāng)背襯層包含藥物時(shí)，可以調(diào)節(jié)溶解特性以改變藥物的停留時(shí)間和釋放圖譜。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明裝置中的任一層還可包含增塑劑，例如少量的(0-15重量％)丙二醇、聚乙二醇或丙三醇，以改善該層在口腔中的"適應(yīng)性"并調(diào)節(jié)裝置的溶蝕速率。此外，還可加入保濕劑，如透明質(zhì)酸、乙醇酸和其他a-羥酸，以改善裝置的"柔軟度，，和"觸感"。最后，可加入著色劑和遮光劑以幫助區(qū)分產(chǎn)生的非粘性背襯層與粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境。一些遮光劑包括二氧化鈦、氧化鋅、硅酸鋯等。'可以使用具有明確的分子量特征的不同聚合物或類似聚合物的組合，來實(shí)現(xiàn)優(yōu)選的成膜能力、機(jī)械性能和溶解動(dòng)力學(xué)。例如，可以使用聚丙交酯、聚乙交酯、丙交酯-乙交酯共聚物、聚s-己內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酸酐、乙基纖維素、乙酸乙烯酯、纖維素、乙酸酯、聚異丁烯或其組合。該裝置也可以任選地包括藥學(xué)上可接受的溶解速度調(diào)節(jié)劑、藥學(xué)上可接受的崩解助劑(例如，聚乙二醇、葡聚糖、聚卡波非、羧甲基纖維素或泊洛沙姆)、藥學(xué)上可接受的增塑劑、藥學(xué)上可接受的著色劑(例如，F(xiàn)D&CBlue#l)、藥學(xué)上可接受的遮光劑(例如，二氧化鈦)、藥學(xué)上可接受的抗氧化劑(例如，醋酸維生素E)、藥學(xué)上可接受的系統(tǒng)成形增強(qiáng)劑(例如，聚乙稀醇或聚乙烯吡咯烷酮)、藥學(xué)上可接受的防腐劑、香料(例如，糖精和薄荷)、中和劑(例如，氳氧化鈉)、緩沖劑(例如，磷酸二氫鈉或磷酸三鈉)或其組合。優(yōu)選地，這些成分的單獨(dú)含量不超過裝置的最終重量的大約1%，但其量可以隨裝置的其它成分而變化。該裝置可以任選地包括一種或多種增塑劑，以軟化、增加韌性、提高柔性、改善模制性質(zhì)和/或另外改變裝置的性質(zhì)。用于本發(fā)明的增塑劑包括，例如，那些具有相對低的揮發(fā)性的增塑劑，例如，甘油、丙二醇、山梨醇、乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、聚丙二醇、二丙二醇、丁二醇、雙甘油、聚乙二醇(例如，低分子量的PEG)、油醇、鯨蠟醇、鯨蠟硬脂醇(cetostearylalcohol)及其它藥品級別的在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下具有高于大約100。C的沸點(diǎn)的醇和二醇。另外的增塑劑包括，例如，聚山梨醇酯80、檸檬酸三乙酯(triethyltitrate)、乙?；鶛幟仕崛矣现?acetyltriethyltitrate)和檸檬酸三丁酯(tributyltitrate)。另外的適當(dāng)?shù)脑鏊軇┌?，例如，鄰苯二曱酸二乙酯、鄰苯二甲酸丁酯、乙醇酸丁酯、甘油三醋精和三丁精。另外的適當(dāng)?shù)脑鏊軇┌ǎ?，藥品級別的烴類，例如，礦物油(例如，輕質(zhì)礦物油)和凡士林。其它合適的增塑劑包括，例如，甘油三酸酯，如中鏈甘油三酸酯、大豆油、紅花油、花生油，及其它藥品級別的甘油三酸酯、聚乙二醇化的甘油三酸酯，如Labrifi,、Labrasol和PEG-4蜂蠟、羊毛脂、聚環(huán)氧乙烷(PEO)及其它聚乙二醇、疏水酯，如油酸乙酯、肉蔻酸異丙酯、'棕櫚酸異丙酯、鯨蠟基酯蠟、單月桂酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯?？梢匀芜x地采用一種或多種崩解助劑，以增加崩解速度并縮短本發(fā)明裝置的停留時(shí)間?？捎糜诒景l(fā)明的崩解助劑包括，例如，單獨(dú)或聯(lián)合使用的如水、曱醇、乙醇的親水化合物或如異丙醇的低級烷基醇、丙酮、曱基乙基丙酮。特定的崩解助劑包括那些具有較低的揮發(fā)性的崩解助劑，例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇?？梢匀芜x地采用一種或多種溶解速度調(diào)節(jié)劑，以降低崩解速度并延長本發(fā)明裝置的停留時(shí)間。可用于本發(fā)明的溶解速度調(diào)節(jié)劑包括，例如，疏水化合物，如庚烷和二氯乙烷，二羧酸或三羧酸的多烷基酯，如用C6-C20醇酯化的丁二酸和檸檬酸，芳香酯，如苯曱酸千酯、三醋精、碳酸丙烯，和具有類似性質(zhì)的其它疏水化合物。這些化合物可以單獨(dú)或聯(lián)合用于本發(fā)明裝置中。本發(fā)明的裝置可以包括各種形式。例如，裝置可以是圓盤狀或膜。在一種實(shí)施方式中，裝置包含粘膜粘附的圓盤。在本發(fā)明的方法和裝置的一種實(shí)施方式中，裝置是分層的、柔性的裝置。作為固體膜或圓盤形式的本發(fā)明裝置的厚度可以隨著每層的厚度而變化。一般地，雙層的厚度范圍為大約0.01mm-大約1mm,更具體地，大約0.05mm-大約0.5mm。每層的厚度可以為裝置的總厚度的大約10%到大約90%,更具體地，可以為裝置的總厚度的大約30%到大約60%。因此，每層的優(yōu)選厚度可以為大約0.005mm到大約l.Omm,更具體地，大約0.01mm-大約0.5mm。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明裝置的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境具有大約0.03mm-大約0.07mm的厚度。