專利名稱：：含中藥提取物片劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含中藥提取物片劑組合物(以下也簡單稱為"片劑組合物")，具體涉及崩解性及溶出性優(yōu)越的含中藥提取物片劑組合物。
背景技術(shù)：
：中藥提取物粉末(以下也稱"提取物粉末")為中藥處方經(jīng)水性溶劑抽提、濃縮及干燥所得到的產(chǎn)物，因此一般吸濕性高，故優(yōu)選不需要添加水的制造方法。另外，這種制造法由于可省略造粒工序、對于遇水不穩(wěn)定的物質(zhì)穩(wěn)定性好，故優(yōu)選。因此，通常使用將含提取物粉末的片劑組合物的混合末直接壓片制成片劑的直接壓片法和制造含有提取物粉末的小粒徑的造粒物后，將含該造粒物的片劑組合物的混合末壓片制成片劑的干式片劑制造方法(干壓法(sluggingmethod))。然而，用這些壓片法制造的含中藥提取物片劑僅加入通常的崩解劑，效果低，崩解時(shí)間變長，溶出性也降低，因此不能得到良好的片劑。為了解決該問題，雖嘗試了減少片劑中的提取物粉末的含有量、加入大量的賦形劑與崩解劑、粘合劑等的方法，但這些方法存在片劑的服用量增加、導(dǎo)致片劑的大型化、崩解劑價(jià)格昂貴從而制造成本升高等問題。另外，雖已知有添加碳酸氫鈉改良溶出性的片劑等，但不能得到充分的效果。此外，在組合物中大量配合碳酸氫鈉時(shí)，還需注意碳酸氫鈉的堿性有對提取物粉末的穩(wěn)定性造成影響的可能性。作為解決上述問題、改良含有中藥提取物粉末時(shí)的片劑的崩解性及溶出性的技術(shù)，先前，本申請人提出了由中藥提取物粉末、乙醇酸纖維素(celluloseglycolicacid)及石友酸氫鈉配合成的含中藥提取物片劑組合物(專利文獻(xiàn)l)。專利文獻(xiàn)l:WO2004/006945號7>才艮(^又利要,釔書等)
發(fā)明內(nèi)容發(fā)明要解決的問題專利文獻(xiàn)l中記載的含中藥提取物片劑組合物中，雖與以往的產(chǎn)品相比片劑的崩解性及溶出性得到了大幅改善，但現(xiàn)在仍希望得到進(jìn)一步的改善，另外也希望降低碳酸氫鈉的配合量。因此本發(fā)明的目的在于提供與以往相比具有更優(yōu)越的崩解性及溶出性的含中藥提取物片劑組合物。用于解決問題的手段為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人等專心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過在中藥提取物粉末中配合指定的化合物，可得到雖降低碳酸氫鈉的配合量但崩解性及溶出性也比以往提高的片劑組合物，從而完成了本發(fā)明。即為了解決上述問題，本發(fā)明的含中藥提取物片劑組合物其特征在于，由中藥提取物粉末、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉及碳酸氫鈉配合而成。發(fā)明的效果如以上說明，根據(jù)本發(fā)明，通過對中藥提取物粉末配合指定的化合物，可提供雖降低碳酸氫鈉的配合量但也具有優(yōu)異的崩解性及溶出性的含中藥提取物片劑組合物。圖l為實(shí)施例l及比較例l-1~1-7的片劑的溶出曲線。4圖2為實(shí)施例l及比較例1-8~1-12的片劑的溶出曲線。圖3為實(shí)施例3及比較例3-1~3-4的片劑的溶出曲線。圖4為實(shí)施例4及比較例4-1~4-3的片劑的溶出曲線。圖5為實(shí)施例5及比較例5-1~5-3的片劑的溶出曲線。圖6為實(shí)施例6及比較例6-1~6-3的片劑的溶出曲線。圖7為實(shí)施例7及比較例7-1~7-3的片劑的溶出曲線。圖8為實(shí)施例8、9及比較例8、9的片劑的溶出曲線。具體實(shí)施例方式以下就本發(fā)明的具體實(shí)施方式進(jìn)行詳細(xì)i兌明。本發(fā)明中的中藥提取物粉末是指將從通常的中藥處方煎出的煎出液濃縮及千燥而得到的產(chǎn)物，例如可舉出葛根湯、葛根湯加川芎辛夷、小青龍湯、當(dāng)歸芍藥散、加味逍遙散、桂枝茯茶丸、補(bǔ)中益氣湯、防風(fēng)通圣散、牛車腎氣丸、麻黃附子細(xì)辛湯、桂枝加術(shù)附湯、十全大補(bǔ)湯、疏經(jīng)活血湯、芍藥甘草湯、桂枝人參湯、桃核承氣湯、抑肝散、五茶湯及越婢加術(shù)湯等的提取物粉末，但不限于此。另外，還包括將由一種或二種以上的生藥煎出的煎出液濃縮干燥而得到的生藥提取物粉末。另外，片劑組合物中的中藥提取物粉末的配合量優(yōu)選為40~80重量％,更優(yōu)選為50~70重量％。若中藥提取物粉末的配合量未滿足該范圍，則每日的服用量(必要組合物量)將增加，故不優(yōu)選。另一方面，若超過該范圍，則本發(fā)明的改善崩解性及溶出性的效果不夠充分。