專利名稱：用于治療多發(fā)硬化癥的s1p受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
用于治療多發(fā)硬化癥的SIP受體調(diào)節(jié)劑
本發(fā)明涉及S1P受體調(diào)節(jié)劑在治療或預防與脫髓鞘疾病、例如多發(fā)硬
化癥相關(guān)的新血管生成中的用途。
SIP受體調(diào)節(jié)劑通常為鞘氨醇類似物，例如2-取代的2-#^-丙烷-1，3-二醇或2-M-丙醇衍生物，例如包含式X基團的化合物。
鞘氨醇-l-磷酸酯(下文"SlP，，)是天然的血清脂。目前有八種已知的SIP 受體，即S1P1至S1P8。 S1P受體調(diào)節(jié)劑通常為鞘氨醇類似物，例如2-取 代的2-M-丙烷-l，3-二醇或2-M-丙醇衍生物，例如包含式X基團的化 合物
其中Z為H、 Cw烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基、被OH取代的苯基、 被1-3個取代基取代的d—6烷基，所述的取代基選自卣素、Q-8環(huán)烷基、 苯基和被OH取代的苯基、或CH2-R4z，其中R化為OH、?；趸蚴?a) 殘基..
其中&為直鍵或0，優(yōu)選O;
R&和R6z各自獨立地為H或任選被l、2或3個囟素原子取代的d—4烷基； R^為OH、?；趸蚴?a)殘基；且Rh和Rh各自獨立地為H、 Cw烷 基或酰基。
式X基團是作為端基與可以為親水性或疏水性且包含一種或多種脂 族、脂環(huán)族、芳族和/或雜環(huán)殘基的部分連接的官能基，其程度為其中Z和Rlz中的至少一個為或包含式(a)殘基的所得分子作為多種鞘氨醇-l-磷酸酯 受體之一的激動劑傳導信號。
SIP受體調(diào)節(jié)劑為作為一種或多種鞘氨醇-l-磷酸受體如S1P1至S1P8 的激動劑傳導信號的化合物。例如，與S1P受體結(jié)合的激動劑可以導致胞 內(nèi)異三聚化G-蛋白解離成Ga-GTP和GP，GTP和/或?qū)е录觿┱紦?jù)的受 體的磷酸化增加和下游信號傳導途徑/激酶的活化。
可以在下列試驗中測定S1P受體調(diào)節(jié)劑與單一人S1P受體的結(jié)合親和
力
在人SlP受體SlPp S1P2、 S1P3、 SlP4和SlPs上測試化合物的SlP受體 調(diào)節(jié)劑活性。通過對化合物誘導的GTP hr-"Sl與膜蛋白的結(jié)合進行定量評 價功能性受體活化，所述膜蛋白由穩(wěn)定表達適當人SIP受體的轉(zhuǎn)染CHO或 RH7777細胞制備。所用的測定技術(shù)為SPA(基于親近閃爍的測定法)。簡言 之，連續(xù)稀釋DMSO溶解的化合物，在50mMHepes、 100mM NaCl、 lOmM MgCl2、 10pM GDP、 0.r/。不含脂肪的BSA和0.2nM GTP [，35S
(1200Ci/mmol)存在下加入到SPA-珠(Amersham-Pharmacia)固定的表達膜 蛋白的S1P受體中(10-20照/孔)。于RT在96孔微量滴定板中孵育120分鐘后， 通過離心步驟分離未結(jié)合的GTP [7-3581。用TOPcount平板讀數(shù)儀 (Packard)對膜結(jié)合GTP h^SI引起的SPA珠發(fā)光進行定量。使用標準曲線 擬合軟件計算ECso。在本測定法中，優(yōu)選S1P受體調(diào)節(jié)劑的與S1P受體的結(jié) 合親和力<50 nM。
優(yōu)選的S1P受體調(diào)節(jié)劑例如為除其S1P結(jié)合特性外還具有加速^^巴細 胞歸巢特性的化合物，例如引起由淋巴細胞由循環(huán)至次級淋巴組織的再分 布、優(yōu)選可逆的再分布導致的淋巴細胞減少的化合物，不引起全身免疫抑 制。分離稚細胞；刺激來自血液的CD4和CD8T-細胞和B-細胞以遷移入 淋巴結(jié)(LN)和派爾斑(PP)。
可以在下iijk液淋巴細胞消減試驗中測定淋巴細胞歸巢特性
通過對大鼠管祠口服施用S1P受體調(diào)節(jié)劑或載體。在-1天獲得用于血 液監(jiān)測的尾血以得到基線個體值，并在施用后2、 6、 24、 48和72小時獲 得用于血液監(jiān)測的尾血。在本試驗中，當以例如〈20mg/kg的劑量給藥時，SIP受體激動劑或調(diào)節(jié)劑使外周血液淋巴細胞消減例如50%, 適宜的S1P受體調(diào)節(jié)劑的實例例如有 -如EP627406A1中公開的化合物，例如式I化合物，
