專利名稱：：用于胃腸外遞送化合物的配制物和其用途的制作方法用于胃腸外遞送^^物的配制物和其用途相關(guān)申請的交叉參考本發(fā)B月要求了于2006年8月4日提交的序號為60/835,574的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，在此將其^P內(nèi)容引A^文作為參考。發(fā)明背景阿片類被廣泛用來減輕患有晚期癌癥及其它終末期疾病的患者的痛苦。阿片類;UMf藥品，其活4IM立于中才^申經(jīng)系統(tǒng)中的阿片受體以減輕痛苦。然而，阿片類也與中才M申經(jīng)系統(tǒng)外的受體反應(yīng)，導(dǎo)致包招便秘、惡心、嘔吐癥(vomiting)、尿潴留和嚴(yán)重M在內(nèi)的副作用。更值得注意的是對胃腸ii(GI)的作用，其中阿片類抑制胃的排空和腸的4^it動活動，從而i^f謹(jǐn)?shù)纻魉偷乃俾?，這會導(dǎo)致便秘。由于阿片類所導(dǎo)致的副作用(其^ft^弱，并雄常導(dǎo)致患者停止^^]阿片類鎮(zhèn)痛劑)，其用于的功,常受到限制。除了鎮(zhèn)痛阿片類引起的副作用外，研究表明內(nèi)源性阿片類4t^和阿片受體也會影響動物或人的胃腸道活動，并且可能參與腸it^動的正常調(diào)節(jié)以及流體的粘膜運輸。(Koch，T.R^等人，DigestiveDiseasesandSciences1991，36，712-728;Schuller，A.G.P.等人，SocietyofNeuroscienceAbstracts1998,24，524;Reisine，T.和Pasternak^G.，Goodman&Gilman，sThePharmacologicalBasisofTherapeutic第9版1996，521-555和Bagnol，D.等人，Regul.Pept.1993，47，259-273)。因此，內(nèi)源性4^物的生理7K平和/或受體活性的異常可引起腸功能障礙。例如，進(jìn)行了手術(shù)、尤其;l^部手術(shù)的患者經(jīng)?；加心c功能障礙，如術(shù)后(或手術(shù)后)腸梗阻，其可由自然阿片類7JC平的波動引起。類似地，近期生產(chǎn)過的女性通?；加挟a(chǎn)后腸梗阻，其被認(rèn)為是^^I激產(chǎn)生的類似的自然阿片類波動所引起的。與術(shù)后或產(chǎn)后腸梗阻相關(guān)的腸功能障礙通常會持續(xù)3至5天，某些嚴(yán)重的病例持續(xù)一周以上。在手術(shù)后給患者施用阿片類絲劑(玉脈itA—種幾乎絲的做法)可加重腸功能障礙，從而^Jt常腸功能的'隨、延長住院時間和增加醫(yī)療費用。已經(jīng)將其作為拮抗阿片類的不希望的外周作用的工具對阿片類鎮(zhèn)痛劑如納洛酮、納曲酮和納美芬進(jìn)行了研究。然而，這些物質(zhì)不僅作用于外周阿片受體，而JL還作用于中才M申經(jīng)系統(tǒng)位點，所以有時它們會逆轉(zhuǎn)阿片類的有益鎮(zhèn)痛作用或引起阿片戒斷的癥狀。用于控制阿片類誘導(dǎo)的副作用的m^法包才封狄不易通it^腦屏障的外周阿片拮抗劑^^物。例如，外周n阿片拮抗劑^^物甲基納曲酮和相關(guān)的化合物已被公開用于抑制患者的阿片類誘導(dǎo)的副作用(如便秘、M、惡心和/或嘔吐癥)。參見例如美國專利No.5,972,954、5,102,887、4,861,781和4,719,215;和Yuan,C."S.等人，DrugandAlcoholDependence1998,52，161。對外周p阿片受^吉抗劑甲U內(nèi)曲酮的配制物已有描ii(例如，參見例如美國專利No.6,608,075、6，274,591和6，559，158)。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)曱U內(nèi)曲酮在某些媒介物中和在某些情況下形成降解產(chǎn)物。例如，參見US2004266806A1。需要提供能有艦遞送甲基納曲酮并JL^冷藏和/或室溫^H牛下曱勤內(nèi)曲酮不會大量降解的劑型。發(fā)明概述本發(fā)明提供了某些甲勤內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了在冷藏以及室溫^f牛下具有改善的活性4^^貯存期穩(wěn)定性特性的配制物。所提供的配制物可用于胃腸外施用曱基納曲酮。本發(fā)明包^^'〗備這類配制物的方法和其用途，以及包含所提供的酉己制物的產(chǎn)品和^:(kit)。在某些實施方案中，提供了藥物組^，其包含在水性溶液中的有效量的至少一種選自至少曱基納曲酮或其可藥用的鹽的活性^^物以;sj丐鹽^劑。在另一些實施方案中，提供了包含甲勤內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、4丐鹽、*劑、等張劑(isotonicagent)和水性溶劑的液體配制物。在某些實施方案中，鈣鹽和*劑以鈣鹽^劑的形式被^^提供。在一些實施方案中，鈣鹽^劑選自乙二胺四乙鄉(xiāng)DTA)鉤、二亞乙^^胺五乙^TPA)鈞、羥乙基乙二胺三乙酸(hydroxylethylenediaminetriaceticacid)(HEDTA)鉤、乙二醇隱雙國(2-氨基乙基)-N，N，N，W-四乙酸(EGTA)釣、氨三乙i^(NTA)4丐、種檬酸鉤、和其鉤鹽衍生物。在一些實施方案中，鉤鹽^^f'j是EDTA4丐。在一些實施方案中，配制物進(jìn)一步包含另外的穩(wěn)定劑。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑選自甘氨酸、苯甲酸、杵檬酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸和馬來酸。在某些實施方案中，穩(wěn)定劑是甘氨酸。在某些實施方案中，配制物包含甲勤內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、釣#^劑、穩(wěn)定劑、等張劑和水l"生溶劑。在一些實施方案中，配制物包含在^O^lL液中的曱基納曲酮或其可藥用的鹽、EDTA4丐、甘氨酸和氯化納。j而言，所^^供的配制物可用于預(yù)防、治療由于使用阿片類所導(dǎo)致的副作用或減輕其嚴(yán)重程度，包括抑制胃腸功能障^例如便秘、腸運動減弱、腸"^g:、胃運動減弱、GI括約肌狹窄(GIsphincterconstriction),括約肌緊張性增加、胃腸能動性抑制、腸能動性抑制、胃排空抑制、胃排空艦、氺H更不完全、惡心、嘔口i(emesis)(嘔吐癥)、胃氣脹、腹脹)、JO^發(fā)紅、出汗、煩躁不安、瘙癢、留等。所提供的配制物可用于施用于接受短期阿片類治療的患者(例如手^(腹部手術(shù)、整形手術(shù)、創(chuàng)傷性損傷的手術(shù)等)正'隨的患者、創(chuàng)傷性損傷正'隨的患者和產(chǎn)后正恢復(fù)的患者)。該配制物也可用于施用于接受長期阿片類施用的個W例如接受阿片類治療的終末期疾病患者(例如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者)；接受長期阿片類治療以控制輛(例如背痛)的個體；接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個4^)。所提供的配制物的其它用途包括預(yù)防、治療與由內(nèi)源性阿片類的正常或異?；钚詫?dǎo)致的障礙或病翻目關(guān)的癥狀或I^f^嚴(yán)重程度。