專利名稱：：腺苷A_2a受體拮抗劑的制作方法腺苷A^受體拮抗劑背景本發(fā)明涉及腺苷A2a受體拮抗劑，該化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、特別是帕金森氏病中的用途，以及包含該化合物的藥物組合物。已知腺苷是許多生理功能的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑。在心血管系統(tǒng)水平上，腺苷是強(qiáng)血管擴(kuò)張劑和心臟抑制劑。對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腺苷具有誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜、抗焦慮和抗癲癇效果。對于呼吸系統(tǒng)，腺苷誘導(dǎo)支氣管收縮。在腎臟水平上，它起一種雙相作用，低濃度時誘導(dǎo)血管收縮并在高劑量時誘導(dǎo)血管舒張。腺苷對脂肪細(xì)胞起到脂解抑制劑的作用而對血小板起到抗凝聚的作用。通過不同的膜特異性受體之間的相互作用來介導(dǎo)腺普的作用，這些受體屬于與G蛋白質(zhì)偶合的受體家族。生物化學(xué)和藥理學(xué)的研究連同分子生物學(xué)方面的進(jìn)展已允許鑒定至少4個亞類的腺苷受體A"A2a、A2b和A3。Ai和A3是高親和性的，抑制酶腺苷酸環(huán)化酶的活性；Ah和A2b是低親和性的，刺激該酶的活性。已鑒定出作為拮抗劑與A^A2a、A2b—A3受體相互作用的腺苷類似物。由于其降低的副作用水平，對于A2a受體的選擇性拮抗劑具有藥理學(xué)意義。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，A2a拮抗劑可具有抗抑郁劑性質(zhì)并能促進(jìn)認(rèn)知功能。另外，數(shù)據(jù)顯示，A2a受體以高密度存在于基底神經(jīng)節(jié)中，已知在控制運(yùn)動方面具有重要性。因此，A2a拮抗劑可改善因諸如帕金森氏病、老年癡呆癥(如阿爾茨海默氏病)以及器質(zhì)性精神病之類的神經(jīng)變性疾病所引起的運(yùn)動損傷。已發(fā)現(xiàn)某些與黃嘌呤有關(guān)的化合物是&受體的選擇性拮抗劑，并且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有些黃嘌呤和非黃嘌呤化合物具有高Ah親和性，相對于^在不同程度上具有Ah選擇性。先前已經(jīng)公開了某些咪唑并-和吡唑并-取代的三唑并-嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，例如公開于WO95/01356、WO97/05138和WO98/52568中。某些吡唑并-取代的三唑并-嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑公開于US09/207,143中(于2001年5月24日提交)。某些咪唑并-取代的三唑并-嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑乂^開于美國臨時申請60/329,567(于2001年10月15日提交)。US5,565,460公開了某些作為抗抑郁藥的三唑并-三嗪；EP09767S3和WO99/43678公開了某些作為腺苷A2a受體拮抗劑的三唑并-嘧啶；以及WO01/17999公開了某些作為腺苷A2a受體拮抗劑的三唑并吡啶。發(fā)明概述本發(fā)明涉及由結(jié)構(gòu)式I表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、前藥或?qū)τ丑w，乂2為l-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、烷基、鹵素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN;乂2為l-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、烷基、鹵素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN;n為0、l或2;以及R和R1獨(dú)立地選自H和烷基。本發(fā)明的另一方面是藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的載體中的治療有效量的至少一種式I化合物。本發(fā)明的又一方面是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，其包括對需要該治療的哺乳動物給予至少一種式I化合物。所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如抑郁癥、認(rèn)知疾病和神經(jīng)變性疾病(如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、老年癡呆癥或精神病)，以及中風(fēng)。本發(fā)明還涉及諸如注意缺陷癥(ADD)和注意缺陷多動障礙(ADHD)的注意力相關(guān)疾病的治療。本發(fā)明還涉及錐體外系綜合癥(例如，張力失常、靜坐不能、假性帕金森氏病和遲發(fā)性運(yùn)動障礙)的治療和預(yù)防；原發(fā)性(特發(fā)性)張力失常的治療；以及對因用三環(huán)類抗抑郁藥、鋰或抗驚厥藥治療或者曾使用可卡因而導(dǎo)致表現(xiàn)出張力失常的患者進(jìn)行張力失常的預(yù)防或治療，包括對需要該治療的哺乳動物給予至少一種式I化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及諸如不寧腿綜合癥(RLS)或睡眠中間歇性跛行(PLMS)的異常運(yùn)動障礙的治療，包括對需要該其中:治療的患者給予治療有效量的至少一種式I化合物。特別地，本發(fā)明涉及帕金森氏病的治療方法，其包括對需要該治療的哺乳動物給予至少一種式I化合物。本發(fā)明的再一方面是聯(lián)合使用至少一種式I化合物與一種或多種對治療帕金森氏病有用的藥劑來治療帕金森氏病的方法，所述藥劑例如是多巴胺、多巴胺能激動劑、單胺氧化酶抑制劑B型(MAO-B)、DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)、兒茶酚-O-曱基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑、或者(N-曱基-D-天冬氨酸)(NMDA)受體拮抗劑。還要求保護(hù)藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的載體中的、至少一種式I化合物以及一種或多種已知對治療帕金森氏病有用的藥劑。本發(fā)明還包括治療EPS、張力失常、RLS或PLMS的方法，該方法包括對需要該治療的患者給予至少一種式I化合物與對治療RLS或PLMS有用的藥劑的組合(combination)，所述藥劑例如是左旋多巴/卡比多巴、左旋多巴/千絲肼、多巴胺激動劑、苯并二氮雜革、阿片樣物質(zhì)、抗驚厥藥或鐵。在包括給予本發(fā)明組合的方法中，可同時給予或以單獨(dú)的劑型按序給予一種或多種式I化合物以及一種或多種其它抗帕金森氏病的藥劑。