<formula>formula see original document page 6</formula>其中
為直鏈或支鏈(C仏22)鏈，
-其可以在鏈上具有選自雙鍵、三鍵、O、 S、 NR6的鍵或雜原子，其 中R6為H、 Cw烷基、芳基-Cw烷基、?；?Cw烷ll^)羰基和羰基； 和/或
-其可以具有作為取代基的d-4烷氧基、C"鏈烯氧基、C2-4炔氧基、 芳基d-4烷氧基、?；-4烷氨基、C"烷硫基、?；被?、(C"烷氧 基)羰基、(d—4烷氧基)-羰基氨基、?；趸?、(CM烷基)氨甲?；⑾趸?、 面素、M、羥基亞氛基、羥基或氛基；或者
Ri為
-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈(C6)碳鏈；或
-苯基烷基，其中烷基為直鏈或支鏈(Cwo)碳鏈，其中所述的苯基烷基
被如下基團取代
-任選被卣素取代的直鏈或支鏈(<:6_20)碳鏈；
-任選被囟素取代的直鏈或支鏈(C6-20)烷M鏈； -直鏈或支鏈(C6，20)鏈烯基氧基；
—苯基-Cw4烷氧基、閨代苯基-d-4烷氧基、苯基-d-"烷氧基-d—"烷
基、苯氧基-d-4烷氧基或苯lL^-Cw烷基；
-被C6—20烷基取代的環(huán)烷基烷基；
-被c6_2e烷基取代的雜芳基烷基； -雜環(huán)C"o烷基；或
-被Qt-2()烷基取代的雜環(huán)烷基；
并且，其中 烷基部分可以-在碳鏈上具有選自雙鍵、三鍵、O、 S、亞磺?；?、磺?；騈R6 的鍵或雜原子，其中R6如上定義；和
-具有作為取代基的C"烷氧基、C2_4鏈烯氧基、C2.4炔氧基、芳基
d—4烷氧基、?；?、d-4烷基-^J^、 d-4烷硫基、?；鵐、 (C!—4烷氧基) il&、 (d-4烷氧基) #^、?；趸?、(d-4烷基)氨甲?；?、硝基、卣 素、氨基、羥基或氛基；且
R2、 R3、 R4和Rs各自獨立地為H、 Cw烷基或?；?或其可藥用鹽或水合物；
-如EP1002792A1中公開的化合物，例如式II化合物，
R、R'5N]C-(CH2)2^^^)- C — (CH2)m~
CH,OR',
其中m為l-9且R'2、 R，3、 R，4和R，s各自獨立地為H、 C^烷基或?；?
或其可藥用鹽或水合物；
-如EP0778263A1中公開的化合物，例如式III化合物，
NR、R"。
(CH2)m,OR"3
其中
W為H; d—6烷基、<:2_6鏈烯基或(:2_6炔基；未取代或被OH取代的苯基； R，，40(CH2)n;或被1-3個取代基取代的C"烷基，所述的取代基選自鹵素、 (:3.8環(huán)烷基、苯基和被OH取代的苯基；
X為H，未取代或被取代的具有p個碳原子的直鏈烷基，或者未取代或被 取代的具有(p-l)個碳原子的直鏈烷氧基，例如被1-3個取代基取代，所述 的取代基選自Q-6烷基、OH、 C"烷氧基、?；趸?、氨基、C"烷氨基、 ?；被?、氧代、鹵代Q—6烷基、鹵素、未被取代的苯基和被l-3個選自 如下的取代基取代的苯基C"烷基、OH、 C"烷氧基、?；?、酰基氧基、 M、 CL6烷M、?；鵐、鹵代C"烷基和鹵素；Y為H、 C,-6烷基、 OH、 Cw烷氧基、?；Ⅴ；趸?、絲、C"烷M、酰基氨基、鹵代
7Cw烷基或鹵素，Z2為單鍵或具有q個碳原子的直鏈亞烷基；
p和q各自獨立地為1-20的整數(shù)，條件是65p+q^23, m，為1、 2或3, n
為2或3;
R，V R"2、 R"3和R"4各自獨立地為H、 Cw烷基或酰基； 或其可藥用鹽或水合物；
畫如WO02/18395中公開的化合物，例如式IVa或IVb化合物
其中Xa為O、 S、 NRk或基團-(CH2)na-,該基團未被取代或被1-4個閨素
取代；！ia為l或2， Rls為H或(d—4)烷基，該烷基未被取代或被卣素取代； R^為H、 OH、 (Cw)烷基或O(Cw)烷基，其中烷基未被取代或被l-3個鹵 素取代；R化為H、 OH或(d-4)烷基，其中烷基未被取代或被卣素取代； R^各自獨立地選自H或(C,-4)烷基，其中烷基未被取代或被卣素取代；R3a 為H、 OH、卣素或0(d-4)烷基，其中烷基未被取代或被鹵素取代；且R化 為H、OH、卣素、(d—4)烷基且其中烷基未被取代或被羥基取代，或者0(d-4) 烷基其中烷基未被取代或被鹵素取代；Ya為-CHr、 -C(O)-、 -CH(OH)-、
-C(=NOH)-、 O或S，且R4a為(CM4)烷基或(CM4)鏈烯基； 或其可藥用鹽或水合物；<formula>formula see original document page 8</formula>
陽如WO02/06268AI中公開的化合物，例如式V化合物，
