專利名稱：：用于fgf受體激酶抑制劑的組合物和方法用于FGF受體激酶抑制劑的組合物和方法交叉參考本申請要求2006年5月15日提交的美國臨時專利申請系列號60/747,258的權(quán)益，該申請的全部內(nèi)容并入本文作為參考。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明描述了化合物，制備該化合物、藥物組合物和包含該化合物的藥物的方法，以及應(yīng)用該化合物治療或預(yù)防與激酶異?；钚韵嚓P(guān)的疾病或病癥的方法。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶代表了蛋白質(zhì)的一個大家族，其在調(diào)節(jié)廣泛的細胞進程和維持控制細胞功能方面發(fā)揮重要作用。一部分激酶包括但不限于受體酪氨酸激酶，例如血小板衍生生長因子受體激酶(PDGF-R)，干細胞因子的受體激酶、c-kit、神經(jīng)生長因子受體、trkB和成纖維細胞生長因子受體、FGFR3;非受體酪氨酸激酶(例如Abl)和融合激酶BCR-Abl、Fes、Lck和Syk;以及絲氨^/蘇氨酸激酶，例如b-RAF、MAP激酶(例如MKK6)和SAPK2j3。異常的激酶活性在^f艮多疾病中已經(jīng)祐發(fā)現(xiàn)，這些疾病包括良性和惡性增殖障礙以及由于免疫和神經(jīng)系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)幕罨鸬募膊?。發(fā)明概述本發(fā)明描述的是化合物、包含該化合物的藥物組合物和應(yīng)用該化合物治療或預(yù)防與異常或失調(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或障礙，特別是涉及激酶的異?；钚缘募膊』蛘系K的方法，所述的激酶例如Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、兩S、Fyn、GSK3(3、IGF-1R、IKKa、IKKP、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRcc、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC0、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP畫70。本發(fā)明描述的是小分子化合物，其預(yù)防與異?；蚴д{(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或障礙，特別是涉及FGFR激酶的異常活化的疾病或障礙。一方面是具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代謝物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物每個R、R2、Ra和Rb獨立地是-H、-OH、氨基、鹵素、畫R，、網(wǎng)OR,、一C(O)R,、-C(O)OR，、S(OV2R，、畫NR，R"、-NR，，，NR，R"、NHCOR，、月旨肪族胺、芳族胺、R，，，OR，、-R，"C(O)OR，或-R"，C(O)NR，R"，其中R，選自-H、任選取代的d-8烷基、任選取代的C2-8鏈烯基、C5-12芳基-C?！?烷基、C5-u雜芳基-Ce-6烷基、Cw2環(huán)烷基-C"烷基和Cm雜環(huán)烷基-Co-6烷基；R，，是-H或8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3_10雜環(huán)烷基或Cyo雜芳基；R，，，是鍵、C,-6亞烷基或亞芳基；其中R，的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R"，，或者R，和R"的組合任選被一個至三個獨立地選自下列的基團取代閨素、羥基、硝基、氰基、任選被羥基取代的C,-6烷基、C,-6烷氧基、C2-6鏈烯基、面代C,-6烷基和鹵代C^烷氧基；每個X,和X2獨立地是C或N;A是任選的并且當(dāng)存在時是-H、-OH、、-NRxRy、鹵素或任選取代的d—8烷基，其中Rx選自-H、Cu烷基、C2-8鏈烯基、Cs-!2芳基-Co-6式(I)其中:烷基、Cw2雜芳基-C()-6烷基、Qm2環(huán)烷基-C。.6烷基和C3_12雜環(huán)烷基-Q)-6烷基；Ry是-H或d—8烷基，或者Rx和Ry與氮原子一起形成Cw。雜環(huán)烷基或<:5-1()雜芳基；Yi是S、O或NRz,其中Rz選自-H、d.s烷基、<:2_8鏈烯基、<:5—12芳基-C?！?烷基、05-12雜芳基-0).6烷基、C3.12環(huán)烷基-Q)-6烷基、Cw2雜環(huán)烷基-Co-6烷基和?；?；每個Ra、Rb、Rc、Rd和Re獨立地是-H、-OH、#J^、鹵素、d.s烷基、C18烷氧基、畫OCO-Cl8烷基、畫CORf、-COORf、-CONRfRg、N(Rf)CORg或-Cw烷基-NRfRg，其中每個Rf和Rg獨立地是-H、任選取代的d-s烷基、任選取代的d_8烷氧基、任選取代的C2—8鏈烯基、任選取代的C3_1Q環(huán)烷基或任選取代的Cwo環(huán)烷氧基；條件是Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少一個是C"烷氧基并且Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少一個是-CONRfRg。在進一步或可選擇的實施方案中，Yi是O或S。在進一步或可選擇的實施方案中，X尸X^N。在進一步或可選擇的實施方案中，X,是N并且X2是C。在進一步或可選擇的實施方案中，X產(chǎn)X尸C。當(dāng)X產(chǎn)X尸C時，在進一步或可選擇的實施方案中，A是-H、-OH、氨基或任選取代的C"烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R，是-H、-OH、氨基、-R'、-OR'、國NR，R"、國NR，，，NR，R，，或-NHCOR，，其中R，選自-H、任選取代的C"烷基、任選取代的C2—8鏈烯基、Cs-!2芳基-Q)-6烷基、C^2雜芳基-C(^烷基、C3.12環(huán)烷基-C。—6烷基和C3.12雜環(huán)烷基-Co-6烷基；R"是-H或C"烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3—1()雜環(huán)烷基或C5-1G雜芳基；R"，是鍵、C"亞烷基或亞芳基。在進一步或可選擇的實施方案中，R是-H、-R，、-OR'、-NHCOR'、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、6烷基、C2-6鏈烯基、C7-,o芳基-C()-4烷基、Cs-，。雜芳基-C。-4烷基、C3-1Q環(huán)烷基-Co-4烷基和C3-1G雜環(huán)烷基-Co—4烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，&選自、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-H、畫R，、-OR，、-NHCOR，、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、Cw烷基、(:2_6鏈烯基、C7—1Q芳基-Co-4烷基、Cs—k)雜芳基-C()-4烷基、C3-1Q環(huán)烷基-C(m烷基和C3—1Q雜環(huán)烷基-Q—4烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-R，或-OR，，其中R，選自-H、Ci—6烷基、C2-6鏈烯基、C7—10芳基-Co-4烷基、C5—10雜芳基-C()-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C(m烷基和C3-1()雜環(huán)烷基-C(m烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-H、-OH、C，—6烷基或C,-6烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-h或q-6烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，Ra是-H、-R，、-OR，、-NHCOR'、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、C,-6烷基、C2-6鏈烯基、C7-1G芳基-Co-4烷基、q-k)雜芳基-qm烷基、C3—k)環(huán)烷基-C(m烷基和Cwo雜環(huán)烷基-Co-4烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，Ra是-H、-OH、d-6烷基或C,-6烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，Ra是-H。在進一步或可選擇的實施方案中，Rb是-H、-R，、-OR'、-NHCOR'、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、C!-6烷基、Cw鏈烯基、C7—1Q芳基-Co-4烷基、Cs—k)雜芳基-Co-4烷基、C3-1Q環(huán)烷基-Q—4烷基和C3-1G雜環(huán)烷基-Co-4烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，Rb是-H、-oh、c"烷基或c"烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，Rb是-H。在進一步或可選擇的實施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一是C,-8烷氧基，并且Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一是-CONRfRg,其中每個Rf和Rg獨立地是-h、d—8烷基、8烷氧基、C2—8鏈烯基、C3—1()環(huán)烷基或C^o環(huán)烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一選在進一步或可選擇的實施方案中，每個Ra和Re獨立地是-H或卣素。另一方面是具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代j射物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物每個R，和R2獨立地是-H、-OH、^tJ^、卣素、-R，、-OR'、-C(O)R'、-C(O)OR，、-S(O)0-2R，、-NR，R"、-NR，，，NR，R"、NHCOR，、脂肪族胺、芳族胺、畫R，，，OR，、-R"，C(O)OR，或R"，C(O)NR，R"，其中R，選自-H,任選取代的d-8烷基、任選取代的C2-8鏈烯基、C5-12芳基-Co-6烷基、C^2雜芳基-Co-6烷基、Cw2環(huán)烷基-Q)-6烷基和C3—12雜環(huán)烷基-Co-6烷基；R"是-H或d—8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C^o雜芳基；R"，是鍵、C"亞烷基或亞芳基；其中R，的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R"，，或者R，和R"的組合任選被一個至三個獨立地選自下列的基團取代面素、羥基、硝基、、任選被羥基取代的d—6烷基、Ci-6烷氧基、C2-6鏈烯基、鹵代Cw烷基和卣代C^烷氧基；每個&和X2獨立地是C或N;A是任選的并且當(dāng)存在時是-H、-OH、絲、-NRxRy、鹵素或任選取代的d—8烷基；其中Rx選自H、d-8烷基、C2-8鏈烯基、C^2芳基-Co-6烷基、Cm雜芳基-C()-6烷基、C3—12環(huán)烷基-0)-6烷基和C3—12雜環(huán)烷基-0)-6烷基；Ry是-H或d-8烷基，或者Rx和Ry與氮原子一起形成(:3-1()雜環(huán)烷基式(n)其中:18或C^。雜芳基；每個Y，和Y2獨立地是S、O或NRz，其中Rz選自-H、d.s烷基、C2_8鏈烯基、C5-12芳基-C"烷基、<:3-12雜芳基-<:。_6烷基、C3_12環(huán)烷基-C。-6烷基、C3.12雜環(huán)烷基-C"烷基和?；?；每個Z，和Z2獨立地是S或O;每個R3、R4和R7獨立地是-H、國OH、氨基、卣素、C,—8烷基、d-8烷氧基、OCO-d8烷基、-CORf、-COORf、-CONRfRg、-N(Rf)CORg或-d-6烷基-NRfRg，其中每個Rf和Rg獨立地是-H、任選取代的d-s烷基、任選取代的C2-8鏈烯基或任選取代的C3.1Q環(huán)烷基；每個R5、R6和R8獨立地是-H、-OH或任選取代的d-8烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，Z,是O。在進一步或可選擇的實施方案中，Z2是0。在進一步或可選擇的實施方案中，Y，是O或S。在進一步或可選擇的實施方案中，Y2是O或S。在進一步或可選擇的實施方案中，X尸X尸N。在進一步或可選擇的實施方案中，X,是N并且X2是C。在進一步或可選擇的實施方案中，X尸X產(chǎn)C。當(dāng)X產(chǎn)X尸C時，在進一步或可選擇的實施方案中，A是-H、-OH、氨基或任選取代的d-s烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R!是-H、-OH、氨基、-R'、-OR'、畫NR，R"、畫NR"，NR，R"或畫NHCOR，，其中R，選自-H、任選取代的(^.8烷基、任選取代的C2-s鏈烯基、<:5-12芳基-0)_6烷基、c^2雜芳基-c"烷基、C3.12環(huán)烷基-0)_6烷基和C3_12雜環(huán)烷基-C?！?烷基；R"是-H或d-8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3-1Q雜環(huán)烷基或C5-1G雜芳基;R"是-H或d-8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3—1()雜環(huán)烷基或(:5-1()雜芳基；R"，是鍵、d-6亞烷基或亞芳基。在進一步或可選擇的實施方案中，Rii是-H、-R，、-OR'、-NHCOR'、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、C"烷基、(:2-6鏈烯基、Cwq芳基-C(m烷基、Cw()雜芳基-C()-4烷基、C3-1()環(huán)烷基-C(m烷基和Cwo雜環(huán)烷基-C(m烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R，選自—S在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-H、-R，、-OR，、-NHCOR，、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、d—6烷基、Qi-6鏈烯基、Cwo芳基-C(M烷基、C^。雜芳基-Q.4烷基、CwQ環(huán)烷基-Co-4烷基和C3—K)雜環(huán)烷基-Q)-4烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-R，或-OR，，其中R，選自-H、Ci—6烷基、C2-6鏈烯基、C7—io芳基-Co-4烷基、C5—io雜芳基腸C。-4坑基、C3-10環(huán)烷基-C(M烷基和C3-1Q雜環(huán)烷基-C(M烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-H、-OH、C,—6烷基或d—6烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-H或Q—6烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R3是-H、-OH、鹵素、d—8烷基或Cu烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，R3是-H。在進一步或可選擇的實施方案中，R4是-H、-OH、鹵素、d—8烷基或d—8烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，R4是-H。在進一步或可選擇的實施方案中，R5是-H或d—8烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R6是-H或d-8烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R7是-H、-OH、鹵素、C^烷基或d-8烷氧基。在進一步或可選擇的實施方案中，R7是-H。在進一步或可選擇的實施方案中，R8是-H或d-8烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，每個R3和R4獨立地是-H或卣素。另一方面是具有式(III)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代謝物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物OMeR2式(III)其中Ri是誦H、-R，、OR，、-NR，R"、-NR"，NR，R"、NHCOR，、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、C,-6烷基、C2-6鏈烯基、C7-k)芳基-C(m烷基、Cs—,o雜芳基-C(m烷基、C3-1G環(huán)烷基-C(m烷基和Cwg雜環(huán)烷基-Co-4烷基；R"是-H或C^烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3—1()雜環(huán)烷基或C5_1Q雜芳基；R"，是鍵、C^亞烷基或亞芳基；其中R，的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R"，，或者R，和R"的組合任選被一個至三個獨立地選自下列的基團取代卣素、羥基、硝基、氰基、任選被羥基取代的d—6烷基、d—6烷氧基、<:2-6鏈烯基、卣代CV6烷基和鹵代C,—6烷氧基；R2是-H、-OH、囟素、任選取代的d—6烷基或任選取代的d—6烷氧基；每個X！和X2獨立地是C或N;每個R3和R4獨立地是-H、-CH3、鹵素或烷氧基；Rs是-H或任選取代的6烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，其中X產(chǎn)XfN。在進一步或可選擇的實施方案中，Xi是N并且X2是C。在進一步或可選擇的實施方案中，X，是CH并且X尸C。在進一步或可選擇的實施方案中，R,是-H、-R，、-OR'、-NR，R"、畫NR，，，NR，R，，或-NHCOR，，其中R，選自-H、d—6烷基、<^2—6鏈烯基、C7—10芳基-C(m烷基、C5—1G雜芳基-C(m烷基、C3—1G環(huán)烷基-C(m烷基和C3-1Q雜環(huán)烷基-Co—4烷基；R"是-H或d—8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C^o雜芳基；R，，，是鍵、Cw亞烷基或亞芳基。21在進一步或可選擇的實施方案中，R!是-H、-R，、-OR，、-NHCOR，、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H，d-6烷基、C2-6鏈烯基、Cwo芳基-C(M烷基、Cs-H)雜芳基-C(M烷基、C^o環(huán)烷基-C(M烷基和Cwo雜環(huán)烷基-C(M烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，r選自—S,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>和在進一步或可選擇的實施方案中，R2是-H或d—6烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，R3是-H或-CKb。在進一步或可選擇的實施方案中，R4是-H或-CH3。在進一步或可選擇的實施方案中，Rs是-H或C"烷基。在進一步或可選擇的實施方案中，每個R3和R4獨立地是-H或鹵素。在進一步或可選擇的實施方案中，化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>另一方面是藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種式(i)、(ii)或(iii)的化合物、它們各自的N-氧化物或其它可藥用衍生物或單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，與至少一種可藥用賦形劑組合。另一方面是治療動物疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以預(yù)防、抑NN制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括給動物施用治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物、它們各自的N-氧化物或其它可藥用衍生物或其單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物。在進一步或可選擇的實施方案中，激酶選自Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、FMS、Fyn、GSK3P、IGF畫1R、IKKa、IKKP、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lek、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC9、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70。在進一步或可選擇的實施方案中，激酶選自Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、1kk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2。另一方面是式(i)、(ii)或(in)的化合物在制備用于治療其中激酶活性引起疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的動物疾病的藥物中的用途。在進一步或可選擇的實施方案中，激酶選自Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、雨S、Fyn、GSK3P、IGF-1R、IKKa、IKK卩、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC0、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70。