類似地，可同時給予或以單獨(dú)的劑型按序給予一種或多種式I化合物以及一種或多種對治療EPS、張力失常、RLS或PLMS有用的其它藥劑。因此，本發(fā)明還要求保護(hù)藥劑盒，其在單一包裝中的分開容器中，包含聯(lián)合使用以治療帕金森氏病的藥物組合物，其中一個容器中包含在藥學(xué)上可接受的載體中含有有效量的式I化合物的藥物組合物；并且其中在分開的容器中包含一種或多種藥物組合物，所述組合物各自包含在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的有用于治療帕金森氏病、EPS、張力失常、RLS或PLMS的藥劑。詳述關(guān)于上述式I的化合物，優(yōu)選其中n為1的式I化合物。還優(yōu)選其中R和R1各自為H的式I化合物。f優(yōu)選為l或2個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、鹵素、烷基、烷氧基和-CF3;X1更優(yōu)選為1或2個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、氟、氯、甲基、甲氧基和-CF3。乂2優(yōu)選為1、2或3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、卣素、坑基、烷氧基、-CF3、-OCF3和-CN;義2更優(yōu)選為1、2或3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、氟、氯、曱基、甲氧基、-CF3、-0〔73和-0\。優(yōu)選的化合物為下文所示的實(shí)施例2、8、12、13和31的那些化合物。本文使用的術(shù)語"烷基"是指鏈中包含約1-約6個碳原子的直鏈或支鏈的脂族烴基。"支鏈的"是指一個或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于線形垸基鏈上。合適的烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和正戊基。烷氧基是指烷基-O-基團(tuán)，其中所述烷基如上所述。合適的烷氧基的非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和正丁氧基。通過醚氧與母體部分鍵合。鹵素是指氟、氯、溴或碘。術(shù)語"取代"是指，指定原子上的一個或多個氫被選自的指出基團(tuán)取代，條件是沒有超出該指定原子在目前情況下的常價，且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。只有此類化合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，取代基和/或變量的化合才是允許的。"穩(wěn)定的化合物"或"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，，是指足夠堅固至能從反應(yīng)混合物中分離至有用程度的純度，并且可以配制到有效的治療劑中的化合物。.術(shù)語"任選取代"是指任選被特定基團(tuán)、自由基或部分(moieties)取代。對于化合物，術(shù)語"純化"、"純化形式，，或"分離和純化形式"是指，從合成工藝(例如從反應(yīng)混合物)、天然源、或其組合物中分離后的所述化合物的物理狀態(tài)。因此，對于化合物，術(shù)語"純化"、"純化形式"或"分離和純化形式"是指，由本文描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一種或多種純化工藝(例如色譜法、重結(jié)晶等)得到之后的所述化合物的物理狀態(tài)，其純度足可以用本文描述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)分析技術(shù)來表征。還應(yīng)注意的是，假設(shè)本文的正文、方案、實(shí)施例和表格中的具有未滿足價(unsatisfiedvalences)的任何碳以及雜原子具有足夠數(shù)量的氫原子以滿足這些價。當(dāng)化合物中的官能團(tuán)稱為"保護(hù)的"時，這是指該基團(tuán)處于修飾形8式，以使在化合物遭受反應(yīng)時避免在被保護(hù)的位點(diǎn)能發(fā)生不需要的副反應(yīng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確1〖人合適的保護(hù)基團(tuán)，還可以參考標(biāo)準(zhǔn)的教科書例如，T.W.Greene等,jPr"^"/vcGVow/7s/worg"m'c爭Zto/s(1991),Wiley，NewYork。當(dāng)任何變量(例如乂2等)在任何結(jié)構(gòu)或式I中出現(xiàn)一次以上時，其每一次出現(xiàn)時的定義獨(dú)立于其在各個其它出現(xiàn)時的定義。本文所用的術(shù)語"組合物"有意包括含有特定量的特定成分的產(chǎn)品；以及從特定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)品。本文還預(yù)期本發(fā)明化合物的前藥或溶劑合物。T.Higuchi和V.Stella,"siVove/De/ZvefjiSj;s&附s(1987)，A.C.S.SymposiumSeries2^k乂及J5/orevefsY6/eCVzwVfS"D^s/gw,(1987)EdwardB.Roche編，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress中提供了前藥的論述。術(shù)語"前藥"是指，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化得到式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物的化合物(例如藥物前體)?？赏ㄟ^各種機(jī)制(例如通過代謝或化學(xué)過程)引起該轉(zhuǎn)化，例如通過在血液中水解引起。T.Higuchi和W.Stella,"Pro-drugsasNovelDeliverySystems",A.C.S.SymposiumSeriesl4巻以及BioreversibleCarriersinDrugDesign,ed.EdwardB.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987中論迷了前藥的用途。例如，若式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能團(tuán)，那么前藥可以包含通過用諸如以下的基團(tuán)置換該酸基的氫原子而形成的酯(C廣Cs)烷基、(<:2-<:12)烷?；?氧基甲基、具有4-9個碳原子的l-(烷酰氧基)乙基、具有5-10個碳原子的l-甲基-l-(垸酰氧基)-乙基、具有3-6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4-7個碳原子的l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5-8個碳原子的1-甲基-l-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3-9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10個碳原子的l-(N-(烷氧基-羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆-內(nèi)酯基(Iactonyl)、，丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C廣C2)烷基氨基(C2-Q)烷基(例如P-二甲基氨基乙基)、氨基甲?