其中Rw和R2d各自獨立地為H或M保護基; R3d為氫、羥基保護基或下式的基團—p<OR9d II OR8d 0
R4d為C"4坑基; nd為l-6的整數(shù)；
Xd為亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、式-D-CBb-的基團(其中D為 、 -CH(OH)-、 O、 S或N)、芳基，或被至多3個選自如下定義的取代基取代 的芳基；
Yd為單鍵、Cw。亞烷基、被至多3個選自a組和b組的取代基取代的Cwo 亞烷基、在碳鏈中部或末端具有O或S的Cwo亞烷基，或被至多三個選 自a組和b組的取代基取代的在碳鏈中部或末端具有O或S的Cwo亞烷 基；
Rsd為氬、Cw環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、被至多三個選自a組和b組的取代 基取代的(:3-6環(huán)烷基、被至多三個選自a組和b組的取代基取代的芳基或 被至多三個選自a組和b組的取代基取代的雜環(huán)基； R6d和R7d各自獨立地為H或選自a組的取代基； R8d和R9d各自獨立地為H或任選被鹵素取代的C"烷基； <a組>為卣素、低級烷基、面代低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基、羧 基、低級烷氧基羰基、羥基、低級脂族?；?、氨基、單-低級烷基氨基、二 -d-4烷基氨基、?；被⑶杌蛳趸?；且
<b組>為C3.6環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基，它們各自任選被至多三個選自a組
的取代基取代；
M是，當Rsd為氫時，Ya為單鍵或直鏈Cwo亞烷基； 或其藥理上可接受的鹽、酯或7jc合物；
-如JP-14316985 (JP2002316985)中公開的化合物，例如式VI化合物，
::、r^r^
VI
其中Rk、 R2e、 R3e、 R4e、 R5e、 R6e、 R7e、 ne、 Xe和Ye如JP-14316985中
所公開；或其藥理上可接受的鹽、酯或7jc合物；
-如WO03/062252A1中公開的化合物，例如式VII化合物，
Ar為苯基或萘基；mg和ng各自獨立地為0或1; A選自COOH、 P03H2、 P02H、 S03H、 PO(Cw烷基)OH和1H-四唑-5-基；R化和R2g各自獨立地 為H、閨素、OH、 COOH或任選被卣素取代的C"烷基；R化為H或任 選被卣素或OH取代的Cw烷基；R4g各自獨立地為卣素或者任選被卣素 取代的Cw烷基或Cw烷氧基；且Rg和M各自具有如WO03/062252A1 中分別對B和C所示的含義之一； 或其藥理上可接受的鹽、溶劑化物或7jc合物；
-如WO 03/062248A2中公開的化合物，例如式VIII化合物
其中Ar為苯基或萘基；n為2、 3或4; A為COOH、 1H-四唑-5-基、P03H2、 P02H2、 -S03H或PO(Rsh)OH,其中Rsh選自C"烷基、羥基C"烷基、
苯基、《0-<:1-3烷氧基和-<:11(011)-苯基，其中所述的苯基或苯基部分是任
選被取代的；R化和R2h各自獨立地為H、鹵素、OH、 COOH或任選被鹵 素取代的d，6烷基或苯基；R3h為H或任選被鹵素和/OH取代的Cw烷基；
R樸各自獨立地為鹵素、OH、 COOH、 Cw烷基、S(O)0，,或2d-3烷基、C13
烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、芳基或芳烷氧基，其中烷基部分可以任選被1-3 個卣素取代；且Rh和M各自具有如WO03/062248A2中分別對B和C所 示的含義之一；
或其藥理上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；
-如WO 04扁306A、 WO 05/000833、 WO 05/103309或WO 05/113330 中公開的化合物，例如式IXa或IXb的化合物，
其中:IXa IXb
其中
Ak為COORsk、 OPO(OR5k)2、 PO(OR5k)2、 S02OR5k、 PORskORsk或IH國 四唑-5-基，Rsk為H或d—6烷基； Wk為鍵、d-3亞烷基或C2-3亞鏈烯基；
Yk為(:6.10芳基或<:3_9雜芳基，任選被1-3個基團取代，所述基團選自鹵素、 OH、 N02、 d-6烷基、C,-6烷氧基；鹵素取代的Cw烷基和鹵素取代的d.6 烷氧基；
Zk為如WO04/103306A中所示的雜環(huán)基，例如氮雜環(huán)丁烷；