在進一步或可選擇的實施方案中，激酶選自Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2。在進一步或可選擇的實施方案中，疾病選自慢性粒細胞白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病、純骨髓細胞再植、動脈粥樣硬化、血栓形成、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌、小細胞肺癌、4艮屑病、硬皮病、纖維化、化療藥物治療后干細胞保護、津喘、同種異體移植、組織排斥、閉塞性支氣管炎(OB)、再狹窄、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細胞瘤、乳房上皮癌細胞、致死性骨骼發(fā)育不良、生長停止、異常骨發(fā)育、骨髓瘤型癌、高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、卡波西肉瘤、黃斑變性引起的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒血管瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其它自身免疫病、凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集、免疫缺陷障礙、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病、肝缺血、心旨塞、充血性心力衰竭、其它心臟病、HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、增生、肺纖維化、血管發(fā)生、狹窄、內(nèi)毒素休克、腎小球腎炎、基因毒性損傷、慢性炎癥以及其它炎性疾病。另一方面是制備相應(yīng)式(i)、(n)或(ni)的化合物、它們各自的N-氧化物或其它可藥用衍生物例如前藥衍生物或其單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的方法。并入本文作為參考除非特別說明，在本說明書中涉及的所有出版物和專利申請并入本文作為參考，相同地，將每個單獨的出版物或?qū)＠暾執(zhí)貏e地并且單獨地表示并入本文作為參考。發(fā)明詳述融合蛋白BCR-Abl是融合Abl原癌基因與Bcr基因的相互易位的結(jié)果。然后通過增加促有絲分裂活性而使BCR-Abl能夠轉(zhuǎn)化為B細胞。這種活性的增加導(dǎo)致對凋亡敏感性的降低，同時改變了CML祖細胞的粘附力和歸巢。本文描述的是化合物、組合物和治療與激酶，特別是Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、FMS、Fyn、GSK3P、IGF畫1R、IKKa、IKK(3、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP畫K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC9、PKD2、c謹Raf、RET、ROCK隱I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70的異?；钚韵嚓P(guān)的疾病的方法。例如，與BCR-Abl相關(guān)的白血病和其它增殖障礙可以通過抑制野生型和突變型Bcr-Abl來治療。某些化學(xué)術(shù)語除非特別說明，在本申請(包括說明書和權(quán)利要求)中使用的下列術(shù)語具有以下給出的定義。必須指出的是，如在說明書和附屬權(quán)利要求中使用的，除非上下文明確指出，單數(shù)形式包括復(fù)數(shù)指示物。標(biāo)準化學(xué)術(shù)語的定義可以在參考著作中查找，包括Carey和Sundberg"AdvancedOrganicChemistry4thEd.(高等有機化學(xué)第四版)，，巻A(2000)和B(2001)，PlenumPress,NewYork。除非特別說明，應(yīng)用在本領(lǐng)域技術(shù)內(nèi)的常規(guī)方法質(zhì)譜、NMR、HPLC、蛋白質(zhì)化學(xué)、生物化學(xué)、重組DNA技術(shù)和藥理學(xué)。本文所用的術(shù)語"鏈烯基，，指的是其中含有一個或多個雙鍵的烴鏈。鏈烯基的雙鍵可以是非共軛的或與另外的不飽和基團共軛。適合的鏈烯基包括但不限于(C2-Cs)鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁間二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。鏈烯基可以是支鏈的、直鏈的或環(huán)狀的(在這種情況下，其也被稱為"環(huán)烯基，，)，并且可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"烷氧基"包括-O-(烷基)，其中烷基如本文所定義的。僅以實例的方式，d-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基等。烷氧基可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"烷基"指的是具有1至10個碳原子的烴基，并且可以包括直鏈、直鏈、環(huán)狀、飽和的和/或不飽和的特征。無論它在本文中何時出現(xiàn)，數(shù)值范圍(例如"1至10")指的是在給定范圍內(nèi)的每個整數(shù)；例如"1至10個碳原子"或"Cw。"或"(C廣d。)"指的是烷基可以包含1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，至多并且包括10個碳原子，盡管本定義還包括其中沒有指定數(shù)值范圍的術(shù)語"烷基"的事件。烷基可以是"飽和的烷基"，其指的是它不含有烯或炔基。代表性的飽和的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-曱基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-曱基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-l-戊基、3-甲基-l-戊基、4-甲基-l-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基，以及更長的烷基，例如庚基和辛基。烷基還可以是"不飽和的烷基，，，其指的是它含有至少一個烯或炔基。"烯基"指的是含有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的基團，并且"炔基"指的是含有至少兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵的基團。代表性的不飽和的烷基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基等。烷基可以是未取代的或取代的。取代的烷基包括但不限于卣代烷基，僅以實例的方式例如三氟甲基、五氟乙基等。本文所用的術(shù)語"烷基胺"指的是-N(烷基)、Hy基團，其中x和y選自X=1、y^l和x^、y=0。當(dāng)X=2時，烷基一起可以任選形成環(huán)系并且進一步當(dāng)x二2時，烷基可以是相同的或不同的。烷基胺可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"炔基"指的是其中具有一個或多個三鍵的烴鏈。炔基的三鍵可以是未共軛的或與另外的不飽和基團共軛。適合的炔基包括但不限于(C2-C6)炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-l-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基可以是支鏈的或直鏈的，并且可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"酰胺"指的是具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化學(xué)基團，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)。酰胺可以由本文描述的化合物上的任何胺或羧基側(cè)鏈來形成。產(chǎn)生此類酰胺的方法和特別的基團是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且在參考來源中容易查找，例如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中27的保護基)，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。酰胺基可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"芳族的"或"芳基"指的是閉環(huán)結(jié)構(gòu)，其至少具有一個含共軛TT電子系的環(huán)并且包括碳環(huán)芳基和雜環(huán)芳基(或"雜芳基"或"雜芳族的，，)基團。碳環(huán)或雜環(huán)芳族基團可以包含5至20個環(huán)原子。術(shù)語包括單環(huán)或稠環(huán)多環(huán)(即共享鄰近碳原子對的環(huán))基團。芳族基團可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"芳氧基"包括-O-芳基、其中芳基如本文所定義的。芳氧基可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"鍵"或"單鍵"指的是兩個原子間的共價鍵，其中之一可以是更大基團的一部分。本文所用的術(shù)語"碳環(huán)"或"環(huán)烷基"指的是包含一個或多個共價閉環(huán)結(jié)構(gòu)并且形成環(huán)骨架的原子都是碳原子的化合物。此類基團可以具有3至20個環(huán)碳原子并且可以是含有碳和氫原子的飽和的、部分不飽和的或全部不飽和的單環(huán)、稠合的二環(huán)、螺環(huán)、橋連多環(huán)或多環(huán)。碳環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。碳環(huán)芳族基團包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奧基和萘基，以及苯并稠合碳環(huán)，僅以實例的方式例如二苯并環(huán)庚烯酮和二苯并環(huán)庚酮。碳環(huán)基團可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"酯"指的是具有式-COOR的化學(xué)基團，其中R選自烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)(通過環(huán)碳鍵合)。本文所描述的化合物上的任何幾基或羧基側(cè)鏈可以被酯化。產(chǎn)生此類酯的方法和特別的基團是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，并且在參考來源中容易查找，例如Greene和Wuts,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。酯基可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"雜烷基""雜鏈烯基，，和"雜炔基"包括任選取代的烷基、鏈烯基和炔基，并且其含有一個或多個選自非碳原子(例如氧、氮、硫、磷或它們的組合)的骨架鏈原子。"雜烷基""雜鏈烯基"和"雜炔基"可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"雜芳基"或可選擇的術(shù)語"雜芳族的，，指的是包含一個或多個選自氮、氧、硫的環(huán)雜原子的芳基。僅以實例的方式，含氮的"雜芳族的"或"雜芳基"指的是其中環(huán)的至少一個骨架原子是氮原子的芳族基團。多環(huán)雜芳基可以是稠合的或非稠合的。雜芳基可以是未取代的或取代的。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)，，指的是其中環(huán)骨架含有至少一個選自氮、氧和硫的原子的環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)芳族基團的實例包括但不限于吖咬基、苯并[1，3間二氧雜環(huán)戊烯、苯并咪唑基、苯并吲唑基、苯并異嗜、唑基、benzokisazolyl、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡喃基、苯并噢哇基、苯并[bl參汾基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并三唑基、苯并惡唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、呋咱基、呋喃并吡咬基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、indolidinyl、中氮茚基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異惡唑基、異喹啉基、異噻唑基、萘基、1,5-二氮雜萘基、嗜、二唑基、噁唑基、吩鳴嗪基、吩漆。秦基、吩"秦基、phenoxathiynyl、塞蒽基、phenathridinyl、phenathrolinyl、2，3-二氮雜萘基、蝶1^、嘌呤基、puteridinyl、吡哇基、吡唑基、吡咬基、吡義基、峻嚷基、吡嗪基、嘧啶基、嘧咬基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、會喔啉基、四唑基、瘙二唑基、噻唑基、噻吩基、三噪基、(1，2,3)-和(1，2,4)-三唑基等。另外，雜環(huán)基團可以是未取代的或取代的。非芳族雜環(huán)基團的實例包括但不限于氮雜萆基、氮雜環(huán)庚-2-酮基、氮雜環(huán)丁烷基、二氮雜萆基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二氬漆吩基、二喁烷基、二氧戊環(huán)基、1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4,5癸-8-基、二噻烷基、二硫戊環(huán)基、高哌咬基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氫吲咮基、P引咮基、嗎啉基、氧雜氮雜萆基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、氧雜環(huán)丁烷基、oxylanyl、哌啶子基、哌咬基、哌咬酮基、哌*基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、p比咯啉基、喹嗪基、硫雜環(huán)丁烷基(thietanyl)、四氫呋喃基、四氫奮啉基、四氫蓉汾基、四氬參喃基、四氫吡史基、四氫吡喃基、硫雜氮雜萆基、石克雜環(huán)庚烷基、硫代嗎啉基、thioranyl、噻^悉烷基等。雜環(huán)基可以是稠合的或非稠合的。涉及基團的術(shù)語還包括所有可能的互變異本文所用的術(shù)語"鹵素，，指的是氟、氯、溴或碘。優(yōu)選的卣素基團是氟、氯和溴。術(shù)語"卣烷基"、"囟鏈烯基"、"卣炔基"和"卣烷氧基"包括被一個或多個囟素基團或被它們的組合取代的烷基、鏈烯基、炔基和烷氧基結(jié)構(gòu)。本文所用的術(shù)語"元環(huán)"可以包括任何環(huán)狀結(jié)構(gòu)。術(shù)語"元"表示組成環(huán)的骨架原子的數(shù)目。因此，例如環(huán)己基、吡啶、吡喃和噻喃是6元環(huán)，并且環(huán)戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元環(huán)。本文所用的術(shù)語"基團"指的是分子的特別部分或官能團。化學(xué)基團通常被認為是包含在或附屬于分子上的化學(xué)實體。本文所用的術(shù)語"保護基"指的是阻止某些或所有反應(yīng)基團并且防止此類基團參與化學(xué)反應(yīng)直至保護基脫去的化學(xué)基團。本文所用的術(shù)語"反應(yīng)物，，指的是用于產(chǎn)生共價鍵的親核試劑或親電子試劑。術(shù)語"磺?；?指的是存在的硫原子，其任選與另外的基團例如烷基、芳基或雜環(huán)基連接。芳基或烷基磺?；哂惺?S02R，，其中R，是本文定義的烷基或芳基，并且包括但不限于甲磺?；?、乙磺酰基和M?；?。磺?；梢允俏慈〈幕蛉〈?。苯磺?；芜x被1至3個獨立地選自鹵素、烷基和烷氧基的取代基取代。除非特別說明，當(dāng)取代基被認為是"任選取代的"時，其指的是取代基是可以被一個或多個基團取代的基團，這些基團各自并且獨立地選自例如鏈烯基、烷基、烷氧基、烷基胺、烷基硫代、炔基、酰胺、M(包括單-和二-取代的氨基)、芳基、芳氧基、芳1^危代、羰基、碳環(huán)、氰基、環(huán)烷基、g素、雜烷基、雜鏈烯基、雜炔基、雜芳基、雜環(huán)、羥基、異氰氧基、異硫代氰氧基、巰基、硝基、O-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、O-疏代M甲?；-硫代M曱?；?、C-酰氨基、N-酰M、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、全鹵烷基、全氟烷基、甲硅烷基、磺酰基、硫代羰基、硫代氰氧基、三鹵甲磺酰基及其保護的化合物?？梢孕纬缮鲜?0文獻中查找，例如Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY，1999，以及Kocienski,ProtectiveGroups《果護1^)，ThiemeVerlag，NewYork,NY，1994，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。某些藥物術(shù)語本文所用的關(guān)于制劑、組合物或成分的術(shù)語"可接受的"指的是對所治療的個體的一般健康沒有持久的有害作用。本文所用的術(shù)語"激動劑"指的是增強另外的分子的活性或受體位點的活性的分子，例如化合物、藥物、酶活化劑或激素調(diào)節(jié)劑。本文所用的術(shù)語"拮抗劑"指的是減小或阻斷另外的分子的作用或受體位點的活性的分子，例如化合物、藥物、酶抑制劑或激素調(diào)節(jié)劑。本文所用的術(shù)語"載體"指的是^f更于將化合物引入細胞或組織的相對無毒的化學(xué)化合物或試劑。本文所用的術(shù)語"共同施用"等指的是包括給單個患者施用所選的治療劑，并且旨在包括治療方案，其中藥物通過相同或不同的施用途徑或在相同或不同的時間施用。本文所用的術(shù)語"有效量"或"治療有效量"指的是所施用的藥物或化合物的足夠量，其將在一定程度上緩解所治療的疾病或病癥的一種或多種癥狀。該結(jié)果可以是疾病的病征、癥狀或病因的降低和/或減輕，或生物系統(tǒng)的任何其它預(yù)期的改變。例如，用于治療用途的"有效量"是包含本文公開的化合物的組合物的所需的量，該量能夠提供疾病的臨床顯著降低。在任何單個情況中適合的"有效"量可以應(yīng)用技術(shù)(例如劑量遞增研究)來確定。本文所用的術(shù)語"增強"指的是在功效或持續(xù)時間上增加或延長預(yù)期的作用。因此，關(guān)于增強治療劑的作用，術(shù)語"增強"指的是在功效或持續(xù)時間上增加或延長其它治療劑對系統(tǒng)的作用的能力。本文所用的"增強有效量，，指的是在預(yù)期的系統(tǒng)中增強另外的治療劑的作用的足夠量。術(shù)語"藥盒，，和"產(chǎn)品，，用作同義詞。本文所用的術(shù)語"代謝物"指的是當(dāng)化合物被代謝時形成的化合物的衍生物。本文所用的術(shù)語"活性代謝物，，指的是當(dāng)化合物被代謝時形成的化合物的生物活性;時生物。本文所用的術(shù)語"代謝"指的是過程的概括(包括但不限于水解反應(yīng)和,化的反應(yīng))，通過這些過程將特別物質(zhì)通過有機體來改變。因此，對于化合物酶可以產(chǎn)生特別結(jié)構(gòu)的變化。例如，細胞色素P450催化多種氧化和還原反應(yīng)，同時尿苷二磷酸葡糖苷酸基轉(zhuǎn)移酶催化活化的葡糖醛酸轉(zhuǎn)化為芳族醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游離巰基(sulphydryl)。關(guān)于代謝的進一步信息可以從ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治療的藥理學(xué)基礎(chǔ))，第9版，McGraw-Hill(1996)獲得。本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)"指的是為了改變靶標(biāo)的活性，直接或間接與耙標(biāo)相互作用，僅以實例的方式包括增強靶標(biāo)的活性、抑制靶標(biāo)的活性、限制把標(biāo)的活性或延長耙標(biāo)的活性。本文所用的術(shù)語"調(diào)節(jié)劑"指的是直接或間接與靶標(biāo)相互作用的分子。相互作用包括但不限于激動劑和拮抗劑的相互作用。本文所用的"可藥用的，，指的是例如載體或稀釋劑的物質(zhì)，其不消除化合物的生物活性或性質(zhì)，并且是相對無毒的，即該物質(zhì)可以施用于個體而不引起不希望的生物作用或不以有害方式與組合物的任何組分(其包含在組合物中)相互作用。短語化合物的"可藥用衍生物，，包括其鹽、酯、烯醇醚、烯醇酯、縮醛、縮酮、原酸酯、半縮醛、半縮酮、酸、堿、溶劑化物、水合物或前藥。備。產(chǎn)生的化合物可以施用于動物或人而沒有實質(zhì)的毒性作用，并且具有藥物活性或是前藥。本文所用的術(shù)語化合物的"可藥用鹽"指的是可藥用的鹽。本文所用的術(shù)語"藥物組合"指的是由多于一種活性成分混合或組合產(chǎn)生的產(chǎn)物，并且其包括活性成分的固定和非固定組合。術(shù)語"固定組合"指的是活性成分(例如式(I)、(II)或(III)的化合物)和共同藥物一起以單個實32體或劑量形式同時施用于患者。術(shù)語"非固定組合，，指的是活性成分(例如式(I)、(II)或(III)的化合物)和共同藥物作為分別的實體或同時、并存或依次并且沒有特別間隔時間限制施用于患者，其中此類施用在患者體內(nèi)提供了兩種化合物的有效水平。后者還應(yīng)用于雞尾酒療法，例如施用三種或多種活性成分。如本文所用的術(shù)語"共同施用"或"組合施用，，等指的是包括將所選的治療劑施用于單個患者，并且旨在包括治療方案，其中藥物不需要以相同施用途徑或在相同時間施用。