本發(fā)明中使用的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉可在市場上購得，例如可適當(dāng)采用二f卩乂化學(xué)工業(yè)股份有限公司制的商品名"^少3k—卜ND—2HS"等。另外，相對于100重量份中藥提取物粉末，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的配合量優(yōu)選為5~30重量份，更優(yōu)選為10~20重量^f分。特優(yōu)選為8~20重量份。若交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的配合量未滿足該范圍，則本發(fā)明的崩解性及溶出性的改善效果不夠充分，另一方面，若超出該范圍，則片劑的硬度不夠。另外，相對于100重量份中藥提取物粉末，碳酸氫鈉的配合量優(yōu)選為530重量份，更優(yōu)選為1020重量份。特別地，在中藥提取物粉末為桂枝茯茶丸的提取物粉末的情況下，優(yōu)選為8~20重量份。若碳酸氫鈉的配合量未滿足該范圍，則本發(fā)明的崩解性及溶出性的改善效果不夠充分，另一方面，若超出該范圍，則片劑的硬度及中藥提取物粉末的穩(wěn)定性不充分。通過直接粉末壓片法制造本發(fā)明的片劑組合物的情況下，在中藥提取物粉末中配合交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及碳酸氫鈉，根據(jù)要求配合晶態(tài)纖維素等，將該混合物壓片來制造片劑。壓片的方法沒有特別限制，可采用一般的壓片機(jī)。對于本發(fā)明的片劑組合物，可根據(jù)需要添加賦形劑、粘合劑、流動(dòng)化劑、潤滑劑等，其中糖與糖醇包括乳糖、玉米淀粉、麥芽糖、甘露糖醇等，淀粉與淀粉衍生物包括玉米淀粉、糊精、(X化淀粉等，纖維素與纖維素衍生物包括晶態(tài)纖維素、羥丙基纖維素等，無機(jī)物質(zhì)包括合成硅酸鋁、磷酸鈣、磷酸氫鈣、滑石、輕質(zhì)無水硅酸等，脂肪酸包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等。實(shí)施例以下通過實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明。另外，以下所有的"％"都表示"重量％"。(實(shí)施例1—1,1—2、比專交例l一1~1_12)將按照下述表1、2中示意的配合處方混合而得到的粉末作為6壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑進(jìn)行崩解試驗(yàn)。崩解試驗(yàn)按照日本藥局方記載的崩解試驗(yàn)法進(jìn)行。使用37°C的精制水作為試驗(yàn)液，測定至片劑崩解為止的時(shí)間。對各樣品測定6片片劑的崩解時(shí)間，算出其平均值。另外，對各供試片劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)。溶出試驗(yàn)按照日本藥局方記載的溶出試驗(yàn)法第2法(槳法(paddlemethod))，按照以下所示的條件進(jìn)行。試-瞼液精制水試驗(yàn)液量900mL液溫37°C槳旋轉(zhuǎn)速度50分鐘—1檢測器UV(紫外線)得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述表l、2中。另外，更精密地進(jìn)行同樣的溶出試驗(yàn)，將得到的實(shí)施例l_l及比較例l-1~1-7的溶出曲線在圖l中表示，實(shí)施例l_l及比較例l-8~1-12的溶出曲線在圖2中表示。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由上述試驗(yàn)的結(jié)果可證實(shí)對桂枝茯茶丸提取物粉末組合配合了分別為5%或10%的碳酸氫鈉與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉的片劑比分別單獨(dú)配合碳酸氫鈉和交聯(lián)羧曱基纖維素鈉的片劑，崩解速度快，且成分的溶出也很快發(fā)生，并且，對桂枝茯茶丸提取物粉末配合作為崩解劑的碳酸氫鈉及交聯(lián)羧曱基纖維素鈉的片劑，與配合其他崩解劑的片劑相比，崩解時(shí)間短且溶出性良好。(實(shí)施例2，比4交例2-1~2-3)將按照下述表3中示意的配合處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與上述的實(shí)施例同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)，同時(shí)測定片劑的硬度與磨損度。