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明裝置的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境具有大約0.04mm-大約0.06mm的厚度。在另外的一種實(shí)施方式中，本發(fā)明的粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境具有大約0.05mm的厚度。設(shè)計(jì)粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的厚度為足夠厚從而易于制造，但又足夠薄而允許達(dá)到藥物通過該層的最大通透性和藥物進(jìn)入粘膜層的最大吸收。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明裝置的背襯層具有大約0.050mm-大約0.350mm的厚度。在一種實(shí)施方式中，本發(fā)明裝置的背襯層具有大約0.100mm-大約0.300mm的厚度。在另外的一種實(shí)施方式中，.本發(fā)明的背村層具有大約0.200mm的厚度。設(shè)計(jì)背襯層的厚度為足夠厚從而使藥物基本上單向遞送(朝粘膜)，但又薄到足以溶解使得它不會(huì)被受試者手工除去。在這些實(shí)施方式中，相比常規(guī)的片劑或錠劑裝置，由于本裝置的厚度和柔性，其具有相對最小的口感和幾乎沒有不適。這對于患有粘膜炎癥和/或不能舒適地使用常規(guī)裝置的患者尤其有利。本發(fā)明的裝置足夠小和具有柔性，從而使得它們能夠粘附到粘膜的非炎癥區(qū)域并仍然是有效的，即，不需要用本發(fā)明的裝置擦拭粘膜。.在各種實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置可以是任何形式或形狀，如在縱斷面或橫截面為片狀或圓盤狀、圓形或方形等，只要該形式允許向受試者遞送活性物質(zhì)。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置可以刻痕、穿孔或以其它方式標(biāo)記，以指示特定的劑量。例如，裝置可以是方形薄片，按四分之一穿孔，其中，每四分之一含有200嗎劑量。因此，受試者可以使用整個(gè)裝置獲得800昭的劑量，或者，分離其任意部分獲得200昭、400昭或600昭的劑量?？梢哉{(diào)節(jié)本發(fā)明的裝置用于任何粘膜給藥。在本發(fā)明的方法和裝置的某些實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)該裝置用于口腔給藥和/或舌下給藥。本發(fā)明的裝置的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是易于給藥。使用常規(guī)裝置時(shí)，使用者必須保持該裝置在適當(dāng)?shù)奈恢茫蛟诮o藥期間在粘膜上摩擦該裝置，這可能持續(xù)20-30分鐘或更長時(shí)間。本發(fā)明的裝置在不到大約5秒的時(shí)間里粘附到粘膜表面，并在大約20-30分鐘的時(shí)間里自然溶蝕，而不需要保持裝置在適當(dāng)?shù)奈恢?。不希望局限于任何特定理論，也可以認(rèn)為本發(fā)明的裝置比現(xiàn)有技術(shù)的裝置基本上更易于使用。當(dāng)使用現(xiàn)有技術(shù)的裝置時(shí)，經(jīng)常遇到許多變化，例如，由于嘴的大小、正確施用裝置時(shí)受試者的動(dòng)作和受試者的嘴中產(chǎn)生的唾液的量而引起的變化。因此，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種沒有變化的治療受試者的疼痛的方法。本文所用的術(shù)語"沒有變化的"指以下事實(shí)，無論嘴的大小和唾液的量如何，本發(fā)明的裝置在所有受試者中提供了基本上類似的藥物代謝動(dòng)力學(xué)圖譜。不希望局限于任何特定理論，也可以認(rèn)為背襯層的存在也給予了本發(fā)明的裝置一定的耐受性(resistance)。相應(yīng)地，在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的裝置對于消費(fèi)食物或飲料具有耐受性。即，當(dāng)使用本發(fā)明的裝置時(shí)，消費(fèi)食物或飲料基本上不會(huì)干擾裝置的效能。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明裝置的性能，例如，芬太尼峰值濃度和/或?qū)λ幬锏目偙┞?，不受消費(fèi)食物和/或熱飲料的影響。在各種實(shí)施方式中，裝置可以具有本文所述的、包括但不限于上述的層、組分或組合物的任意組合。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:本發(fā)明的裝置的制備將經(jīng)粘膜裝置加工成以下形式圓盤、帶有圓角的矩形，一側(cè)為粉紅色而另一側(cè)為白色。藥物存在于粉紅層，粉紅層為粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境，且將該側(cè)放置于接觸口腔粘膜(面頰內(nèi)部)。隨著圓盤在嘴中溶蝕，藥物遞送進(jìn)入粘膜。白色一側(cè)為非粘附性背襯層，其提供受控制的圓盤溶蝕，并將由經(jīng)常吞咽引起的藥物的經(jīng)口攝取最小化，因而最小化或防止首過代謝。粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境和背襯層結(jié)合在一起，且在給藥過程中或給藥后不會(huì)分層。通過以下才喿作制備背襯層'.向混合容器中加水(以重量計(jì)，占總制劑的大約77%),然后依次加入苯甲酸鈉(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.1%)、對羥基苯甲酸甲酯(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.1%)和對羥基苯甲酸丙酯(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.03%)、檸檬酸(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.1。/o)和醋酸維生素E(以重量計(jì)，占總制劑的大約O.Ol%)和糖精鈉(以重量計(jì)，占總制劑的大約O.l%)。隨后，加入羥丙基纖維素(KlucelEF,以重量計(jì)，占總制劑的大約14%)和羥乙基纖維素(Natrosol250L,以重量計(jì)，占總制劑的大約7%)的聚合物混合物，并在大約120-130。F的溫度下攪拌，直至均勻分散。一經(jīng)冷卻至室溫，向容器中加入二氧化鈦(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.6%)和薄荷油(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.2%),并攪拌。將制備的混合物在氣封的容器中儲(chǔ)存，直至準(zhǔn)備用于涂覆操作。通過以下操作制備粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境向混合容器中加水(以重量計(jì)，占總制劑的大約89%),然后依次加入丙二醇(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.5%)、苯曱酸鈉(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.06%)、對羥基苯曱酸曱酯(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.1%)和對羥基苯曱酸丙酯(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.03%)、醋酸維生素E(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.01%)和檸檬酸(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.06%)、紅氧化鐵(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.01%)和磷酸二氬鈉(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.04%)。在成分溶解后，加入800iug的檸檬酸芬太尼(以重量計(jì)，占總制劑的大約0.9%),并將容器加熱至120-130。F。溶解后，向容器中加入聚合物混合物[羥丙基纖維素(幻ucelEF,以重量計(jì)，占總制劑的大約0.6%)、羥乙基纖維素(Natrosol250L,以重量計(jì)，占總制劑的大約1.9%)、聚卡波非(NoveonAAl,以重量計(jì)，占總制劑的大約0.6%)和羧曱基纖維素(Aqualon7LF,以重量計(jì)，占總制劑的大約5.124%)],并攪拌至分散。隨后，給混合容器除熱。最后的加入步驟是加入磷酸三鈉和氫氧化鈉，以調(diào)節(jié)混合物至需要的pH。例如，可以向制劑中加入以重量計(jì)占總制劑的大約0.6%的氫氧化鈉和以重量計(jì)占總制劑的大約0.4%的磷酸三鈉。制造pH為大約6、7.25和8.5的批次。在真空下混合該混合物數(shù)小時(shí)。將每個(gè)制備的混合物在氣封的容器中儲(chǔ)存，直至其用于涂覆操作。在St.Gobain聚酯村里(polyesterliner)上連續(xù)形成這些層。首先，使用刮板刀涂覆法(knife-on-a-bladecoatingmethod)形成背襯層。'然后將背襯層在連續(xù)爐中以大約65-95。C的溫度固化并干燥。在反復(fù)兩次涂覆和干燥后，獲得大約8密耳(203-213微米)厚度的背襯層。隨后，在背襯層表面上形成粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境，在爐中以大約65-95°C的溫度固化并干燥。然后通過接縫切割法(kiss-cutmethod)模切該裝置，并從鑄造表面上取下。實(shí)施例2:本發(fā)明的遞送裝置和可商購的遞送裝置的人類檸檬酸芬太尼吸收研究評估在本發(fā)明的3個(gè)示例性的遞送裝置中，系統(tǒng)pH對于檸檬酸芬太尼的攝入的影響，并與在Actiq⑧口腔經(jīng)粘膜檸檬酸芬太尼產(chǎn)品(Cephalon,Inc.,SaltLakeCity，UT)(本文中用"OTFC"代表)中觀察到的結(jié)果進(jìn)行比較。在12個(gè)健康志愿者中進(jìn)行隨機(jī)化的、開放標(biāo)簽、單一劑量、4階段的拉丁方交叉研究。倫理評論委員會(huì)(AnEthicalReviewBoard)批準(zhǔn)了該研究，且所有受試者在參與前均獲得知情同意。由CEDRAClinicalResearch,LLC(Austin,TX)使用驗(yàn)證過的液相色譜/質(zhì)語/質(zhì)鐠(LC/MS/MS)方法進(jìn)行生物分析工作。