本文所用的術(shù)語"藥物組合物"指的是活性化合物與其它化學(xué)組分(例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、分散劑、助懸劑、增稠劑和/或賦形劑)的混合物。本文所用的"前藥"指的是藥物或化合物，其中在體內(nèi)的代謝過程將藥物或化合物轉(zhuǎn)化為藥理學(xué)活性形式。術(shù)語"個體"或"患者"包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限于哺乳動物綱的任何成員人、非人靈長類，例如黑猩猩和其它猿類以及猴類；農(nóng)場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊、豬；馴養(yǎng)動物，例如兔、狗和貓；實驗動物包括嚙齒類，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥、魚等。在本文提供的方法和組合物的一個實施方案中，哺乳動物是人。本文所用的術(shù)語"治療，，包括至少部分減輕、消除或改善疾病或病癥的癥狀、預(yù)防其它癥狀、改善或預(yù)防癥狀的潛在代謝原因、抑制疾病或病癥，例如阻止疾病或病癥的t艮、緩解疾病或病癥、引起疾病或病癥的消退、緩解由疾病或病癥引起的情況或阻止疾病或病癥的癥狀。本文所用的術(shù)語"生物利用度"指的是物質(zhì)或其活性部分由藥物劑型釋放出來并且在作用部位或在一般循環(huán)中變?yōu)榭衫玫乃俾屎统潭?。生物利用度的增加指的是增加物質(zhì)或其活性部分由藥物劑型釋放出來并且在作用部位或在一般循環(huán)中變?yōu)榭衫玫乃俾屎统潭取H以實例的方式，生物利用度的增加可以表示為在血中相比其它物質(zhì)或活性部分，該物質(zhì)或其活性部分濃度的增加。藥理學(xué)和功效化合物調(diào)節(jié)蛋白酪氨酸激酶的活性，并且因此用于治療其中蛋白酪氨酸激酶、特別是Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr畫Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、FMS、Fyn、GSK3P、IGF國1R、IKKa、IKKp、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC6、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70激酶引起疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病或障礙。埃布爾森酪氨酸激酶(即Abl、c-Abl)涉及調(diào)節(jié)細胞周期、對基因毒性應(yīng)激的細胞響應(yīng)以及通過整聯(lián)蛋白發(fā)送信號來傳遞關(guān)于細胞環(huán)境的信息?？偟膩碚f，這顯示出Abl蛋白作為細胞組件發(fā)揮著綜合作用，其整合來自多個細胞外和細胞內(nèi)來源的信號并且影響關(guān)于細胞周期和凋亡的判斷。埃布爾森酪氨酸激酶包括亞型衍生物，例如具有失調(diào)的酪氨酸激酶活性的嵌合體融合(癌蛋白質(zhì))BCR-Abl或v-Abl。BCR-Abl在95%的慢性粒細胞白血病(CML)和10%的急性淋巴細胞白血病的發(fā)病機理中是至關(guān)重要的。STI-571(Gleevec)是致癌BCR-Abl酪氨酸激酶的抑制劑并且用于治療慢性粒細胞白血病(CML)。但是，CML急性危險期的某些患者由于BCR-Abl激酶的突變而對STI-571產(chǎn)生耐受?，F(xiàn)已報道了超過22種突變，最常見的是G250E、E255V、T315I、F317L和M351T。式(I)、(II)或(III)化合物能抑制Abl激酶，特別是v-Abl激酶。式(I)、(H)或(III)化合物還能抑制野生型BCR-Abl激酶和BCR-Abl激酶突變，并且因此適用于治療Bcr-Abl陽性的癌癥和肺瘤疾病，例如白血病(特別是十曼性粒細胞白血病和急性淋巴細胞白血病，其中發(fā)現(xiàn)了特別的凋亡作用機理)，并且還對白血病干細胞的亞群產(chǎn)生作用，還具有在除去所述的細胞(例如，骨髓切除)后體外純化這些細胞和細胞再植，一旦它們已經(jīng)除去癌細胞(例如純化的骨髓細胞再植)。PDGF(血小板衍生生長因子)是非常常見的生長因子，其在正常的生長并且還在病態(tài)細胞增殖中發(fā)揮重要作用，例如在致癌作用中和在血管平滑肌細胞疾病中(例如在動脈粥樣硬化和血松形成中)可見。式(I)、(II)或(III)化合物能抑制PDGF受體(PDGFR)活性，并且因此適用于治療腫瘤疾病，例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌。式(I)、(II)或(III)化合物不僅用作腫瘤抑制劑，例如在小細胞肺癌中，而且用作治療非惡性增殖障礙的藥物，例如動脈粥樣硬化、血栓形成、4艮屑病、硬皮病、纖維化和在哮喘中，以及在化療藥物治療后用于保護干細胞，例如抵抗化療藥物(例如5-氟尿嘧咬)的血毒素作用。式(I)、(II)或(III)化合物特別可以用于治療對抑制PDGF受體激酶響應(yīng)的疾病。式(I)、(II)或(IIl)化合物在治療作為移植結(jié)果引起的障礙中顯示出有利的作用，例如同種異體移植，特別是組織排斥，例如特別是閉塞性支氣管炎(OB)，即同種異體肺移植的慢性排斥。與沒有OB的患者相反，患有OB的那些患者通常在支氣管肺泡灌洗液中顯示出升高的PDGF濃度。式(I)、(1I)或(III)化合物還在與血管平滑肌細胞遷移和增殖(其中PDGF效。對'于體外和體內(nèi)血管平滑肌細胞的增殖或遷移的這些作用和結(jié)果可以通過施用式(I)、(II)或(III)化合物來證明，并且還可以通過研究體內(nèi)機械性損傷后對血管內(nèi)膜增厚產(chǎn)生的作用來證明。式(I)、(II)或(III)化合物還可以抑制涉及干細胞因子(SCF，也稱為c-kit配體或青灰因子)的細胞進程，例如抑制SCF受體(kit)自磷酸化作用和SCF-刺激的MAPK激酶(促分裂原活化蛋白激酶)的活化。M07e細胞是人幼巨核細胞白血病細胞系，其增殖依賴于SCF。式(I)、(II)或(III)化合物能抑制SCF受體的自磷酸化作用。神經(jīng)營養(yǎng)蛋白受體的trk家族(trkA、trkB、trkC)促進神經(jīng)元和非神經(jīng)元組織的存活、生長和分化。TrkB蛋白在小腸和結(jié)腸中的神經(jīng)內(nèi)分泌型細胞中、在胰腺的a細胞中、在淋巴結(jié)和脾的單核細胞和巨噬細胞中以及在表皮的顆粒層中(Shibayama和Koizumi,AmJPathol.1996Jun;148(6):1807-18)表達。TrkB蛋白質(zhì)的表達與維爾姆斯瘤和神經(jīng)母細胞瘤的惡化進程相關(guān)。另外，TkrB表達在癌性前列腺細胞中而不是在正常細胞中。trk受體的信號傳導(dǎo)途徑下游通過Shc、活化的Ras、ERK-l和ERK-2基因以及PLO/轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑來參與MAPK活化的級聯(lián)(Sugimoto等人，JpnJCancerRes.2001Feb;92(2):152-60)。激酶c-Src傳遞許多受體的致癌信號。例如，腫瘤中EGFR或HER2/neu的it^達導(dǎo)致c-src的組成性活化，其是惡性細胞的特征，但不存在于正常細胞中。另一方面，c-src表達缺陷的小鼠顯示出骨硬化表型，這表明c-src的主要參與破骨細胞功能并且可能涉及相關(guān)障礙。Tec家族激酶、Bmx、非受體蛋白酪氨酸激酶控制乳房上皮癌細胞的增殖。纖維母細胞生長因子受體3顯示出對骨生長發(fā)揮負調(diào)節(jié)作用并且抑制軟骨細胞增殖。致死性骨骼發(fā)育不良是由纖維母細胞生長因子受體3中的不同突變引起的，并且一個突變，TDIIFGFR3具有組成性酪氨酸激酶活性，其活化轉(zhuǎn)錄因子Statl，導(dǎo)致細胞周期抑制劑的表達、生長停止和異常骨發(fā)育(Su等人，Nature,1997,386,288-292)。FGFR3還經(jīng)常在多發(fā)性骨髓瘤型癌癥中表達。血清和糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)激酶(SGK)的活性與紊亂的離子通道活性，特別是鈉和/或鉀通道的活性有關(guān)，并且式(I)、(II)或(III)化合物能用于治療高血壓。Lin等人(1997)J.Clin.Invest.100，8:2072-2078和P.Lin(1998)PNAS95,8829-8834顯示出在乳腺腫瘤和黑素瘤異種移植才莫型中腫瘤生長和血管形成的抑制以及在腺病毒感染過程中或在注射Tie-2(Tek)胞外域過程中肺轉(zhuǎn)移的降低。Tie2抑制劑可以用于不適當(dāng)?shù)匕l(fā)生新生血管形成(即在由于黃斑變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒期血管瘤和癌癥引發(fā)的糖尿病性視網(wǎng)膜病變、慢性炎癥、4艮屑病、卡波西肉瘤、慢性新生血管形成)的情況下。Lck在T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮作用。缺乏Lck基因的小鼠產(chǎn)生胸腺細胞的能力很弱。Lck作為T細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的正向活化劑的功能表明Lck抑制劑可以用于治療自身免疫病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。p38MAPK的多種形式(a、P、y、6)(每一種由不同的基因編碼)組成激酶級聯(lián)的一部分，其參與細胞對多種刺激的響應(yīng)，所述的刺激包括滲透性應(yīng)激、UV光和細胞因子介導(dǎo)的事件。p38的這四種同種型被認為是調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的不同方面。它的活化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件級聯(lián)的一部分，其導(dǎo)致促炎細胞因子(如TNFa)的合成和產(chǎn)生。P38功能是磷酸化下游底物，其包括其它激酶和轉(zhuǎn)錄因子。抑制p38激酶的藥物已經(jīng)顯示出阻斷細胞因子的產(chǎn)生，所述的細胞因子包括但不限于TNFa、IL-6、IL-8和IL-ip。當(dāng)在體外用脂多糖(LPS)剌激時，外周血單核細胞(PBMCs)已經(jīng)顯示出表達和分泌促炎細胞因子。當(dāng)PBMCs在用LPS刺激之前用這些化合物預(yù)處理時，P38抑制劑有效地阻斷該作用。P38抑制劑在炎性疾病的動物模型中是有效的。許多疾病狀態(tài)的破壞作用是由促炎細胞因子的過度產(chǎn)生引起的。p38抑制劑調(diào)節(jié)該過度產(chǎn)生的能力使得它們能用作疾病改變劑(modifyingagent)。阻斷p38，s功能的分子在抑制骨再吸收、炎癥和其它免疫和基于炎癥的病理學(xué)中顯示出效果。因此，安全并且有效的p38抑制劑能提供治療使人虛弱的疾病的方法，這些疾病由p38信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)變來調(diào)節(jié)，例如RA。因此，能抑制p38活性的式(I)、(II)或(III)化合物用于治療炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癌癥、自身免疫病，以及用于治療其它細胞因子介導(dǎo)的疾病。JNK,連同其它MAPKs—起涉及介導(dǎo)對癌癥、凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、免疫缺陷障礙、自身免疫病、細胞死亡、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏松和心臟病的細胞響應(yīng)中具有作用。與J1VK途徑活化相關(guān)的治療靶標(biāo)包括慢性粒細胞白血病(CML)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥和神經(jīng)變性疾病。由于與肝病或肝缺血事件相關(guān)的JNK活化的重要性，式(1)、(II)或(III)化合物還能用于治療多種肝臟障礙。關(guān)于JWK在心血管疾病(例如心肌梗塞或充血性心力衰竭)中的作用也已經(jīng)被報道，因為已經(jīng)顯示JNK介導(dǎo)對多種形式的心臟應(yīng)激的肥大響應(yīng)。已經(jīng)顯示出JNK級聯(lián)也在T細胞活化、包括IL-2啟動子的活化中發(fā)揮作用。因此，J1VK的抑制劑在改變病態(tài)免疫響應(yīng)中具有治療價值。關(guān)于多種癌癥中JNK的活化的作用也已經(jīng)確定，這意味著JNK抑制劑在癌癥中具有潛在用途。例如，組成性活化的JNK與HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生有關(guān)[Oncogene13:135-42(1996)。JNK在卡波西肉瘤(KS)中發(fā)揮作用。在KS增殖中涉及的其它細胞因子(例如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、IL-6和TNF)的其它增殖作用也可能由JNK來介導(dǎo)。另夕卜，p210BCR-ABL轉(zhuǎn)化細胞中的c-jun基因的調(diào)節(jié)與JNK的活性相應(yīng)，這表明JNK抑制劑在治療慢性粒細胞白血病(CML)中發(fā)揮作用[Blood92:2450-60(1998)。某些異常的增殖病癥被認為與raf表達有關(guān)，并且因此被認為是對raf表達的抑制的響應(yīng)。raf蛋白異常高水平的表達還涉及轉(zhuǎn)化和異常細胞增殖。這些異常增殖病癥還被認為是對raf表達的抑制的響應(yīng)。例如，c-raf蛋白質(zhì)的表達被認為是在異常細胞增殖中發(fā)揮作用，因為已經(jīng)報道了60%的肺癌細胞系表達顯著高水平的c-rafmRNA和蛋白質(zhì)。異常增殖病癥的進一步的實例是高增殖障礙，例如癌癥、腫瘤、增生、肺纖維化、血管發(fā)生、4艮屑病、動脈粥樣硬化和血管中平滑肌細胞增殖，例如血管成形術(shù)后的狹窄或再狹窄。細胞信號傳導(dǎo)途徑(raf是其中一部分)還涉及炎性障礙，其特征在于T細胞增殖(T細胞活化和生長)，例如組織移植排斥、內(nèi)毒素休克和腎小球腎炎。Ras-Raf-MEK-ERK信號傳導(dǎo)途徑介導(dǎo)細胞對生長信號的響應(yīng)。在15。/。的人類癌癥中Ras對致癌的烏洛托品產(chǎn)生突變。Raf家族屬于絲氨l蘇氨酸蛋白激酶并且其包括三個成員，A-Raf、B-Raf和c-Raf(或Raf-l)。Raf成為藥物靶標(biāo)的焦點集中在Raf作為Ras的下游效應(yīng)器的關(guān)系。但是，最近數(shù)據(jù)顯示B-Raf在某些腫瘤的形成(其無需活化的Ras等位基因)中可能具有重要作用(Nature417，949-954(01Jul2002)。特別是B-Raf突變已經(jīng)在大比例的惡性黑素瘤中祐l現(xiàn)。現(xiàn)存的用于黑素瘤的醫(yī)學(xué)治療在其功效上是有限的，特別是對于晚期黑素瘤。式(I)、(II)或(III)化合物還能抑制涉及b-Raf激酶的細胞進程，這提供了新的治療才幾遇用于治療人類癌癥，特別是黑素瘤。應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPKs)是蛋白激酶家族，其代表信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中38的次末級步驟，這引起c-jun轉(zhuǎn)錄因子的活化和c-jun調(diào)節(jié)的基因的表達。特別是c-jun涉及編碼蛋白質(zhì)的基因的轉(zhuǎn)錄，該蛋白質(zhì)涉及由于基因毒性損傷而損害的DNA的修復(fù)。因此，在細胞中抑制SAPK活性的藥物阻止DNA修復(fù)并且使得細胞對誘導(dǎo)DNA損傷或抑制DNA合成以及誘導(dǎo)細胞凋亡或抑制細胞增殖的試劑致敏。促分裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是保守信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成員，其活化轉(zhuǎn)錄因子、翻譯因子和其它對多種細胞外信號響應(yīng)的靶分子。MAPKs通過促分裂原活化蛋白激酶激酶(MKKs)在雙磷酸化基序(其含有序列Thr-X-Tyr)上的磷酸化而活化。在高級真核生物中，MSPK信號傳導(dǎo)的生理作用已經(jīng)與細胞事件(例如增殖、紳瘤發(fā)生、發(fā)育和分化)相關(guān)。因此，通過這些途徑(特別是通過MKK4和MKK6)來調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的能力可以導(dǎo)致治療的發(fā)展并且用于與MAPK信號傳導(dǎo)相關(guān)的人類疾病(例如炎性疾病、自身免疫病和癌癥)的預(yù)防治療。Syk是酪氨酸激酶，其在肥大細胞脫顆粒作用和嗜酸性粒細胞活化中發(fā)揮重要作用。因此，Syk激酶涉及多種變態(tài)反應(yīng)性障礙，特別是哮喘。已經(jīng)顯示Syk通過N-端的SH2域結(jié)合FcdRl的磷酸化的Y鏈，并且對于下游的信號傳導(dǎo)是必需的。抑制嗜酸性粒細胞凋亡被認為是哞喘中血液和組織嗜酸性粒細胞增多的;^的重要機理。在哮喘中IL-5和GM-CSF被上調(diào)并且被認為是通過抑制嗜酸性粒細胞凋亡而引起血液和組織嗜酸性粒細胞增多。抑制嗜酸性粒細胞凋亡被認為是哞喘中血液和組織嗜酸性粒細胞增多的發(fā)展的重要機理。已經(jīng)報道Syk激酶對于阻止由細胞因子引起的嗜酸性粒細胞凋亡是必需的(Yousefi等人J.Exp.Med.1996;183:1407)。人核糖體S6蛋白激酶家族包括至少8個成員(RSK1、RSK2、RSK3、RSK4、MSK1、MSK2、p70S6K和p70S6Kb)。核糖體蛋白S6蛋白激酶發(fā)揮重要的多種功能，其中在蛋白質(zhì)生物合成中調(diào)節(jié)mRNA翻譯是主要作用(Eur,J.Biochem2000November;267(21):6321-30，ExpCellRes.Nov.25，1999;253(1):100-9，MolCellEndocrinol.May25，1999;151(1-2):65-77)。S6核糖體蛋白質(zhì)通過p70S6的磷酸化還涉及調(diào)節(jié)細胞遷移39(Immunol.CellBiol.2000August;78(4):447-51)和細胞生長(Prog.NucleicAcidRes.Mol.Biol.，2000;65:101-27)，并且因此其在腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫應(yīng)答和組織修復(fù)以及其它疾病病癥中是重要的。Fes在骨髓造血細胞中強烈地表達并且其在骨髓白細胞中涉及分化和生存信號傳導(dǎo)途徑。CSK涉及癌癥，特別是結(jié)腸直腸和乳腺癌。轉(zhuǎn)化生長因子-(3(TGFP)表示蛋白質(zhì)超家族，其包括例如TGF卩l(xiāng)、TGF|32和TGF卩3，其是細胞生長和分化、胚胎和骨fH育、細胞外基質(zhì)形成、血細胞生成、免疫和炎癥應(yīng)答的多種調(diào)節(jié)劑。TGF家族的成員啟動細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，最終引起基因的表達，這些基因調(diào)節(jié)細胞周期、控制增殖響應(yīng)或連接細胞外基質(zhì)蛋白，其介導(dǎo)由外向內(nèi)細胞信號傳導(dǎo)、細胞粘附、遷移和細胞間通訊。其結(jié)果是能抑制TGF細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑的式(I)、(Il)或(III)化合物用于治療纖維增殖疾病，包括與失調(diào)的TGF活性相關(guān)的腎障礙和過度纖維化，包括腎小球腎炎(GN)，例如系膜增殖性GN、免疫性GN和新月體性GN。其它腎臟病癥包括糖尿病腎病、腎間質(zhì)性纖維化、在接受環(huán)孢菌素的移植患者中的腎纖維化和HIV相關(guān)腎病。膠原血管障礙包括進行性系統(tǒng)硬化癥、多肌炎、硬皮病、皮肌炎、嗜酸性粒細胞筋膜炎、硬斑病或與雷諾氏綜合征并發(fā)的那些病。由過度TGF活性引起的肺纖維化包括成人呼吸窘迫綜合征、COPD、特發(fā)性肺纖維化和通常與自身免疫障礙(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和硬皮病)、化學(xué)品接觸或變態(tài)反應(yīng)相關(guān)的間質(zhì)性肺纖維化。其它與纖維增殖特征相關(guān)的自身免疫障礙是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。纖維增殖病癥可以與外科眼手術(shù)相關(guān)。此類手術(shù)包括伴隨增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變的視網(wǎng)膜再附外科手術(shù)、用人工晶狀體植入的白內(nèi)障摘出術(shù)以及快速(post)青光眼引流手術(shù)。綜上所述，描述的是在需要該治療的個體中預(yù)防或治療任何上述的疾病或障礙的方法，該方法包括給所述個體施用治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)化合物或它們各自的可藥用衍生物。對于任何上述用途，所需的劑量將取決于施用方式、所治療的特別病癥和所需的療效而不同。制備式(I)、(II)或(III)化合物的方法或應(yīng)用本領(lǐng)域已知的方法與本文描述的方法組合進行合成。另外，本文出現(xiàn)的溶劑、溫度和其它反應(yīng)條件可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員而變化。用于合成式(I)、(II)和(III)化合物的原料可以從商業(yè)來源例如奧爾德里奇化學(xué)公司(AldrichChemicalCo.)(Milwaukee，Wis.)、西格瑪化學(xué)公司(SigmaChemicalCo.)(St.Louis,Mo.)獲得，或者可以合成原料。本文所述知的技術(shù)和材料來合成,如例如March,ADVANCEDORGANICCHEMISTRY(高等有機化學(xué))第四版，(Wiley1992);Carey和Sundberg，AdvancedOrganicChemistry(高等有機化學(xué))第四版，巻A和B(Plenum2000,2001)以及Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS(有機合成中的保護基)第三版，(Wiley1999)(所有都以全部內(nèi)容并入本文作為參考)中所述。