這類障礙或病癥尤其包括腸梗阻(如產(chǎn)后腸梗阻、麻瘠l"頓梗阻)、腹部手^(例如結(jié)腸切除術(shù)，包括但不限于右半結(jié)腸切除^(righthemicolectomy)、左半結(jié)腸切除^(lefthemicolectomy)、橫結(jié)腸部分切除術(shù)(transversehemicolectomy)、全結(jié)腸切除術(shù)(colectomytakedown)、下前方切,owanteriorresection))后發(fā)生的胃腸功能障^B口術(shù)后腸梗阻和特發(fā)性便秘。所提供的配制物還可用于治療包括例如涉及血管生成的癌癥、炎性障^(例如腸易激惹障礙)、免疫抑制、心血管障^(例如心動過緩、^ik壓)、慢性炎癥和/或慢性輛、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口^f見網(wǎng)膜病變、膽汁分泌減少、胰液分泌減少、^Lii痙攣和胃食管反a^加在內(nèi)的病癥。附圖簡^i兌明圖1A和圖1B:在40。C(圖1A)和室溫、即25。C(圖1B)下絲在鐵的情況下CaEDTA和NaEDTA對2'^2-雙甲^i內(nèi)曲酮形成的影響。EDTA釣和EDTA鈉均是2，,2，-雙曱勤內(nèi)曲酮降解物形成的有效抑制劑。圖2A、2B、2C和2D:CaEDTA對溶液中7-二羥基甲基納曲酮形成的影響。評估了在40。C(圖2A)和室溫、即25。C(圖2B)下^在鐵的情況下CaEDTA和NaEDTA對7-二羥基曱U內(nèi)曲酮形成的影響。EDTA鉤是7-二羥基-甲勤內(nèi)曲酮降解物形成的有效抑制劑，但EDTA鈉不是。評估了在室溫下(圖2Q和在40。C下(圖2D)]^存一個月后CaEDTA對溶液中7-二羥基甲基納曲酮形成的影響。在兩種溫度下CaEDTA的存在均減少了7-二羥基曱勤內(nèi)曲酮的形成。在室溫下一個月后，其7^平從0.34%降#^0.11%;在40。C/75o/oRH下，其7^平從0.64%降低至0.14%。樣品中NaEDTA的存在甚至可增加形成的7-二羥基曱U內(nèi)曲酮的水平。圖3A和3B:甲細(xì)曲酮溶液中的CaEDTA對具有RRT0.79的甲勤內(nèi)曲酮降解物("0.79降解物，，)形成的影響。^H古了在室溫、即25。C下(圖3A)和在40X:下(圖3B)CaEDTA和NaEDTA對0.79降解物形成的影響。EDTA4丐對抑制0.79降解物形成無效，并且可增加降解物形成的水平。圖4描述了已確定的曱勤內(nèi)曲酮降解物、各自的相對保留時間(RRT)以及已確定的有關(guān)4^f^ft用和/或形成抑制劑。本發(fā)明某些實施方案的詳細(xì)描述本發(fā)明提供了在某些^f牛下具有改善的穩(wěn)定性特性的藥物配制物。包含所提供的配制物的組合物、^t:和產(chǎn)口W吏得Ji!i存時間延長，并JLi^f吏得可在有利的室溫條件下賒存。因此，包含所提供的配制物的組合物、套盒和產(chǎn)JM吏得可改^^對受益于使用甲U內(nèi)曲酮的個本的治療劑遞送。例如，所提供的配制物可用于治療、預(yù)防、^與阿片類施用相關(guān)的副作用或lf^^嚴(yán)重程度或紐率，所述副作用包括胃腸功能障^(例如便秘、腸運動減弱、腸嵌塞、胃運動減弱、GI括約肌狹窄、括約肌緊張性增加、胃腸能動性抑制、腸能動性抑制、胃排空抑制、胃排空艦、#{更不完全、惡心、嘔pi(嘔吐癥)、胃氣脹、腹脹)、煩躁不安、瘙癢、尿潴留、呼吸抑制、乳頭狹窄(papi!laryconstriction)、心血管作用、胸壁強(qiáng)直和咳嗽抑制、應(yīng)^L^應(yīng)抑制和與^^]^f性鎮(zhèn)痛劑相關(guān)的免疫抑制等。阿片類施用的其它作用可包括例如內(nèi)皮細(xì)月&(例如血管內(nèi)皮細(xì)胞)的異常遷移或增殖、血管生成增加和才A^性感染物(例如銅綠假單胞菌flen^"wfl))導(dǎo)致的致死因素產(chǎn)生增加。所述配制物可用于施用于接受短期阿片類治療的患者(例如接受短期阿片類施用的患有術(shù)后胃腸功能障礙的患者)。所述配制物也可用于施用于接受長期阿片類施用的個^H例如接受阿片類治療的終末期疾病患者，如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者；接受長期阿片類治療以控制疼痛的個本；接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個體)。所提供的配制物的另外的用途包括例^^防、g、治療與由內(nèi)源性阿片類的正常或異?；钚詫?dǎo)致的障礙或病翻目關(guān)的癥;Ml斷^嚴(yán)重程度。這類障礙或病癥尤其包括腸梗叫如產(chǎn)后腸梗阻、麻瘠f錫梗阻)、腹部手^(例如結(jié)腸切除術(shù)，包括但不限于右半結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸部^4刀除術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù)下前方切除)后發(fā)生的胃腸功能障刷。術(shù)后腸梗阻和特發(fā)性便秘。所提供的配制物還可用于治療包括涉;5Uk管生成的癌癥、免疫抑制、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口、視網(wǎng)膜病變，以及治療與炎翻目關(guān)的障^(例如腸易激惹綜合征)、免疫抑制和f曼性炎癥。定乂術(shù)語"劑量濃縮物"是指包含所提供的配制物的藥物組合物，其中一種(或多種)活性劑的濃度高于直接施用于個體的典型^f立劑型濃度。劑量濃縮物可以以所提供的形式施用于個體，但一^被進(jìn)一##釋為施用于個本的制劑中的典型:^立劑型濃度。劑量,物的4^H^K或其等^^羊可被用于制備用于治療的一個(或多個)^[立劑型，例^ifit^文提供的方法來制備。在一些實施方案中，劑量舞物比單位劑型濃約2倍、約5倍、約10倍、約25倍、約50倍、約100倍或約200倍。在某些實施方案中，劑量濃縮物比單位劑型濃約50倍、約100倍或約200倍。本文所用的化^4勿或可藥用的配制物的"有效量"可達(dá)到所需的治療和/或預(yù)防效果。在一些實施方案中，"有效量"至少M以治療與外周n阿片受體調(diào)節(jié)相關(guān)的障礙或病癥的一種或多種癥狀的^^4勿或包^l^物的配制物的最小量，所述癥^l^l例如與阿片類鎮(zhèn)痛治療相關(guān)的副作用(例如胃腸功能障,例如能動性障^(dysmo他ty)便秘奇)、惡心、嘔。i(例如嘔吐癥)等)。在某些實施方案中，化^4勿或包^f^4勿的配制物的"有效量"足以治療與異常的內(nèi)源性外周阿片或n阿片受體活，l"封目關(guān)的疾病相關(guān)的癥狀(例如特發(fā)性便秘、腸梗阻等)。術(shù)語"配制物"是指用于施用于個體的包含至少一種藥學(xué)活性一f^物(例如至少曱基納曲酮)以及一種或多種賦形劑或其它藥用添加劑的組*。4而言，通常以能^^斤應(yīng)用的一種(或多種)^^勿產(chǎn)生所需的穩(wěn)定性、#^文、分布和/或活性為目的^it棒陣定的賦形劑和/或其它藥用添加劑。本iL^斤用的術(shù)語"W意指^^用于配制物或包含配制物的組^4勿的哺乳動物，包4t/v類和動物個體，如家畜(例如馬、犬、貓等)。"治療活性^^勿"或"活性^^勿"是指可用于治療(例如人類治療、獸治療)的物質(zhì)，包括生物活性物質(zhì)，所述的治療包括預(yù)防性和/或治療性處置。