Rik為Cwo芳基或<:3_9雜芳基，任選被C"烷基、Q.h)芳基、Cwe芳基
d—4烷基、C3—9雜芳基、C3-9雜芳基CL4烷基、C3.8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基C" 烷基、C3-8雜環(huán)烷基或C3-8雜環(huán)烷基d—4烷基取代；其中R,k的任意芳基、 雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基可以被l-5個選自鹵素、Cw烷基、Cw烷氧基 和囟素取代的-C!-6烷基或-d.6烷氧基的基團取代；
R2k為H、 Q-6烷基、鹵素取代的C,-6烷基、C2-6鏈烯基或Cw炔基；且 R3k或R4k各自獨立地為H、卣素、OH、 d-6烷基、d-6烷氧基或鹵素取代
的d—6烷基或d-6烷氧基； 及其N-氧化物衍生物或其前藥；
或其藥理上可接受的鹽、溶劑化物或7jC合物。
式I至IXb化合物可以以游離或鹽的形式存在。式I至VI化合物的可 藥用鹽的實例包括與無才幾酸形成的鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽和石危酸鹽； 與有機酸形成的鹽，例如乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬 酸鹽、蘋果酸鹽、甲磺酸鹽和苯磺酸鹽；或如果適當?shù)脑?，與金屬如鈉、 鉀、鈣和鋁形成的鹽；與胺類如三乙胺形成的鹽；以及與氨基二酸如賴氨 酸形成的鹽。本發(fā)明的組合中的化合物和鹽包括7K合物和溶劑化物形式。
如上所述的?；梢詾闅埢鵕y-CO-，其中Ry為Cw烷基、(:3-6環(huán)烷基、苯基或苯基-Cw烷基。除非另作陳述，否則烷基、烷氧基、鏈烯基或
炔基可以為直鏈或支鏈的。
芳基可以為苯基或萘基，優(yōu)選苯基。
當式I化合物中作為R,的碳鏈被取代時，它優(yōu)選被離素、硝基、氨基、 羥基或M取代。當碳鏈被任選取代的亞苯基間隔時，碳鏈優(yōu)選是未被取 代的。當亞苯基部分被取代時，它優(yōu)選被卣素、硝基、氨基、甲氧基、羥 基或g取代。
優(yōu)選的式I化合物為其中R,為任選被硝基、卣素、氨基、幾基或g
取代的Cu-20烷基的那些，更優(yōu)選其中&為被C6-i4-烷基鏈取代的苯基烷
基的那些，其中所述<:6.14-烷基鏈任選被卣素取代且烷基部分為任選被羥基
取代的d，6垸基。更優(yōu)選&為在苯基上被直鏈或支鏈、優(yōu)選直鏈Cw4烷 基鏈取代的苯基-d，6烷基。C6-"烷基鏈可以位于鄰位、間位或?qū)ξ?，?yōu)選 位于對位。
優(yōu)選R2至Rs各自為H。
在上述式V中，"雜環(huán)基"表示具有l(wèi)-3個選自S、 O和N的雜原子的 5至7元雜環(huán)基。這類雜環(huán)基的實例包括上述雜芳基和相應于部分或完全 氫化的雜芳基的雜環(huán)化合物，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮雜萆基、 吡唑基、咪唑基、哺唑基、異嚅唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-嚅二唑基、 三唑基、四唑基、瘞二唑基、吡喃基、吡咬基、歧溱基、嘧咬基、吡喚基、 四氬吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷基、吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷 基、哌咬基、哌，秦基、嚅唑烷基、異嗜唑烷基、噻唑烷基或吡唑烷基。優(yōu) 選的雜環(huán)基為5-或6-元雜芳基，最優(yōu)選雜環(huán)基為嗎啉基、硫嗎啉基或哌啶 基。
優(yōu)選的式I化合物為2-M-2-十四烷基-l，3-丙二醇。特別優(yōu)選的式I 的S1P受體激動劑為FTY720,迎游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基 -2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙烷-1，3-二醇(下文稱為化合物A),例如所示的鹽 酸鹽<formula>formula see original document page 12</formula>優(yōu)選的式II化合物為如下定義的化合物其中R，2至R，s各自為H且 m為4，即游離形式或可藥用鹽形式的2-氨基-2-{2-[4-(1-氧代-5-苯基戊基) 苯基]乙基}丙烷-1，3-二醇(下文稱為化合物B)，例如鹽酸鹽。