制備本文公開的化合物的通用方法可以衍生自本領(lǐng)域已知的反應(yīng)，并且這些反應(yīng)可以通過使用適當(dāng)?shù)脑噭┖蜅l件如技術(shù)人員意識導(dǎo)的進行修改，以便引入多種存在于本文提供的式中的基團?？蓪⑾铝泻铣煞椒ㄓ米髦笇?dǎo)。通過親電子體和親核體反應(yīng)形成共價鍵或取代基來進行修飾。題為"共價鍵及其前體的實例，，的表l列出了共價鍵及前體官能團的選擇的實例，其產(chǎn)生并且可以用作對于多種可用的親電子體或親核體組合的指導(dǎo)。前體官能團顯示為親電子基團和親核基團。表l:共價鍵及其前體的實例共價鍵產(chǎn)物親電子體親核體酰胺活性酯胺/苯胺酰胺?；B氮化物胺/苯胺酰胺酰卣胺/苯胺酯酰卣醇/酚酯?；娲?酚酰胺?；姘?苯胺亞胺醛胺/苯胺41<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>烯丙基封閉基在存在酸和堿保護基下有用，因為前者穩(wěn)定并且隨后可以通過金屬或7t酸(pi-add)催化劑除去。例如，烯丙基封閉的羧酸可以在酸不穩(wěn)定的氨基甲酸叔丁酯或堿不穩(wěn)定的乙酸胺保護基的存在下用Pdo催化的反應(yīng)脫保護。另外，另外的形式的保護基是化合物或中間體可以連接的樹脂。只要殘基與樹脂連接，那么官能團就得到封閉并且不能反應(yīng)。一旦從樹脂上釋》文，官能團就能反應(yīng)。代表性的封閉/保護基可以選自H，C'H捧丙基H2一C、H、CH2義、￡1In(H3C)3(T叔丁基H2'C、CbzH《"3(H3C)3C,S'\TBDMSH2,C、(CH])3(TH3COpMBn三笨甲基H，CH3C\H3C——SiO乙?；鵋3(TMeOFmoc描述在Greene和Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(有機合成中的保護基)，第三版，JohnWiley&Sons,NewYork,NY,1999和Kocienski,ProtectiveGroups(保護基)，ThiemeVerlag，NewYork,NY，1994中描述，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。反應(yīng)流程圖和式(i)、(n)或(ni)的代表性化合物在實施例中說明。另夕卜，用于不同蛋白激酶抑制劑的合成方法在WO2005/011597和WO2005/034869中描述，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。化合物的其它形式當(dāng)將母體化合物中存在的酸性質(zhì)子用金屬離子(例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子)取代或與有才M形成配位物，可以將式(I)、(II)或(III)化合物制成可藥用鹽。另外，鹽形式的公開的化合物可以應(yīng)用原料或中間體的鹽進行制備。式(I)、(II)或(III)化合物可以通過將游離堿形式的化合物與可藥用無機44加成鹽(一類可藥用鹽)，其中所述的無機或有機酸包括但不限于無機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有機酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、Q-甲^酸、酒石酸、三氟乙酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、M酸、2-糾酸、4-甲基二環(huán)-2.2.2辛-2-烯-l-甲酸、葡庚糖酸、4，4，-亞甲基二-(3-羥基-2-烯-l-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸和粘康酸?？蛇x擇的是，式(I)、(II)或(III)化合物可以通過將游離酸形式的化合物與可藥用的無機或有機堿反應(yīng)來制備成可藥用堿加成鹽(一類可藥用鹽)，其中所述的無機或有機堿包括但不限于有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、N-曱基葡糖胺等，并且無枳減例如氫氧化鋁、氫氧化4丐、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。應(yīng)當(dāng)理解的是，涉及可藥用鹽時包括其溶劑加成形式或晶體形式，特別是溶劑化物或多晶型物。溶劑化物包含化學(xué)計量或非化學(xué)計量數(shù)量的溶劑，并且可以在與可藥用溶劑例如水、乙醇等結(jié)晶過程中形成。當(dāng)溶劑為水時形成水合物，或者當(dāng)溶劑為醇時形成醇化物。式(I)、(II)或(III)化合物的溶劑化物可以在本文所述方法中方便地制備或形成。僅以實例的方式，;幾溶劑混:物中重結(jié)晶來制備，i中所述的有機溶劑包括但不限于二噁烷、四氫呋喃或甲醇。另外，本文提供的化合物可以呈現(xiàn)為非溶劑化和溶劑化形式。通常，認為對于本文提供的化合物和方法的目的，溶劑化形式等同于非溶劑化形式。式(i)、(n)或(iii)化合物包括結(jié)晶形式，其中所述的結(jié)晶形式也稱為多晶型物。多晶型物包括化合物相同元件組分的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的x射線衍射圖譜、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學(xué)和電學(xué)特性、穩(wěn)定性以及溶解性。多種因素例如重結(jié)晶溶劑、結(jié)晶率以及存儲溫度可以導(dǎo)致單晶形式占優(yōu)勢。45未氧化形式的式(i)、(n)或(ni)化合物可以通過在o-80"c下、在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C溶劑中用還原劑處理來從式(i)、(n)或(ni)化合物的N-氧化物制備，其中所述的還原劑例如但不限于硫、二氧化硫、三苯膦、硼氫化鋰、硼氬化鈉、三氯化磷、三溴化物等，其中所述的惰性有機溶劑例如但不限于乙腈、乙醇、含水的二悉烷等。式(i)、(n)或(in)化合物可以制備成前藥。前藥通常是在施用于個體和隨后的吸收之后通過某些過程轉(zhuǎn)化為活性的或更加有活性的種類的藥物前體，其中所述的某些過程例如通過代謝途徑的轉(zhuǎn)化。某些前藥在前藥上具有使其更低活性和/或賦予藥物可溶性或某些其它特性的化學(xué)基團。一旦將化學(xué)基團從前藥上切除和/或修飾，就產(chǎn)生了活性藥物。前藥通常是有用的，因為在某些情況中它們比母體藥物更容易施用。例如，它們是可以通過口服施用而生物可利用的，而母體不能。前藥也可以在藥物組合物上具有比母體藥物改善的可溶性。前藥的非限制性實例為式(i)、(ii)或(iii)化合物，其以酯("前藥，，)施用來促進傳送穿過細胞膜，然后其代謝水解為活性的羧酸，而對于其中所述的穿過細胞膜而言水溶性對移動有害，而一旦在細胞內(nèi)部水溶性就有益了。前藥進一步的實例可以是與酸性基團結(jié)合的短肽(聚M酸)，其中肽代謝來展現(xiàn)活性基團。前藥可以設(shè)計為可逆的藥物衍生物來用作增強藥物運輸至位點特異性組織的修飾劑。至今對前藥的設(shè)計已經(jīng)增加了靶向至水為主要溶劑的區(qū)域的治療化合物的有效水溶性。參見，例如Fedorak等人，j附./.P/ow》/.,269:G210-218(1995);McLoed等人，Gw,/y^w^^/，106:405-413(1994);Hochhaus等人，B/o附W.C7iay7附.，6:283-286(1992);J.Larsen和H.Bundgaard，7rtf.//^ar附flcewZ/c51，37，87(1987);J.Larsen等人，/佇/.i^flr附flcw"cs,47,103(1988);Sinkula等人，/P/mr附.Sd.，64:181-210(1975);T.Higuchi和V.Stdla，尸r"r，^飾vC/v，爭fe腦第14巻，A.C.S.SymposiumSeries以及EdwardB.Roche,必/orevem'6/eCamV^Z)n/gZ)es/g"，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。另外，式(i)、(ii)或(iii)化合物的前藥衍生物可以通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法(例如，進一步的細節(jié)參見Saulnier等人，(1994)，BioorganicandMedicinalChemistryLetters,第4巻，第1985頁)制備。僅以實例的方式，適當(dāng)?shù)那八幙梢酝ㄟ^將式(I)、(II)或(III)的非衍生化化合物與適當(dāng)?shù)陌被柞；噭├绲幌抻趌，l-?；趸榛被柞；?carbanochloridate)、對硝基苯基碳酸酯等反應(yīng)來制備。其中前藥在體內(nèi)代謝以產(chǎn)生如文中所述的衍生物的本文所述化合物的前藥形式包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。的確，某些本文所述的化合物可以是另外的衍生物或活性化合物的前藥。式(I)、(II)或(III)化合物的芳族環(huán)基團上的位點可對多種代謝反應(yīng)敏感，因此在芳族環(huán)結(jié)構(gòu)上引入適當(dāng)?shù)娜〈鐑H以實例方式的卣素可以降低、最小化或消除這個代謝途徑。本文所述的化合物可以進行同位素(例如用放射性同位素)標(biāo)記或通過其它方法進行標(biāo)記，其中包括但不限于使用發(fā)色團或熒光基團、生物發(fā)光標(biāo)記物或化學(xué)發(fā)光標(biāo)記物。式(I)、(II)或(III)化合物可以具有一個或多個手性中心，并且每個中心可以以R或S構(gòu)型存在。本文給出的化合物包括所有的非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體形式以及它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。?l)、(II)或(III)化合物可以通過將化合物的外消旋混合物與旋光活性拆分劑反應(yīng)來形成非對映異構(gòu)化合物對、分離非對映異構(gòu)體并且回收旋光純的對映異構(gòu)體來制備成其單獨的立體異構(gòu)體。雖然對映異構(gòu)體的拆分可以用本文所述化合物共價的非對映異構(gòu)體衍生物進行，但是優(yōu)選可離解的絡(luò)合物(例如結(jié)晶非對映異構(gòu)體鹽)。非對映體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應(yīng)性等)，并且可以通過利用這些不同簡單地進行分離。非對映異構(gòu)體可以通過手性色譜或優(yōu)選地通過基于溶解度差異的分離/拆分技術(shù)進行分離。然后將旋光純的對映異構(gòu)體通過任何不產(chǎn)生外消旋作用的實際方法與拆分劑一起回收。關(guān)于可應(yīng)用于從其外消旋混合物拆分化合物立體異構(gòu)體的技術(shù)更加詳細的描述可以在JeanJacques,AndreCollet,SamuelH.Wilen,"Enantioiners，RacematesandResolutions(對映異構(gòu)體、外消旋體和拆分)"，JohnWileyAndSons,Inc.,1981中找到，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。另外，本文提供的化合物和方法可以以幾何異構(gòu)體存在。本文提供的化合物和方法包括所有順式、反式、同、反、反式(E)和順式(Z)的異構(gòu)體以及它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。在某些情況中，化合物可以以互變異構(gòu)體存在。所有的互變異構(gòu)體都包括在本文所述的式中，并且通過本文的化合物和方法提供。在本文提供的化合物和方法的其它實施方案中，由單一的制備步所述的應(yīng)用中。藥物組合物/制劑/施用本文所用藥物組合物指的是式(I)、(II)或(III)化合物與其它化學(xué)組分例如載體、穩(wěn)定劑、稀釋劑、*劑、助懸劑、增稠劑和/或賦形劑的混合物。藥物組合物有利于化合物向生物的施用。包含式(I)、(II)或(III)化合物的藥物組合物可以以治療有效量作為藥物組合物通過本領(lǐng)域已知的任意常規(guī)形式和途徑施用，其中所述的常規(guī)形式和途徑包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、直腸、氣霧劑、非腸道、經(jīng)眼、經(jīng)肺、經(jīng)皮、經(jīng)陰道、經(jīng)耳、經(jīng)鼻以M部施用。通常，式(I)、(II)或(III)化合物將以治療有效量通過本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)和可接受的方式或單獨或與一種或多種治療劑組合施用。治療有效量廣泛地取決于疾病的嚴重度、個體的年齡和相對健康、所用的化合物功效和其它因素而不同。在某些實施方案中，滿意的結(jié)果指的是在約0.03至2.5mg/kg體重的日劑量下全身獲得。在更大的哺乳動物(例如人)中指定的曰劑量范圍為約0.5mg至約100mg，常規(guī)施用，例如以每天施用至多四次的分份劑量或以緩釋形式施用。適合口服施用的單位劑型包含約1至50mg活性成分。式(I)、(II)或(III)化合物可以作為藥物組合物通過任何常規(guī)途徑，特別是腸內(nèi)(例如口服，例如以片劑或膠嚢劑的形式)或非腸道(例如以可注射溶液劑或混懸劑形式)、局部(例如以洗劑、凝膠劑、軟膏劑或乳膏劑形式，或以鼻劑或栓劑形式)施用。包含至少一種游離形式或可藥用鹽形式的式(I)、(II)或(III)化合物以及至少一種可藥用栽體或稀釋劑的藥物組合物可以以常規(guī)方法通過混合、制?；虬路椒▉碇苽?。例如，口服組合物可以是片劑或明皿嚢劑，其包含活性成分以及a)稀釋劑，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或鈣鹽和/或聚乙二醇；對于片劑還包含c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、黃蓍膠、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要還包含d)崩解劑，例如淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰劑混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？勺⑸涞慕M合物可以是含水的等滲溶液劑或混懸劑，并且栓劑可以由脂肪乳劑或混懸劑來制備。組合物可以是滅菌的和/或包含佐劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可以包含其它有治療價值的物質(zhì)?？梢砸跃植康亩窍到y(tǒng)的方式(例如通過將化合物直接注射到器官)、通常以儲庫或緩釋制劑施用化合物。另外，可以以靶向藥物釋放系統(tǒng)(例如用器官特異性抗體包被的脂質(zhì)體)來施用包含式(I)、(II)或(III)化合物的藥物組合物。脂質(zhì)體將靶向給藥并且由器官選擇性吸收。另外，包含式(I)、(II)或(III)化合物的藥物組合物可以以速釋制劑形式、以緩釋制劑形式或以中間體釋放制劑形式來提供。對于口服施用，式(i)、(ii)或(in)化合物可以簡單地通過組合活性化合物和本領(lǐng)域眾所周知的可藥用載體或賦形劑來配制。此類載體能使本文所述化合物配制成待治療患者口月良攝取的片劑、散劑、丸劑、錠劑、膠嚢劑、液體劑、凝膠劑、糖漿劑、酏劑、漿劑、混懸劑等?？诜褂玫乃幬镏苿┛梢酝ㄟ^將一種或多種固體賦形劑與一種或多種本文所述化合物混合、任選地研磨產(chǎn)生的混合物并且如果需要加入適當(dāng)輔料后加工顆?；旌衔镆垣@得片劑或錠劑片芯來獲得。特別的是，適當(dāng)?shù)馁x形劑是填充劑例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或者其它例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚維酮)或磷酸釣。如果需要可以加入崩解劑例如交聯(lián)的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或者海藻酸或其鹽例如海藻酸鈉。向錠劑片芯提供適當(dāng)?shù)陌?。為了這個目的，可以使用濃縮的糖溶液,其可以任選包含阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈥、漆溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C溶劑或溶劑混合物?？梢栽谄瑒┛梢钥诜褂玫乃幬镏苿┌ㄓ妹髂z制備的推入配合(push-fit)膠嚢劑以及用明膠和增塑劑例如丙三醇或山梨醇制備的軟密封的膠嚢劑。推入配合的膠嚢劑可以包含混合有填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選穩(wěn)定劑的活性成分。在軟膠嚢劑中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)液體中，例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可以加入穩(wěn)定劑。所有口服施用的制劑都應(yīng)當(dāng)為適合該施用的劑量。對于口含或舌下施用，組合物可以采取以常規(guī)方式配制的片劑、錠劑或凝膠劑的形式。非腸道注射可以包括大丸劑注射或連續(xù)輸注。式(I)、(II)或(III)的藥物組合物可以是適合非腸道注射的在含油或含水載體中的無菌混懸劑、溶液劑或乳劑形式，并且可以包含成劑性試劑(formulatoryagent)例如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或^t劑。非腸道施用的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的含水溶液劑。另外，活性化合物的混懸劑也可以制備成適當(dāng)?shù)暮偷淖⑸浠鞈覄?。適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或載體包括脂肪油例如芝麻油或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或脂質(zhì)體。含水的注射混懸劑可以包含增加混懸劑粘稠性的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，混懸劑也可以包含適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或增加化合物溶解度的試劑以便能制備高度濃縮的溶液?？蛇x擇的是，活性成分可以是粉末形式，用于在使用之前與適當(dāng)載體例如無菌無熱源的水進行重建。式(I)、(II)或(III)化合物可以局部施用并且可以配制成多種可局部施用的組合物，例如溶液劑、混懸劑、洗劑、凝膠劑、糊劑、藥物貼(medicatedstick)、芳香劑、乳膏劑或軟膏劑。此類藥物組合物可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。用于經(jīng)皮應(yīng)用的適合的制劑包含有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)50化合物和載體。載體包括可吸收的可藥用溶劑，以幫助通過宿主的皮膚。例如，經(jīng)皮裝置為繃帶形式，其包含背襯膜、包含化合物和任選栽體的j^庫、任選速率控制屏障以將化合物歷經(jīng)延長的時間段以受控制并且預(yù)設(shè)的速率遞送至宿主皮膚，以及確保裝置至皮膚的設(shè)備。還可以應(yīng)用基質(zhì)經(jīng)皮制劑。用于局部應(yīng)用(例如用于皮膚和眼睛)的適合的制劑優(yōu)選是本領(lǐng)域眾所周知的含水溶液劑、軟膏劑、乳膏劑或凝膠劑。此類制劑可以包含增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強劑、緩沖劑和防腐劑。適合經(jīng)皮施用的具有式(i)、(ii)或(iii)結(jié)構(gòu)的化合物的制劑可以采用經(jīng)皮傳遞裝置和經(jīng)皮傳遞貼劑，并且可以是溶解和/或*在聚合物或粘合劑中的親脂性乳劑或緩沖的含水溶液。此類貼劑可以構(gòu)建為用于連續(xù)、能脈動的或根據(jù)需要的傳遞藥劑。另夕卜，經(jīng)皮傳遞式(i)、(ii)或(iii)化合物可以通過離子電滲的貼劑等方法來完成。另外，經(jīng)皮貼劑可以提供式(i)、(ii)或(iii)化合物的控制傳遞。吸收率可以通過使用速率控制膜或通過將化合物捕捉在聚合物基質(zhì)或凝膠中來減慢。相反地，可以用吸收增強劑來增加吸收。吸收增強劑或載體可以包括可吸收的可藥用溶劑以幫助通過宿主的皮膚。例如，經(jīng)皮裝置為繃帶形式，其包含背村膜、包含化合物和任選載體的]^庫、任選速率控制屏障以將化合物歷經(jīng)延長的時間段以受控制并且預(yù)設(shè)的速率遞送至宿主皮膚，以及確保裝置至皮膚的設(shè)備。對于通過吸入的施用，式(i)、(n)或(in)化合物可以是氣霧劑、霧或粉末形式。式(i)、(ii)或(in)的藥物組合物可以方便地從加壓包或霧化器中用適當(dāng)?shù)膾伾鋭┮詺忪F劑噴霧呈遞的方式遞送，其中所述的拋射劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合氣體。在加壓的氣霧劑的情況中，劑量單位可以通過提供遞送確定量的閥來確定。在吸入器或^器中使用的例如僅以實例方式的明膠的膠嚢和藥筒可以配制成包含化合物和適當(dāng)粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。式(i)、(ii)或(iii)化合物也可以配制于包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)例如可可脂或其它甘油酯以及合成的聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等的直腸組合物例如灌腸劑、直腸凝膠劑、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、凝膠栓劑或Ji&留灌腸劑中。在栓劑形式的組合物中，首先熔化任選地與可可脂組合的低熔點蠟例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合物。在實踐本文提供的治療方法或用途時，將治療有效量的本文提供的式(1)、(II)或(III)化合物在藥物組合物中施用于患有待治療疾病或病癥的哺乳動物。優(yōu)選地，哺乳動物是人。治療有效量可以廣泛取決于疾病嚴重性、個體的年齡和相對健康、所用化合物的功效以及其它因素而變化?