招募12名(9男3女)年齡為21-44歲的健康志愿者進(jìn)行本研究。根據(jù)醫(yī)療史和體檢、心電圖和實(shí)驗(yàn)室篩選，參加試驗(yàn)的受試者沒有任何明顯的臨床異常。受試者體重為大約50kg-100kg,且根據(jù)身高和體重的MetropolitanLife表格，在理想體重的15%之內(nèi)。要求受試者在第一次給予研究藥物前48小時(shí)內(nèi)和整個(gè)研究過程中，不能消費(fèi)酒精、咖啡因、黃。票呤或含有葡萄柚的食物/飲料。也要求受試者在第一次給藥前至少30天內(nèi)不能消費(fèi)香煙或含有煙堿的產(chǎn)品。受試者在本研究前至少30天沒有參與任何研究性的藥物研究；在研究時(shí)或過去沒有任何明顯的醫(yī)學(xué)狀況(包括青光眼和疾病突然發(fā)作)；沒有進(jìn)行陽性藥物篩選；在第一次給藥前至少72小時(shí)除了口服避孕藥或?qū)σ阴０被又?，沒有使用任何伴隨的藥物；或沒有過敏史或不耐受麻醉藥的歷史。排除沒有使用避孕法或具有陽性尿P-HGG測試結(jié)果的絕經(jīng)前婦女。下面的表2顯示本研究包括的受試者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。表2.受試者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)(N=12)<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>本研究由篩選隨訪和9天的住院期組成，在9天的住院期中，每個(gè)受試者接受4種研究治療中的每種的單一口腔經(jīng)粘膜給藥，這些給藥間隔48小時(shí)。各包含800)ig檸檬酸芬太尼的4種研究治療是按實(shí)施例1所述制備的OTFC和裝置，和在pH大約6緩沖的("pH6的裝置")、在pH大約7.25緩沖的("pH7.25的裝置")和在pH大約8.5緩沖的OTFC和裝置("pH8.5的裝置")。在篩選隨訪中確定受試者的資才各，時(shí)間為在進(jìn)入研究設(shè)施前多21天。受試者在給藥前一天(第0天)的下午6點(diǎn)到達(dá)研究設(shè)施。進(jìn)行藥前程序(體檢，臨床實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)，心電圖和物質(zhì)濫用篩選)。禁食一夜至少8小時(shí)后，受試者在早上6點(diǎn)接受納曲酮口服給藥。在研究藥物給藥前大約1小時(shí)給予標(biāo)準(zhǔn)的簡單早餐。為了取血樣在前臂或手的大靜脈放置靜脈導(dǎo)管，并配戴脈搏氧飽和儀和非侵入式血壓袖帶。受試者處于半臥位，在每次給藥后他們保持8小時(shí)。受試者在第1天上午8點(diǎn)接受第一次給藥，然后在第3、5和7天的同樣時(shí)間接受隨后的給藥。在恰好給藥前和每次給藥l和5、7.5、10、15、20、25、30、45和60分鐘和2、3、4、8、12、16、20、24和48小時(shí)后，采集血樣(7mL)到乙二胺四乙酸(EDTA)中來測量血漿芬太尼。正好在下次給藥前收集給藥后48小時(shí)的樣品。在整個(gè)研究期間收集總共511mL的血液用于藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析。離心樣品然后除去血漿部分并在-20。C或更低溫度下冷凍。在每次給藥后連續(xù)8小時(shí)監(jiān)測手指脈搏血氧含量，然后在另加的4小時(shí)每小時(shí)測量一次。如果受試者的氧合血紅蛋白飽和度持續(xù)減少至低于90%,那么讓受試者深呼吸幾次并觀察受試者的氧合血紅蛋白飽和度降低的征兆。如果氧合血紅蛋白飽和度值立即增加到90%或更高，，那么不需要進(jìn)一步釆取行動(dòng)。如果氧合血紅蛋白飽和度保持低于90%超過1分鐘，那么通過鼻套管向受試者輸氧。在正好給藥前測量心率、呼吸率和血壓，并在給藥后的120分鐘里每15分鐘測量一次，并在給藥后4、6、8和12小時(shí)測量。在整個(gè)研究過程中，要求受試者向研究人員報(bào)告任何不良事件。按照開放標(biāo)簽、隨機(jī)交叉設(shè)計(jì)，每個(gè)受試者接受4種研究治療中的每種的單一口腔劑量。在按照實(shí)施例1的生產(chǎn)過程中，對三種裝置測量的pH為對于pH6.0的裝置是5.95,對于pH7.25的裝置是7.44,對于pH8.5的裝置是8.46。在受試者用水漱口后，將本發(fā)明的遞送裝置施用到與下牙齒大致對齊的位置處的口腔粘膜上。保持該裝置在此位置上5秒鐘，直至裝置被唾液潤濕并粘附在粘膜上。在施用后，要求受試者避免用其舌頭摩擦該裝置，因?yàn)檫@會(huì)加速裝置的溶解。按照包裝說明書施用OTFC劑量。在每人用水漱口后，將OTFC單位放置于口中的面頰和下齦之間。OTFC單位偶爾從嘴的一側(cè)移至另一側(cè)。要求受試者在15分鐘的時(shí)間內(nèi)吮吸而非咀嚼OTFC單位。為了阻止芬太尼的呼吸抑制效應(yīng)，在每次給予研究藥物前大約12小時(shí)和0.5小時(shí)和給予研究藥物12小時(shí)后，向每個(gè)受試者施用50mg的納曲酮口服劑量。已顯示納曲酮不干擾以前未用過阿片類藥物的受試者中的芬太尼藥物代謝動(dòng)力學(xué)。LorM,等人，C7&尸k^maco/77^r;77:P76(2005)。在研究末期，使用驗(yàn)證過的具有串聯(lián)質(zhì)譜的液相色譜(LC/MS/MS)程序，分析EDTA血漿樣品的血漿芬太尼濃度。在SCIEXAPI3Q00分的EDTA人類血漿的分析，該方法對于0.0250-5.00ng/mL的范圍是有效的。