治療活性^^4勿可以是有才;l^，其為藥物^^4勿、肽、蛋白質(zhì)、碳水^^4勿、單糖、*^唐、多糖、核蛋白、津碌白、脂蛋白、合成多賦合成蛋白質(zhì)、與蛋白質(zhì)連接的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苦、寡核苷酸、^JCS^亥苷酸、脂質(zhì)、激素和維生素。作為替^^擇或者另外地，治療活性^r^物可以是用作治療、預(yù)防、^、減輕或改善疾病、病癥或障礙的藥物的任何物質(zhì)。在可用在本發(fā)明的配制物中的治療活性^^物中有阿片拮抗劑4^物、阿片類4fe^^物等?？捎米髦委熁钚証^物的另外的詳細(xì)描述將在下文中提供。治療活性^^物包括增加第K^物的作用或功效(例如通過增強(qiáng)第J^H^4勿的效力或減少第K^物的不良作用來增加第Kt^物的作用或功效)的化^4勿。本i^斤用的術(shù)語"處置"或"治療"是指部分或完全鄉(xiāng)、抑制、改善、減輕障礙或病癥或者障礙、疾病或病癥的一種或多種癥狀、^i^其發(fā)作和/或斷氐其發(fā)病率。本文所用的表述"單位劑量"是指適合于被治療個體的配制物的物理離散單位。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的配制物的總體的每天使用將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)確定。用于^^可特定*或生物體的特定有效劑量7片平將取決于多種因素，包括被治療的障礙和障礙的嚴(yán)重程度；所采用的M活性4^^勿的活性；所采用的具體組^fe個體的年齡、體重、一般i^^狀況、性別和々大^;施用時間，和所采用的M活性^^物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所采用的^^f^4勿組合或并行使用的藥物和/或其它治療，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中眾^斤周知的類似因素。表述"劑型"是指配制物通過^*^存和/或施用于*的手段。例如，可將配制物貯存在小M注射器中。也可將配制物貯存在保護(hù)配制物免受光照(例如紫外線)的容器中。作為替^4擇，本身不必然肖誠光的容器或小瓶可被^存在可保護(hù)配制物免受光照的第二個賒存^H(例如夕卜包裝盒、袋等)中。本發(fā)明提供了用于胃腸外施用曱U內(nèi)曲酮(包括其可藥用的鹽)的配制物和劑型。本i^斤用的"甲基納曲酮"包括N-曱基納曲酮和其鹽。甲基納曲酮例如在美國專利4，176，186;4,719,215;4,861,781;5,102,887;5,972,954;6^274,591;美國公開專利申請No.20020028825和20030022909;以及PCT申請W099/22737和W098/25613中有描述；在此將上ii^獻(xiàn)中^"個的內(nèi)容引入作為參考。""^:而言，可藥用的鹽包括但不限于化合物的氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硪酸鹽、硫錄鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、7K#,、檸檬g、酒石g、泛,、酒石g鹽、碳^、抗壞ig、琥銷船t、馬來酸鹽、鵬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛縫(glucaronate)、糖二啦、甲喊、羧醋、苯甲艦、^MJk、^ik、甲^ik、乙微鹽、^t^L、對甲^^UL、竭雖和雙羥萘醋(即1，1，-亞曱基-雙-(2-羥基-3-萘甲,))。在一些實施方案中，本發(fā)明的配制物中所用的鹽是已有描述的那些曱勤內(nèi)曲酮鹽，例如甲勤內(nèi)曲酮溴化物等。然而，本發(fā)明不限于這些特定的鹽。其它鹽和其濕^4勿也可能適^f且被用在本發(fā)明的劑量配制物中，以實現(xiàn)本發(fā)明的適宜的化^4勿遞送特性(例如氯化物、疏酸鹽、減^MJL酒石酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、酒石m鹽、磷酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、溴化物、硪化物、富馬酸鹽、^鹽、羧酸鹽或琥珀酸鹽等)。作為替^^擇或者另外地，可酌情使用外周阿片受g抗劑(如甲u(yù)內(nèi)曲酉同)i^w^^、^f匕學(xué)和手性衍生物以及其它鹽。曱勤內(nèi)曲酮的溴化物鹽還指例如N-甲U內(nèi)曲酮溴化物、N-曱U內(nèi)曲酮氬溴酸鹽、曱JJ內(nèi)曲酮溴化物、曱勤內(nèi)曲酮氫溴酸鹽、納曲酮甲溴化物、N-曱基納曲酮、MNTX、SC-37359、MRZ^2663-BR和N-環(huán)丙基甲基去Hr嗎啡-曱溴化物。甲基納曲酮可以以粉末形式由美國馬林克羅制藥公司(MallinckrodtPharmaceuticals)St.Louis，Mo.獲得，其是易溶于水的白色結(jié)晶'l";i^末。其熔點為254-256。C。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了在小瓶中的配制物。在某些實施方案中，配制物在含有單位劑量曱基納曲酮的小瓶中被提供。在這類實施方案中，配制物可包含約0.5mg至約200mg甲基納曲酮溴化物。在一些實施方案中，牟f立劑量可包含約1mg至約80mg、約5mg至約40mg或者約8mg至約12mg至約18mg至約24mg。曱勤內(nèi)曲酮具有手性中心，因此由于在這些手性中心Ji^在取代基，其可以以立體化學(xué)異構(gòu)體的形場在。這類立體化學(xué)異構(gòu)體均在用于本發(fā)明的酉己制物的^f^物的范圍內(nèi)。在本發(fā)明的組合物和方法中，所采用的化合物可以為單個立體異構(gòu)體以M體異構(gòu)體的濕合物。在某些方面，本發(fā)明的方法利用基本上為純立體異構(gòu)體的4t^f勿。本發(fā)明的組^4勿中也可包含所有互變異構(gòu)體。如M才/M匕學(xué)命名中通常^^1的那樣，本文所用的術(shù)語"R，，和"S"表示手性中心的特定構(gòu)型。術(shù)語"R"指"右"，用于表示當(dāng)沿著價鍵向勤姚先g團(tuán)》膝時基團(tuán)優(yōu)先M(最高至倒^^二低)是順時針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。術(shù)語"S"或"左"用于表示沿艦向最4緣先錄團(tuán)，膝時基團(tuán)優(yōu)先^(最高至倒鄉(xiāng)二低)是逆時針關(guān)系的手性中心構(gòu)型。基團(tuán)的優(yōu)先級是以它們的原子鉤最重的同位素優(yōu)先)為基礎(chǔ)的。優(yōu)先級的部分列表和立體化學(xué)的討論包含在書TheVocabularyofOrganicChemistry,Orchin，等，JohnWileyandSonsInc.,第126頁(1980)中,將其引A^文作為參考。在一些實施方案中，在配制物和方法中可使用分離出的曱U內(nèi)曲酮的R-N異構(gòu)體。本文所用的名稱甲U內(nèi)曲酮的"R-N異構(gòu)體，，是指相對于氮而言為(R)構(gòu)型的這類^^4勿。分離出的異構(gòu)體4^4勿包括但不限于在2006年5月25日提交的序號為11/441,395的美國專利申請(^^開號為WO2006/127899)中描述的R-N異構(gòu)體甲U內(nèi)曲酮^^4勿，將其引7^^文作為參考。