；衔锟梢詥为毣蛘吲c一種或多種治療劑作為混合物組分組合^f吏用。藥物組合物可以以常規(guī)方式用一種或多種包含促進將活性化合物加工進入可藥用制劑的賦形劑和輔料的生理學(xué)可接受載體進行配制。適當(dāng)?shù)闹苿┤Q于所選的施用途徑。任何眾所周知的技術(shù)、載體和賦形劑都可以適當(dāng)并且按照本領(lǐng)域的理解加以使用。包含式(I)、(II)或(III)化合物的藥物組錠劑制備、磨細、乳化、裝膠嚢、包埋或壓制過程進行制備。藥物組合物可以包含至少一種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑以及游離酸或游離堿形式或可藥用鹽形式的作為活性成分的本文所述的式(I)、(II)或(III)化合物。另外，本文所述方法和藥物組合物包括使用N-氧化物、結(jié)晶形式(也稱為多晶型物)以及具有相同類型活性的這些化合物的活性代謝物。在某些情況中，化合物可以以互變異構(gòu)體存在。所有的互變異構(gòu)體都包括在本文出現(xiàn)的化合物的范圍中。另外，本文所述化合物可以以非溶劑化物以及具有可藥用溶劑例如水、乙醇等的溶劑化物形式存在。也認為本文公開了本文出現(xiàn)的化合物的溶劑化物形式。另外，藥物組合物可以包括其它醫(yī)學(xué)或藥學(xué)試劑、載體、佐劑例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，藥物組合物也可以包含其它在治療上有價值的物質(zhì)。制備包含本文所述化合物的組合物的方法包括用一種或多種惰性的、可藥用賦形劑或栽體配制化合物以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括但不限于散劑、片劑、可分敉的顆粒劑、膠嚢劑、扁嚢劑和栓劑。液體組合物包括溶解了化合物的溶液劑、包含化合物的乳劑或包含脂質(zhì)體、微粒的溶液劑或包含本文公開的化合物的納米顆粒。半固體組合物包括但不限于凝膠劑、混懸劑和乳膏劑。組合物可以是液體溶液劑或混懸劑、在使用前適合在液體中成為溶液劑或混懸劑的固體形式或作為乳劑。這些組合物也可以包含少量無毒的輔助物質(zhì)，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等。本文所述藥物組合物的概述可以在例如及e附/wgtow:77^Sc/ewce戶m"/ce戶/^r附"w(雷明頓藥物科學(xué)和實踐)，第19版(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995);Hoover,JohnE.，JewwVig似w，s尸/r"/7mcewftcfl/5Wewces(雷明頓藥物科學(xué))，MackPublishingCo.,Eastern,Pennsylvania1975;Liberman，H.A.和Lachman，L.編，尸/ifl/7Wflcewrt'cfl/Z)仍"gef0/7ws(藥物劑型)，MarcelDecker,NewYork,N.Y.，1980以及戶/tw附flce"ricfl/Dos"flgei^/ms朋JZ>e//v^y;Sj^te附s(藥物劑型和藥物釋放系統(tǒng))，第7版(LippincottWilliams&Wilkinsl999)中找到，將其全部內(nèi)容并入本文作為參考。施用方法和治療方法式(i)、(n)或(in)化合物和/或其各自的可藥用衍生物用于治療或控制細胞增殖障礙，特別是胂瘤障礙。這些化合物和包含所述化合物的制劑特別用于治療或控制實體瘤，例如乳腺、結(jié)腸、肺和前列腺腫瘤。因此，還描述的是治療此類實體瘤的方法，該方法包括該需要該治療的患者施用有效量的式(i)、(n)或(ni)化合物和/或其各自的可藥用衍生物。治療有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。式(i)、(ii)或(iii)化合物可以用于制備治療其中激酶活性弓1起疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的疾病或病癥的藥物。另外，在需要該治療的個體中治療任何本文描述的疾病或病癥的方法包括給所述個體施用治療有效量的包含至少一種式(i)、(ii)或(iii)化合物或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代謝物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物或其它可藥用衍生物的藥物組合物。的治療。在治療性應(yīng)用中，給已經(jīng)患有疾病或病癥的患者施用足以治愈或至少部分阻止疾病或病癥癥狀的量的組合物。這個用途的有效量取決于疾病或病癥的嚴重性和病程、先前療法、患者的健康狀態(tài)、體重和對藥物的響應(yīng)以及治療醫(yī)生的判斷。認為通過常規(guī)試驗(包括但不限于劑量擴大臨床包含本文描述的化合物的組合物用于在需要該治療的患者中治療疾病狀態(tài)或病癥，所述的疾病狀態(tài)或病癥包括但不限于'匱性凈立細胞白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病、純骨髓細胞再植、動脈粥樣硬化、血栓形成、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌、小細胞肺癌、4艮屑病、硬皮病、纖維化、化療藥物治療后干細胞保護、哮喘、同種異體移植、組織排斥、閉塞性支氣管炎(OB)、再狹窄、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細胞瘤、乳房上皮癌細胞、致死性骨骼發(fā)育不良、生長停止、異常骨發(fā)育、骨髓瘤型癌、高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、卡波西肉瘤、黃斑變性引起的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒血管瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其它自身免疫病、凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集、免疫缺陷障礙、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病、肝缺血、心肌梗塞、充血性心力衰竭、其它心臟病、HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、增生、肺纖維化、血管發(fā)生、狹窄、內(nèi)毒素休克、腎小球腎炎、基因毒性損傷、慢性炎癥以及其它炎性疾病，方法包括給患者施用有效量的本文描述的化合物或其互變異構(gòu)體、前藥、溶劑化物或鹽。在其中患者病癥未改善的情況中，化合物可以基于醫(yī)生考慮進行長期施用，即施用延長的時間段，其中包括遍及患者一生來改善或者控制或限制患者疾病或病癥的癥狀。在其中患者狀態(tài)得到改善的情況中，化合物可以基于醫(yī)生考慮連續(xù)或暫時中止施用一段時間(即"休藥期")。一旦患者病癥出現(xiàn)了改善，就根據(jù)需要施用維持劑量。隨后根據(jù)癥狀的變化將施用劑量或頻率或者兩者減少至維持改善的疾病或病癥的水平。但是，患者可以以長期的任何復(fù)發(fā)癥狀為基礎(chǔ)來需要間斷治療。在某些情況中，適合與其它治療劑組合施用的治療有效量的至少一種本文所述化合物(或其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代謝物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物或其它可藥用衍生物)。僅以實例的方式，如果接受本文所述的一種化合物的患者經(jīng)歷的一種副作用是炎癥，那么就適合與開始的治療劑一起組合施用抗炎劑?；蛘邇H以實例的方式，一種本文所述化合物的治療效果可以通過施用佐劑來增強(即佐劑自身可能僅具有極54微的治療益處，但是組合其它治療劑時增強了對患者的整體治療益處)?；蛘邇H以實例的方式，患者經(jīng)歷的益處可以通過與也具有治療益處的其它治療劑(也包括治療方案)一起施用一種本文所述化合物來增強。在任何情況中，不管待治療的疾病或病癥，患者經(jīng)歷的整體益處可以簡單地是兩種治療劑的相加，或者患者可以經(jīng)歷協(xié)同益處。例如，協(xié)同作用可以與其它免疫調(diào)節(jié)劑或抗炎藥發(fā)生，例如與以下物質(zhì)組合應(yīng)用時發(fā)生環(huán)孢菌素、雷帕霉素或子嚢霉素，或其免疫抑制劑類似物，例如環(huán)孢菌素A(CsA)、環(huán)孢菌素G、FK-506、雷帕霉素或相當(dāng)?shù)幕衔?、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑噤呤、甲氨蝶呤、布喹那、來氟米特、咪唑立賓、麥考酚酸、麥考酚酸嗎乙酯、15-脫氧精胍菌素、免疫抑制抗體、特別是針對白細胞受體(例如MHC、CD2、CD3、CD4、CD7、CD25、CD28、B7、CD45、CD58或它們的配體)的單克隆抗體，或其它免疫調(diào)節(jié)化合物，例如CTLA41g。其中當(dāng)式(I)、(II)或(III)化合物與其它治療組合施用時，共同施用的化合物的劑量當(dāng)然將取決于所用共同藥物的類型、所用的特別藥物、所治療的病癥等而不同。例如，協(xié)同作用還可以與式(I)、(II)或(III)化合物和其它用于治療下列疾病的物質(zhì)發(fā)生，所述的疾病包括低鉀血癥、高血壓、充血性心力衰竭、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動脈粥樣硬化、X綜合征、肥胖癥、腎病、后心肌梗塞、冠心病、增加的膠原形成、高血壓和內(nèi)皮功能障礙引起的纖維化和改型。此類化合物的實例包括減肥藥，例如奧利司他，抗高血壓藥，影響收縮力藥和降血脂藥包括但不限于髓袢利尿劑，例如依他尼酸、呋塞米和托塞米；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑，例如貝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、賴諾普利、莫昔普利、培咮普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制劑，例如地高辛；中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)抑制劑；ACE/NEP抑制劑，例如奧馬曲拉、山帕曲拉和法西多曲；血管緊張素II拮抗劑，例如坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和纈沙坦，特別是纈沙坦；P-腎上腺素能受體阻斷劑，例如醋丁洛爾、倍他洛爾、比索洛爾、美托洛爾、納多洛爾、普萘洛爾、索他洛爾和噢嗎洛爾；影響收縮力的藥，例如地高辛、多巴酚丁胺和米力農(nóng)；鈣通道阻斷劑，例如氨氯地平、千普地爾、地爾硫萆、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、硝苯地平、尼索地平和維拉帕米；以及3-羥基-3-甲基-戊二?；o酶A還原酶(HMG-CoA)抑制劑，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、達伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀和rivastatin。其中當(dāng)本文描述的化合物與其它治療組合施用時，共同施用的化合物的劑量當(dāng)然將取決于所用的共同藥物的類型、所用的特別藥物、所治療的疾病或病癥等而不同。另外，當(dāng)與一種多種生物活性劑共同施用時，本文提供的化合物可以與生物活性劑同時施用或依次施用。如果依次施用，主治醫(yī)生將決定施用蛋白質(zhì)與生物活性劑的適合順序。在任何情況中，多種治療劑(其中之一是本文所述化合物之一)可以以任意順序或者甚至同時施用。如果同時，那么多種治療劑可以以單一、統(tǒng)一的形式或者以多種形式(僅以實例的方式，以單一丸劑或兩種分開的丸劑)提供。治療劑之一可以以多劑量給出，或者兩種治療劑都以多劑量給出。如果不同時，多劑量之間的時間在多于0周到少于4周之間變化。另外，組合方法、組合物和制劑不限于僅使用兩種試劑；我們考慮了使用多種治療組合。另夕卜，式(I)、(II)或(III)化合物也可以與給患者提供另外或協(xié)同益處的方法組合使用。僅以實例的方式，期望患者在本文所述方法中找到治療和/或預(yù)防益處，其中將包含式(i)、(n)或(in)化合物的藥物組合物和/或與其它治療劑的組合與遺傳試驗組合來確定個體是否是已知與某些疾病或病癥相關(guān)的突變基因的攜帶者。式(i)、(n)或(iii)化合物和組合療法可以在疾病或病癥出現(xiàn)之前、期間或之后施用，并且施用包含化合物的組合物的時間可以變化。因此，例如化合物可以用作預(yù)防劑并且可以連續(xù)地施用于具有病癥或疾病傾向的個體來預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生?；衔锖徒M合物可以在癥狀期間或癥狀開始之后盡快地施用于個體?；衔锟梢栽诎Y狀開始的第一個48小時內(nèi)、優(yōu)選在癥狀開始的第一個48小時內(nèi)、更優(yōu)選癥狀開始的第一個6小時內(nèi)并且最優(yōu)選癥狀開始的3小時內(nèi)開始施用。初始的施用可以通過任意實踐途經(jīng)，例如靜脈內(nèi)注射、大丸劑注射、歷經(jīng)5分鐘至約5小時的輸注、丸劑、膠嚢劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)口遞送等或它們的組合?；衔飪?yōu)選在檢測到或懷疑疾病開始之后當(dāng)可實行時就盡快施用，并且進行治療疾病所需的時間長度，例如從約1個月至約3個月。治療長度對每個個體可以變化，并且長度可以用已知標(biāo)準來確定。例如，化合物和包含化合物的制劑可以施用至少2周、優(yōu)選約1個月至約5年并且更加優(yōu)選從約1個月至約3年。本文所述的藥物組合物可以是適合單次施用精確劑量的單位劑型。在單位劑型中，將制劑分成包含適當(dāng)數(shù)量的一種或多種化合物的單位劑量。單位劑量可以是包含分離數(shù)量制劑的包裝形式。非限制性實例是片劑或膠嚢劑以及在小瓶或安瓿中包裝的散劑。含水的混懸劑組合物可以包裝在單一劑量、不能再封口的容器中?？蛇x擇的是，可以使用多劑量、可再封口的容器，在這種情況中其一般在組合物中包含防腐劑。僅以實例的方式，用于非腸道注射的制劑可以存在于單位劑型中，其包括但不限于安瓿，或者存在于加入了防腐劑的多劑量容器中。在某些實施方案中，適合本文所述的式(i)、(n)或(ni)化合物的日劑量是從約0.03至2.5mg/kg體重。在更大型哺乳動物中指定的日劑量在從約0.5mg至約100mg的范圍，其中所述的哺乳動物包括但不限于人，其可以方便地以分開的劑量或延緩的形式施用，其中所述的分開劑量包括但不限于至多每天四次。用于口服施用的適合單位劑型包含約1至50mg的活性成分。上述范圍僅為建議性的，因為根據(jù)個體治療方案的變量數(shù)目很大，并且與這些推薦值相當(dāng)大的偏差也很常見。該劑量可以取決于許多變量進行變化，其中所述的變量不限于所用化合物的活性、所治療的疾病或病癥、施用方式、個體的需要、所治療疾病或病癥的嚴重性以及醫(yī)生的判斷。此類治療方案的毒性和治療功效可以通過在細胞培養(yǎng)或試驗動物中標(biāo)準的藥學(xué)方法來確定，其中所述的方法包括但不限于確定LDso(致死群體的50。/。的劑量)和EDso(在群體的50。/。中治療有效的劑量)。毒性效果和治療作用之間的劑量比率是治療指數(shù)，并且其可以表達成LDso和EDso之間的比率。優(yōu)選呈現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物。從細胞培養(yǎng)試驗和動物研究中獲得的數(shù)據(jù)可以用來配制用于人用途的劑量范圍。此類化合物的劑量優(yōu)選在包括具有最小毒性的ED50的循環(huán)濃度的范圍內(nèi)。劑量可以在這個范圍內(nèi)取決于所用劑型和所用施用途徑變化。藥盒/制成品為了用于本文所述的治療應(yīng)用，本文也描述了藥盒和制成品。此類藥盒可以包含載體、包裝或分開來接受一種或多種容器例如小瓶、小管等的容器，其中每個容器包含在本文所述方法中使用的一種分離成分。適合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和試管。容器可以用多種材料例如玻璃或塑料制成。例如，容器可以包含一種或多種本文所述化合物，其中所述一種或多任選地具有無菌的進入通道(例如容器可以是靜脈溶液袋或具有皮下注射針可刺破的塞子的小瓶)。此類藥盒任選包含化合物和具有鑒定描述或標(biāo)簽或涉及其在本文所述方法中的用途的說明書。藥盒一般可以包含一種或多種另外的容器，其中每個具有一種或多種從商業(yè)或使用者^f吏用本文所述化合物的角度希望的不同物質(zhì)(例如任選濃縮形式的試劑和/或裝置)。此類物質(zhì)的非限制性實例包括但不限于緩沖劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器、載體、包裝、容器、小瓶和/或試管標(biāo)簽列表內(nèi)容和/或使用說明書以及插入有使用說明書的包裝。一般也包括說明書集。標(biāo)簽可以在容器上或者與容器關(guān)聯(lián)。當(dāng)形成標(biāo)簽的字母、數(shù)字或其它字符粘貼、鑄造或蝕刻&容器本身時，標(biāo)簽可以在容器上；當(dāng)標(biāo)簽出現(xiàn)在把持容器的容器或載體中例如包裝插入物中時，其可以與容器關(guān)聯(lián)。標(biāo)簽用來表明用作特別治療應(yīng)用的內(nèi)容物。標(biāo)簽也可以表明使用例如在本文所述方法中的內(nèi)容物的指導(dǎo)。實施例下列實施例提供了制備和試驗式(I)、(II)或(III)化合物的有效性和安全性的說明性方法。提供這些實施例僅為說明目的，并不限制本文提供的權(quán)利要求的范圍。本文公開和要求權(quán)利的所有方法都可以根據(jù)本公開制定和執(zhí)行，而不用進行過多的試驗。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見，可以對本文所述方法和步驟或者方法步驟的順序進行多種改變而不脫離權(quán)利要求的觀念、主旨和范圍。認為所有此類本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的類似替代和修改在所附權(quán)利要求的主旨、范圍和觀念之內(nèi)。實施例1-合成6-氯-4-乙基#^-吡啶-3-甲醛6-氯-4-乙基氨基-吡咬-3-甲醛的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下，并且流程圖1說明了制備中間體化合物的多個步驟。6-氯-4-乙基氨基-吡咬-3-甲醛〇^31.CH(OEt)3,乙酸肝，120°C,1.5小時N^^Y"^OEt^^"^^^0Et2.氨30"/。水溶液，0'C,l小時HO^^^OH12〇LAH，-78'C，3小時干燥的THF流程圖1實施例la:制備4，6-二羥基-煙酸乙酯〇N^Y^OEt4，6-二羥基-煙酸乙酯將1，3-丙酮二曱酸二乙酯(10.11g，50mmol)與原甲酸三乙酯(8.14g，55mmol)和乙酸酐(10.20g,100mmol)在100mL燒瓶中混合并且加熱至120。C達1.5小時。將粗產(chǎn)物在真空下(150-200mmHg)、在約90-100。C下蒸傭，將淡黃色油狀溶液收集在冷凝器中。將殘留物在冰上冷卻并且與30%氨(4mL)混合。將反應(yīng)在冰浴中繼續(xù)1小時，然后用2NHCl酸化至pEK5。真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物用快速色鐠法純化，使用EA/己烷(1:1)。終產(chǎn)物4，6-二羥基-煙酸乙酯是澄清的油狀物，2.85g。實施例lb:制備4,6-二氯-煙酸乙酯將4,6-二幾基-煙酸乙酯(2.85g)與純POCl325mL在100mL燒瓶中混合并且加熱至110。C達2小時。冷卻后將大部分POCl3真空除去。將粗制深色產(chǎn)物傾倒入少量水-水混合物中，并且用飽和的碳酸鈉溶液中和。用200mL乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。將合并的有機層用飽和的氯化鈉溶液洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。除去溶劑后，將粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，使用EA/己烷(15:85)。終產(chǎn)物4,6-二氯-煙酸乙酯是白色固體，3.05g。實施例lc:制備6-氯-4-乙基#^-煙酸乙酯將4,6-二氯-煙酸乙酯(2.19g，10mmol)溶于30mL乙腈中并且冷卻至0。C,緩慢加入4mL乙胺溶液(40%的乙胺水溶液，50mmol)。將反應(yīng)在0。C下攪拌30分鐘并且溫至室溫達2小時。真空除去溶劑并且將粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，使用EA/己烷(30:70)。終產(chǎn)物6-氯-4-乙基氨基-煙酸乙酯是白色固體，2.03g。實施例ld:制備(6-氯-4-乙基M-吡啶-3-基)-甲醇4，6-二氯-煙酸乙酯6-氯-4-乙基氨基-煙酸乙酉;60(6-氯-4-乙基^-吡咬-3-基)-甲醇將6-氯-4-乙基#^-煙酸乙酯(2.03g，9.5mmol)溶于30mL無水THF中并且冷卻至-78"C。緩慢加入20mLLAHTHF溶液(lMTHF溶液，20mmol)，并且將反應(yīng)在-78。C下繼續(xù)3小時。將反應(yīng)緩慢溫至室溫并且檢查TLC，以確定原料無殘留。緩慢加入少量MeOH/EA(l:l)混合物以破壞過量的LAH。將粗產(chǎn)物通過硅藻土填料并且用EA洗滌兩次。真空除去溶劑后，將粗產(chǎn)物用快速色語法純化，使用MeOH/DCM(5%:95%)。終產(chǎn)物(6-氯-4-乙基M-吡啶-3-基)-甲醇是白色固體，1.40g。實施例le:制備6-氯-4-乙基M-吡咬-3-曱醛將(6-氯-4-乙基氨基-吡啶-3-基)-曱醇(1.40g，8.1mmol)溶于40mLDCM中并且力口入7.0gMn02(81mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。然后將反應(yīng)溶液通過硅藻土填料并且用EA洗滌。真空除去溶劑后，將粗產(chǎn)物用快速色譜法純化，使用EA/己烷(3:7)。終產(chǎn)物6-氯-4-乙基氨基-他咬-3-甲醛是白色固體，1.30g。實施例2-合成3-氰基甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯3-f^曱基-5-甲氧基-苯曱酸甲酯的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下，并且流程圖2說明了制備中間體化合物的多個步驟。