；?(d-C2)烷基、N,N-二(d-C2)烷基氨基曱?；?(CirC2)烷基以及哌啶子基-、吡咯烷基-或嗎啉基(C2-C3)烷基等。9類似地，如果式(I)的化合物含有醇官能團(tuán)，那么可以通過用諸如下述基團(tuán)置換醇基中的氫原子形成前藥(d-C6)烷酰氧基曱基、l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C廣C6)烷酰氧基)乙基、(C廣Q)烷氧基羰基氧基甲基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨基曱基、琥珀酰基(succinoyl)、(C廣Q)烷?；-氨基(d-CO鏈烷基、芳酰基和a-氨基?；騛-氨基酰基-a-氨基?；渲忻恳粋€a-氨基?；?dú)立地選自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-P(0)(0(d-C6)烷基)2或糖基(脫去半縮醛形式的碳水化合物的幾基后得到的基團(tuán))等。如果式(I)的化合物含有胺官能團(tuán)，那么可以通過用諸如下述基團(tuán)置換胺基中的氫原子來形成前藥R-羰基、RO-羰基、NRR，-羰基，其中R和R，各自獨(dú)立為(C廣Qo)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、節(jié)基，或者R-羰基為天然a-氨基?；蛱烊籔-氨基酰基；一C(OH)C(O)OY1，其中丫1為H、(d-C6)烷基或卡基；一C(OY2)Y3，其中y2為(d-C4)烷基以及Y3為(C廣C6)烷基、羧基(C廣C6)烷基、氨基(C廣C4)烷基或單-N-或二-N,N-(C廣C6)烷基氨基烷基；一C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基、以及Y5為單-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基嗎啉基、哌咬-l-基或吡咯烷-l-基等。本發(fā)明的一種或多種化合物可以非溶劑化(imsolvated)以及含有例如水、乙醇等藥學(xué)上可接受的溶劑的溶劑化形式存在，本發(fā)明有意包含溶劑化形式和非溶劑化形式兩者。"溶劑合物"是指本發(fā)明的化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合。該物理締合包括不同程度的離子鍵合和共價鍵合(包含氫鍵鍵合)，在某些情況下，例如當(dāng)一種或多種溶劑分子并入結(jié)晶固體的晶格中時，溶劑合物將能夠解離。"溶劑合物"包括溶液相和可解離的溶劑合物兩者。合適的溶劑合物的非限制性實(shí)例包括乙醇合物、甲醇合物等。"水合物，，是其中溶劑分子為H20的溶劑合物。本發(fā)明的一種或多種化合物可任選轉(zhuǎn)化成溶劑合物。溶劑合物的制備方法已廣為人所知。例如，M.Caira等，丄iVmr附"ce^/ai/5W.，93(3),601-611(2004)記載了抗真菌的氟康唑在乙酸乙酯中以及來自水的溶劑合物的制備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物等的類似制備記載于E.C.vanTonder等,^4尸S尸/^f附5WrecA.，5(1),article12(2004)以及A.L.Bingham等，CAe附.Co附wmm.,603-604(2001)中。典型的、非限制性的方法包括，在高于環(huán)境溫度的溫度下將所需量的本發(fā)明化合物溶解在所需的溶劑(有機(jī)溶劑、水或它們的混合物)中，并且以足以形成結(jié)晶的速度冷卻該溶液，然后用標(biāo)準(zhǔn)方法分離所述結(jié)晶。分析技術(shù)(例如紅外光譜)表明在作為溶劑合物(或水合物)的結(jié)晶中存在溶劑(或水)。"有效量"或"治療有效量，，是指，有效抑制上述疾病，從而產(chǎn)生所期望的治療、改善、抑制或預(yù)防效果的本發(fā)明的化合物或組合物的量。式I化合物可形成鹽，其也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另有說明，本文所提到的式I化合物理解為包括其鹽。本文所用的術(shù)語"鹽，，表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸式鹽、以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿式鹽。另外，當(dāng)式I化合物既包含堿性部分也包含酸性部分時，可以形成兩性離子(內(nèi)鹽)，這也包含在本文所用的術(shù)語"鹽，，中。盡管其它的鹽也是有用的，但優(yōu)選藥學(xué)上可接受(例如無毒、生理上可接受)的鹽。式I化合物的鹽可由下述方式形成，例如使式I化合物與一定量(例如等量)的酸或堿在例如使鹽沉淀的介質(zhì)中或者在水介質(zhì)中反應(yīng)而，然后凍干后。示例性的酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氬鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、曱磺酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽等。另外，通常認(rèn)為適用于從堿性藥物化合物形成藥學(xué)上有用的鹽的酸討論于例如P.Stahl等,CamilleG.(編)jy"/it/6od尸/r"f7Mace",/ca/5""/fs1.5We"/。w薦</(2002)Zurich:Wiley-VCH;S.Berge等,/owfwa/{/尸Aar則c^/ctf/5We"ces(1977)66(1)1-19;P.Gould，/wferwart'0Wfl//0"/i^"f7MflceMrics(1986)^201-217;Anderson等,/VflWce0/Afecf/"'wfl/C7^/m'5^(1996)，AcademicPress,NewYork;以及r/reOmwge^o/5:(Food&DrugAdministration,Washington,D.C.網(wǎng)頁)。這些公開內(nèi)容通過引用并入本文中。示例性的堿式鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，如鈉鹽、鋰鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，如鈣鹽和鎂鹽；與有機(jī)堿(如有機(jī)胺)的鹽，如二環(huán)己基胺、叔丁基胺；與氨基酸的鹽，如精氨酸、賴氨酸等。