專利名稱：：孕婦補(bǔ)充劑的制作方法孕婦補(bǔ)充劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于孕婦以降低嬰兒在后來的生命期肥胖的風(fēng)險(xiǎn)的營養(yǎng)補(bǔ)充劑。
背景技術(shù)：
：科學(xué)文^^明在嬰兒配方中補(bǔ)充長鏈多不飽和脂肪酸(LC-PUFA)二十二碳六烯酸(DHA,co3)和花生四烯酸(ARA，w6)可對(duì)嬰兒的健康產(chǎn)生許多益處。確實(shí)證明了從含有這些LC-PUFA的母乳或嬰兒配方中接受DHA和ARA的早產(chǎn)兒比未進(jìn)行補(bǔ)充的早產(chǎn)兒顯示出改善的認(rèn)知能力、視敏度和運(yùn)動(dòng)技能。對(duì)于足月兒的效果較不明確。一些已報(bào)道的研究顯示補(bǔ)充產(chǎn)生的益處與通過早產(chǎn)兒所確證的相似，但另一些研究卻發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充無效。有人提出，對(duì)足月兒的這些矛盾的結(jié)果可能是由于母源LC-PUFA狀況的影響。DHA尤其是在妊娠的后三個(gè)月優(yōu)先于其他脂肪酸通過胎兒累積的。早產(chǎn)時(shí)，該時(shí)期沒有維持夠三個(gè)月，可預(yù)期的是早產(chǎn)兒對(duì)補(bǔ)充DHA的反應(yīng)將是顯著的。但K月兒在M的后三個(gè)月中可獲益于母源供給，如果供給充足則可預(yù)期在出生時(shí)具有足夠的或幾乎足夠的DHA。然而，至少在發(fā)達(dá)國家，越來越關(guān)注于富含飽和脂肪的飲食以及在以生理學(xué)的0)6:比率消耗o3LC-PUFA(如DHA)的前體時(shí)通常更偏愛0)6LC-PUFA(如ARA)的前體的生理效應(yīng)。具體而言，關(guān)注的是進(jìn)食常規(guī)西餐的孕婦可能不能提供足夠的(o3前體來滿;UL育中的胎兒合成DHA的需要。因此，例如在WO2003/017945中提出了開發(fā)多種含有DHA以及ARA與多種維生素和礦物質(zhì)的用于孕婦的補(bǔ)充劑。它主張JJ良用這些補(bǔ)充劑可有益于母親和小孩的健康。據(jù)稱可能有益于胎兒的實(shí)例包括優(yōu)化生長和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育以及改善胎兒體重增長。成人、青少年和兒童中的肥胖人群增長迅速，因此，找尋預(yù)防兒童超重和肥胖的方法的研究被認(rèn)為具有重要的公共健康意義。兒童超重和肥胖是相對(duì)近期的現(xiàn)象，它已累及全球1500萬5歲以下的兒童?？蓪⒚绹鴰缀?0%的青少年和兒童以及歐洲10至30。/。之間的兒童歸為超重或肥胖。已表明在生命前四個(gè)月的快速生長可能與后來的生命期中的超重或肥胖的發(fā)展相關(guān)，在生命前幾周的體重增加速度可能是尤其重要的。近來，人們的注意力集中在了LC-PUFA在超重和肥胖的t艮和治療中的可能的作用上。例如，WO2004/012727/>開了降低哺乳動(dòng)物食欲的方法，包括對(duì)哺乳動(dòng)物腸內(nèi)施用co3LC-PUFA。RuzickovaJ.等人(Lipids.2004Dec;39(12):1177-85)記錄了在肥胖t艮期間EPA/DHA抗脂肪形成的作用增加，并表明EPA/DHA可通過限制脂肪細(xì)胞的肥大和增生降低身體脂肪的累積。但是，LauritzenL.等人(在哺乳期母親的魚油補(bǔ)充和在生命最初的2.5年的生長。PediatrRes.2005Aug;58(2):235-42)對(duì)^H^后的母親進(jìn)行了隨機(jī)試驗(yàn)。將女性隨機(jī)分配來服用魚油(富含co3LC-PUFA如DHA)或橄欖油補(bǔ)充劑。