優(yōu)選的式III化合物為如下定義的化合物其中W為CH3，R，、至R"3 各自為H， Z2為亞乙基，X為庚氧基，且Y為H，即游離形式或可藥用鹽 形式的2-氨基-4-(4-庚氧基苯基)-2-曱基-丁醇(下文稱為化合物C)，例如鹽 酸鹽。特別優(yōu)選R-對映異構(gòu)體。
化合物可以是磷酸化的形式，優(yōu)選的式IVa化合物為FTY720-磷酸酯 (R2a為H， R3a為OH， Xa為O， R^和R化為OH)。優(yōu)選的式IVb化合物 為化合物C-磷酸酯(R2a為H, R3b為OH， Xa為O， Rh和R化為OH, Ya 為O且R4a為庚基)。優(yōu)選的式V化合物為化合物B-磷酸酯。
優(yōu)選的式VI化合物為(2R)-2-氨基-4-[3-(4-環(huán)己基氧基丁基)-苯并[b噻 吩-6-基-2-甲基丁烷-l-醇。
優(yōu)選的式IXa化合物為例如1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟曱基-芐基氧基亞 #^)-乙基-2-乙基-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-曱酸或其前藥。
S1P受體激動劑或調(diào)節(jié)劑已知在腫瘤治療中具有免疫抑制性質(zhì)或抗血 管新生性質(zhì)，例如，如EP627406A1、 WO 04/103306、 WO 05/000833、 WO 05/103309、 WO 05/113330或WO 03/097028中所公開。
多發(fā)硬化癥(MS)是慢性炎性脫髓鞘導致運動與感覺功能的進行性下 降及永久性殘疾的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫介導性疾病。盡管進行抗炎和免疫 抑制治療，多發(fā)硬化癥的治療僅部分有效，且在大多數(shù)情況下僅提供疾病 進展的短的延遲。因此，需要對脫髓鞘疾病例如多發(fā)硬化癥或吉-巴綜合征 的抑制或治療有效的藥物，包括影響生物體的癥狀的減少、減輕、穩(wěn)定或 緩解。
脫髓鞘疾病的特征性病理特點包括炎癥、脫髓鞘及軸突和樹突細胞損 失。另外損傷亦可能具有顯著的血管成分。堅定的聯(lián)系已在慢性炎癥和血 管生成之間建立，且新生血管看起來在疾病t艮中具有顯著的作用。
已發(fā)現(xiàn)S1P受體調(diào)節(jié)劑對與脫髓鞘疾病例如MS相關(guān)的新血管生成具
13有抑制作用。
在一系列更具體或可替換的實施方案中，本發(fā)明提供了
1.1 在需要其的個體中預防、抑制或治療與脫髓鞘疾病例如MS相關(guān) 的新血管生成的方法，包括對所述個體施用治療有效量的SIP 受體調(diào)節(jié)劑，例如式I至IXb的化合物。
1.2 在需要其的個體中緩解或延遲脫髓鞘疾病例如多發(fā)硬化癥或吉-巴綜合征的癥狀:i^艮的方法，在方法中與所述疾病相關(guān)的新血管 生成被預防或抑制，包括對所述個體施用治療有效量的SIP受 體調(diào)節(jié)劑，例如式I至IXb的化合物。
1.3 在需要其的個體中減少或預防或緩解脫髓鞘疾病例如多發(fā)硬化 癥或吉-巴綜合征的復發(fā)的方法，在方法中與所述疾病相關(guān)的新 血管生成被預防或抑制，包括對所述個體施用治療有效量的SIP 受體調(diào)節(jié)劑，例如式I至IXb的化合物。
1.4 在處于疾病的復發(fā)-緩解期的個體中減緩脫髓鞘疾病例如多發(fā)硬 化癥或吉-巴綜合征g的方法，在方法中與所述疾病相關(guān)的新 血管生成纟皮預防或抑制，包括對所述個體施用治療有效量的SIP 受體調(diào)節(jié)劑，例如式I至XIb化合物。
1.5 上文指出的方法，其中SIP受體調(diào)節(jié)劑被間歇地施用。 例如，SIP受體調(diào)節(jié)劑每第2天或第3天或每周施用一次。
2. 用于方法1.1至1.5中的任何一個的藥物組合物，包含SIP受體 調(diào)節(jié)劑例如上文所定義的式I至IXb的化合物，連同一種或多種 藥物可接受的稀釋劑或載體。
3. SIP受體調(diào)節(jié)劑，例如上文所定義的式I至IXb的化合物，用于 方法1.1至1.5中的任何一個。
4. SIP受體調(diào)節(jié)劑，例如上文所定義的式I至IXb化合物，用于制 備方法1.1至1.5中的任何一個使用的藥物。