堿性含氮基團(tuán)可被下述試劑季銨化(quarternized):例如低級烷基卣(如曱基氯、甲基溴、曱基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、丁基氯、丁基溴和丁基碘)、硫酸二烷基酯(如二甲基、二乙基、二丁基硫酸酯)、長鏈鹵化物(如癸基、月桂基及硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卣(如千基溴和苯乙基溴)等。所有此類酸式鹽和堿式鹽都有意是包本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且就本發(fā)明目的而言，所有酸式鹽和堿式鹽都視為等價于相應(yīng)化合物的游離形式。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酯包括下述基團(tuán)(l)通過幾基酯化而得到的羧酸酯，其中酯的羧酸部分中的非羰基基團(tuán)選自直鏈或支鏈烷基(例如乙?；?、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如千基)、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基)、芳基(例如任選被諸如囟素、d—4烷基、CL4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；(4)膦酸酯；以及(5)單-、二-或三磷酸酯。該磷酸酯可以被例如Cwo醇或其反應(yīng)性衍生物、或者2,3-二(C6—24)?；视瓦M(jìn)一步酯化。式(I)化合物可含有不對稱中心或手性中心，因而以不同的立體異構(gòu)形式存在。式(I)化合物的所有立體異構(gòu)形式以及它們的混合物(包括外消旋混合物)均有意形成本發(fā)明的一部分。另外，本發(fā)明包括所有的幾何異構(gòu)體和位置異構(gòu)體。例如，如果式(I)化合物包括雙鍵或稠環(huán)，則順式-、反式-形式以及混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法(例如色鐠和/或分級結(jié)晶)，基于其物理化學(xué)性質(zhì)的差異，可以將非對映體的混合物拆分成它們各自的非對映異構(gòu)體?？梢砸韵路绞讲鸱謱τ钞悩?gòu)體通過與適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性化合物(例如，諸如手性醇或Mosher，s?；鹊氖中灾鷦?反應(yīng)將對映體混合物轉(zhuǎn)化成非對映體混合物，拆分非對映異構(gòu)體并將各個非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如水解)成相應(yīng)的純對映體。同樣，一些式(I)的化合物可以為阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如取代聯(lián)芳)，這認(rèn)為是本發(fā)明的一部分。也可以通過采用手性HPLC柱來分離對映體。式(I)化合物還可能以不同的互變異構(gòu)體形式存在，而且所有此類形式均包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，例如化合物的所有酮-烯醇和亞胺-烯胺形式均包含在本發(fā)明中。12本化合物(包括該化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥，以及前藥的鹽、溶劑合物和酯)的所有立體異構(gòu)體，例如由于各種取代基上的不對稱碳原子而存在的那些立體異構(gòu)體，包括對映異構(gòu)形式(即使沒有不對稱碳原子也可能存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式，這些均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，作為位置異構(gòu)體(例如，4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如,如果式(I)化合物包括雙鍵或稠環(huán)，則順式-、反式-形式以及混合物均包含在本發(fā)明的范圍內(nèi))。本發(fā)明化合物的各立體異構(gòu)體，例如基本上不含其它異構(gòu)體，或者可與所有其它的、或其它選擇的立體異構(gòu)體混合，例如作為外消旋體。本發(fā)明的手性中心可以具有/CZ/M(:i974推薦所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語"鹽"、"溶劑合物"、"酯"、"前藥"等的使用有意等同應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對映體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、位置異構(gòu)體、外消旋體或前藥的鹽、溶劑合物、酯和前藥。本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物，其與本文所述的那些化合物相同，但實(shí)際上一個或多個原子被具有與通常在自然界所發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子置換?？刹⑷氡景l(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分別例如211、3H、13C、14C、15N、180、170、31P、32P、35S、18F和36C1。某些同位素標(biāo)記的式(I)化合物(例如用SH和"C標(biāo)記的那些)有用于化合物和/或底物組織分布試驗(yàn)。氚(即311)和碳-14(即"C)同位素因其容易制備和可檢測性而特別優(yōu)選。另外，由于被較重的同位素例如氛(即2印置換可以增強(qiáng)代謝穩(wěn)定性(例如增加體內(nèi)半衰期或降低劑量需求)，因而可以具有一些治療上的優(yōu)勢，故在某些情況下優(yōu)選。通?？砂凑赵谙挛牡姆桨负?或?qū)嵤├忻枋龅哪切┎僮黝愃频牟僮髦螅ㄟ^用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑代替非同位素標(biāo)記試劑來制備同位素標(biāo)記的式(I)化合物。式(I)化合物的多晶形，以及式(I)化合物的鹽、溶劑合物、酯和前藥，均有意包含在本發(fā)明中。"患者，，包括人類和動物兩者。"哺乳動物"包括人和其它哺乳動物。繪入環(huán)系統(tǒng)中的線，例如13表示該標(biāo)示的線(鍵)可以連接于任何可取代的環(huán)碳原子。如本領(lǐng)域所熟知的，除非另有說明，自具體原子繪制的其中在該鍵末端并未描述基團(tuán)的鍵表示通過該鍵與所述原子鍵合的甲基，例如式I化合物由本領(lǐng)域公知的方法制備。式I化合物優(yōu)選通過以下反應(yīng)方案中所示的方法制備。在以下反應(yīng)路線和實(shí)施例中，使用了以下縮寫AcOH乙酸Boc(叔丁氧基羰基)DMSO(dU-二曱亞砜)DIPEA(二異丙基乙胺)二噁烷(1,4-二噁烷)EtOAc(乙酸乙酯)EtOH(乙醇)醚(Ether)(二乙醚)KOCN(氰酸鉀)LCMS(液相色譜-質(zhì)譜)MeCN(乙腈)MeOH曱醇)室溫，rt.(約25。