在哺乳0至4個(gè)月進(jìn)行補(bǔ)充。研究了122名兒童，隨訪其中的70名直至30個(gè)月。在出生時(shí)和2、4、9和30個(gè)月大時(shí)測(cè)定兒童的BMI。結(jié)果顯示從9個(gè)月大開始魚油組嬰兒的BMI高于橄欖油組。仍需要提供其他方法來解決超重和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是兒童期的超重和肥胖的風(fēng)險(xiǎn)。發(fā)明概述本發(fā)明人進(jìn)行了對(duì)妊娠37周的孕婦每日口服含有DHA的補(bǔ)充劑對(duì)血紅細(xì)胞礴脂DHA濃度的影響以及每日口服DHA是否影響母親和/或哺乳期嬰兒中母乳和/或血紅細(xì)胞磷脂的DHA濃度的研究。在該研究中，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)在21個(gè)月大時(shí)DHA補(bǔ)充組的兒童的體重和體重指數(shù)顯著低于未接受DHA的組。相應(yīng)地，本發(fā)明的第一個(gè)方面提供了二十二碳六烯酸在制備組合物中的用途，該組合物用于至少在妊娠的后三個(gè)月施用于孕婦以及分娩后在不超過3個(gè)月的時(shí)期內(nèi)施用于新生兒以降低小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期超重或肥胖;^艮的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的第二方面提供了二十二碳六烯酸在制備組合物中的用途，該組合物用于施用于孕婦以降低小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期超重或肥胖發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明的第三方面提供了二十二碳六烯酸在制備組合物中的用途，該組合物用于施用于孕婦以促進(jìn)小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期瘦體質(zhì)的t艮。本發(fā)明包括通過向需要這些的孕婦提供含有治療量的二十二碳六烯酸的組合物降低小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期肥胖的風(fēng)險(xiǎn)的方法。本發(fā)明還包括向需要這些的孕婦提供含有治療量的二十二碳六烯酸的組合物以促進(jìn)小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期瘦體質(zhì)的t艮的方法。如果在M后繼續(xù)補(bǔ)充DHA，那么可將該組合物經(jīng)由哺乳的母親施用于嬰兒或可直接施用于嬰兒。發(fā)明詳述在本說明書中，以下術(shù)語具有以下含義"體重指數(shù)"或"BMI"表示體重(Kg)除以身高(米)平方的比值，"嬰兒期和幼童時(shí)期"表示生命最初的六年，"超重，，定義為BMI在25至30之間，"肥胖，，定義為BMI在30以上。除非另有說明，所有提到的百分比均是重量百分比。對(duì)于孕婦，DHA的日劑量優(yōu)選是在100至500mg之間，更優(yōu)選是在200至400mg之間。才艮據(jù)計(jì)劃一日月良用一次還是多次，可相應(yīng)地選擇組合物中DHA的量。例如計(jì)劃一日服用一次的組合物可含有200mgDHA。適合的DHA源包括魚油和從培養(yǎng)適合的微生物如隱甲藻(Crypthecodiumcohnii)獲得的生物質(zhì)。雖然認(rèn)為在長跟的中三個(gè)月、尤其是妊娠的后三個(gè)月進(jìn)行補(bǔ)充是特別有利的，但優(yōu)選在整個(gè)孕期服用該組合物以構(gòu)建母體的DHA儲(chǔ)備。