使用由校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)生的加權(quán)(1/X2)線性最小平方回歸分析進(jìn)行定量。在WinNonlin(PharsightCorporation)中<吏用非房室模型法(noncompartmentalmethod)分析藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。在藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析中，將從計(jì)時(shí)零點(diǎn)直到觀察到第一個(gè)可定量濃度(Cfost)的時(shí)刻之間的低于定量限(<0.0250ng/mL)的濃度作為零處理。將C^之后的低于該限度的濃度作為遺漏值(missing)處理。對于全部藥物代謝動(dòng)力學(xué)分析和統(tǒng)計(jì)分析，使用全精度濃度數(shù)據(jù)。C^t被定義為高于給藥前濃度的第一個(gè)可定量的濃度，因?yàn)樵谀承┦茉囌叩慕o藥前樣品中觀察到可定量的數(shù)據(jù)。對目視評估為在末端斜率的線性部分上的至少三個(gè)對數(shù)轉(zhuǎn)化的濃度，使用未加權(quán)線性回歸分析計(jì)算人z。ti/2計(jì)算為對于人z的0.693的比值。通過使用描述統(tǒng)計(jì)學(xué)處理概括藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。使用方差分析(ANOVA)模型和Tukey多重比較檢驗(yàn)(Tukey'smultiplecomparisontest),將本發(fā)明的3個(gè)示例性裝置的tfirst、t腿、C麗和AUCinf的值與OTFC比較。使用SAS(SASInstituteInc.)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如下的表3顯示了一次給藥后所有4種治療的芬太尼藥物代謝動(dòng)力學(xué)。35表3.OTFC和3種BEMA檸檬酸芬太尼制劑的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>1.根據(jù)ANOVA,BEMA芬太尼制劑和OTFC的平均差異明顯不同，p-0.0304。本文所用的縮寫如下Cfirst是直接從個(gè)體的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)確定的第一個(gè)可定量的血漿藥物濃度；tfiret是達(dá)到第一個(gè)可定量的濃度的時(shí)間；Cmax是直接從個(gè)體的濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)確定的最大血漿藥物濃度；tmax是達(dá)到最大濃度的時(shí)間；^是觀察到的消除速率常數(shù)；tw是按1n(2)/;w計(jì)算的觀察到的終末消除半衰期；AUC。-24是從時(shí)間零點(diǎn)到給藥后24小時(shí)的濃度-時(shí)間曲線下面積；使用線性梯形法則計(jì)算，并且，如果在24小時(shí)內(nèi)沒有觀察到可定量的數(shù)椐，則使用消除速率常數(shù)外推；AUQast是從時(shí)間零點(diǎn)到最后的可定量濃度的時(shí)間的濃度-時(shí)間曲線下面積；使用線性梯形法則計(jì)算；AUCinf是從時(shí)間零點(diǎn)外推到無窮遠(yuǎn)時(shí)的濃度-時(shí)間曲線下面積，按AUdast+Qast/(計(jì)算；AUCextrap(。/o)是基于外推的AUCw的百分比；MRT是平均停留時(shí)間，按AUMCillf/AUCinf計(jì)算，其中，AUMCmf是一次矩曲線(firstmomentcurve)(濃度-時(shí)間相對于時(shí)間)下面積，使用線性梯形法則從時(shí)間零點(diǎn)到Tlast(AUMClast)計(jì)算并外推到無窮遠(yuǎn)。應(yīng)該注意，因?yàn)閷τ谀承┦茉囌撸诮o藥前樣品中觀察到可定量的數(shù)據(jù)，將Cfiret重新定義為高于給藥前濃度的第一可定量的濃度，在計(jì)算平均芬太尼濃度時(shí)將其設(shè)定為零。圖1顯示對于OTFC劑量和由本發(fā)明的3個(gè)示例性裝置提供的劑量，給藥后0-48小時(shí)的血漿芬太尼濃度。在用于本研究的本發(fā)明的3個(gè)裝置中，pH7.25的裝置提供了最高峰值芬太尼濃度。對大多數(shù)時(shí)間點(diǎn)而言，OTFC通常提供了比本發(fā)明的裝置更低的芬太尼濃度。pH6的裝置和pH8.5的裝置產(chǎn)生了非常類似的濃度-時(shí)間圖，分別具有1.40ng/mL和1.39ng/mL的Cmax<i。這些值介于OTFC的1.03ng/mL和pH7.25的裝置的1.67ng/mL的最大血漿芬太尼值之間。在給藥后大約6小時(shí)，本發(fā)明的3個(gè)裝置的芬太尼濃度-時(shí)間圖相似。當(dāng)比較所有本發(fā)明的裝置與OTFC(p=0.0304)時(shí)，和成對比較pH7.25的裝置和OTFC時(shí)，芬太尼Cmax值之間的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的。一般地，與OTFC(平均tfct為14分鐘)相比，在本發(fā)明的3個(gè)示例性裝置之一施用后較早觀察到可定量的芬太尼濃度(平均tfct為8-13分鐘)。