在一些實施方案中，活性化^!^勿是R-N異構(gòu)體曱勤內(nèi)曲酮或其鹽。在USSN11/441,395中已^1現(xiàn)甲涵曲酮的R-N異構(gòu)體是阿片拮抗劑。在一些實施方案中，在配制物和方法中可^^分離出的甲U^曲酮的S^N異構(gòu)體。本文所用的名稱曱U內(nèi)曲酮的"&N異構(gòu)體"是指相對于氮而言為(S)構(gòu)型的這類^^。分離出的異構(gòu)體^^包括但不限于在2006年5月25日提交的序號為11/441,452的美國專利申請(^NHf號為WO2006/127898)中描述的甲，曲酮^^^的S^N異構(gòu)體，將其引A^文作為參考。在一些實施方案中，活性化^4勿是S-N異構(gòu)體甲勤內(nèi)曲酮或其鹽。在USSN11/441，452中已^1現(xiàn)曱U內(nèi)曲酮的S-N異構(gòu)體是阿片拮抗劑。在某些實施方案中，本文所述的配制物的曱基納曲酮是立體異構(gòu)體的混合物，其特征在于具有阿片拮抗劑作用。例如，甲勤內(nèi)曲酮可以是R-N和S-N甲勤內(nèi)曲酮的濕合物，使得^^勿本身具有拮抗劑作用，并且可用于本文所述的阿片拮抗劑的使用方法中。在某些實施方案中，佳月l^Ui不含S-N甲勤內(nèi)曲酮的R-N甲U內(nèi)曲酮。在本發(fā)明的某些實施方案中，至少約99.6%、99.7%、99.8%、99.85%、99.9%或99.95。/。的曱勤內(nèi)曲酮相對于氮而言為(R)構(gòu)型。在WO2006/127899中詳細(xì)描述了用于確定與相同樣品中存在的(S)^N-異構(gòu)體的量相比樣品中存在的(R)-N-異構(gòu)體的量的方法，將其M內(nèi)容引A^文作為參考。在其它實施方案中，甲^內(nèi)曲酮包含0.15%、0.10。/o或更少的(S)-N-異構(gòu)體。獲得藥學(xué)有效量所需的甲勤內(nèi)曲酮(或者甲li內(nèi)曲酮與伶f可其它特定活性劑的組合)的準(zhǔn)確量將4財居個體差異(取決于個本的種屬、年^"^1狀況)、副作用或病癥的嚴(yán)重程度、一種(或多種)MM^物的棒性、施用方式等而改變。對于70公斤的成年人而言，甲U內(nèi)曲酮(例如甲U內(nèi)曲酮溴化物)的總曰劑量通常為100-200mg，^i420-100mg。本發(fā)明的單位劑量配制物通常含有1-250mg活性^^#(例如曱^內(nèi)曲酮溴化物)/^[立、5-100mg活性4t^/扭、10-50mg活性^^4勿/^^立或者約8mg或約12mg或約24mg活性^^f勿/單位。在某些實施方案中，施用于70kg成年人的曱li內(nèi)曲酮的有效量可包含約10mg至約50mg^^(例如甲勤內(nèi)曲酮溴化物)A^立劑量，每M用一次或多次。應(yīng)當(dāng)理解的是，以上列出的劑量范圍為將活性^^;施用于成年人提供了指導(dǎo)。施用于例如嬰兒或幼兒的量可由醫(yī)學(xué)執(zhí)業(yè)者或本領(lǐng)域技^A員確定，可能低于施用于成年人的量或與其相同。本發(fā)明提供了能##甲勤內(nèi)曲酮的完整I"生并站貯存(包括在室溫下貯存)后^^上不產(chǎn)生降解物的配制物。因此，所提供的酉己制物育予凈^_送的甲勤內(nèi)曲酮改善的!^存穩(wěn)定性特性。例如，在一些實施方案中，配制物包含甲彭內(nèi)曲酮、鈣鹽^^劑、等張劑和載體。在一些實施方案中，配制物包含曱U內(nèi)曲酮、鈣鹽*劑、等張劑、穩(wěn)定劑和載體。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH2至約pH5。本發(fā)明提供了用于遞送甲U內(nèi)曲酮的配制物和方法，其改善藥物組^4勿的貯存和保持。特別地，本發(fā)明提供的配制物是用于胃腸外施用甲u(yù)內(nèi)曲酮組合物的穩(wěn)定配制物。所提供的用于胃腸外施用的配制物可包括注射用無菌溶液、注射用無菌混懸劑、無菌乳劑和^L體。例如，在一些實施方案中，配制物包含在等,液中的甲^內(nèi)曲酮和4丐鹽螯合劑。在一些實施方案中，配制物包含在等総液中的甲彭內(nèi)曲酮、鈣鹽^嗍械定劑。4而言，所提供的配制物將包t種或多種活性^^4勿以及一種或多種賦形劑，如，例如，一種或多種^^'J、4丐離子、等張劑、載體、緩沖劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑和/或表面活性劑，或其組合。^M頁域技仏員將容易地認(rèn)識到，在不同的配制物和/或配制物的多個部分中，同一成分有時肖fe^揮一種以上的功能，或者^^揮不同的功能，這取決于該成分的量和/或其它成#/或活性^^物的存在?；钚証^物可包含約0.5mg至約200mg曱勤內(nèi)曲酮溴化物。在一些實施方案中，活性4^物可包含約lmg至約80mg、約5mg至約40mg、或約8mg、或約12mg、約16mg、約18mg或約24mg甲基納曲酮溴化物。在一些實施方案中，配制物包^^劑。在一些實施方案中，*劑在配制物中可以以約0.01mg/ml至約2mg/mg、或約0.1mg/ml至約1mg/ml、或約0.2mg/ml至約0.8mg/ml的量存在。在一些實施方案中，*劑在配制物中可以以約0,2mg/ml、約03mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml或約0.6mg/ml的量存在。我們已狄現(xiàn)，^^'j的^^可有效抑制至少一種降解物形成。因此，在包含曱勤內(nèi)曲酮的酉己制物中加A^少一種t^寸是特別有用的，^^H呆護(hù)艦金屬催化的降解物生成和/或itiL沉淀。適宜的^^，]包括^KT藥用的^^']及其鹽。螯合劑的實例包括但不限于乙二胺四乙酸(與EDTA、依fe酸、維爾烯酸(verseneacid)和西奎^斯特林如equestrene)同義)和EDTA4汙生物，如EDTA鈉和EDTA鉀、EDTA二銨、EDTA二鉀、EDTA二鈉、TEA-EDTA、EDTA四鈉、EDTA三鉀、EDTA三鈉、HEDTA和HEDTA三鈉，及其相關(guān)的鹽。其它的螯合劑包括煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物、乙二醇-雙-(2-氨基乙^)-NJV，N'，N，-四乙^GTA)及期汙生物、二亞乙&胺五乙一TPA)及期汙生物、N，N-X5l(羧甲基)甘氨酸(NTA)及期汙生物、氨三乙酸^^期汙生物。除此O卜的另外的^^'j包括檸檬^A期汙生物。杵檬酸也，^U^檸檬酸一水^^檸檬酸的衍生物包括無7JOf寧檬酸和檸檬l鈉二水合物。在一些實施方案中，^劑選自EDTA或EDTA衍生物或者EGTA或EGTA衍生物。在一些實施方案中，^t^'j是EDTA二鈉，如，例如，EDTA二鈉水"^。在一些實施方案中，所提供的配制物包舍t(yī)丐鹽。在一些實施方案中，4丐鹽在配制物中可以以約0.01mg/ml至約2mg/ml、或約0.1mg/ml至約1mg/ml、或0.2mg/ml至約0.8mg/ml的量存在。在一些實施方案中，4丐鹽在配制物中可以以約0,2mg/ml、約(Umg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml或約0.6mg/ml的量存在。我們已鄉(xiāng)^JL,鈣離子的存在可有效抑制至少一種降解物形成。因此，在包含曱勤內(nèi)曲酮的配制物中加A^少一種4丐鹽是特別有用的，^^^f呆護(hù)i^金屬催化的降解物生成和/或^沉淀。適宜的鉤鹽包4封^f可可藥用的釣鹽。