同樣，出生后如果小孩是母乳喂養(yǎng)則通過由母親繼續(xù)使用該組合物或通過向小孩施用DHA(例如用包含DHA的嬰兒配方喂養(yǎng)小孩)可繼續(xù)補(bǔ)充。嬰兒配方中適合的DHA含量的范圍是在該配方中總脂肪酸重量的0.2至0.8%之間。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述組合物是營養(yǎng)組合物。例如，該組合物可以是全營養(yǎng)配方、營養(yǎng)補(bǔ)充劑、食品如乳制品、冷凍或常溫穩(wěn)定的飲料或湯、膳食補(bǔ)充劑、膳食代替品或營養(yǎng)棒。根據(jù)本發(fā)明使用的全營養(yǎng)配方可包含蛋白質(zhì)源?？梢允褂萌魏魏线m的膳食蛋白質(zhì)，例如動(dòng)物蛋白(如乳蛋白、肉蛋白和卵蛋白)；植物蛋白(如大豆蛋白、小麥蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白)；游離氨基酸的混合物；或其組合。特別優(yōu)選乳蛋白如酪蛋白、乳清蛋白和大豆蛋白。組合物也可包含碳水化合物源和脂肪源。如果所述配方除DHA外還包含脂肪源，則該脂肪源優(yōu)選提供該配方能量的5%至40%;例如提供能量的20%至30%。采用芥花籽油、玉米油和高油酸葵花子油的混合物可獲得適合的脂肪分布。該配方中可加入碳7JC化合物源。所述碳水化合物源優(yōu)選提供該配方能量的40%至80%?？蓱?yīng)用任何合適的碳7jc化合物，例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、玉米糖漿固體和麥芽糖糊精及其混合物。如果需要也可加入膳食纖維。膳食纖維通過小腸而不被酶消化，并起到天然填充劑和通便的作用。膳食纖維可以是可溶或不溶的，通常優(yōu)選的是兩種類型的混合物。適合的膳食纖維源包括例如大豆、豌豆、燕麥、果膠、瓜爾膠、阿拉伯樹膠、低聚果糖、低聚半乳糖、唾液酸-乳糖和來源于動(dòng)物乳的寡糖。優(yōu)選的纖維混合物是菊粉和短鏈低聚果糖的混合物。優(yōu)選地，如果存在纖維，則纖維含量是在所消耗配方的10至40g/1之間。根據(jù)政府機(jī)關(guān)的建議(如USRDA),該配方也可含有礦物質(zhì)和微量營養(yǎng)素如孩支量元素和維生素。例如，該配方每日劑量可含有一種或多種在所給范圍內(nèi)的以下孩i量營養(yǎng)素300至500mg鉤、50至100mg鎂、150至250mg磷、5至20mg鐵、l至7mg鋅、0.1至0.3mg銅、50至200照硪、5至15嗎竭、1000至3000ngp胡蘿卜素、lO至別mg維生素C、1至2mg維生素B1、0.5至1.5mg維生素B6、0.5至2mg維生素B2、5至18mg煙酸、0.5至2.0照維生素B12、100至800ng葉酸、30至70照生物素、1至5jig維生素D、3至10IU維生素E。該配方中可加入益生菌林。適合的菌林的一個(gè)實(shí)例是鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724。如果需要，可在營養(yǎng)配方中摻入一種或多種食物級(jí)乳化劑；例如二乙酰酒石酸單甘油酯、二乙酰酒石酸雙甘油酯、卵磷脂及單甘油酯和雙甘油酯。同樣地可包含合適的鹽和穩(wěn)定劑。優(yōu)選的是可腸內(nèi)施用的配方；例如以散劑或用于與奶或水重新配制的液態(tài)濃縮劑、固體產(chǎn)品或即時(shí)飲的飲料的形式。可以以任何適合的方式制備該配方。例如，可通過將蛋白質(zhì)、碳水化合物源和包括適當(dāng)比例的DHA的脂肪源一起混合制備該配方。如果應(yīng)用，此時(shí)可加入乳化劑。可在此時(shí)加入維生素和礦物質(zhì)，但是為避免熱降解通常稍后加入。