6-氯-4-乙基氨基-吡咬-3-甲醛甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯5-甲氧基-間苯二酸一甲酯將5-甲氧基-間苯二酸二曱酯(5g,22.3mmol)和NaOH(0.892g,22.3mmol)在50mL甲醇中混合并且在80。C下回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將溶劑除去。將固體用HC1處理并且通過過濾將固體收集、用水洗滌并且真空干燥，得到5-甲氧基-間苯二酸一甲酯，為白色固體(4.0g，85%)。實施例2b:制備3-羥基曱基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯〇OH3-羥基曱基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯將5-甲氧基-間苯二酸一甲酯(4g，19mmol)溶于25mL干燥的THF中，然后在室溫下滴加25mL在THF中的1N硼烷。將反應(yīng)在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。將粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠快速色譜法純化，得到3-羥基甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.9g，78%)。實施例2c:制備3-甲磺?；趸谆?5-曱氧基-苯曱酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>3-曱磺?；趸谆?5-甲氧基-苯甲酸甲酉i將3-羥基曱基-5-甲氧基-苯曱酸甲酯(2.9g，14.8mmol)溶于80mL干燥的二氯甲烷中，冷卻至0'C，隨后加入1.2當(dāng)量的TEA和1.15當(dāng)量的MsCl。將反應(yīng)在水上攪拌30分鐘，隨后在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將80mL10。/oNaHCO3溶液加入至反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物用80mL二氯曱烷萃取三次。將有樹目合并并且用鹽水洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。粗產(chǎn)物無需進一步純化而使用。實施例2d:制備3-氰基曱基-5-甲氧基-苯曱酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將3-甲磺?；趸谆?5-甲氧基-苯甲酸甲酯(4g，14mmol)溶于50mL的DMF中并且在0。C下加入1.4gKCN。將反應(yīng)溫至室溫并且攪拌過夜。在反應(yīng)完成后，加入120mL水并且將反應(yīng)混合物用100mL醚萃取三次。將有機相合并并且用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。將粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色謙法純化，得到終產(chǎn)物(2.1g，71%);^NMR丙酮-d6，S7.65(s，lH)，7.49(s,1H)，7.25(s，1H)，4.05(s,2H),3.91(m，6H)。實施例3-合成3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氫-[1，6]萘啶-3-基)-5，N-二甲氧基-苯甲酰胺3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氫-[1,61萘啶-3-基)-5,-二甲氧基-苯甲酰胺可以應(yīng)用實施例1的6-氯-4-乙基^J^-吡啶-3-曱醛和實施例2的3-氛基甲基-5-曱氧基-苯甲酸甲酯作為原料來制備。流程圖3說明了制備中間體化合物的多個步驟。3-氰基甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯流程圖3實施例3a:制備3-(7-氯-1-乙基-2-亞氨基-1，2-二氫-『1,61萘啶-3-基)-5-曱氧基-苯曱酸曱酯3-(7-氯-1-乙基-2-亞#^-1，2-二氫-[1，6萘咬-3-基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯將6-氯-4-乙基絲-吡咬-3-甲醛(370mg，2mmol)、3-絲甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(410mg，2mmol)和K2CO3(0.9g，6mmol)在10mL干燥的R7NHHATUDMF中混合并且在100。C下攪拌8小時。將反應(yīng)混合物稀釋至70mL水中并且用80mL乙酸乙酯萃取3次。將有4M目合并并且用鹽水洗滌，經(jīng)Na2S04干燥。將粗產(chǎn)物經(jīng)珪膠快速色語法純化，用40。/。在己烷中的乙酸乙酯洗脫，得到3-(7-氯-l-乙基-2-亞氨基-l，2-二氫-[l，6]萘啶-3-基)-5-甲氧基-苯曱酸甲酯(550mg，74%)。實施例3b:制備3-(7-氯-l-乙基-2-氧代-l，2-二氫-〖l,61萘咬-3-基)-5-甲氧基-苯曱酸3-(7-氯-l-乙基-2-氧代-l，2-二氫-[l，6]萘啶-3-基)-5-甲氧基-苯曱酸將在5mL乙酸酐中的3-(7-氯-l-乙基-2-亞氨基-l，2-二氫-l，6j萘淀-3-基)-5-甲氧基-苯曱酸甲酯(500mg，1.35mmol)在120。C下攪拌2小時。將乙酸酐通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。向含有殘留物的燒瓶中加入5mL的6NHC1。將反應(yīng)在80。C下攪拌8小時。將反應(yīng)冷卻至0°C,然后加入一定量(約15mL)的1NNaOH直至有沉淀生成。將固體通過過濾收集，用水洗滌并且干燥，得到3-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氫-[1,6萘啶-3-基)-5-曱氧基-苯甲酸(420mg,87%)。實施例3c:制備3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氫-11,61萘啶-3-基)-5-曱氧基-苯曱酸3-(l-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-l，2-二氫-[l，6]萘咬-3-基)-5-甲氧基-苯甲酸將3-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1，2-二氫-[1,61萘啶-3-基)-5-甲氧基-苯甲酸(180mg，0.48mmol)、乙胺(lmL的70%水溶液)和1mL的2-曱氧基乙醇加入至密封的試管中。將反應(yīng)在ll(TC下攪拌8小時。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。將殘留物用5mL0.1NHCl處理并且短暫超聲。將固體通過過濾收集并且用水洗滌并且真空干燥，得到3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氫-1，6萘啶-3-基)-5-曱猛-苯曱酸(140mg，76%)。實施例3d:制備3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-1，2-二氫-〖1,61萘啶-3-基)-5，N-二甲氧基-苯甲酰胺3曙(1-乙基-7-乙基^J^-2-氧代-l，2-二氫-[l，6萘啶-3-基)-5,N-二甲氧基-苯甲酰胺將3-(1-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-l，2-二氫-[l，6萘啶-3-基)-5-曱氧基-苯甲酸(15mg，0.04mmo1)、HATU(17mg，0.044mmol)、甲氧基胺鹽酸鹽(IOmg，0.12mmol)和DIEA(42jiL，0.24mmol)在0.5mLDMF中混合。將反應(yīng)在室溫下攪拌2小時。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去。將粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化，得到3-(l-乙基-7-乙基氨基-2-氧代-l，2-二氫-l,61萘啶-3-基)-5，N-二甲氧基-苯曱酰胺(12mg,74%);^NMR400MHz(DMSO-d6)3U.99(s，1H)，8.70(s,1H)，8.27(s，1H),7.82(s,1H)，7.63(s，1H)，7.47(s,1H)，6.62(s，1H)，4,38(q，2H，J=7.2Hz)，楊(s，3H),3.92(s，3H)，3.58(q，2H，J=7.2Hz)，3,37(s，1H)，1.42(m，6H);MSm/z397.2(M+1)。實施例4-合成N-乙氧基-3-[8-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2，3-(1]嘧咬-6-基]-5-曱氧基-苯甲酰胺N-乙氧基-3-[8-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d嘧咬-6-基-5-甲氧基-苯甲酰胺可以應(yīng)用實施例2的3-氰基甲基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯和4-乙基氨基-2-甲基硫烷基-嘧啶-5-甲醛作為原料來制備。流程圖4說明了制備中間體化合物的多個步驟。N-乙氧基-3-8-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-(1]嘧咬-6-基]-5-甲氧基-苯甲酰胺流程圖4實施例4a:制備3-(8-乙基-7-亞氨基-2-甲基硫烷基-7,8-二氫-吡啶并『2，3-dl嘧啶-6-基)-5-甲氧基-苯甲酸曱酯3-(8-乙基-7-亞氨基-2-甲基疏烷基-7,8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-5-曱氧基-苯甲酸甲酯將4-乙基#^-2-甲_^^克烷基-嘧啶-5-甲醛(524mg，2,65mmol)、3-氰基曱基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(653mg,3.18mmol)和K2CO3(0.917g，6.63mmol)在10mL干燥的DMF中混合并且在120X:下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋至70mL。將固體通過過濾收集，用水洗滌，干燥，得到3-(8-乙基-7-亞氨基-2-甲基硫烷基-7，8-二氫-吡啶并[2，3-(1]嘧啶-6-基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(706mg，70%);MSm/z385.10(M+l)。實施例4b:制備3-(8-乙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-7，8-二氬-吡啶并『2,3-dl嘧咬-6-基)-5-甲氧基-苯甲酸將在10mL乙酸酐中的3-(8-乙基-7-亞氨基-2-甲基石克烷基-7,8-二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-6-基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(577mg，1.50mmol)在105°C下攪拌1小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且加入10mL的6NHC1。在105。C下攪拌l小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并且用水稀釋。將固體通過過濾收集，用水洗滌并且千燥，得到3-(8-乙基-2-甲基好u烷基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-6-基卜5-曱氧基-苯甲酸，其無需進一步純化而用于下一步反應(yīng)；MSm/z372.10(M+l)。實施例4c:制備N-乙氧基-3-(8-乙基-2-曱基硫烷基-7-氧代-7,8-二氫-吡咬并[2，3-dl嘧咬-6-基)-5-曱氧基-苯曱酰胺N-乙氧基-3-(8-乙基-2-曱^i^克烷基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-(1]嘧咬-6-基)-5-曱氧基-苯甲酰胺在0。C下，將DIEA加入至3-(8-乙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并2，3-d]嘧啶-6-基-5-甲氧基-苯甲酸(256mg,0,69mmol)、HATU(2883-(8-乙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-5-曱氧基-苯甲酸mg，0.757mmol)的DMF(IOmL)溶液中。攪拌15分鐘后，加入乙氧基胺鹽酸鹽(IIOmg，1.13mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時。將溶劑通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去，將飽和的Na2C03溶液加入至殘留物中。將固體通過過濾收集，用水洗滌并且干燥，得到N-乙氧基-3-(8-乙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d嘧咬-6-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，276mg(產(chǎn)率97。/。)，其無需進一步純化而用于下一步反應(yīng)；MSm/z415.14(M+l)。實施例4d:制備N-乙氧基-3-(8-乙基-2-曱磺酰基-7-氧代-7，8-二氬-吡啶并『2,3-(11嘧啶-6-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺N-乙氧基-3-(8-乙基-2-甲磺酰基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-司嘧咬-6-基)-5-曱氧基-苯甲酰胺將N-乙氧基-3-(8-乙基-2-甲基硫烷基-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d嘧啶-6-基]-5-甲氧基-苯曱酰胺(136.5mg，0.33mmol)的DCM(IOmL)和DMF(0.5mL)的溶液冷卻至0°C;分批加入mCPBA(190mg,0.847mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用DCM稀釋并且用20mL的5%328203溶液猝滅。將有機相分離并且用飽和的Na2CCV溶液、鹽水洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥，濃縮，得到N-乙氧基-3-(8-乙基-2-甲磺?；?7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺，123mg(84%),其用于下一步反應(yīng)；MSm/z447.1(M+l)。實施例4e:制備N-乙氧基-3-『8-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基^^)-7-氧代-7,8-二氫-吡啶并口，3-引嘧咬-6-基卜5-曱氧基-苯甲酰胺N畫乙氧基畫3-[8畫乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基#^基)畫7畫氧代-7，8-二氫畫吡啶并[2，3畫(1嘧咬-6-基畫5-甲氧基-苯甲酰胺將N-乙氧基-3-(8-乙基-2-甲磺?；?7-氧代-7,8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧啶-6-基)-5-甲氧基-苯甲酰胺(27mg，0.06mol)、嗎啉-4-基-苯基胺(44mg，0.24mol)在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.5mL)中的混合物在100'C下加熱24小時。將粗產(chǎn)物經(jīng)RP-HPLC純化，得到N-乙氧基-3-[8-乙基-2-(4-嗎啉-4-基-苯基^J。-7-氧代-7，8-二氫-吡啶并[2，3-d]嘧咬-6-基-5-甲氧基-苯曱酰胺，為游離堿；NMR400MHz(DMSO-d6)311.69(s，1H)，9.98(s，1H)，8.80(s，1H),8.08(s，1H)，7.69(d，2H，J=8.8Hz)，7.64(s，1H)，7.45(s，1H)，7.28(s，1H)，6.96(d，2H，J=8.8Hz),4.40(q,2H，J=6.8Hz)，3.96(q，2H，J=6.8Hz)，3.84(s，3H)，3.75(m，4H)，3.08(m,4H)，1.30(t，3H，J=6.8Hz)，1.24(t，3H,J二6.8Hz);MSm/z545.2(M+l)。實施例5-合成3-(7-環(huán)丙基氨基-l-乙基-2-氧代-l，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-司嘧啶-3-基)-!\-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺3-(7-環(huán)丙基氨基-1-乙基-2-氧代-l，4-二氬-2H-嘧啶并[4，5-d嘧啶-3-基)-N-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺可以應(yīng)用5-羥基甲基-lH-嘧啶-2，4-二酮作為原料來制備。流程圖5說明了制備中間體化合物的多個步驟。3-(7-環(huán)丙基氨基-l-乙基-2-氧代-l，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d嘧啶一3_基)_^乙氧基-5-曱氧基-苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>流程圖5實施例5a:制備2，4-二氯-5-氯曱基-嘧啶2，4-二氯-5-氯甲基-嘧啶向含有5-羥基曱基-lH-嘧啶-2，4-二酮(20g，140.7mmol)的燒瓶中加入磷酰氯(65.9mL，282.7mmol)和曱笨(40mL)。將混合物用水水浴冷卻，然后歷經(jīng)5分鐘，緩慢加入N，N-二異丙基乙基胺(73.9mL，424.1mmol)。在加入完成后，將冷卻浴移去并且將混合物在115。C下加熱1小時，然后在125。C下加熱5小時。TLC分析指示反應(yīng)完成。在將反應(yīng)冷卻至室溫后，1)CIC02Ph(l.2當(dāng)量)，D1EA(4當(dāng)量)'THF,30分鐘2)NaHMDS(2當(dāng)量)，30分鐘EtlNH2(70"/。水溶液)(3當(dāng)量>thf，ox:至室溫RHNO71將混合物小心地加入至攪拌的水(120mL)和乙酸乙酯(90mL)的雙相混合物中，使用冰水浴。在將混合物用冰水浴攪拌60分鐘后，將混合物用曱苯(4x60mL)萃取。將合并的有機層干燥，過濾，然后在減壓下濃縮至干燥。進一步純化應(yīng)用短硅膠柱來進行，得到2，4-二氯-5-氯曱基-嘧啶，為白色固體(23.06g，83%);)11NMR400MHz(CDC13)88.67(s，1H)，4.65(s，2H)。實施例5b:制備2，4-二氯-5-碘曱基-嘧啶將2，4-二氯-5-氯甲基-嘧啶(10g,50.6mmol)、橫化鈉(7.69g,51.3mmol)在丙酮(60mL)中的混合物在室溫下攪拌20分鐘，然后回流15分鐘。將反應(yīng)冷卻至室溫。然后將固體過濾并且用丙酮洗滌。將濾液濃縮，得到2,4-二氯-5-碘甲基-嘧啶，為淡黃色固體(14.6g，100%);HNMR400MHz(CDC13)S8.54(s，1H),4.33(s，2H);MSm/z288.9(M+1)。實施例5c:制備N-乙氧基-3-甲氧基-5-硝基-苯曱酰胺向3-曱氧基-5-硝基-苯甲酸(2.957g，15mmol)的干燥二氯甲烷(70mL)的懸浮液中加入草酰氯(2.62mL，30mmol)，隨后力口入一滴DMF。將混合物在室溫下攪拌2小時，產(chǎn)生澄清溶液。將溶劑除去。將殘留物溶于二氯曱烷(70mL)中，并且加入O-乙基羥基胺鹽酸鹽(1.56g,16mmol)。將混合物用冰水浴冷卻并且加入三乙胺(6.27mL，45mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫，在小于1小時內(nèi)產(chǎn)生清潔的反應(yīng)物。將反應(yīng)用飽和的碳酸氫鈉水溶液猝滅。將有機層分離并且用飽和的氯化鈉溶液洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。在除去溶劑后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，應(yīng)用EA/己烷(S0:50)，為白色固體(3.42g，95%);HNMR400MHz(CDC13)58.94(br，1H)，8.12(s,1H)，7.85(t，1H，J=2.2Hz)，7.67(m，1H)，4.13(q，2H，J=7.0Hz)，3.93(s，3H),1.35(t，3H,J=7.0Hz);MSm/z241.2(M+1)。2，4-二氯-5-碘甲基-嘧啶N-乙氧基-3-甲氧基-5-硝基-苯甲酰胺實施例5d:制備3-^J^N-乙fLJ^-5-曱f^-苯甲酰胺3-#J^-N-乙氧基-S-甲氧基-苯甲酰胺向N-乙氧基-3-甲氧基-5-硝基-苯曱酰胺(3.12g，13mmol)的甲醇(40mL)溶液中加入Pd/C(100mg)。將混合物裝上氬氣球。將反應(yīng)進程通過TLC仔細監(jiān)控。在反應(yīng)完成后，將Pd/C過濾并且將濾液在壓力下濃縮，得到3-氨基-N-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺，為無色油狀物(2.46g，90%);匪R400MHz(CDC13)S8.53(br，1H),7.19(s，1H)，6.54(m，2H)，6.27(m，1H)，4.00(q，2H，J=7.0Hz)，3.71(s，3H)，3.41(s，1H)，1.25(t,3H，J=7.0Hz);MSm/z211.2(M+l)。實施例5e:制備3-(2,4-二氯-嘧啶-5-基甲基)-Ml-N-乙氧基-5-曱氧基-苯甲酰胺3-[(2，4-二氯-嘧啶-5-基甲基)-M卜N-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺將3-絲-N-乙氧基-5-甲氧基-苯曱酰胺(2.31g,11mmol)加入至含有甲苯(35mL)和乙腈(5mL)的燒并瓦中，隨后加入氫氧化鈉(440mg在1.6mL水中，11mmol)。