鉀鹽的實例包括但不限于氯化釣、乙酸鉤、檸檬酸鉤、硫酸4丐等。在一些實施方案中，配制物包含作為配制物的單個組分的4丐離子和*劑。因此，在一些實施方案中，鉤鹽^劑在配制物中可以以約0.01mg/ml至約2mg/ml、或約0.1mg/ml至約1mg/ml、或約0.2mg/ml至約0.8mg/ml的量存在。在一些實施方案中，4丐鹽4^劑在配制物中可以以約0.2mg/ml、約0.3mg/ml、約0.4mg/ml、約0.5mg/ml或約0.6mg/ml的量存在。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，鈣鹽*劑的使用可特別有^y中制至少一種降解物形成。因此，在包含甲u(yù)內(nèi)曲酮的配制物中加入至少一幹t丐鹽^^是特別有用的，其提4^呆護(hù)a^r屬催化的2,雙-甲勤內(nèi)曲酮和7-二羥基-甲U內(nèi)曲酮的生成和/或a沉淀。在一些實施方案中，配制物包^l丐鹽^t^劑。適宜的鈣鹽^^包^^封可可藥用的^^'j及其釣鹽。常見的鈣鹽^^劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)鈣及EDTA鈣鹽衍生物、乙二醇-雙《2-氨基)-N,N，N'，N'-四乙酸(EGTA)釣及EGTA釣鹽衍生物、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)鉤及DTPA鈞鹽衍生物、N，N-雙(羧甲基)甘氨^(NTA)4丐及NTA鉤鹽衍生物、和檸檬酸4丐及期汙生物。在一些實施方案中，#^劑選自EDTA鈣或EDTA釣鹽衍生物或者EGTA鈣或EGTA鉤鹽衍生物。在一些實施方案中，4!^劑是EDTA鉤二鈉，如例如EDTA鉤二鈉7^4^勿。在一些實施方案中，所提供的配制物至少包含甲勤內(nèi)曲酮、4丐鹽*劑和等張劑?？捎糜诒景l(fā)明的配制物的等張劑可以是^f可可藥用的等張劑。常見的等張劑包括選自氯化鈉、甘露醇、孝UI、右旋糖(水合的或無水的)、蔗糖、甘油和山梨醇的物質(zhì)以及前述物質(zhì)的溶液。在某些實施方案中，配制物包含曱U內(nèi)曲酮、為氯化鈉的等張劑和為EDTA鉤或EDTA鉤鹽衍生物的鉤鹽*劑。在一些實施方案中，所述EDTA是EDTA鈣二鈉。在一些實施方案中，配制物至少包含甲勤內(nèi)曲酮、等張劑、鈣鹽^劑和載體介質(zhì)。在某些實施方案中，所ii^體介質(zhì)是7jO性載體。水性載體介質(zhì)是^U頁域已知的，包括但不限于無菌水、注射用水、氯化鈉、林格氏注射液、等^"旋糖注射液、右旋糖和乳酸才和格氏注射液。在一些實施方案中，配制物包含注射用7JC。在一些實施方案中，配制物包含曱U內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、EDTA鉀或EDTA4丐鹽衍生物、注射用水和使最終溶液等張的量的氯化鈉(例如0.1%、0.25%、0.45%、0.65%、0.9%氯化鈉)。在一些實施方案中，氯化鈉以等張量存在，使得氯化鈉的最終^1^0.65%。所提供的酉己制物可包含除》b^卜的另外的組射4急定劑、緩沖劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑和/或表面活性劑等。在一些實施方案中，以配制物的總重量為基的這類另外的物質(zhì)。在一些實施方案中，以配制物的總重量為基礎(chǔ)，所述另外的物質(zhì)可占配制物的約1%、約2%、約5%、約8%或約10%。任選包括的另外的成分如下所述。在一些實施方案中，所提供的配制物包^#定劑。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑在配制物中可以以約0.01mg/mL至約2mg/mL、或約0.05mg/mL至約1mg/mL、或約O.lmg/mL至約0.8mg/mL的量存在。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑可以以約0.15mg/mL、約0,2mg/mL、約0.25mg/mL、約0.3mg/mL、約0.35mg/mL或約0.4mg/mL的量存在。用在本發(fā)明的配制物中的合適的穩(wěn)定劑包括但不限于甘氨酸、苯曱酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸和馬來酸。在一些實施方案中，配制物包^1"氨酸。在一些實施方案中，甘氨酸包^fe)"氨酸-HCl。在一些實施方案中，配制物包含曱li內(nèi)曲酮、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水、使得最終濃度為6.5mg/mL等張氯化鈉的量的氯^4內(nèi)^J"氨酸Vfel"氨酸HC1。在某些實施方案中，以足以調(diào)節(jié)和^tt配制物的pH的量加入穩(wěn)定劑。因此，在一些實施方案中，穩(wěn)定劑除了其作為穩(wěn)定劑的作用外ii^揮緩沖劑功能。在一些實施方案中，穩(wěn)定劑可以M沖劑的作用，以便^#配制物的pH。在某些實施方案中，口11為約？112.0至約？116.0。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH2，6至約pH5.0。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH3.0至約pH4,0。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH3.4至約pH3.6。在一些實施方案中，配制物的pH為約pH3.5。在一些實施方案中，所提供的配制物包含曱基納曲酮、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水、^^L終濃度為6.5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉、甘氨酸，并且配制物的pH為約pH3.0至約pH4.0。在一些實施方案中，配制物包含甲勤內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水、使最終濃度為6.5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉、甘氨酸，并且配制物的pH為約pH3.4至約pH3.6。在一些實施方案中，配制物包含甲Ji內(nèi)曲酮溴化物、EDTA鈣或EDTA鈣鹽衍生物、注射用水、^*終濃>1^6.5mg/mL等張氯化鈉的量的氯化鈉^"氨酸，并且配制物具有約3.5的pH。在某些實施方案中，用甘氨酸調(diào)節(jié)pH。在一些實施方案中，甘氨^1甘氨酸HC1。在一些實施方案中，所提供的配制物包含曱U內(nèi)曲酮溴化物、EDTA釣、注射用水、等張氯化鈉、甘氨酸HC1，并且配制物具有約3.4至約3,6的pH。在一些實施方案中，所^_供的配制物包含濃度為約20mg/ml的甲勤內(nèi)曲酮溴化物、濃度為約0.4mg/ml的EDTA鈣、使最終濃度為6.5mg/mL等張氯化鈉的量的氯^4內(nèi)和濃度為約0.3mg/ml的甘氨酸HCl，并且配制物具有約3.5的pH。在一些實施方案中，配制物包含濃度為約10mg/ml的曱基納曲酮溴化物、濃yl^約0.2mg/ml的EDTA鉀、^!:終濃度為3.25mg/niL等張氯化鈉的量的氯化鈉和濃度為約0.15mg/ml的甘氨酸HC1,并且配制物具有約3，5的pH。;M頁域技"員禍認(rèn)識到，可能需要另外的pH調(diào)節(jié)劑以保證所提供的配制物具有所需的pH。