混合前，可將任何脂溶性維生素、乳化劑等溶于脂肪源中。然后可將水、優(yōu)選經(jīng)反滲透的水混合至其中以形成液體混合物。便利地，水的溫度是約50。C至約80。C以有助于*各組分?？刹捎檬惺鄣囊夯鱽硇纬梢后w混合物。然后將所述液體混合物均勻加工處理；例如分兩個(gè)階段。可將液體混合物熱處理以降低細(xì)菌載量，例如通過將液體混合物快速加熱到約80°C至約150°C的溫度范圍約5秒至約5分鐘。這可通過注入蒸汽、高壓釜或通過換熱器來進(jìn)行；例如板式換熱器。然后，可將該液體混合物冷卻至約60°C至約85°C;例如通過瞬間冷卻。可再將液體混合物均勻加工處理；例如分兩個(gè)階段第一階段中在約10MPa至約30Mpa，第二階段中在約2MPa至約10Mpa。然后可將均勻加工處理的混合物進(jìn)一步冷卻，加入任何熱敏感的成分；如維生素和礦物質(zhì)。此時(shí)可方Y(jié)更地調(diào)節(jié)經(jīng)均勻加工處理的混合物的pH和固體含量。如果需要制備粉末狀的配方，可將經(jīng)均勻加工處理的混合物轉(zhuǎn)移至適合的干燥設(shè)備如噴霧干燥器或冷凍干燥器中轉(zhuǎn)化為粉末。該粉末的含水量應(yīng)低于約5%(重量)。如果需要制備液體配方，則優(yōu)選通過預(yù)熱該經(jīng)均勻加工處理的混合物(例如至約75至85°C)，然后向其中注入蒸汽以^使溫度升至約140至160°C(例如至約150°C)，將其無菌地^適合的容器。然后可將該均勻加工處理的混合物冷卻(例如通過瞬間冷卻)到約75至85°C的溫度。然后可將該均勻加工處理的混合物均勻化加工處理，進(jìn)一步冷卻至室溫左右并裝入容器中。用于進(jìn)行上述無菌填充的適合的設(shè)備商購可得。該液體組合物可以是固體含量為約10至約14。/。(重量)的即食配方形式，或者可以是濃縮劑的形式；通常，固體含量為約20至約26%(重量)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可在常規(guī)的食品如酸奶或早餐谷類中補(bǔ)充DHA。在另一個(gè)實(shí)施方案中，可制M有在個(gè)體中足以達(dá)到預(yù)期效果的量的DHA的補(bǔ)充劑。例如，該補(bǔ)充劑可以是片劑、膠嚢劑、錠劑或液體制劑。該補(bǔ)充劑還可包含保護(hù)性水膠體(如樹膠、蛋白質(zhì)、改性淀粉)、粘合劑、成膜劑、包裹劑/材料、壁/殼材料、基質(zhì)化合物、包衣劑、乳化劑、表面活性劑、增溶劑(油類、脂肪類、蠟類、卵磷脂類等)、吸附劑、載體、填充劑、共存化合物、*劑、潤濕劑、加工助劑(溶劑)、助流劑、味道掩蔽劑、增重劑、成凝膠劑、膠凝劑、抗氧化劑和抗菌劑。該補(bǔ)充劑也可包含某些常規(guī)的藥物添加劑和輔料、賦形劑以及稀釋劑，包括但不限于水、任何來源的明膠、植物膠、木脂素磺酸鹽、滑石、糖、淀粉、阿拉伯樹膠、植物油、聚亞烷基二醇、矯味劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、緩沖劑、潤滑劑、著色劑、潤濕劑、填充劑等。另外，該補(bǔ)充劑可包含適于口服或腸內(nèi)施用的有機(jī)或無機(jī)的載體材料以及根據(jù)政府機(jī)關(guān)的推薦(如USRDA)的維生素、礦物質(zhì)、微量元素和其他孩吏量營養(yǎng)素。例如，該補(bǔ)充劑可含有一種或多種在所給范圍內(nèi)的以下^:量營養(yǎng)素300至500mg釣、50至100mg鎂、150至250mg磷、5至20mg鐵、l至7mg鋅、0.1至0.3mg銅、50至200照碟、5至15照硒、1000至3000ngP胡蘿卜素、10至80mg維生素C、l至2mg維生素Bl、0.5至1.5mg維生素B6、0.5至2mg維生素B2、5至18mg煙酸、0.5至2.0照維生素B12、100至800照葉酸、30至70ng生物素、1至5照維生素D、3至10IU維生素E。