片劑的硬度通過木屋式數(shù)字硬度計(jì)(KIYA-typedigitalhardnesstester)測定，另外，磨損度通過片劑磨損度試驗(yàn)器算出。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，桂枝茯茶丸提取物粉末中配合了碳酸氫鈉與交聯(lián)羧曱基纖維素的片劑為硬度充分、且不易發(fā)生磨損的片劑。(實(shí)施例3、比壽交例3-l3-4)將按照下述表4中示意的配合處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例1同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)及溶出試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表4中。另外，實(shí)施例3及比較例3-1~3-4的溶出曲線如圖3所示。[表4]實(shí)施例3魄例3-1t嫩列3-2t嫩列3-3t嫩列3-4配合處方(%)桂脅術(shù)附湯提樹勿粉末60.060.060.060.060.0碳縫鈉5.00.05.010.00.0交麟甲JJf維素鈉5.00.00.00,010.0晶態(tài)纖維素29.239.234.229.229.20.30.30.30.30.3酸鎂0.50.50.50.50.5合計(jì)100.0100.0100.0100.0100.0崩解時(shí)間(分鐘)1762272133溶出率5分鐘(％)34622285IO分鐘(％)651047561415分鐘(％)871269792230分鐘(％)97199710047由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，在含桂枝加術(shù)附湯提取物粉末的片劑中，通過組合配合碳酸氫鈉與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短且溶出性良好的片劑。(實(shí)施例4、比專交例4—1~4-3)將按照下述表5中示意的配合處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例l同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)及溶出試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表5中。另外，實(shí)施例4及比較例4-1~4-3的溶出曲線如圖4所示。[表5]<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，在含十全大補(bǔ)湯提取物粉末的片劑中，通過組合配合碳酸氬鈉與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短且溶出性良好的片劑。(實(shí)施例5、比舉交例5-1~5-3)將按照下述表6中示意的配合處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例1同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)及溶出試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表6中。另外，實(shí)施例5及比4交例5-1~5-3的溶出曲線如圖5所示。[表6]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，在含疏經(jīng)活血湯提取物粉末的片劑中，通過組合配合碳酸氬鈉與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短且溶出性良好的片劑。(實(shí)施例6、比哞交例6-1~6-3)將按照下述表7中示意的配合處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例1同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)及溶出試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表7中。另外，實(shí)施例6及比較例6-1~6-3的溶出曲線如圖6所示。