pH7.25的裝置產(chǎn)生最早的平均t腿(1.61小時(shí))和最高的C麗(平均值為1.67ng/mL)。如圖2所示，在給藥后第一小時(shí)內(nèi)，pH7.25的裝置的芬太尼吸收比OTFC更快，pH7.25的裝置的30分鐘平均血漿濃度為0.9ng/mL,OTFC為0.5ng/mL。根據(jù)與OTFC比較的AUC。-24,本發(fā)明的遞送裝置提供了總體上更高的對芬太尼的暴露。由AUQ)-24值測量的芬太尼暴露在用一個(gè)本發(fā)明裝置處理的組間類似，提示有相當(dāng)量的芬太尼從每個(gè)裝置進(jìn)入了體循環(huán)。但是，pH7.25的裝置證明，最大血漿芬太尼濃度高大約19%?？傊?，相比OTFC,在本發(fā)明的裝置施用后，更早觀察到芬太尼濃37度，且更快速地增加。使用pH7.25的裝置觀察到的30和60分鐘平均血漿芬太尼濃度分別為OTFC的1.8和1.7倍。類似地，相比^f吏用OTFC(平均值為1.03ng/mL)，使用本發(fā)明的裝置獲得的最大血漿芬太尼濃度(平均值1.67ng/mL)高60%。本研究確認(rèn)的OTFC的C腿幾乎與Lee和合作者報(bào)道的使用一個(gè)800mcg的錠劑以及兩個(gè)400mcg的錠劑獲得的1.1ng/mLCmax值相等。Lee,M,,等人,/尸azVzSymptom7kfo朋ge2003;26:743-747?？傊?，本發(fā)明的芬太尼制劑的芬太尼暴露高于OTFC。AUQast和AUCinf的平均估值略大，但觀察到同樣的總趨勢。這表明，相比OTFC,本發(fā)明的裝置明顯改善了經(jīng)粘膜吸收。所有處理組的平均tw值和MRT值均類似，并且這兩種情況下的值遵循同樣的趨勢。另外，因?yàn)樵谘芡饨o藥之后的MRT取決于吸收和消除速率，MRT值表明芬太尼從本發(fā)明的遞送裝置、尤其是pH7,25的裝置和pH8.5的裝置吸收更快。這一觀察與相對于OTFC的本發(fā)明的遞送裝置的U^—致。治療組之間的不良事件是類似的，且被每項(xiàng)研究治療共施用的納曲酮所混淆。最常見的不良事件是鎮(zhèn)靜作用和頭暈。一名受試者使用OTFC發(fā)生了口腔粘膜刺激。受試者使用本發(fā)明的3個(gè)示例性裝置中的任一個(gè)均沒有發(fā)生粘膜刺激。所有報(bào)道的不良事件在性質(zhì)上都是輕度或中度的。如上證明，本發(fā)明的遞送裝置提供了比OTFC明顯更高的血漿芬太尼濃度。pH7.25的遞送裝置似乎提供了更高的吸收，這被認(rèn)為是由于藥物溶解性和離子化之間有利的平衡。類似的研究已顯示本發(fā)明的遞送裝置提供了大約70.5%的絕對生物利用度，且口腔吸收率為大約51%(如下估計(jì)^v向口腔粘膜施用BEMA芬太尼后的AUCmf中減去經(jīng)口服用芬太尼后的AUCm,除以單一圓盤BEMA芬太尼的AUCinf,并乘以100)。實(shí)施例3:本發(fā)明的裝置的制備也使用如實(shí)施例1所述的同樣的方法來生產(chǎn)含有丁丙諾啡的裝置，不同之處是向粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中加入丁丙諾啡，而非檸檬酸芬太尼。實(shí)施例4:本發(fā)明的遞送裝置的人類丁丙諾啡吸收研究也用本發(fā)明的示例性裝置中(pH6和7.25)的丁丙諾啡、suboxone舌下片和buprenex肌肉內(nèi)劑型進(jìn)行了類似于如實(shí)施例2所述的研究。在圖3的圖中概括了本研究的結(jié)果。如表4所示，本發(fā)明的遞送裝置在pH6時(shí)似乎提供了更高的吸收，這被認(rèn)為可能是由于藥物溶解性和離子化之間有利的平衡。表4:丁丙諾啡的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>等效方案基于上述說明書，本發(fā)明的許多修改和替代實(shí)施方式對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是明顯的。因此，本說明書應(yīng)理解為只是說明性的，目的是給本領(lǐng)域的技術(shù)人員教導(dǎo)實(shí)施本發(fā)明的最佳方式。在基本上不背離本發(fā)明的精神的情況下，結(jié)構(gòu)的細(xì)節(jié)可以變化，并保持落入所附的權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)的所有改變的專有使用。預(yù)期本發(fā)明只在所附的權(quán)利要求書和適用的法律條款所要求的程度上受到限制。本申請中引用的所有文獻(xiàn)和類似的材料，包括專利、專利申請、文章、書籍、論文、專題論述和網(wǎng)頁，無論這些文獻(xiàn)和類似的材料的形式如何，都完整地引入作為參考。如果一篇或多篇引入的文獻(xiàn)和類似的材料與本申請不同或抵觸，包括定義的術(shù)語、術(shù)語的應(yīng)用、所述技術(shù)等，以本申請為準(zhǔn)。本文所用的各部分的小標(biāo)題只是為了組織目的，不應(yīng)認(rèn)為是限制所述主題。盡管已用各種實(shí)施方式和實(shí)施例描述了本發(fā)明，但并不是打算將本發(fā)明的記載限制于這些實(shí)施方式或?qū)嵤├?。相反地，本發(fā)明涵蓋各種替代、更改和等效的方案，這是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)能理解的。權(quán)利要求不應(yīng)理解為限于所述次序或要素，除非聲稱如此。應(yīng)該理解，在不背離所附的權(quán)利要求書的范圍的情況下，可以做出各種形式和細(xì)節(jié)上的改變。