通過參考以下實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明實(shí)施例1根據(jù)本發(fā)明使用的常溫穩(wěn)定的液體營養(yǎng)補(bǔ)充劑的實(shí)例如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>本實(shí)施例比較了向孕婦施用包含DHA的營養(yǎng)補(bǔ)充劑與向?qū)φ战M孕婦施用除了不含DHA之外相同的補(bǔ)充劑對(duì)她們的孩子的重量和體質(zhì)的發(fā)育的影響。在KlinikfiirGeburtsmedizin,Charit"CampusVirchowKlinikum(德國柏林)進(jìn)行了隨機(jī)、受控、雙盲、單中心臨床試驗(yàn)。根據(jù)赫爾辛基宣言(修訂的)中制定的原則和規(guī)3呈進(jìn)行該研究。將總共144名M20th至22nd周、愿意哺乳至少3個(gè)月的不吸煙的健康成年白人女性納入試驗(yàn)，并分配到三個(gè)治療組之一。三個(gè)治療組中的個(gè)體接受區(qū)別^于如下補(bǔ)充劑內(nèi)容的每日營養(yǎng)補(bǔ)充劑組l:補(bǔ)充劑(維生素、礦物質(zhì))組2:補(bǔ)充劑(維生素、礦物質(zhì)+益生元)組3:補(bǔ)充劑(維生素、礦物質(zhì)+益生元+DHA，參照實(shí)施例l)所有補(bǔ)充劑均為每份含有4.6g蛋白質(zhì)和25g碳水化合物、維生素和礦物質(zhì)的常溫穩(wěn)定的液體形式。另外，組2和3的補(bǔ)充劑每份含有3.8g通過水解菊粉制備的短鏈和長鏈低聚果糖的混合物，組3的補(bǔ)充劑每份含有0.26gDHA。所有組中每日服用補(bǔ)充劑l卯ml，其為組1和2遞送120kcal能量，為組3遞送130kcal能量。在余下的懷孕期和哺乳的前三個(gè)月服用補(bǔ)充劑。將所有補(bǔ)充劑在盲態(tài)下提供給醫(yī)院，僅用三種不同顏色的標(biāo)簽區(qū)分。僅制造者知道顏色代碼。由受試者在小本上記錄每日服用補(bǔ)充劑的情況。每隔六周通過電話檢查依從性，并在每次就診時(shí)將服用記錄交回醫(yī)院。在該研究期間不服用其他營養(yǎng)補(bǔ)充劑。除此以外，測(cè)定以下結(jié)果在妊娠37周和嬰兒1和3個(gè)月大時(shí)血紅細(xì)胞磷脂DHA濃度；出生3個(gè)月后哺乳母親的乳汁的DHA濃度；嬰兒在1、3和21個(gè)月大時(shí)的人體測(cè)量數(shù)值(長度、重量、BMI和頭圍)。在該試驗(yàn)中登記的144名孕婦中，116名嬰兒保持在該研究中直至3個(gè)月大，69名嬰兒直至21個(gè)月大。發(fā)現(xiàn)在3個(gè)月時(shí)，組1受試者的母乳中DHA的濃度(總脂肪酸的％)是0.25(+/-0,10)，而在組2和組3的受試者中分別是0.26(+/-0.13)和0.50(+/-0.19)。相比組1和2，組3中的治療效果是顯著的。在3個(gè)月時(shí)，組l中嬰兒的血紅細(xì)胞DHA濃度(總脂肪酸的％)是7.49(+/-2.00)，而組2中是6.88(+/-2.76)，組3中是9.79(+/-2.21)。治療效果再一次是有顯著差別的。另外，組1和2的女性的血紅細(xì)胞中(06:w3的比率是2:l，而組3的女性是1.55:1。類似地，組1和2的女性乳汁的co6:co3的比率也是2:1，而組3的女性是0.85:1;組1和2的嬰兒在3個(gè)月大時(shí)的血紅細(xì)胞的a)6:o3比率是2.4:1，而組3中女性的嬰兒在同樣年齡時(shí)是1.6:1。在出生時(shí)，所有組中的人體測(cè)量數(shù)值是幾乎相同的。