C)Si02(急驟層析用硅膠)TEA(三乙胺)TIX(薄層色譜)THF(四氫呋喃)提供NMR數(shù)據(jù)時，在VarianGemini-400BB或Mercury畫400BB上得到^譜，并用質(zhì)子數(shù)、多重性(8=單峰、d-雙重峰、1=三重峰、m-多重峰、br.=寬峰)以及偶合常數(shù)(赫茲)，以Me4Si的低磁場ppm(百萬分?jǐn)?shù))報道。提供LCMS數(shù)據(jù)時，則使用以下條件實(shí)施分析appliedbiosystemsAPI-100質(zhì)語儀以及ShimadzuSCL畫10ALC柱:Altech柏C18,3孩i米,33mmx7mmID:梯度流量0min-10%MeCN、5min-95%MeCN、7min-95%MeCN、7.5min-10%MeCN、9min-終止。給出觀測到的母離子(parention)。一般地，可通過將類型1的二氯化物與類型2的肼化合來合成本發(fā)明的化合物。然后用碳酰氯處理類型3的中間體，以形成類型4的環(huán)狀化合物，隨后通過在微波條件下用氨處理將其轉(zhuǎn)化成目標(biāo)例5(路線1)。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>微波分別從苯肼8和苯乙基肼9類似地制備類型6和7的化合物(方案2)。方案2可以從類型10的鄰氨基苯甲酸經(jīng)由與KOCN或尿素縮合、然后用POCb處理這兩步得到二氯化物1(方案3)。方案3KOCN可以從類型12的千基溴或類型13的千基氯經(jīng)由用肼基甲酸叔丁酯(tert-butylcarbazate)置換卣素、以及用HC1脫去Boc保護(hù)基這兩步來容易地得到肼2(方案4)。方案4制備例1:Pi向含于乙醇(IOml)中的肼基曱酸叔丁酯(4g,4eq)中加入4-氟千基氯(0.9ml,0.0076mol)。加入DIPEA(1.25ml,1eq)并將混合物在60匸下加熱3小時。冷卻至室溫后，用EtOAc稀釋該混合物，用NBUC1(飽和)、NaHC03(飽和)洗滌，干燥(MgS04),并進(jìn)行濃縮，得到油。用柱色譜法(0-20%EtOAc己烷溶液)純化得到650mg殘余物，將其溶于l，4-二噁烷/水(7ml/0.7ml)中，用4MHC1的二噁烷溶液(7ml)處理。5小時后，加入乙醚，收集所得沉淀物，得到451mg標(biāo)題化合物。1H匪R(DMSO)83.97(s，2H)，7.16(t，/=8.8Hz,2H),7.37-7.41(m，2H)。使用與制備例1類似的步驟，從適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾铣梢韵轮苽淅?。制備例結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)P2JUH力醒R(DMSO)33.96(s，2H)，7.35-7.70(m，4H)。P3CF3UH力匪R(DMSO)84.13(s，2H)，7.45-7.50(m，1H),7.63-7.69(m，3H)。P4NMR(DMSO)83.69(s，3H),3.96(s,2H),6.83-6.86(m，1H),6.卯(d,J=7.2Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.23(t，J=8Hz，lH)。P5!H醒R(DMSO)34.01(s,2H),7.17(t,J=8Hz，2H)，7.32-7.44(m，2H)。P6Cl4醒R(DMSO)53.98(s，m),7.32-7.35(m，1H)，7.58(d,J=8Hz,1H),7.62(m,1H)。17<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>P14CIHCI力匪R(DMSO)S4.05(s，2H),7.37(dd,J=8.4，2.8Hz,IH)，7.46(d,J=8.4Hz,IH),7.50-7.51(m,IH)。P15VHCI力匪R(DMSO)S3.99(s,2H),7.21(d，J=11.2Hz,IH)，7.29(s，IH)，7.32-7.37(m，IH)。P16CI&醒R(DMSO)33.99(s，2H)，7.29-7.37(m,3H)，7.43(s,IH)。P17UH工H腿R(DMSO)S1.68(br.s，3H)，4.55(br.s,IH),7.31(br.s,3H),7.52(br.s2H)。P18OCF34匪R(DMSO)34.08(s,2H),7.31(s，IH)，7.38-7.44(m,2H),7.50(t，J=7.2Hz,IH)。P19CI&醒R(DMSO)S4.17(s，2H)，7.60(d，J=8.8Hz，IH),7.74-7.77(m，2H)。P20工H匪R(DMSO)d4.04(s，2H)，7.25(t，J=7.6Hz，IH)，7.36-7.46(m,IH)，7.52-7.60(m，IH)。P21CI力匪R(DMSO)84.04(s,2H)，7.27(t,J=10Hz,IH)，7.41-7.46(m,IH)，7.51-7.55(m,IH)。P22FCI力匪R(DMSO)S4.07(s,2H),7.20(t,J=8.8Hz,IH),7.62-7.69(m,IH)。P23CI工H醒R(DMSO)34.01(s，2H),7.37-7.44(m，2H),7.63(d,J=6.4Hz,IH)。19<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>制備例29:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>P29將亞苯甲酰環(huán)脲(benzoyleneurea)(40g,0.25mol)溶于POCl3(200ml)中，加入N，N-二甲基苯胺(13.2ml，0,113mol)，在130。C下加熱該混合物5小時。然后將該混合物冷卻至室溫并加至冰中，在室溫下靜置過夜后，過濾該混合物得到固體，用柱色譜法(CH2Ch)對該固體進(jìn)行純化，得到145g標(biāo)題化合物29。HNMR(CDC13)S.7.67-7.74(m，1H),7.94-7.98(m,2H)，8.22(d，J=8.8Hz,1H)。制備例30:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>P30將3-氟鄰氨基苯甲酸(3g，0.019mol)懸浮于水/AcOH(107ml/1.18ml)中。在35。C下滴加入KOCN(2g,1.3eq)的水(llml)溶液。一旦加樣完畢就將該混合物在35。C下加熱3小時。將該混合物冷卻至0。C，加入NaOH(40g)，保持溫度低于40°C。收集所得的固體，溶于熱水中，酸化至pH3，通過過濾收集固體1.5g(0.0083mol)。將該固體溶于POCl3(9ml)中，加入N,N-二甲基苯胺(0.65ml,0.0051mol)，將該混合物在130°C下加熱5小時。然后將該混合物冷卻至室溫并加至水中，收集所得固體，得到化合物30。！HNMR(DMSO)37.80-7.86(m,1H)，8.00(dd，J=10,8Hz，1H)，8.08(d,J=8Hz，1H)。采用與以上對制備例30概述的那些操作類似的操作，從適當(dāng)?shù)泥彴被綍跛岷铣梢韵轮苽淅?lt;table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將6-三氟曱基鄰氨基苯甲酸(1.485g，0.00724mol)和尿素(1.8g，4.1eq)在210°C下一起加熱15min,冷卻至室溫后，將殘余物吸收在熱的2NNaOH中，冷卻至0°C并酸化至pH3。