臨床醫(yī)師通常將有MS的患者分為四種疾病類型 ^發(fā)-凝席費(RR-MS):在l-2周中發(fā)生的不連續(xù)的運動、感覺、小腦或 視覺發(fā)作，并常在l-2個月中解決。 一些患者隨著每次發(fā)作殘疾有所#， 但在復發(fā)之間臨床上保持穩(wěn)定。約85。/。的患者最初經(jīng)歷RR型的MS,但 在10年內(nèi)約半數(shù)將發(fā)展為繼發(fā)i^型。
繼復-:C^型(SP-MS):最初的RR型隨著復發(fā)或無復發(fā)，殘疾逐漸加重。 主要的不可逆殘基常發(fā)生在SP期間。
H-，費(PP-MS):從發(fā)作開始的進展性疾病過程，無任何復發(fā)或緩 解，占MS患者的約15。/。。
郝-復發(fā)費(PR-MS):有清晰的急性復發(fā)的發(fā)作的狄型疾病；在復發(fā) 之間的階段有持續(xù)*的特征。
因此，S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如上文定義的式I至IXb的化合物，可用 于復發(fā)-緩解型(RR-MS)、繼發(fā)-逸艮型(SP-MS)、原發(fā)-進展型(PP-MS)和進 展-復發(fā)型(PR-MS)的 一種或多種的治療。
特別地，本文所述的S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如FTY720，即2-#J>-2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙烷-l，3-二醇，用于治療PP-MS。
S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如包含式X組的S1P受體調(diào)節(jié)劑，在預防或治療 與上文中指出的脫髓鞘疾病相關(guān)的新血管生成中的效用，可在動物試驗方 法以及臨床中，例如按照下文描述的方法中得到證實。 體內(nèi)復發(fā)試驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)
在雌性Lewis大鼠中通過弗氏完全佐劑中乳化的豚鼠脊髓組織免疫誘 發(fā)疾病。這導致在11天內(nèi)的急性疾病，接著在約第16天幾乎完全緩解， 在約第26天復發(fā)。在第26天將大鼠用異氟醚(3。/。， 20L/min)深^醉后 打開胸腔，并通過心臟左心室灌注。左心室用翼型輸液裝置(SV-19BLK; Termudo， Elkton， MD)的19號針頭穿刺，針頭與裝有清洗溶液(加有 250,000 U/1肝素的NaCl 0.9%, 35。C)的氣密壓力針管連接。穿刺右心房以 提供外流，灌注液在精確控制的120mm Hg壓力下輸注。輸注持續(xù)5min(在 20ml/min的恒速下)，之后輸預固定液(2%多聚甲醛的PBS液，35°C)。最 終，多至30ml的聚氨酯樹脂(PUII4; Vasqtec，蘇黎世，瑞士)以相同速率輸注。在48h后，充滿樹脂的腦與脊髓從動物體切下，并且通過在7.5% KOH在50°C下浸解24小時除去軟組織。該鑄型然后用蒸餾水徹底清洗， 并貯存其中，之后冷凍干燥。這些血管鑄型使用微機斷層攝影定量。
在該試驗中，SIP受體調(diào)節(jié)劑，例如化合物A當以0.1至20mg/kg的 劑量p.o.給動物施用時顯著阻斷了疾病相關(guān)的新血管生成。例如，化合物 A的鹽酸鹽形式當以0.3mg/kg p.o.每日施用時完全阻斷了疾病相關(guān)的血管 生成并徹底抑制了復發(fā)期。當化合物A的鹽酸鹽形式每第2天或第3天或 每周一次以0.3mg/kg p.o.施用時可獲得相同的作用。 C.臨床試驗
SIP受體激動劑例如式I化合物，例如化合物A臨床益處的研究 20名復發(fā)-緩解型MS患者以每日劑量0.5、 1.25或2.5mg p.o.接受所 述化合物?；颊叩囊话闩R床狀態(tài)通過體格檢查與實驗室檢查每周進行研究。 疾病狀態(tài)及疾病逸艮變化每2個月通it^射學檢查(MRI)和體格檢查進行 評價。最初患者接受2至6個月的治療。其后，他們維持治療直到他們的 疾病不#并且藥物可滿意地耐受。
主要的評價變量安全性(不良事件)，標準血清生化和血液學，磁共振 成像(MRI)。