然后緩慢加入2，4-二氯-5-碘曱基-嘧啶(2.89g，10mmol)的甲苯(5mL)和乙腈(5mL)的溶液。在加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。在壓力下除去所有溶劑后，將殘留物溶于乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉水溶液中。將有機層分離并且用飽和的氯化鈉溶液洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。在除去溶劑后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜法純化，應(yīng)用EA/己烷(60:40)，為白色固體(2.2g，59%);&NMR400MHz(CDC13)S8"0(br，1H)，8.60(s，1H),6.77(s,1H),6.71(s，1H)，6.33(s，1H)，4.48(s，2H),4.07(q，2H，J=7.0Hz)，3.77(s，3H)，1.30(t，3H，J=7.0Hz);MSm/z371.2(M+1)。實施例5f:制備3-『(2-氯-4-乙基^J^嘧淀-5-基曱基)-氨基l-N-乙氧基-5-甲氣基-苯甲酰胺3-[(2-氯-4-乙基絲-嘧淀-5-基甲基)-M-N-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺將3-[(2，4-二氯-嘧啶-5-基甲基)-氨基卜N-乙氧基-5-甲氧基-苯曱酰胺(1.78g，4.8mmol)的THF(15mL)溶液用冰水浴冷卻，然后加入乙基胺(lmL70%在水中，18mmol)。將反應(yīng)混合物在0'C下保持1小時。在壓力下除去溶劑后，將殘留物溶于乙酸乙酯和飽和的碳酸氬鈉水溶液中。將有機層分離并且用飽和的氯化鈉溶液洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。在除去溶劑后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速色讒法純化，應(yīng)用EA/己烷(70:30)，為白色形式(1.5g，82%);^醒R400MHz(CDC13)69.59(br，1H)，7.78(s,1H)，6.70(s,1H)，6.66(s，1H),6.38(br，1H),6.30(s，1H)，4.07-4.03(m，4H)，3.75(s，3H)，3.51(m，2H)，1.28(t，3H，J=7.0Hz),1.21(t，3H,J=7,0Hz);MSm/z380.2(M+1)。實施例5g:制備3-(7-氯-l-乙基-2-氧代-l，4-二氫-2H-嘧啶并〖4，5-dl嘧啶一3-基)-N-乙氧基-5-曱氧基-苯曱酰胺3-(7-氯-l-乙基-2-氧代-l，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶-3-基)-N-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺將3-[(2-氯-4-乙基氨基-嘧啶-5-基甲基)-氨基-N-乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺(531mg，1.4mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(1.22mL，7mmol)的THF(14mL)溶液用水水浴冷卻，然后加入氯甲酸苯酯(0.2mL,1.6mmol)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝剡_l小時。然后緩慢加入NaHMDS(2mL1M在THF中，2mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯中稀釋并74且用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機層分離并且用飽和的氯化鈉溶液洗滌并且經(jīng)Na2S04干燥。在除去溶劑后，將粗產(chǎn)物經(jīng)快速色謙法純化，應(yīng)用乙酸乙酯，為白色形式(300mg，74。/。)；MSm/z406.2(M+1)。實施例5h:制備3-(7-環(huán)丙基氨基-l-乙基-2-氧代-l,4-二氬-2H-嘧啶并f4,5-dl嘧淀-3-基)-N-乙甲氧基-苯曱酰胺3-(7-環(huán)丙基氨基-l-乙基-2-氧代-l，4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d]嘧啶將3-(7-氯-1-乙基-2-氧代-1，4-二氫-211-嘧啶并[4，5-^嘧啶-3-基)-^乙氧基-5-甲氧基-苯甲酰胺(20.3mg，0.05mmol)在環(huán)丙基胺(0.2mL)中的混合物在70。C下加熱。反應(yīng)在5小時內(nèi)完成。將最終化合物經(jīng)LCMS純化，得到3-(7-環(huán)丙基氨基-l-乙基-2-氧代-l,4-二氫-2H-嘧啶并[4，5-d嘧啶-3-基)-N-乙氧基_5-甲氧基-苯甲酰胺的TFA鹽，為白色形式(21.6mg，80%);]HNMR400MHz(CDC13)511.51(br,1H)，7.86(s，1H)，7.16(m,1H)，7.04(m,1H)，6.96(m,1H)，4.53(s，2H)，3.81(q,2H，J=7.0Hz),3.80(br，1H)，3.74(q，2H，J=7.0Hz),2.50(m，1H)，1.02(t，3H，J=7.0Hz)，0.61(m,2H)，0.41(m，2H);MSm/z427.2(M+l)。實施例6-代表性化合物通過重復(fù)以上實施例描述的方法，應(yīng)用適當(dāng)?shù)脑?，獲得下列式(I)、(II)或(III)化合物(見表1)?！?-基)-N-乙氧基-5-曱氧基-苯甲酰胺表l.式(I)、(II)或(III)的代表性化合物化合物編號結(jié)構(gòu)物理數(shù)據(jù)^匪R400MHz(DMSO-d6)和/或MS(m/z)<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>匿R400MHz(DMSO-d6)SU.74(s，1H)，9.37(s，1H)，8.51(s，1H)，8.05(s,1H)，7.58(s，1H),7.46(b，2H)，7.40(s，m)，7.21(s，1H)，6.97(b，2H)，6.59(s，1H),4.11(q，2H，J=7.2Hz)，3.77(s，3H)，3.71(b，4H)，3.66(s，3H)，3.07(b，4H)，1.21(t，3H，J=7.2Hz);MSm/z530.2(M+l)。TSJSS^MHz(匪SO-d6)511.60(s，1H)，9.37(s，1H)，8.51(s，1H)，8.07(s，1H)，7.58(s，1H)，7.44(b，2H),7.39(s，IH)，7.21(s，1H)，6.99(b，2H),6.58(s，1H)，4.15(q,2H，J=7.2Hz)，3.86(q，2H，J=7.2Hz)，3.77(s，3H),3.71(b，4H)，3.66(s，3H)，3.07(b,4H)，1.17(m,6H);MSm/z544.2(M+l)。<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>"rA人n人o。\0h、MSm/z578.2(M+1)。20oHih"rA人n人oo、Qh、MSm/z605.3(M+1)。21MSm/z425.2(M+1)。22r^n^^^n人Nrn人O。23〇，、c'yShk^ik義人人CIonnn^OhMSm/z603.5(M+1)。24〇z,N""lC'ySh義人人ci0^"、n,、nz、nZ、0MSm/z644.5(M+1)。25MSm/z617.5(M+1)。81盡管對于本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員來說這一點是顯而易見的，相應(yīng)式(I)、(II)或(III)的具有X產(chǎn)C并且X2=N的化合物可以應(yīng)用如本文公開的不同原料來合成。實施例7-分析將式(I)、(II)或(III)化合物進行分析，以測定與親代32D細胞比較其選擇性抑制表達BCR-Abl的32D細胞(32D-p210)的細胞增殖的能力。將選擇性抑制這些BCR-Abl轉(zhuǎn)化細胞增殖的化合物用于試驗對表達野生型或突變型Bcr-Abl的Ba/F3細胞的抗增殖活性。另外，分析化合物以測定其抑制Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、兩S、Fyn、GSK3(3、IGF-1R、IKKa、IKK卩、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、J服2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC0、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70激酶的能力。實施例8-抑制細胞BCR-Abl依賴性增殖(高通量方法)所用的鼠細胞系是用BCR-AblcDNA轉(zhuǎn)化的32D造血祖細胞系(32D-p210)。將這些細胞維持在添加青霉素50pg/mL、鏈霉素50pg/mL和L-谷氨酰胺200mM的RPMI/10。/o胎牛血清(RPMI/FCS)中。未轉(zhuǎn)化的32D細胞類似地通過加入15V。WEHI條件培養(yǎng)基維持，作為IL3的來源。將50|LiL的32D或32D-p210細胞懸浮液以每孔5000個細胞的密度鋪在Greiner384微孔板(黑色)中。將50nL的試驗化合物(lmM的DMSO儲備溶液)加入至每孔中(STI571包括在內(nèi)，作為陽性對照)。將細胞在37。C、5%(:02下培養(yǎng)72小時。將10fiL的60%AlamarBlueTM溶液(崔克診斷系統(tǒng)有限^^司(TrekDiagnosticsSystems,Inc.),Westlake，Ohio)加入至每孔中，并且將細胞再培養(yǎng)24小時。使用Acquest系統(tǒng)(分子設(shè)備公司(MolecularDevicesCorp.)Sunnyvale,CA)定量熒光強度(在530nm處激發(fā)，在580nm處發(fā)射)。實施例9-抑制細胞BCR-Abl依賴性增殖將32D-p210細胞以每孔15,000個細胞的密度鋪在96孔TC板中。將50(iL兩倍連續(xù)稀釋的試驗化合物(Cmax為40nM)加入至每孔中(STI571包括在內(nèi)，作為陽性對照)。在37。C、5%C02下將細胞培養(yǎng)48小時后，將15的MTT(普洛麥格(Promega)，MadisonWI)加入至每孔中，并且將細胞再培養(yǎng)5小時。在570nm處通過分光光度法定量光密度，并且由劑量響應(yīng)曲線確定1<:5()值(50%抑制所需的化合物濃度)。實施例10-對細胞周期分布的作用將32D-p210細胞以每孔2.5xl06個細胞在5mL培養(yǎng)基中鋪在6孔TC板中，并且加入1或10的試驗化合物(STI571包括在內(nèi)，作為陽性對照)。然后將細胞在37。C、5。/。C02下培養(yǎng)24或48小時。將2mL的細胞懸浮液用PBS洗滌、在70y。EtOH中固定l小時，并且用PBS/EDTA/RNaseA處理30分鐘。加入剩匕丙錠(Cf二10jag/mL)，并且通過在FACScaliburTM系統(tǒng)(BD生物科學(xué)(BDBiosciences),Rockville,MD)上的流式細胞術(shù)定量熒光強度。式(I)、(II)或(III)化合物對32D-p210細胞顯示出凋亡作用，但是在32D親代細胞中不誘導(dǎo)凋亡。實施例11-對細胞BCR-Abl自磷酸化的作用BCR-Abl自磷酸化是通過使用c-abl特異性捕獲抗體和抗磷酸酪氨酸抗體由捕獲酶聯(lián)免疫吸附測定來定量的。將32D-p210細胞以每孔2xl05個細胞在50jaL培養(yǎng)基中鋪在96孔TC板中。將50pL兩倍連續(xù)稀釋的試驗化合物(C則x為10nM)加入至每孔中(STI571包括在內(nèi)，作為陽性對照)。將細胞在37。C、5。/。CO2下培養(yǎng)90分鐘。然后將細胞在水上用150pL含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的裂解緩沖液(50mMTris-HCl,pH7，4、150mMNaCl、5mMEDTA、1mMEGTA和1。/。NP-40)處理1小時。將50pL的細胞裂解液加入至先前用抗Abl特異性抗體包被并且封閉的96孔透光板(optiplate)中。將板在4。C下培養(yǎng)4小時。用TBS-Tween20緩沖液洗滌后，加入50|LiL堿性磷酸酶偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體并且將板進一步在4。C下培養(yǎng)過夜。用TBS-Tween20緩沖液洗滌后，加入90發(fā)光底物并且用AcquestTM系統(tǒng)(分子設(shè)備公司(MolecularDevicesCorp.))定量發(fā)光。抑制BCR-Abl表達細胞增殖的式(I)、(II)或(III)化合物以劑量依賴性芳式抑制細胞BCR畫Abl自磷酸化。實施例12-對表達Bcr-Abl突變形式的細胞增殖的作用試驗式(I)、(II)或(III)化合物對表達野生型或突變型BCR-Abl(G250E、E255V、T315I、F317L、M351T)的Ba/F3細胞(賦予對STI571的抗性或減弱對其的敏感性)的抗增殖作用。這些化合物對突變BCR-Abl表達細胞和對未轉(zhuǎn)化細胞的抗增殖作用如上述在10、3.3、1.1和0.37下試驗(介質(zhì)中不含IL3)。對未轉(zhuǎn)化細胞沒有毒性的化合物的ICso值是由如上述獲得的劑量響應(yīng)曲線來確定的。實施例13-b-Raf試驗式(I)、(II)或(III)化合物抑制b-Raf活性的能力。該分析在具有黑色壁和透明底的384孔MaxiSorpTM板(NUNC，Rochester,NY)上進行的。將底物IkBoc在DPBS(1:750)中稀釋并且將15|iL加入至每孔中。將板在4。C下培養(yǎng)過夜，并且使用EMBLA洗板機(分子設(shè)備(MoIecularDevices))用TBST(25mMTris，pH8.0，150mMNaCl和0.05%Tween-20)洗滌三次。將板用Superblock封閉緩沖液(皮爾斯生物技術(shù)有限公司(PierceBiotechnology,Inc.)RockfordIL;15^L/well)在室溫下封閉3小時，用TBST洗滌3次并且輕拍千(pat-dried)。將含有20pMATP(10iuL)的分析緩沖液加入至每孔中，隨后加入100nL或500nL的化合物。將B-Raf在分析緩沖液(lfiL加入至25jaL)中稀釋，并且將10pL的稀釋的b-Raf加入至每孔中(0.4pg/孔)。將板在室溫下培養(yǎng)2.5小時。將激酶反應(yīng)通過用TBST洗板6次來中止。將碌酸-lKBa(Ser32/36)抗體在Superblock(l:10,000)中稀釋，并且將15iuL加入至每孔中。將板在4。C下培養(yǎng)過夜并且用TBST洗滌6次。將AP-偶聯(lián)的羊抗鼠IgG在Superblock(l:l，500)中稀釋，并且將15iaL加入至每孔中。將板在室溫下培養(yǎng)1小時并且用TBST洗滌6次。將l5jiL的AttophosAP底物加入至每孔中，并且將板在室溫下培養(yǎng)15分鐘。使用熒光強度NanxinBBT陰離子(505分色鏡)，將板在AcquesFM或AnalystGTTM(分子i殳備公司(MolecularDevicesCorp.))上讀數(shù)。實施例14-FGFR3(酶分析)純化的FGFR3(Upstate)的激酶活性分析是在含有在激酶緩沖液(30mMTris-HClpH7.5，15mMMgCl2，4.5mMMnCl2，15Na3VC50|ng/mLBSA)中的0.25pg/mL的酶和底物(5jig/mL生物素-聚-EY(Glu,Tyr)(CIS-US有限公司(CIS-US,Inc.))和3ATP)的最終體積為10中進行的。兩種溶液配制如下將在激酶緩沖液中含F(xiàn)GFR3酶的5)LiL第一種溶液首先分散于384-形式的Proxiplate⑧(鉑金-埃爾默(Perkin-Elmer))中，隨后加入50nL的溶于DMSO中的化合物，然后將在激酶緩沖液中包含底物(聚-EY)和ATP的5jxL第二種溶液加入至每孔中。將反應(yīng)在室溫下培養(yǎng)1小時，通過加入10的HTRF檢測混合物(其含有30mMTris-HClpH7.5、0.5MKF、50mMEDTA、0.2mg/mLBSA、15pg/mL鏈霉親和素-XL665(CIS-US有限公司(CIS-US,Inc.))和150ng/mL穴合物偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體(CIS-US有限公司(CIS-US，Inc.)))來中止反應(yīng)。在室溫下培養(yǎng)1小時以使鏈霉親和素-生物素相互作用后，在AnalystGTTM(分子設(shè)備公司(MolecularDevicesCorp.))上讀取時間分辨焚光信號。ICso值是通過每個化合物在12個濃度下(從50至0.28nM以1:3稀釋)的抑制百分率的線性回歸分析進行計算的。實施例1S-FGFI^(細胞分析)試驗式(I)、(II)或(III)化合物抑制轉(zhuǎn)化的Ba/F3-TEL-FGFR3細胞增殖(其取決于FGFR3細胞激酶活性)的能力。將Ba/F3-TEL-FGFR3培養(yǎng)在懸浮液中至多含有800,000個細胞/mL,將添加10。/。胎牛血清的RPMI1640作為培養(yǎng)基。將細胞以5000個細胞/孔在50培養(yǎng)液中分散于384孔形式的板中。將式(I)、(II)或(III)化合物溶于并且稀釋在二甲亞砜(DMSO)中。將12個點以1:3連續(xù)稀釋液配制到DMSO中，以獲得通常在10mM至0.05pM的濃度梯度范圍。將50nL稀釋的化合物加入至細胞中并且在細胞培養(yǎng)器中培養(yǎng)48小時。將AlamarBlueTM(崔克i貪斷系統(tǒng)有限公司(TREKDiagnosticSystemsInc.))以終濃度10%加入至細胞中，所述的AlamarBiueTM可以用于監(jiān)測由增殖細胞產(chǎn)生的還原環(huán)境。再在37。C細胞培養(yǎng)器中85培養(yǎng)4小時后，來自還原的AlamarBlueTM的熒光信號(在530nm處激發(fā)，在580nm處發(fā)射)在AnalystGTTM(分子設(shè)備^^司(MolecularDevicesCorp.))上定量。IC5Q值是通過每個化合物在12個濃度下的抑制百分率的線性回歸分析進行計算的。實施例16-FLT3(細胞分析)和其它式(I)、(II)或(III)化合物對FLT3的細胞活性的作用是通過4吏用以上在FGFR3細胞活性中描述的相同方法實施的，除了將Ba/F3-FLT3-ITD用于代替BA-F3-TEL-FGFR3。類似地，其它細胞系(包括但不限于Ba/F3-TEL畫ALK、Ba/F3-TEL-BMX、Ba/F3-TEL-EphB、Ba/F3-TEL國JAK2、Ba/F3-TEL-InsR、Ba/F3-TEL-LckB、Ba/F3-TEL-KitQ、Ba/F3-TEL-FGFR1、Ba/F3-TEL-SRC或Ba/F3-TEL-PDGR)可以用于細胞分析。實施例17-UpstateKinaseProfilei"TM-放射酶濾膜結(jié)合分析評價式(I)、(II)或(III)化合物抑制一組激酶中單個成員的能力，(一部分、非限制性列出的激酶包括Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、B1K、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKH、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、FU3、麗S、Fyn、GSK3(3、1GF-1R、IKKa、IKKP、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC9、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70)。依照普通的方法，將化合物以終濃度10nM進行試驗，一式兩份。注意的是激酶緩沖液組合物和底物對于包含在UpstateKinaseProfilerTM(UpstateGroupLLC,Charlottesville,VA)板條中不同激酶是不同的。依照普通的方法，將化合物以終濃度10^M進行試驗，一式兩份。注意的是激酶緩沖液組合物和底物對于包含在UpstateKinaseProfilerTM板條(UpstateGroupLLC)中不同激酶是不同的。將激酶緩沖液(2.5nL，10x-當(dāng)需要的時候含有MnCl2)、活性激酶(O.OOl-O.Ol單位；2.5|^L)、在激酶緩沖液中的特異的或聚(Ghi4-Tyr)肽(5-500|LiM或.Olmg/mL)以及激酶緩沖液(50^M;5jiL)在水上、在eppendorf管中混合。加入Mg/ATP混合物(IO^L;67.5(或33.75)mMMgCl2、450(或225)pMATP和l^iCi/^iLhr-32Pl-ATP(3000Ci/mmo1))，并且將反應(yīng)在約30。C下培養(yǎng)約10分鐘。將反應(yīng)混合物點到(20|LiL)2cmx2cmP81(磷酸纖維素，用于正電荷的肽底物)或WhatmanNo.l(用于聚(Glu4-Tyr)肽底物)方紙上。將實驗方紙用0.75%磷酸洗滌4次，每次5分鐘，并且用丙酮洗滌l次，5分鐘。將試驗方紙轉(zhuǎn)移到閃爍瓶中，加入5mL閃爍液混合物，并且將摻入肽底物中的"P(cpm)用Beckman閃爍計數(shù)器定量。計算每個反應(yīng)的抑制百分率。游離形式或可藥用衍生物形式的式(I)、(II)或(III)化合物能夠顯示出有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如在本申請中描述的體外試驗所指出的。例如，對于野生型BCR-Abl和G250E、E255V、T315I、F317L和M351TBCR-Abl突變體，式(I)、(II)或(III)化合物優(yōu)選顯示出ICso在1x10—1()至lxl(T5M范圍內(nèi)，優(yōu)選小于50nM。對于FGFR3，式(l)、(II)或(III)化合物優(yōu)選顯示出ICso在lxlO"。至1x10—5M范圍內(nèi)，優(yōu)選小于50nM。對于Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2激酶，式(I)、(II)或(III)化合物在濃度為10pM時優(yōu)選顯示出抑制百分率大于50%,優(yōu)選大于約70。/。。應(yīng)當(dāng)理解的是，本文描述的實施例和實施方案僅用作說明目的并且根據(jù)它們的多種修改或改變將會給本領(lǐng)域技術(shù)人員以建議，并且其中所述的修改或改變包括在本申請的主旨和范圍以及所附權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。