但是，當(dāng)考慮到性別、小孩的，和實(shí)足年齡、母親的教育、產(chǎn)次、BMI、妊娠體重增長和母乳喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)組3中的嬰兒在體重(p-0.049)和BMI(p-0.044)上有顯著的時(shí)間依賴效應(yīng)。控制所有有影響的變量后，發(fā)現(xiàn)組3中21個(gè)月大的兒童比組1和2中的兒童具有顯著較4氐的重量(少0.6kg，p-0.006)和BMI(少0.77，p=0.031)，而組3中的頭圍稍大，且在所有組中長度是相似的。因?yàn)樯眢w長度是對(duì)瘦體質(zhì)可識(shí)別的標(biāo)識(shí)，因此可以說重量和BMI比組1和2中的兒童低但長度相似的組3中的兒童具有比組1和2中的兒童較瘦的體質(zhì)。權(quán)利要求1.二十二碳六烯酸在制備組合物中的用途，該組合物用于至少在妊娠的后三個(gè)月施用于孕婦以及分娩后在不超過3個(gè)月的時(shí)期內(nèi)施用于新生兒以降低小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期超重或肥胖發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。2.權(quán)利要求l的用途，其中分娩后經(jīng)由哺乳的母親將所述組合物施用于小孩。3.權(quán)利要求l的用途，其中分娩后將組合物直接施用于小孩。4.二十二碳六烯酸在制備組合物中的用途，該組合物用于施用于孕婦以降低小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期超重或肥胖J^艮的風(fēng)險(xiǎn)。5.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物的每曰劑量包含100至500mg二十二碳六蹄酸。6.權(quán)利要求2的用途，其中所述組合物的每日劑量還包含2至8g膳食纖維。7.權(quán)利要求6的用途，其中所述膳食纖維是通過水解菊粉制備的短鏈和長鏈低聚果糖的混合物。8.權(quán)利要求2的用途，其中所述組合物還包含一種或多種在所給范圍內(nèi)的以下孩i量營養(yǎng)素300至500mg鈣、50至100mg鎂、150至250mg磷、5至20mg鐵、l至7mg鋅、0.1至0.3mg銅、50至200照碘、5至15照竭、1000至3000jigp胡蘿卜素、10至80mg維生素C、1至2mg維生素Bl、0.5至1.5mg維生素B6、0.5至2mg維生素B2、5至18mg煙酸、0，5至2.0fig維生素B12、100至800照葉酸、30至70ng生物素、l至5jig維生素D、3至10IU維生素。9.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物還包含益生菌林。10.權(quán)利要求9的用途，其中所述益生菌林是鼠李糖乳桿菌CGMCC1.3724。全文摘要本發(fā)明涉及二十二碳六烯酸在制備組合物中的用途，該組合物用于施用于孕婦以降低小孩在嬰兒期和/或幼童時(shí)期超重或肥胖發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。文檔編號(hào)A61K31/202GK101472578SQ200780023331公開日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年5月22日優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日發(fā)明者F·哈施克,Z·克拉特基申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司