因此，在某些實施方案中，^^鹽酸和/或氫氧化鈉進(jìn)^ii一步的pH調(diào)節(jié)。;輛齡在一些實施方案中，配制物可包t種或多種另外的物質(zhì)用于調(diào)整和/或優(yōu)化#^文和/或吸收特性。例如，如上文所狄的那樣，摻入緩沖劑、共溶劑、稀釋劑、防腐劑和/或表面活性劑可^i^一種(或多種)活性^^^勿的溶解、吸收、穩(wěn)定性和/或活性改善，可用在本發(fā)明的配制物中。在一些實施方案中，在配制物中包含另外的物質(zhì)的情況下，配制物中的另外的物質(zhì)的量可^i^酌情包括以配制物的總重量為基礎(chǔ)，緩沖劑約10%至約90%、共溶劑約1%至約50%、稀釋劑約1%至約10%、防腐劑約0.1%至約8%和/或表面活性劑約1%至約30%。合適的共溶劑(即水可混溶的溶劑)是本領(lǐng)域已知的。例如，合適的共溶劑包括但不限于乙醇、丙二醇?？蒦i^。A^理學(xué)可接受的稀釋劑來改善產(chǎn)品特性。生理學(xué)可接受的稀釋劑是本領(lǐng)域已知的，其包括^^p艮于糖、無機(jī)鹽和絲酸以;sji迷物質(zhì)中^^可一種的溶液?？山邮艿南♂寗┑腲4性實例包括右旋糖、甘露醇、專,蔗糖、氯化鈉、磷酸鈉和氯化鉤、精氨酸、酪氨酸和亮氨酸等以;^其水'^^液。合適的防腐劑是^4頁域已知的，包括例如苯曱醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酉旨、尼泊金曱酯的鈉鹽、石1^卩汞、氯丁醇、。合適的防腐劑包括但不限于氯丁醇(0.3-0.9%W/V)、尼泊金酯(0.01-5.0%W/V)、石;^!^^(0.004-0.2%W/V)、苯甲醇(0.5-5%\￥/\0、^(0.1誦1.0%W/V)等。合適的表面活性劑也是^4貞域已知的，包括例如泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、聚氧乙烯失水山梨醇月旨肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氬化E^油、聚氧乙烯^^醚、聚山梨酯、十六醇、甘油脂肪酸酯(,H^H由三乙酸酯、甘油單石tJ旨酸酯等)、聚甲醛石B旨酸酯(polyoxymethylenestearate)、十二烷^^危酸鈉、失水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸S旨、勒L氯銨、聚乙氧基化I^油和多庫酯鈉等，及其組合。在一些實施方案中，配制物可進(jìn)一步包含表面活性劑。鄉(xiāng)如所指出的那樣，本發(fā)明提供了用于胃腸外施用的劑型，包括豐fi劑型、劑量,物等。所提供的配制物的胃腸夕卜施用可包括"^立劑量的靜脈內(nèi)注射、靜脈內(nèi)輸注、皮內(nèi)注射、病變內(nèi)(intralesional)注射、肌內(nèi)注射、皮下注射或儲庫施用中的4^f可一種。>^立劑量可以構(gòu)成或可以不構(gòu)成一種(或多種)活性^^的單"劑量，，，因為處方醫(yī)生可選擇在每個劑量(即每個施用情況)中施用大于一個、小于一個或'l^一個iN立劑量。例如，單位劑量可以被每A^用一次、少于一次或多于一次，例如每周一次、每隔一天一次(QOD)、每天一次或者每天2、3或4次，更艦每天1次或2次。在某些實施方案中,將所提供的劑型每隔一天或者每b用于康復(fù)患者(正經(jīng)歷整形手術(shù)如關(guān)節(jié)置換術(shù)康復(fù)的患者)。在其它實施方案中，所提供的劑量是12mg甲^內(nèi)曲酮。在某些實施方案中，將所提供的劑型每隔一天或者每天施用于慢性疼痛患者。在一些實施方案中，^!是惡性的或非惡性的。在其它實施方案中，所提供的劑量是12mg曱^i內(nèi)曲酮。本發(fā)明提供了多種不同的可用于胃腸外施用的劑型，包括例如在容器(例如小瓶、、注射器、袋、配藥器等)中提供的曱U內(nèi)曲酮配制物。在一個實施方案中，配制物是填充有甲勤內(nèi)曲酮溶液的小瓶的形式，其中所#液包含在等張溶液中的至少一種為甲Ii內(nèi)曲酮的活性^^4勿和4丐鹽*劑。在一個實施方案中，所提供的配制物是小瓶的形式，其中小瓶瑱M如Jii:和本文所述的所提供的配制物。在一些實施方案中，所提供的配制物是約lml容量至約50ml容量的小瓶的形式。在一些實施方案中，小瓶的容量是約lml、約2ml、約5ml、約10ml、約25ml或約50ml。在一個實施方案中，所提供的配制物是填充有上文和本文所述的所提供的配制物的注射器或其它配藥器的形式。在一些實施方案中，注射器或配藥器具有約lmL至約20mL的容量。在一些實施方案中，注射器或配藥器具有約lml、約2ml、約2.5ml、約5ml、約7.5ml、約10ml、約15ml或約20ml的容量。在一些實施方案中，注射器或配藥器利用皮下注射針將注射器或配藥器的內(nèi)，施用于個體。在某些實施方案中，注射器或配藥器利用無針接頭(needle^lessadapter)將容器的內(nèi)^4勿##到*，或者，作為^^t擇，##到第二個容器中以將內(nèi)容物與另一種溶液》1^V或凈皮另一種溶液稀釋。所提供的配制物的劑量濃縮物可以M有一定量的本發(fā)明的藥物配制物的密封容器的形式，所述藥物配制物的量將才娘需要歷經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療時間例如在稀釋后立即或在稀釋后不超過24小時被^JI。用于靜脈內(nèi)施用的溶液例如可通過將劑量濃縮物配制物以及稀釋劑加入到容器(例如玻璃或塑料瓶、小瓶、^L)中以iiJ'j所需的施用濃狄制備。加WJ稀釋劑中的劑量,物的量是治療*達(dá)約6小時至約1周、M約6或12小時至約24小時的一段時間的足夠量。^H^te包含足夠大小的空余空間以允it(i)加入水性溶劑和(ii)允許對稀釋的劑量濃縮物配制物與加入的水性溶劑進(jìn)行攪拌和實現(xiàn)完全^^所需的另外的空間。容器可裝酉沐可穿透的或可刺破的頂部，例如^l^封口，使得可通過用皮下注射器穿透該封口iM。A7JO性溶劑，或敘沐其它類型的非針形物可穿透的封口，以便##濃縮物內(nèi)容物。在某些實施方案中，所提供的配制物在可刺穿的(spikable)小瓶中被提供。在一些實施方案中，所提供的配制物在10ml可刺穿的小瓶中被提供。通i^多W^釋的劑量^物的等^^旨或^內(nèi)，可方便地使用向液體劑量濃縮物中加A7M生溶劑來形成液體藥物配制物的單位劑量。劑量濃縮物可^^口WJ包含合適7M生溶劑的靜脈內(nèi)(IV)容器中?？捎玫娜軇┦侨缜八龅淖⑸溆脴?biāo)準(zhǔn)溶劑(例如5%右旋糖、鹽水、乳酸^^氏M注射用無菌7jC等)。典型的單位劑量IV袋是具有入口和出口裝置并且具有標(biāo)準(zhǔn)(例如25mL、50mL、100mL和150mL)容量的常^L^璃或塑料容器。將本發(fā)明的藥物配制物的劑量,物溶液以能達(dá)到約0.1至約1.0mg甲JJ內(nèi)曲酮/毫升、怖&約0.24至約0.48mg/毫升的濃度的量加AJ，j牟f立劑量IV容器中。在其它實施方案中，將所提供的劑型包M容器中以保護(hù)配制物在<^前免受光照可肖bi合乎需要的。在一些實施方案中，這類it^器的^D可抑制一種或多種降解路徑。例如，小瓶可以是保護(hù)內(nèi)容物免受光照的光(1ight)容器。另外M^/或作為^^^擇地，小瓶可被包^/f封可類型的保護(hù)配制物免受光照的容器中(例如小瓶的二次包裝)。類似地，^f可其它類型的容器可以A^保護(hù)'lt^器，或;frf皮包^^光保護(hù)性容器內(nèi)。