將所得固體懸浮于POCl3(9ml)中，用N,N-二曱基苯胺(0.38ml)處理，然后在135。C下加熱5小時。將該混合物傾至冰上，收集固體得到798mg化合物42。匪R(DMSO)8.8.19(t,J=8.4Hz,1H),8.29(d，J=8.8Hz，1H)，8.35(d，J=7.2Hz,1H)。制備例43:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>采用與以上對制備例42概述的那些操作類似的操作，從合適的起始原料合成制備例43。&NMR(DMSO)6.2.54(s,3H)，7.70(dd，J=8.8,1.6Hz，1H)，7.80(s,1H),8.14(d，J=8.8Hz,1H)。實(shí)施例1將化合物P29(200mg,O.OOlmol)和化合物P7(291mg,1.1eq)溶于THF(8ml)中，加入DIPEA(0.88ml，5eq)，攪拌該混合物2小時。加入NH4C1(飽和)，用EtOAc萃取混合物。干燥(MgS04)并濃縮萃取物。用醚處理所得殘余物，通過過濾收集所得300mg固體(MET=355.2)。將步驟l的產(chǎn)物(300mg，0.00085mol)溶于THF(12ml)中，先后加入DIPEA(0.227ml,1.5eq)、碳酰氯(20%甲醇溶液0.68ml),攪拌30min后，加入NEUa(飽和)，用CH2C12萃取該混合物，干燥(MgS04)并濃縮。用EtOAc處理殘余物，通過過濾收集所得固體288mg(MH+=379.2)。將步驟2的產(chǎn)物(100mg，0.000264mol)懸浮于EtOH(4ml)中，2M加入2MNH3的EtOH(0.46ml,3.3eq)溶液。通過樣i波將該混合物在80°C下加熱20分鐘。冷卻至室溫后，收集固體，得到74mg標(biāo)題化步驟1:步驟2:步驟3:合物(實(shí)施例1)。LCMSMH+=360.2。采用與以上對實(shí)施例l概述的那些操作類似的操作，從適當(dāng)?shù)钠鹗荚现苽湟韵聦?shí)施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>27LCMSMH+=306.228Ul人、、NH2LCMSMH+=306.229F\F廠c^LCMSMH+=360,130LCMSMH+=360.131Cl、CIo^NH2LCMSMH+=306.132CIN一l/~fi^^、NlA人、N,、NH2LCMSMH+=326.228<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>由于其腺苷A2a受體拮抗劑活性，本發(fā)明的化合物在治療下列疾病中有用抑郁癥、認(rèn)知功能疾病和神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏病、老年癡呆癥(如阿爾茨海默病)、精神病、注意缺陷癥、EPS、張力失常、RLS和PLMS。特別地，本發(fā)明的化合物可以改善由神經(jīng)變性疾病(如帕金森氏病)引起的運(yùn)動損傷?？梢耘c式I化合物聯(lián)合給藥的已知在治療帕金森氏病中有用的其它藥劑包括L-DOPA;多巴胺能激動劑，例如喹吡羅、羅匹尼羅、普拉克索、培高利特和溴隱亭；MAO-B抑制劑，例如鹽酸司來吉蘭和司來吉蘭；DOPA脫羧酶抑制劑，例如卡比多巴和千絲肼；COMT抑制劑，例如托卡朋和恩他卡朋；以及NMDA受體拮抗劑，例如金剛烷胺。金剛烷胺被用作L-DOPA治療的助劑用于控制由L-DOPA引起的運(yùn)動障礙。本發(fā)明的腺苷A2a拮抗劑還可以與已知引起EPS的抗精神病藥以及已知引起張力失常的三環(huán)類抗抑郁藥聯(lián)合給藥。引起由腺苷A2a受體拮抗劑治療的EPS、并用于與腺苷A2a受體拮抗劑聯(lián)合使用的抗精神病藥包括典型的和非典型的抗精神病藥物。典型的抗精神病藥包括洛沙平、氟哌梵醇、氯丙溱、丙氯拉秦和替沃遙p屯。非典型的抗精神病藥包括氯氮平、奧氮平、洛沙平、喹疏平、齊拉西酮和利培酮。引起由腺苷A2a受體拮抗劑治療的張力失常的三環(huán)類抗抑郁藥包括:奮乃靜、阿米替林、地昔帕明、多塞平、曲米帕明和普羅替林?？梢饛埩κС?、但對治療ERLS或PLMS也有用的抗驚厥藥包括苯妥英、卡馬西平和加巴噴丁。在治療RLS和PLMS中有用的多巴胺激動劑包括培高利特、普拉克索、累匹利洛(ropinerole)、非諾多泮和卡麥角林。在治療PRLS和PLMS中有用的阿片樣物質(zhì)包括可待因、氫可酮、羥考酮、右丙氧芬和曲馬多。在治療PRLS和PLMS中有用的苯并二氮雜革類藥物包括氯硝西泮、三唑侖和替馬西泮?？咕癫∷?、三環(huán)類抗抑郁藥、抗驚厥藥、多巴胺激動劑、阿片樣物質(zhì)和苯并二氮雜萆類藥物可購得而且闡述于諸如醫(yī)師辦公參考手冊(ThePhysicians，DeskReference)(Montvale:MedicalEconomicsCo.，Inc.,2001)等文獻(xiàn)中。一至三種(優(yōu)選一種)其它藥劑可以與式I化合物聯(lián)合使用。通過下述的體外和體內(nèi)分析測定A2a受體活性來確定本發(fā)明化合物的藥理活性。人腺苷A2a和&受體竟?fàn)幗Y(jié)合試驗(yàn)規(guī)程膜來源A2a:人A2a腺苷受體膜，目錄號存RB-HA2a,ReceptorBiologyInc.Bdtsville,MD。在膜稀釋緩沖液(參見下文)中稀釋至17ng/100jil。試驗(yàn)緩沖液膜稀釋緩沖液杜氏(Dulbecco's)磷酸鹽緩沖溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2?；衔锵♂尵彌_液杜氏磷酸鹽緩沖溶液(Gibco/BRL)+10mMMgCl2，補(bǔ)充有1.6mg/ml甲基纖維素和16%DMSO。每天新鮮制備。配體A2a:[3H畫SCH58261,委托合成，AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ。在膜稀釋緩沖液中制備lnM的貯備液。最終試驗(yàn)濃度為0.5nM。[3HJ-DPCPX，AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ。在膜稀釋緩沖液中制備2nM的ji&備液。最終試驗(yàn)濃度為lnM。非特異性結(jié)合A2a:為測定非特異性結(jié)合，添加100nMCGS15923(RBI，Natick,MA)。在化合物稀釋緩沖液中制備400nM的工作貯備液。為測定非特異性結(jié)合，添加100NECA(RBI,Natick，MA)。在化合物稀釋緩沖液中制備400fiM的工作貯備液?；衔锵♂屩苽浠衔镌?00%DMSO中的lmMJ^備液。在化合物稀釋緩沖液中進(jìn)行稀釋。在3pM至30pM的IO種濃度下進(jìn)行試驗(yàn)。在化合物稀釋緩沖液中制備4倍于最終濃度的工作溶液。試驗(yàn)步驟在深孔96孔板中實(shí)施試驗(yàn)?？傇囼?yàn)體積為200pl。加入50pl化合物稀釋緩沖液(總配體結(jié)合)或50CGS15923工作溶液(A^非特異性結(jié)合)或50plNECA工作溶液(Ai非特異性結(jié)合)或50pl藥物工作溶液。加入50pl配體貯備液([3H卜SCH58261用于A2a，[3H卜DPCPX用于AO。加入100jil含有適宜受體的經(jīng)稀釋的膜。