因此，要求保護(hù)在下面的權(quán)利要求的范圍和精神之內(nèi)的所有實(shí)施方式和其等效方案。權(quán)利要求1.一種提高直接經(jīng)粘膜向受試者遞送芬太尼或芬太尼衍生物的方法，所述方法包括向受試者的口腔粘膜表面施用生物可蝕性的藥物遞送裝置，該裝置包含配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得在向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度，并且向受試者遞送芬太尼或芬太尼衍生物。2.—種治療受試者的疼痛的方法，包括經(jīng)粘膜向受試者施用治療有效量的配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼或芬太尼衍生物，使得有效量的芬太尼或芬太尼衍生物在低于大約30分鐘的時(shí)間里遞送。3.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，減輕受試者的慢性痛。4.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，減輕受試者的急性痛。5.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述疼痛是突發(fā)性的癌癥痛。6.—種適于直接經(jīng)粘膜向受試者施用有效量的芬太尼或芬太尼衍生物的粘膜粘附遞送裝置，所述粘膜粘附裝置包括配置在聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼或芬太尼衍生物；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得向粘膜表面施用時(shí)產(chǎn)生單向梯度。7.—種具有至少50%的直接口腔吸收率和至少大約70%的絕對8.—種經(jīng)粘膜遞送裝置，其直接向粘膜遞送芬太尼或芬太尼衍生物，以獲得大約0.20小時(shí)或更短的疼痛減輕開始時(shí)間(Tfirst),和大約1.6小時(shí)或更長的峰值血漿濃度時(shí)間(Tmax)。9.一種包含大約800昭芬太尼的裝置，其在向受試者經(jīng)粘膜施用后顯示選自下組的至少一個(gè)體內(nèi)血漿圖i普大約1.10ng/mL或更大的Cmax;大約0.20小時(shí)或更短的Tfirst;和大約10.00hrng/mL或更高的AUC0-24。10.—種包含芬太尼或芬太尼衍生物的經(jīng)粘膜遞送裝置，其遞送治療疼痛有效量的芬太尼或芬太尼衍生物，其中，與遞送芬太尼或芬太尼衍生物相關(guān)的口腔刺激、口腔潰瘍和/或便秘是不明顯的或被消除。11.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約6.5-大約8。12.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH為大約7.25。13.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置包含大約800嗎芬太尼。14.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置進(jìn)一步包含至少一個(gè)另外的層，該層促進(jìn)芬太尼或芬太尼衍生物向粘膜的單向遞送。15.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述芬太尼是檸檬酸芬太尼。16.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置中的超過30%的芬太尼通過粘膜吸收變?yōu)槿砜捎玫摹?7.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置中的超過55%的芬太尼變?yōu)槿砜捎玫摹?8.—種提高向受試者直接經(jīng)粘膜遞送丁丙諾啡的方法，所述方法包括向受試者的口腔粘膜表面施用生物可蝕性的藥物遞送裝置，該裝置包含配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的丁丙諾啡；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得在向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度，并且向受試者遞送丁丙諾啡。19.一種治療受試者的疼痛的方法，包括向受試者經(jīng)粘膜施用治療有效量的配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的丁丙諾啡，使得有效量的丁丙諾啡在低于大約30分鐘的時(shí)間里遞送。20.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，減輕受試者的慢性痛。21.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，減輕受試者的急性痛。22.—種適于直接經(jīng)粘膜向受試者遞送有效量的丁丙諾啡的粘膜粘附遞送裝置，所述粘膜粘附裝置包括配置在聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的丁丙諾啡衍生物；和相對于聚合物擴(kuò)散環(huán)境配置的屏障環(huán)境，使得在向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度。23.