順供郝條騎務(wù)本發(fā)明的配制物可以按照多種已知技術(shù)中的^f可一種來制備，例:M(口M.E.Aulton在"Pharmaceutics:TheScienceofDosageFormDesign"(1988)(ChurchillLivingstone)中所迷的那樣進(jìn)行制備，將其相關(guān)內(nèi)容引7v^文作為參考。在一個實施方案中，所提供的配制物如下制備將包括活性4化物(例如甲基納曲酮溴化物)和4丐鹽^^'j(例如EDTA釣)在內(nèi)的配制物的干組分溶解在適宜的溶劑(例如等張溶^(例如注射用等張氯化鈉》中。任逸地，可加入另外的干和/或濕成^(例如溶劑(例如7J9)、穩(wěn)定劑或表面活性劑。寸tt^，向溶劑中加入另外的組^S^急定劑或表面活性劑，然后溶解其它組分。所提供的配制物可在^^條件下制備。在另一個實施方案中，所提供的配制物如下制備將包括活性4峰物(例如甲勤內(nèi)曲酮溴化物)和釣鹽4^H(例如EDTA鈣)在內(nèi)的配制物的干組分溶解在適宜的溶劑(例如等総^(例如注射用等張氯化鈉》中。作為^R^擇，將包括活性化合物(例如曱U內(nèi)曲酮溴化物)和等張劑(例如氯化鈉)在內(nèi)的配制物的干組分溶解在水性溶劑(例如注射用7K)中，得到在等《緣液中的活性4t^(例如在注射用等張氯化鈉中的曱基納曲酮)，然后進(jìn)一步向該溶液中加入鉤鹽螯合劑(例如EDTA鈣)^H吏其溶解。接下來，可調(diào)節(jié)溶液的pH。例如，可加入甘氨酸將pH調(diào)節(jié)至所需7JC平。例如，可采用向溶液中加入甘氨酸HCL而將pH調(diào)節(jié)至所需的pH(例如pH3-4、pH3.4-3.6、pH3.5)。^i4^,可加入另外的干和/或濕成分(例如溶劑(例如7J9、穩(wěn)定劑(例iP"^氨酸)或表面活性劑)。4i^，向溶劑中加入另外的組》S!^I、定劑、表面活性劑，然后溶解其它組分。所提供的配制物可在低!^^^牛下制備。在一個實施方案中，將制備的配制物單獨或者與另外的賦形劑一起^f入小瓶、L、注射器或配藥器中。加AS'j所提供的配制物中的典型賦形劑包括但不限于表面活性劑、防腐劑、稀釋劑、緩沖劑、共溶劑等。加Af'J溶液中的另外的賦形劑的典型的量可包括例如，以總重量為基f出，緩沖劑約10%至約90%、共溶劑約1%至約50%、稀釋劑約1%至約10%、防腐劑約0.1%至約8%，表面活性劑約1%至約30%。所制備的配制物可在包裝之前進(jìn)行^±>慮過程。it^慮過程可包括例如，在注射制劑的情況下，在包裝前對加工的溶液進(jìn)行滅菌it^慮和/或超濾，以AU口工的溶液中消除微生物或其它污染物。所制備的配制物可進(jìn)行分配到小并Sj(例如透明的玻璃小瓶、琥珀色小瓶)、安瓿、注射器或配藥器(例如自動配藥器)中的過程。所述分配過程包括例如，在d、瓶包裝的情況下，曱勤內(nèi)曲酮的濃度將合適、的溶液分配到d、瓶中以便所含產(chǎn)品帶有所需量的甲U內(nèi)曲酮的過程。箏,錄粉專和敘4煤徑。更進(jìn)一步，在某些方面，我們已經(jīng)鑒定了控制降解物形成的方法，從而使包含曱勤內(nèi)曲酮的液體配制物中降解物的7K平較低。在本文的實施例l中更詳細(xì)地提供了這類鑒定的方法和結(jié)果，包括所得降解物^^物的結(jié)構(gòu)。另外的實施例進(jìn)一3形,形成的抑制的鑒定。因此，本發(fā)明提供了用于確定甲勤內(nèi)曲酮配制物中存在一種或多種降解物的方法。在某些實施方案中，就曱勤內(nèi)曲酮配制物的生產(chǎn)而言，優(yōu)選檢測低于指定7K平的降解物的方法。M的;U]HPLC分#^則甲勤內(nèi)曲酮配制物中*降解物的形成和對包創(chuàng)氐于規(guī)定水平的一個或多個降解物的配制物進(jìn)行測定。在一些實施方案中，所i^法提供了用HPLC分析來分析甲勤內(nèi)曲酮配制物和確定一種或多種^^降解物的水平?jīng)]有超標(biāo)。對于一種或多種降解物而言沒有超標(biāo)的M本發(fā)明進(jìn)一步提供了抑制甲U內(nèi)曲酮一種(或多種)降解物形成和賦予配制物和包含甲J^內(nèi)曲酮配制物的組^4勿和產(chǎn)品改善的穩(wěn)定性特性的配制物。在一些實施方案中，提供了在貯^件下12或18個月后其中總降解產(chǎn)物濃度不超過制劑中曱勤內(nèi)曲酮的約2。/。的曱U內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在貝i存條f牛下12或18個月后其中總降解產(chǎn)物濃度不超過制劑中甲U內(nèi)曲酮的約1.5%的甲U內(nèi)曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在^M件下12或18個月后其中總降解產(chǎn)物濃度不超過制劑中甲基納曲酮的約1%的曱勤內(nèi)曲酮配制物。優(yōu)選的l&^f牛包括室溫貯存。在一些實施方案中，提供了在室溫l!^NHt下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中甲U內(nèi)曲酮的約1.5%的甲U內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫賒#泮下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約1V。的甲JJ內(nèi)曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫1&*件下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約0.5%的曱基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫賒M件下6個月后其中2J，雙-曱U內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過制劑中曱Ji內(nèi)曲酮的約0.5%的甲基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫J^^H牛下6個月后其中2;雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約0.2%的曱^內(nèi)曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫貯^件下6個月后其中2;雙-曱勤內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫!^4*件下6個月后其中7-二羥基曱勤內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.67)的濃度不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約0.5%的曱基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫]^^件下6個月后其中7-二羥基基:曲酮酉l制物。在更特定的實施方案中、，提供了在室i&"件下6個月o后其0.1%的甲勤內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯存奪f牛下6個月后其中縮環(huán)的甲U內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過制劑中甲U內(nèi)曲酮的約0.5。/。