[表7]實(shí)施例6比較例6-1比較例6-2比較例6-3酉己合處方(%)抑肝散提取物粉末60.060.060.060.0碳酸氬鈉10.00.010.00.0交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10.00.00.010.0晶態(tài)纖維素19.239.229.229.2輕質(zhì)無7jO圭酸0.30.30.30.3酸鎂0.50.50.50.5合計(jì)100.0100.0100.0100.0扇解時(shí)間(分鐘)15602335溶出率5分鐘(％)346258IO分鐘(％)6310521715分鐘(％)8412752430分鐘(％)1061910346由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，在含抑肝散提取物粉末的片劑中，通過組合配合碳酸氫鈉與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短且溶出性良好的片劑。(實(shí)施例7、比專交例7-1~7-3)將按照下述表8中示意的配合處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例1同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)及溶出試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表8中。另外，實(shí)施例7及比較例7-1~7-3的溶出曲線如圖7所示。[表8]14實(shí)施例7雌例7-1比較例7-2比較例7-3配合處方(%)越婢加術(shù)湯提取物粉末60.060.060.060.0碳縫鈉10.00.010.00.0交聯(lián)羧曱基纖維素鈉10.00.00.010.0晶態(tài)纖維素19.239.229.229.20.30.30,30.3酸鎂0.50.50.50.5合計(jì)100.0100.0100.0100.0崩解時(shí)間(^4中)7481429溶出率5分鐘(％)5243911IO分鐘(％)907732415分鐘(％)1059恥3630分鐘(％)1081410276由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，在含越婢加術(shù)湯提取物粉末的片劑中，通過組合配合碳酸氫鈉與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短且溶出性良好的片劑。(實(shí)施例8、9,比4交例8—1、9-1)將按照下述表9中示意的處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例1同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)及溶出試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表9中。另外，實(shí)施例8、9及比較例8、9的溶出曲線如圖8所示。[表9]<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，在含五茶散提取物粉末或麻黃湯提取物粉末的片劑中，通過組合配合碳酸氫鈉與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短且溶出性良好的片劑。(實(shí)施例10~21、比4交例10~21)將按照下述表10~13中示意的處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例l同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表10~13中。[表IO]實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12實(shí)施例.13實(shí)施例14實(shí)施例15配合處方(%)提取物粉末葛根湯60.0小青龍湯—60.0———一當(dāng)歸芍藥散—-60.0——一———■60.0一—芍藥甘草湯———一60.0-牛車腎U60.0葛板為加川芎辛闊桂秋參湯;^黃附子細(xì)辛湯_————補(bǔ)中益氣湯杉嫩承氣湯防順錄10.010.010-010.010.0歸交聯(lián)羧曱基纖維素銀10.010.010.010.010.010.0晶態(tài)纖維素19.219.219.219.219.219.2城無7ja扭臾0.30.30.30.30.30.3鄉(xiāng)酸鎂0.50.50.50.50.50.5合計(jì)100-0100.0100.0LOO.O100.0咖.O崩解時(shí)間(^!