進(jìn)行混合。在室溫下孵育90分鐘。使用Brandel細(xì)胞收獲器將其收集至PackardGF/B濾板上。力口入45jilMicroscint20(Packard),并4吏用PackardTopCount孩t量閃爍計數(shù)器(MicroscintilIationCounter)進(jìn)行計數(shù)。通過使用迭代曲線擬合程序(Excel)對置換曲線進(jìn)行擬合來確定IC5q值。使用Cheng-Prusoff方程來確定Ki值。氟哌啶醇誘發(fā)的大鼠僵住癥使用體重175-200g的雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver,Calco,意大利)。通過皮下給予多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(lmg/kg,sc)來誘發(fā)僵住狀態(tài)，卯分鐘后在垂直網(wǎng)格試驗(yàn)中試驗(yàn)這些動物。對于該試驗(yàn)，將大鼠置于一個與實(shí)驗(yàn)臺成約70度角放置的25x43有機(jī)玻璃籠的絲網(wǎng)蓋上。將大鼠置于網(wǎng)格上，四肢全部外展并伸展(蛙姿勢)。采用這種非自然姿勢對于該僵住癥試驗(yàn)的特異性是必需的。從爪放置到第一次完成挪動一只爪所經(jīng)過的時間(合宜的潛伏期，/"&wo0最多為120秒。以1-30mg/kg的劑量口服經(jīng)受評估的選擇性A2A腺苷拮抗劑，在1和4小時后對動物評分。同樣，以10-30mg/kg的劑量皮下給予經(jīng)受評估的選擇性A2A腺苷拮抗劑，在1和4小時后對動物評分。大鼠中前腦束的6-OHDA損傷在所有試驗(yàn)中使用體重275-300g的成年雄性Sprague-Dowley大鼠(CharlesRiver,Calco,Como,意大利)。在控制溫度以及12小時光照/黑暗周期下，大鼠按每籠4只，分組詞養(yǎng)，自由采食食物和水。在手術(shù)前一天，對大鼠禁食過夜，但可自由飲水。按照略經(jīng)修改的Ungerstedt等，及^^frA，24(1970),p.485-493和Ungerstedt，漁畫co/"5(1968)，p.107-110中描述的方法，實(shí)施中前腦束的單側(cè)6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷。簡單地說，在注射6-OHDA之前，將動物用水合氯醛(400mg/kg,ip)麻醉并用地昔帕明(10mpk,ip)處理30分鐘，以便阻斷通過去曱腎上腺素能的神經(jīng)末端攝取毒素。然后，將動物放置于立體定位的框架中。反射顱骨上的皮膚并按照Pellegrino等人的圖集(PellegrinoL丄，PellegrinoA.S.和CushmanA.J"AStereotaxicAtlasoftheRatBrain,1979,紐約PlenumPress)取立體定位坐標(biāo)(從前囟后部(AP)為-2.2，從前自外側(cè)(ML)為+1.5,從硬腦膜腹部(DV)為7.8)。然后將鉆洞放置于顱骨中該損傷部位上方，并將連接至Hamilton注射器上的針下降到左MFB中。接著將8|ig6-OHDA-HCl溶解在4nl含有0.05。/?？箟难嶙鳛榭寡趸瘎┑柠}水中，使用灌注泵以1pi/分鐘的恒定流速注入。另外5分鐘后拔出針，并縫合手術(shù)傷口，使動物恢復(fù)2周。損傷后2周，對大鼠給予L-DOPA(50mg/kg，ip)和芐絲肼(25mg/kg，ip),并基于在2小時試驗(yàn)期間(起動試驗(yàn))通過自動轉(zhuǎn)子流量計定量完全對側(cè)轉(zhuǎn)圏的數(shù)目來選擇大鼠。任何未顯示至少200次完整轉(zhuǎn)圏/2小時的大鼠均不包括在研究中。起動試驗(yàn)(最大多巴胺受體過敏性)后，選擇的大鼠接受試驗(yàn)藥物3天。以0.1-3mg/kg范圍的劑量水平在不同時刻(即，1、6、12小時)口服給予新的A2A受體拮抗劑，然后注射闊下劑量的L-DOPA(4mpk，ip)和千絲肼(4mpk,ip)，并評價轉(zhuǎn)動行為。34使用上述試驗(yàn)步驟，得到關(guān)于本發(fā)明優(yōu)選的和/或代表性的化合物的以下結(jié)果。有關(guān)本發(fā)明化合物的結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果表明，A^的Ki值為約4-約1800nM,優(yōu)選的化合物的Ki值為4-100nM，更優(yōu)選為4-20nM。代表性的優(yōu)選化合物及其Ki值如下表所示實(shí)施例Ki(nM)317.68121212.2134.7316.2通過Al受體的Ki除以A2a受體的Ki來確定選擇性。本發(fā)明化合物的選擇性為約1-約1600。優(yōu)選的是其中選擇性>100的那些化合物。當(dāng)試驗(yàn)大鼠中的抗僵住癥活性時，優(yōu)選的化合物顯示大鼠的潛伏期下降約20-40%。本發(fā)明方法中可以給予一至三種式I化合物，優(yōu)選給予一種。為了由本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒、膠嚢、扁嚢劑和栓劑。粉劑和片劑可含有約5-約70%的活性成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠嚢可作為適合口服的固體劑型使用。為制備栓劑，首先將低熔點(diǎn)蠟(例如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂)熔融，然后在攪拌下將活性成分均勻分散到其中。隨后將熔融的均勻混合物倒入方便大小的模具中，使其冷卻并從而固化。液體形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑?？商峒暗膶?shí)例為用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液。液體形式制劑還包括鼻內(nèi)給藥用的溶液。適合吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，它可與藥學(xué)上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體)組合。還包括打算在使用前不久轉(zhuǎn)化為口服或胃腸外給藥的液體形式制劑的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、混懸液和乳劑。35本發(fā)明化合物還可以透皮傳遞。透皮組合物可采用乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑形式，而且可以包含在基質(zhì)或貯庫型透皮貼劑中，正如本領(lǐng)域?yàn)榇四康牡某Ｒ?guī)手段。優(yōu)選口服給予該化合物。該藥物制劑優(yōu)選為單位劑量形式。在這種形式中，制劑被細(xì)分為包含適當(dāng)量(例如達(dá)到所要求目的的有效量)活性組分的單位劑量。單位劑量制劑中式I活性化合物的量可以根據(jù)具體用途在約0.1mg-1000mg,更優(yōu)選約lmg-300mg變動或調(diào)節(jié)。使用的實(shí)際劑量依患者的需要和所治療病癥的嚴(yán)重性而變化。針對具體情況的恰當(dāng)劑量的確定屬于本領(lǐng)域的技術(shù)范疇。