實踐本發(fā)明的方法中當僅使用SIP受體調(diào)節(jié)劑時每日所需劑量將取決 于例如，使用的化合物、使用主體、施用方式和所治療的病癥的嚴重性。 優(yōu)選的每日劑量范圍約從0.1至100mg，以單劑量或以分割劑量形式。患 者適宜的每日劑量是在0.1至50mg p.o.的數(shù)量級。S1P受體調(diào)節(jié)劑可以任 何傳統(tǒng)途徑使用，特別，內(nèi)，例如口服，例如以片劑、膠嚢、飲用溶液、 鼻部、肺部(通過吸入)或胃腸外，例如注射溶液或混懸液的形式?？诜?用適宜的單位制劑形式包含約0.1至30mg，通常為0.25至鄧mg S1P受體 調(diào)節(jié)劑，連同一種或多種藥物可接受的稀釋劑或載體。如已經(jīng)提及的，S1P 受體調(diào)節(jié)劑，例如化合物A或者可以間斷施用，例如，以O(shè).S至SOmg的 劑量每隔一天或每周一次地施用。
按照本發(fā)明的另一個實施方案，S1P受體調(diào)節(jié)劑可作為唯一活性成分
16施用，或與VEGF-受體拮抗劑聯(lián)合或輔助施用。
適宜的VEGF-受體拮抗劑的實例包括例如抑制VEGF受體酪氨酸激 酶的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，抑制VEGF受體或與VEGF結(jié)合，并且例如 特別是那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體， 一般地或具體地公開于WO 98/35958中，例如l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡t基甲基)酞溱或其藥物可接受的 鹽，例如琥珀酸鹽，在WO 00/27820中，例如N-芳基(硫)鄰氨基苯甲酸酰 胺衍生物例如2-[(4-吡!^)甲基]^J^N-[3-甲氧基-5-(三氟曱基)苯基苯曱 酰胺或2-[(l-環(huán)氧-4-吡^)甲基l^J^N-[3-三氟甲基苯基I苯甲酰胺，或公 開在WO 00/09495、 WO 00/59509、 WO 98/11223、 WO 00/27819、 WO 01/55114、 WO 01/58899和EP0769947中；以下文中描述的那些M. Prewett 等人在Cancer Research (1999) 5209-5218, F. Yuan等人在Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 93， pp.14765-14770, 1996年12月，Z. Zhu等人在 Cancer Res. 58， 1998， 3209-3214， J， Mordenti等人在Toxicologic Pathology, Vol. 27， no. 1， pp 14-21， 1999;在WO00/37502和WO94/10202 中；Angiostatin , M. S. O'Reilly等人在Cell 79， 1994， 315-328中的描 述；EndostatinTM， M. S. O'Reilly等人在Cell 88， 1997， 277-285中的描述； 鄰氨基苯曱酸酰胺；ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668;或抗-VEGF 抗體或抗-VEGF受體抗體，例如，RhuMab。
4-吡咬基甲基-酞喚衍生物是優(yōu)選的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。 這些衍生物及其制劑、其藥物制劑及制備這些化合物的方法描述于 WO00/59509、 EP02膽92、 WO01/10859中，特別地，描述于美國專利 6,258,812中，本文此處引用作為參考。
在SIP受體調(diào)節(jié)劑與VEGF-受體拮抗劑聯(lián)合施用的情況下，聯(lián)合施用 的VEGF-受體激動劑的劑量將當然地取決于聯(lián)合施用藥物的類型，例如，
是否是甾體或鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，取決于具體的施用藥物，取決于要 治療的病癥等等。依照上文，本發(fā)明還提供了另一方面
5.上文定義的方法包括聯(lián)合施用，例如伴隨或依序施用，治療有效的 非中毒量的SIP受體調(diào)節(jié)劑和VEGF-受體拮抗劑，例如上文指明的。6.藥物組合，例如藥盒，包含a)第一種活性劑，其是本文公開的S1P 受體調(diào)節(jié)劑，以游離形式或藥物可接受的鹽形式，和b)VEGF-受體拮抗劑， 例如上文指出的。藥盒可包含其施用的說明。
本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用"表示嚢括對單一患者施用所 選擇的治療劑，并且意欲包括其中活性劑不一定以相同施用途徑或同時施 用的治療方案。