在本文中引用的所有出版物、專利和專利申請為了所有目的并入本文作為參考。8權(quán)利要求1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代謝物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物式(I)其中每個R1、R2、RA和RB獨立地是-H、-OH、氨基、鹵素、-R’、-OR’、-C(O)R’、-C(O)OR’、-S(O)0-2R’、-NR’R”、-NR”’NR’R”、-NHCOR’、脂肪族胺、芳族胺、-R”’OR’、-R”’C(O)OR’或-R”’C(O)NR’R”，其中R’選自H、任選取代的C1-8烷基、任選取代的C2-8鏈烯基、C5-12芳基-C0-6烷基、C5-12雜芳基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-6烷基和C3-12雜環(huán)烷基-C0-6烷基；R”是H或C1-8烷基，或者R’和R”與氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C5-10雜芳基；R”’是鍵、C1-6亞烷基或亞芳基；其中R’的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R”’，或者R’和R”的組合任選被一個至三個獨立地選自下列的基團取代鹵素、羥基、硝基、氰基、任選被羥基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯基、鹵代C1-6烷基和鹵代C1-6烷氧基；每個X1和X2獨立地是C或N；A是任選的并且當(dāng)存在時是-H、-OH、氨基、-NRxRy、鹵素或任選取代的C1-8烷基，其中Rx選自-H、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C5-12芳基-C0-6烷基、C3-12雜芳基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-6烷基和C3-12雜環(huán)烷基-C0-6烷基；Ry是-H或C1-8烷基，或者Rx和Ry與氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C5-10雜芳基；Y1是S、O或NRz，其中Rz選自-H、C1-8烷基、C2-8鏈烯基、C5-12芳基-C0-6烷基、C3-12雜芳基-C0-6烷基、C3-12環(huán)烷基-C0-6烷基、C3-12雜環(huán)烷基-C0-6烷基和酰基；每個Ra、Rb、Rc、Rd和Re獨立地是-H、-OH、氨基、鹵素、C1-8烷基、C1-8烷氧基、-OCO-C1-8烷基、-CORf、-COORf、-CONRfRg、-N(Rf)CORg或-C1-6烷基-NRfRg，其中每個Rf和Rg獨立地是-H、任選取代的C1-8烷基、任選取代的C1-8烷氧基、任選取代的C2-8鏈烯基、任選取代的C3-10環(huán)烷基或任選取代的C3-10環(huán)烷氧基；條件是Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少一個是C1-8烷氧基并且Ra、Rb、Rc、Rd和Re中至少一個是-CONRfRg。2.權(quán)利要求1的化合物，其中是O或S。3.斥又利要求1的化合物，其中X產(chǎn)XfN。4.權(quán)利要求l的化合物，其中Xi是N并且X2是C。5.權(quán)利要求1的化合物，其中X產(chǎn)X尸C。6.權(quán)利要求5的化合物，其中A是-H、-OH、氨基或任選取代的d—8烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其中R,是-H、-OH、氨基、-R，、-OR，、-NR，R"、-麼"NR，R，，或畫NHCOR，，其中R，選自-H,任選取代的d-8烷基、任選取代的C2-8鏈烯基、C5-12芳基-Co-6烷基、C5—12雜芳基-0)_6烷基、Cw2環(huán)烷基-C()-6烷基和Cw2雜環(huán)烷基-Co-6烷基；R"是-H或d—8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3-10雜環(huán)烷基或C^o雜芳基；R，，，是鍵、d—6亞烷基或亞芳基。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R!是-H、-R，、畫OR，、-NHCOR，、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、d—6烷基、C2—6鏈烯基、C7_1Q芳基-C(M烷基、Cs-,()雜芳基-C()-4烷基、Cw。環(huán)烷基-C。-4烷基和Cwo雜環(huán)烷基-Co-4烷基。9.權(quán)利要求1的化合物，其中R!選自10.權(quán)利要求l的化合物，其中R2是-H、-R，、-OR，、-NHCOR，、月旨肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、Cw烷基、Qj—6鏈烯基、Cwo芳基-Qm烷基、Cs-k)雜芳基-C(m烷基、Cwq環(huán)烷基-C(m烷基和Cwg雜環(huán)烷基-Q-4烷基。11.沖又利要求10的化合物，其中R2是-R，或-OR，，其中R，選自-H、C!—6烷基、C2-6鏈烯基、C7—10芳基-Co—4烷基、C5—10雜芳基-C。-4烷基、C3—10環(huán)烷基-C(m烷基和C3-1Q雜環(huán)烷基-Ce-4烷基。12.權(quán)利要求11的化合物，其中R2是-H、-OH、d-6烷基或d—6烷氧基。13.權(quán)利要求12的化合物，其中R2是-H或d—6烷基。14.斥又利要求l的化合物，其中Ra是畫H、-R'、畫OR，、-NHCOR'、月旨肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、d-6烷基、Cz-6鏈烯基、Cwo芳基-Co-4烷基、Cs-k)雜芳基-C(m烷基、Cw。環(huán)烷基-C(m烷基和C3—1Q雜環(huán)烷基-C(m烷基。15.權(quán)利要求14的化合物，其中Ra是-H、-OH、d-6烷基或d—6烷氧基。16.權(quán)利要求15的化合物，其中Ra是-H。17.權(quán)利要求l的化合物，其中Rb是-H、-R，、畫OR，、-NHCOR'、月旨肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、d-6烷基、C2—6鏈烯基、C7—k)芳基-Co-4烷基、C5-1Q雜芳基-C。-4烷基、C3-1Q環(huán)烷基-C(m烷基和C3-1()雜環(huán)烷基-C(m烷基。18.權(quán)利要求17的化合物，其中Rb是-H、-OH、d—6烷基或d-6烷氧基。19，權(quán)利要求18的化合物，其中Rb是-H。20.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一是d-8烷氧基，并且Ra、Rb、Rc、Ra和Re之一是-CONRfRg，其中每個Rf和Rg獨立地是-H、d-s烷基、d-8烷氧基、<:2_8鏈烯基、C3-1G環(huán)烷基或C3-10環(huán)烷氧基。21.權(quán)利要求20的化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd和Re之一選自&22.具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代謝物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物每個R，和R2獨立地是-H、-OH、#J^、卣素、-R'、-OR'、-C(O)R，、畫C(O)OR，、-S(O)o.2R，、-NR,R，,、-NR，"NR,R"、NHCOR，、脂肪族胺、芳族胺、R"，OR，、-R"，C(O)OR，或R"，C(O)NR，R"，其中R，選自-H，任選取代的d-8烷基、任選取代的C2—8鏈烯基、C5—12芳基-C。-6烷基、C5—12雜芳基-Co-6烷基、C3.12環(huán)烷基-0)_6烷基和C3—12雜環(huán)烷基-C。-6烷基；R，，是-H或d—8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3_10雜環(huán)烷基或Q-,o雜芳基；R"，是鍵、d—6亞烷基或亞芳基；其中R，的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R"，，或者R，和R"的組合任選被一個至三個獨立地選自下列的基團取代卣素、羥基、硝基、氰基、任選被羥基取代的Cw烷基、d—6烷氧基、C2-6鏈烯基、面代C,_6烷基和囟代Cw烷氧基；式(II)其中:每個&和X2獨立地是C或N;A是任選的并且當(dāng)存在時是-H、-OH、#J^、-NRxRy、卣素或任選取代的d-s烷基；其中Rx選自H、d-s烷基、<:2-8鏈烯基、C5-12芳基-Cw烷基、Cw2雜芳基-Q-6烷基、C3.12環(huán)烷基-C。-6烷基和C3-12雜環(huán)烷基-C。.6烷基；Ry是-H或d-s烷基，或者&和Ry與氮原子一起形成C3-n)雜環(huán)烷基或Cs.u)雜芳基；每個Y,和Y2獨立地是S、O或NRz，其中Rz選自-H、d-s烷基、C2.8鏈烯基、C5-12芳基-C(^6烷基、Cw2雜芳基-Q-6烷基、C3—12環(huán)烷基-C。-6烷基、C;M2雜環(huán)烷基-C。-6烷基和?；?；每個Z,和Z2獨立地是S或O;每個R3、R4和R7獨立地是-H、畫OH、氨基、卣素、d一s烷基、C!-8烷氧基、-OCO-d一8烷基、曙CORf、-COORf、-CONRfRg、-N(Rf)CORg或-Cw烷基匿NRfRg,其中每個Rf和Rg獨立地是-H、任選取代的d—8烷基、任選取代的C2-8鏈烯基或任選取代的Cwo環(huán)烷基；每個Rs、R6和Rs獨立地是-H、-OH或任選取代的d—8烷基。23.權(quán)利要求22的化合物，其中Z，是O。24.權(quán)利要求22的化合物，其中乙2是0。25.權(quán)利要求22的化合物，其中Y，是O或S。26.權(quán)利要求22的化合物，其中Y2是0或S。27.權(quán)利要求22的化合物，其中X尸X尸N。28.權(quán)利要求22的化合物，其中A是N并且X2是C。29.權(quán)利要求22的化合物，其中X產(chǎn)X^C。30.權(quán)利要求29的化合物，其中A是-H、-OH、氨基或任選取代的C"8坑基。31.權(quán)利要求22的化合物，其中Ri是-H、-OH、#J^、-R'、-OR，、-NR，R"、NR"，NR，R"或-NHCOR，，其中R，選自-H，任選取代的d—8烷基、任選取代的C2—8鏈烯基、C5—12芳基-C?！?烷基、Cw2雜芳基-C?！?烷基、C3-n環(huán)烷基-C。-6烷基和C3—12雜環(huán)烷基-Co-6烷基；R"是-H或C^烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3_10雜環(huán)烷基或C^o雜芳基；R，，是-H或d—8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成Cw。雜環(huán)烷基或CS-1G雜芳基；R"，是鍵、d-6亞烷基或亞芳基。32.才又利要求31的化合物，其中Ri是畫H、畫R，、-OR，、-NHCOR'、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、d—6烷基、Qj-6鏈烯基、Cmo芳基-C(m烷基、Cs-k)雜芳基-Q)-4烷基、Cwo環(huán)烷基-C(m烷基和Cwo雜環(huán)烷基-Co-4烷基。33.權(quán)利要求22的化合物，其中R,選自一S和34.4又利要求22的化合物，其中R2是-H、-R，、-OR'、-NHCOR'、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H、d-6烷基、Cw鏈烯基、Cw。芳基-C(m烷基、C^o雜芳基-C(M烷基、Cwo環(huán)烷基-C(M烷基和Cwo雜環(huán)烷基-C(m烷基。35.權(quán)利要求34的化合物，其中R2是-R，或-OR，，其中R，選自H、6烷基、C2-6鏈烯基、CM0芳基-C()-4烷基、Cs-K)雜芳基-C()-4烷基、C3-10環(huán)烷基-C(m烷基和C3-K)雜環(huán)烷基-C(M烷基。36.權(quán)利要求35的化合物，其中R2是-H、-OH、C"烷基或C,—6烷氧基。37.權(quán)利要求36的化合物，其中R2是-H或Cw烷基。38.權(quán)利要求22的化合物，其中R3是-H、-OH、鹵素、烷基或Ci_8坑氧基。39.權(quán)利要求38的化合物，其中R3是-H。40.權(quán)利要求22的化合物，其中Rf是-H、-OH、鹵素、C"烷基或C"8坑氧基。41.權(quán)利要求40的化合物，其中R4是-H。42.權(quán)利要求22的化合物，其中Rs是-H或d—8烷基。43.權(quán)利要求22的化合物，其中R6是-H或CL8烷基。44.權(quán)利要求22的化合物，其中R/是-H、-OH、卣素、C^烷基或Ci一8坑氧基。45.權(quán)利要求44的化合物，其中R7是-H。46.權(quán)利要求22的化合物，其中Rs是-H或d—8烷基。47.權(quán)利要求22的化合物，相應(yīng)于式(III)及其可藥用鹽、可藥用N-氧化物、藥用活性代謝物、可藥用前藥、可藥用溶劑化物R!是畫H、R，、OR，、-NR，R"、-NR，"NR,R"、-NHCOR,、脂肪族胺或芳》矣胺，其中R，選自-H、C,-6烷基、C2-6鏈烯基、C7—,0芳基-Co-4烷基、C^o雜芳基-C?！?烷基、C3—k)環(huán)烷基-Co-4烷基和C3-k)雜環(huán)烷基-CQ—4烷基；R"是-H或Cls烷基，或者R，和R，，與氮原子一起形成C3_1Q雜環(huán)烷基或C5-I()雜芳基；R，，，是鍵、Cw亞烷基或亞芳基；其中R，的任何芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，R"，，或者R，和R"的組合任選^f皮一個至三個獨立地選自下列的基團取代閨素、羥基、硝基、M、任選被羥基取代的d-6烷基、C^烷氧基、Cw鏈烯基、鹵代烷基和鹵代C，—6烷氧基；R2是-H、-OH、鹵素、任選取代的6烷基或任選取代的C"烷氧基；每個X,和X2獨立地是C或N;每個R3和R4獨立地是-H、-CH3、鹵素或烷氧基；式(m)其中:Rs是-H或任選取代的d—6烷基。48.權(quán)利要求47的化合物，其中X尸X2-N。49.權(quán)利要求47的化合物，其中Xi是N并且X2是C。50.權(quán)利要求47的化合物，其中X,是CH并且X2是C。51.4又利要求47的化合物，其中R，是-H、-R，、-OR'、-NR，R"、畫NR"，NR，R"或-NHCOR，，其中R，選自-H,Cw烷基、(:2.6鏈烯基、C7.10芳基-C。-4烷基、Cy。雜芳基-Q—4烷基、Cw。環(huán)烷基-C(M烷基和CwQ雜環(huán)烷基-C(M烷基；R"是-H或d—8烷基，或者R，和R"與氮原子一起形成C3_10雜環(huán)烷基或Cs—,。雜芳基；R，，，是鍵、d—6亞烷基或亞芳基。52.權(quán)利要求47的化合物，其中R!是-H、-R，、-OR，、-NHCOR'、脂肪族胺或芳族胺，其中R，選自-H，d—6烷基、C2-6鏈烯基、Cw。芳基-C(M烷基、Cs—K)雜芳基-C(M烷基、C3-1G環(huán)烷基-C(M烷基和C3-1Q雜環(huán)烷基-Co-4烷基。53.權(quán)利要求47的化合物，其中R1選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>54.權(quán)利要求47的化合物，其中R2是-H或C!-6烷基。55.權(quán)利要求47的化合物，其中R3是-H或-CH3。56.權(quán)利要求47的化合物，其中R4是-H或-CHb。57.權(quán)利要求47的化合物，其中R5是-H或d-6烷基。58.權(quán)利要求47的化合物，其選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>59.藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物、它們各自的N-氧化物或其它可藥用衍生物或其單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物，與至少一種可藥用賦形劑混合。60.治療動物疾病的方法，其中激酶活性的抑制可以預(yù)防、抑制或改善疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)，該方法包括給動物施用治療有效量的至少一種式(I)、(II)或(III)的化合物、它們各自的N-氧化物或其它可藥用衍生物或其單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物。61.權(quán)利要求58的方法，其中激酶選自Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、FMS、Fyn、GSK3(3、IGF-1R、lKKa、IKKP、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC9、PKD2、c畫Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70。62.沖又利要求58的方法，其中激酶選自Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、Flt3、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和Tie2。63.式(I)、(II)或(III)的化合物在制備用于治療其中激酶活性引起疾病的病理學(xué)和/或癥狀學(xué)的動物疾病的藥物中的用途。64.權(quán)利要求61的用途，其中激酶選自Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphBl、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Fltl、Flt3、FMS、Fyn、GSK3卩、IGF-1R、IKKa、IKKP、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNKlal、JNK2a、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRa、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBa、PKCa、PKC6、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I、ROCK-II、Ron、Ros、Rskl、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70。65.;f又利要求61的用途，其中激酶選自Abl、BCR-Abl、Bmx、c-Raf、Csk、Fes、FGFR、醒、Ikk、IR、JNK、Lck、Mkk、PKC、PKD、Rsk、SAPK、Syk、Trk、BTK、Src、EGFR、IGF、Mek、Ros和/或Tie2。66.權(quán)利要求61的用途，其中疾病選自慢性粒細胞白血病(CML)、急性淋巴細胞白血病、純骨髓細胞再植、動脈粥樣硬化、血栓形成、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和卵巢癌、小細胞肺癌、4艮屑病、硬皮病、纖維化、化療藥物治療后干細胞保護、哮喘、同種異體移植、組織排斥、閉塞性支氣管炎(OB)、再狹窄、維爾姆斯瘤、神經(jīng)母細胞瘤、乳房上皮癌細胞、致死性骨骼發(fā)育不良、生長停止、異常骨發(fā)育、骨髓瘤型癌、高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、銀屑病、卡波西肉瘤、黃斑變性引起的慢性新血管形成、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、嬰兒血管瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、其它自身免疫病、凝血酶誘導(dǎo)的血小板凝集、免疫缺陷障礙、變態(tài)反應(yīng)、骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)變性疾病、肝缺血、心自塞、充血性心力衰竭、其它心臟病、HTLV-1介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、增生、肺纖維化、血管發(fā)生、狹窄、內(nèi)毒素休克、腎小球腎炎、基因毒性損傷、慢性炎癥以及其它炎性疾病。67.制備式(I)、(II)或(III)的化合物、它們各自的N-氧化物或其它可藥用衍生物例如前藥衍生物或其單個異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物的方法。68.權(quán)利要求l的化合物，其中每個Ra和Re獨立地是-H或鹵素。69.權(quán)利要求22的化合物，其中每個R3和R4獨立地是-H或鹵素。70.權(quán)利要求47的化合物，其中每個R3和R4獨立地是-H或鹵素。全文摘要本發(fā)明涉及化合物、包含該化合物的藥物組合物，以及應(yīng)用該化合物治療或預(yù)防與異?；蚴д{(diào)的激酶活性相關(guān)的疾病或障礙、特別是涉及激酶異?；钚缘募膊』蛘系K的方法，所述的激酶例如Abl、ALK、AMPK、Aurora、Axl、Bcr-Abl、BIK、Bmx、BRK、BTK、c-Kit、CSK、cSrc、CDK1、CHK2、CK1、CK2、CaMKII、CaMKIV、DYRK2、EGFR、EphB1、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、Flt1、FlO、FMS、Fyn、GSK3β、IGF1R、IKKα、DCKβ、IR、IRAK4、ITK、JAK2、JAK3、JNK1α1、JNK2α、KDR、Lck、LYN、MAPK1、MAPKAP-K2、MEK1、MET、MKK4、MKK6、MST2、NEK2、NLK、p70S6K、PAK2、PDGFR、PDGFRα、PDK1、Pim-2、Plk3、PKA、PKBα、PKCα、PKCθ、PKD2、c-Raf、RET、ROCK-I1、ROCK-II、Ron、Ros、Rsk1、SAPK2a、SAPK2b、SAPK3、SAPK4、SGK、SIK、Syk、Tie2、TrkB、WNK3和ZAP-70。文檔編號A61K31/5355GK101460175SQ200780016465公開日2009年6月17日申請日期2007年4月6日優(yōu)先權(quán)日2006年5月15日發(fā)明者N·格雷,任平達,張國寶,沈臺輔,游書力,興王,謝永平,耘賀申請人:Irm責(zé)任有限公司