通常，治療從低于化合物的最佳劑量的較小劑量開始。然后，以小的增量逐漸增加劑量，直至達(dá)到該情況下的最佳效果。為方便計，若需要的話，總?cè)談┝靠梢苑指畈⒃谝惶靸?nèi)分?jǐn)?shù)次給藥。本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受鹽的給藥量和頻率將根據(jù)主治臨床醫(yī)生考慮諸如患者年齡、狀態(tài)和身材以及所治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素所做的判斷來調(diào)節(jié)。式I化合物的典型推薦劑量方案是，以2-4個分劑量口服給予10mg-2000mg/天，優(yōu)選為10-1000mg/天，以提供諸如帕金森氏病之類的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、其它的疾病或上述病癥的緩解。用于治療帕金森氏病的其它藥劑的劑量和給藥方案將由主治臨床醫(yī)生根據(jù)例如包裝說明書插頁中的允許劑量和劑量方案、考慮患者的年齡、性別和病癥以及疾病嚴(yán)重程度而確定。預(yù)期當(dāng)式I化合物與其它用于治療帕金森氏病、EPS、張力失常、RLS或PLMS的藥劑聯(lián)合給藥時，與單一療法給予組分的劑量相比，較低劑量的組分即能起效。當(dāng)聯(lián)合給藥時，式I化合物和用于治療帕金森氏病、EPS、張力失常、RLS或PLMS的其它藥劑可同時或依次給藥。當(dāng)該組合的組分優(yōu)選按不同的給藥間表給予時(例如一種組分每日給予而另一種組分每六小時給予)時，或者當(dāng)這些優(yōu)選的藥用組合物不同(例如一種優(yōu)選為片劑而另一種為膠嚢)時，這是特別有用的。因此，包含分開的劑量形式的藥劑盒是有利的。行替^、修改和變更對本領(lǐng)域S術(shù)人^而言應(yīng)是顯而易見的。欲將全部這些替代、修改和變更包含于本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.下述結(jié)構(gòu)式表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X1為1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、烷基、鹵素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN；X2為1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、烷基、鹵素、-CF3、-OCF3、烷氧基、-OH和-CN；n為0、1或2；以及R和R1獨(dú)立地選自H和烷基。2.權(quán)利要求l所述的化合物，其中n為l。3.權(quán)利要求l所述的化合物，其中R和Ri各自為H。4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中f為1或2個獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、烷氧基和-CF3的取代基。5.權(quán)利要求4所述的化合物，其中^為1或2個獨(dú)立地選自H、氟、氯、曱基、甲氧基和-CF3的取代基。6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中乂2為1、2或3個獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3和-CN的取代基。7.權(quán)利要求6所述的化合物，其中乂2為1、2或3個獨(dú)立地選自H、氟、氯、甲基、甲氧基、-CF3、""OCF3和-CN的取代基。8.權(quán)利要求l所述的化合物，其中n為l;R和W各自為H;X1為1或2個獨(dú)立地選自H、卣素、烷基、烷氧基和-CFs的取代基；以及乂2為1、2或3個獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、烷氧基、-CF3、-OCF3和-CN的取代基。9.權(quán)利要求8所述的化合物，其中Xi為1或2個獨(dú)立地選自H、氟、氯、甲基、曱氧基和-CF3的取代基；X為1、2或3個獨(dú)立地選自H、氟、氯、曱基、甲氧基、-CF3、-OCF3和-CN的取代基。10.權(quán)利要求1所迷的化合物，其選自以下化合物，11.藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的載體中的治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。12.治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中風(fēng)的方法，其包括對需要該治療的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物。13.權(quán)利要求12所述的方法，其用于治療抑郁癥、認(rèn)知疾病或神經(jīng)變性疾病。14.權(quán)利要求13所述的方法，其用于治療帕金森氏病、老年癡呆癥、精神病、注意缺陷癥、錐體外系綜合癥、張力失常、不寧腿綜合癥或睡眠中間歇性跛行。15.藥物組合物，其包含在藥學(xué)上可接受的載體中的治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和13種有用于治療帕金森氏病的其它藥劑的組合。16.治療帕金森氏病的方法，其包括對需要該治療的哺乳動物給予有效量的權(quán)利要求1所述的化合物與13種有用于治療帕金森氏病的其它藥劑的組合。17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述其它藥劑選自L-DOPA、多巴胺能激動劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧酶抑制劑、COMT抑制劑和NMDA受體拮抗劑。18.藥劑盒，其在單一包裝中的分開容器中，包含聯(lián)合使用以治療帕金森氏病的藥物組合物，其中一個容器中包含在藥學(xué)上可接受的載體中含有有效量的權(quán)利要求1所述的化合物的藥物組合物，并且其中在分開的容器中包含一種或多種各自在藥學(xué)上可接受的載體中含有有效量的有用于治療帕金森氏病的藥劑的藥物組合物。全文摘要具有結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X¹和X²為1-3個獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基H、烷基、鹵素、-CF₃、-OCF₃、烷氧基、-OH和-CN；n為0、1或2；以及R和R¹為H或烷基。還公開了該化合物在治療諸如帕金森氏病的CNS疾病中的用途，可以單獨(dú)使用或與其它用于治療CNS疾病的藥劑聯(lián)合使用，包含它們的藥物組合物，以及包含這些聯(lián)合組分的藥劑盒。文檔編號A61P25/16GK101506215SQ200780031304公開日2009年8月12日申請日期2007年6月25日優(yōu)先權(quán)日2006年6月26日發(fā)明者A·斯坦福德,M·C·克拉斯比,S·查卡拉曼尼爾申請人:先靈公司