中)251522202123<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>47由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，在含葛根湯提取物粉末、小青龍湯提取物粉末、當(dāng)歸芍藥散提取物粉末、加味逍遙散提取物粉末、芍藥甘草湯提取物粉末、牛車腎氣丸提取物粉末、葛根湯加川芎辛夷提取物粉末、桂枝人參湯提取物粉末、麻黃附子細(xì)辛湯提取物粉末、補(bǔ)中益氣湯提取物粉末、桃核承氣湯提取物粉末或防風(fēng)通圣散提取物粉末中的任一種提取物粉末的片劑中，通過組合配合碳酸氫鈉與交聯(lián)羧曱基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短的片劑。(實(shí)施例22~33)將按照下述表1416中示意的處方混合而得到的粉末作為壓片用混合末，將其通過壓片機(jī)壓片，得到片劑重量540mg的供試片劑。隨后，對得到的供試片劑與實(shí)施例l同樣進(jìn)行崩解試驗(yàn)。得到的試驗(yàn)結(jié)果一并記錄在下述的表1416中。[表14]實(shí)施例22實(shí)施例23實(shí)施例24實(shí)施例25樹支茯茶錄樹嫩末60.060.060.060.0石顛隨鈉5.05.05.05.0交麟甲斜維素鈉5.05.05.05.00.30.30.30.3鄉(xiāng)旨酸鎂0.50.50.50.5晶態(tài)纖維素29.2——糊精—29.2—-—磷酸氬鉤——29.2—乳糖——一29.2合計(jì)100.0脆0100.0100.0崩解時(shí)間(分鐘)13221921溶出率5分鐘(%)45294134IO分鐘(％)8258736415分鐘(％)9878898530分鐘(％)101999999實(shí)施例26實(shí)施例27實(shí)施例28實(shí)施例29才鍋口柳提樹嫩末60.060.060.060.0碳酸氬鈉5.05.05.05.0交聯(lián)羧曱基纖維素鈉5.05.05.05.0輕質(zhì)無7jO圭酸0.30.30.30.3石M酸鎂0.50.50.50.5晶態(tài)纖維素29.2——糊精—29.2—磷酸氬4丐——29.2歸——29.2合計(jì)100.(j100.0跳0100.0崩解時(shí)間(^4f)17271928溶出率5分鐘(％)34193223IO分鐘(％)6542594515分鐘(％)8760776430分鐘(％)9794989721<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>由上述試驗(yàn)的結(jié)果可知，通過組合配合碳酸氬鈉與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，可得到崩解時(shí)間短的片劑。權(quán)利要求1.一種含中藥提取物片劑組合物，其特征在于，其由中藥提取物粉末、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及碳酸氫鈉配合而成。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述的含中藥提取物片劑組合物，其中，所述交聯(lián)羧曱基纖維素鈉的配合量相對于100重量份所述中藥提取物粉末為530重量份。3.根據(jù)權(quán)利要求l所述的含中藥提取物片劑組合物，其中，所述碳酸氫鈉的配合量相對于1OO重量份所述中藥提取物粉末為5~30重量份。4.根據(jù)權(quán)利要求l所述的含中藥提取物片劑組合物，其中，所述中藥提取物粉末為選自葛根湯、葛根湯加川穹辛夷、小青龍湯、當(dāng)歸芍藥散、加味逍遙散、桂枝茯苓丸、補(bǔ)中益氣湯、防風(fēng)通圣散、牛車腎氣丸、麻黃附子細(xì)辛湯、桂枝加術(shù)附湯、十全大補(bǔ)湯、疏經(jīng)活血湯、芍藥甘草湯、桂枝人參湯、桃核承氣湯、抑肝散、五茶湯及越婢加術(shù)湯所組成的組中的至少一種的提取物粉末。全文摘要本發(fā)明提供一種與以往相比具有更優(yōu)越的崩解性及溶出性的含中藥提取物片劑組合物。一種由中藥提取物粉末、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及碳酸氫鈉配合而成的含中藥提取物片劑組合物。中藥提取物粉末可優(yōu)選采用選自葛根湯、葛根湯加川芎辛夷、小青龍湯、當(dāng)歸芍藥散、加味逍遙散、桂枝茯苓丸、補(bǔ)中益氣湯、防風(fēng)通圣散、牛車腎氣丸、麻黃附子細(xì)辛湯、桂枝加術(shù)附湯、十全大補(bǔ)湯、疏經(jīng)活血湯、芍藥甘草湯、桂枝人參湯、桃核承氣湯、抑肝散、五苓湯及越婢加術(shù)湯所組成的組中的至少一種的提取物粉末。文檔編號A61K36/00GK101478979SQ200780024629公開日2009年7月8日申請日期2007年6月21日優(yōu)先權(quán)日2006年6月29日發(fā)明者松本和弘,高杉泰弘申請人:株式會社津村