本文使用的術(shù)語"藥物組合"是指由多于一種活性成分混合或組合得到 的產(chǎn)物，并且包括活性成分的固定的和非固定的組合。術(shù)語"固定組合"意 思是指活性成分，例如SlP受體調(diào)節(jié)劑和VEGF-受體拮抗劑，被同時以單 一整體的形式或單個劑量同時施用給患者。術(shù)語"非固定組合"是指活性成 分，例如S1P受體調(diào)節(jié)劑和VEGF-受體拮抗劑兩者各自獨立實體同時地 (simultaneously)、同時地(concurrently)或依序地無具體時間限制地給患者 施用，其中這樣的施用在患者體內(nèi)提供了 2種化合物的治療有效水平。
權(quán)利要求
1. S1P受體調(diào)節(jié)劑例如本文上述所定義的式I至IXb的化合物在制備預防、抑制或治療與脫髓鞘疾病例如多發(fā)硬化癥相關(guān)的新血管生成的藥物中的用途。
2. SIP受體調(diào)節(jié)劑例如本文上述所定義的式I至IXb的化合物在制備 預防、抑制或治療PP-MS的藥物中的用途。
3. 權(quán)利要求1或2的用途，其中所述的SIP受體調(diào)節(jié)劑包含式X的 基團其中Z為H、 d-6烷基、C2-6鏈烯基、Cw炔基、苯基、被OH取代的苯基、 被l-3個取代基取代的d—6烷基，所述的取代基選自鹵素、Cw環(huán)烷基、 苯基和被OH取代的苯基、或CH2-R4z，其中R4z為OH、?；趸蚴?a) 的殘基其中Zi為直鍵或O,優(yōu)選O;R5z和R6z各自獨立地為H或任選被1 、 2或3個閨素原子取代的Cw烷基； R^為OH、?；趸蚴?a)的殘基；且R^和R^各自獨立地為H、 d.4 烷基或?；?。
4. 前述權(quán)利要求的任意項的用途，其中所述的藥物與例如本文上述所 定義的VEGF-受體拮抗劑伴隨或依序聯(lián)合施用。
5. 用于前述權(quán)利要求的藥物組合物，其包含例如本文上述所定義的式 I至IXb的化合物的S1P受體調(diào)節(jié)劑，連同一種或多種藥物可接受的稀釋 劑或載體。
6. 藥物組合，例如藥盒，包含a)第一種活性劑，其是本文公開的S1P 受體調(diào)節(jié)劑，以游離形式或藥物可接受的鹽形式，和b)VEGF-受體拮抗 劑，例如上文所定義的。
7. 在需要其的個體中預防、抑制或治療與脫髓鞘疾病例如多發(fā)硬化 癥相關(guān)的新血管生成的方法，包括對所述個體施用治療有效量的S1P受體 調(diào)節(jié)劑，例如本文上述所定義的式I至IXb的化合物。
8. 在需要其的個體中預防、抑制或治療PP-MS的方法，包括對所述 個體施用治療有效量的S1P受體調(diào)節(jié)劑，例如本文上述所定義的式I至 IXb的化合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述的S1P受體調(diào)節(jié)劑是間斷施用的。
10. 前述權(quán)利要求中的任意項的方法、用途、藥物組合物或藥物組合， 其中所述的S1P受體調(diào)節(jié)劑或激動劑為游離形式或可藥用鹽形式的 -2-[2-(4-辛基苯基)乙基I丙烷-l，3-二醇、2-氨基-2-[4-(3-芐基氧基苯氧基)-2-氯苯基乙基-l，3-丙烷-二醇或1-{4-[1-(4-環(huán)己基-3-三氟甲基-芐基氧基亞氨 基)-乙基]-2-乙基-千基}-氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸。
11. 前述權(quán)利要求中的任意一項的方法、用途、藥物組合物或藥物組 合，其中所述的S1P受體調(diào)節(jié)劑為游離形式或可藥用鹽形式的2_氨基 -2-[2-(4-辛基苯基)乙基丙烷-l,3-二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及S1P受體調(diào)節(jié)劑諸如2-取代的2-氨基-丙烷-1，3-二醇或2-氨基-丙醇衍生物例如包含式X基團的化合物用于治療或預防與脫髓鞘疾病、例如多發(fā)硬化癥相關(guān)的新血管生成中的用途。
文檔編號A61K31/137GK101478961SQ200780023601
公開日2009年7月8日 申請日期2007年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月27日
發(fā)明者C·施內(nèi)爾, P·C·希斯坦德 申請人:諾瓦提斯公司