如權(quán)利要求18-22中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述pH為大約4.0-大約7.5。24.如權(quán)利要求18-23中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述pH為大約6.0。25.如權(quán)利要求18-24中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述pH為大約7.25。26.如權(quán)利要求18-25中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置進(jìn)一步包含至少一個(gè)另外的層，該層促進(jìn)丁丙諾啡向粘膜的單向遞送o27.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置包含pH緩沖劑。28.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置適于口腔給藥。29.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置適于舌下給藥。30.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置是粘膜粘附圓盤。31.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述藥物配制成形成為指示不同劑量的粘膜粘附膜。32.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置包含配置為與粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境相鄰的背襯層。33.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置進(jìn)一步包含阿片類藥物拮抗劑。34.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置進(jìn)一步包含納洛酮。35.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置是分層的、柔性的裝置。36.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，.所述粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境具有用于經(jīng)粘膜給藥的緩沖環(huán)境。37.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，在經(jīng)粘膜給藥的部位基本上沒有刺激。38.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，在大約30分鐘的時(shí)間里，疼痛減輕大約50%。39.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述聚合物擴(kuò)散環(huán)境包含至少一種離子聚合物系統(tǒng)。40.如權(quán)利要求39所述的方法或裝置，其中，所述離子聚合物系統(tǒng)選自聚卡波非、羧曱基纖維素鈉及其混合物。41.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述聚合物擴(kuò)散環(huán)境包含緩沖系統(tǒng)。42.如權(quán)利要求41所述的方法或裝置，其中，所述緩沖系統(tǒng)包含檸檬酸、苯甲酸鈉或其混合物。43.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置的厚度使得它顯示最小的口感。44.如前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法或裝置，其中，所述裝置具有大約0.25mm的厚度。45.—種適于直接經(jīng)粘膜向受試者施用有效量的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙諾啡或丁丙諾啡衍生物的柔性的、生物可獨(dú)性的粘膜粘附遞送裝置，所述粘膜粘附裝置包括含有配置在聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙諾啡或丁丙諾啡衍生物的粘膜粘附層，其中，該聚合物擴(kuò)散環(huán)境的pH對于芬太尼或芬太尼衍生物大約為7.25,或者對于丁丙諾啡或丁丙諾啡^"生物大約為pH6;和包含配置為與粘膜粘附層相鄰并相連的屏障環(huán)境的背襯層，其中，所述裝置沒有或具有最小的口感，且能夠在少于大約30分鐘里經(jīng)粘膜遞送有效量的芬太尼、芬太尼衍生物、丁丙諾啡或丁丙諾啡衍生物；且其中，在該裝置向粘膜表面施用時(shí)，產(chǎn)生單向梯度。全文摘要本發(fā)明提供了提高受試者經(jīng)粘膜吸收如芬太尼或丁丙諾啡的藥物的方法和相關(guān)裝置。該方法包括向受試者施用含有藥物的經(jīng)粘膜藥物遞送裝置。本發(fā)明也提供了適于向受試者經(jīng)粘膜施用藥物的裝置，及其施用方法和用途。該裝置包含配置在粘膜粘附聚合物擴(kuò)散環(huán)境中的藥物和屏障環(huán)境。文檔編號(hào)A61K9/00GK101511337SQ200780031908公開日2009年8月19日申請日期2007年7月23日優(yōu)先權(quán)日2006年7月21日發(fā)明者A·芬恩,N·瓦西施特申請人:生物遞送科學(xué)國際公司