的甲U內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貝i^^下6個月后其中縮環(huán)的曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過制劑中甲U內(nèi)曲酮的約0.2%的甲^內(nèi)曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫|&#件下6個月后其中縮的曱基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫^*件下6個月后其中羥醛二聚體曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)的濃度不超過制劑中甲U內(nèi)曲酮的約0.5%的曱^內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫貯^奪降下6個月后其中羥醛二^甲基^曲酮酉1制物。在更特定的實施方案中，提供了在室i&^件;6個月o后其中羥醛二聚體甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)的濃度不超過制劑中甲U內(nèi)曲酮的約0.1%的曱^內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫]^#降下6個月后其中Hoffman消除甲U內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT2.26)的泉變不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約0.5%的甲勤內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫賒存條件下6個月后其中約0.2。/。的甲J^"曲酮酉ei制物。在更特定的實施方案中、，提供了在室ij5i^H^下6個月后其中Hoffman消除曱U內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT2.26)的濃度不超過制劑中甲U內(nèi)曲酮的約0.1%的曱基納曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫!^^件下6個月后其中O-曱基甲li內(nèi)在一些實施方案中，提供了在室溫貯^ft下6個月后其中O-曱基曱U內(nèi)曲酮更特定的實施方案中，提供了在室i^"降下6個月;其(O-曱基曱基納曲酮在一些實施方案中，提供了其中在初始配制物中S^N甲基納曲酮的量小于0.5重量％(相對于甲基納曲酮的總量而言)、在室溫^#件下6個月后其中&^ii內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了在室溫l&^f牛下6個月后其中^勤內(nèi)曲酮配制物。在更特定的實施方案中，提供了在室溫1&^#^牛下6個月后其的甲勤內(nèi)曲酮配制物。在一些實施方案中，提供了這樣的甲勤內(nèi)曲酮配制物，在室溫t^HHt下6個月后其中總降解產(chǎn)物的濃度不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約1.25%，2;雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過甲U內(nèi)曲酮的約0.2%，在室溫^^#^下6個月后，其中7-二羥基曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.67)的濃度不超過制劑中甲勤內(nèi)曲酮的約0，2%,縮環(huán)的甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過制劑中甲絲曲酮的約0.2%，羥醛二聚體曱U內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)的濃度不超過制劑中曱勤內(nèi)曲酮的約0.2%,Hoffman消除曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT2.26)的濃度不^1過制劑中曱勤內(nèi)曲酮的約0.2%，O-曱基曱勤內(nèi)曲酮(RRT1.66)的濃度不超過制劑中甲勤內(nèi)曲酮的約0.25%。在一些實施方案中，提供了這樣的甲絲曲酮配制物，在室溫^^$^下6個月后，其中總降解產(chǎn)物的濃變不超過制劑中甲勤內(nèi)曲酮的約0.75%,2J，雙-甲JJ內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過曱U內(nèi)曲酮的約0.1%,在室溫^#件下6個月后，其中7-二羥基曱勤內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.67)的狄不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約0.1%，縮環(huán)的曱勤內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過制劑中曱，曲酮的約0.15%，羥醛二聚體甲勤內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)的濃度不超過制劑中曱^內(nèi)曲酮的約0.05%，Hoffman消除曱JJ內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT2.26)的、狄不超過制劑中甲1^內(nèi)曲酮的約0.1%，O-曱基曱勤內(nèi)曲酮(RRT1.66)的濃度不超過制劑中曱勤內(nèi)曲酮的約0.15%。在其它實施方案中，提供了這樣的甲;ii內(nèi)曲酮配制物，在室溫5&#^降下6個月后，其中2，2，雙-曱，曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過制劑中曱U內(nèi)曲酮的約0.2%，其中7-二羥基甲録曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.67)的狄不超過制劑中曱基納曲酮的約0.2%，縮環(huán)的甲U內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過制劑中曱勤內(nèi)曲酮的約0.2%，Hoffman消除曱^內(nèi)曲酮降解產(chǎn)物(RRT2.26)的M不超過制劑中曱JJ內(nèi)曲酮的約0.2%。遂合,品希遂合淑在一些實施方案中，除曱^內(nèi)曲酮^卜，配制物還包^-種或多種其它活性^^4勿。在這類組合配制物中，一種(或多種)另外的^^4勿可被包含在包含甲基納曲酮的一個或多個部分中，可不存在于包含甲^J內(nèi)曲酮的一個或多個部分中，和/或可被包含在不包含甲勤內(nèi)曲酮一個或多轉(zhuǎn)分中。M而言，本發(fā)明包括至少遞送曱U內(nèi)曲酮和至少一種其它活性4^4勿的配制物。jH^卜，本發(fā)明還包才鍵送至少兩個獨立部分的甲基納曲酮并且進(jìn)一步遞送至少一種其它活性化合物的配制物。在一些實施方案中，配制物既包含阿片類又包含甲u(yù)內(nèi)曲酮(例如n阿片受糾吉抗劑)。這類既含有阿片類又含有阿片拮抗劑的組^^產(chǎn)品將4吏得可同時減輕疼痛和將與阿片類有關(guān)的副作用(例如胃腸作用(例如胃排空g、GI道能動性改變)等)減至最小?？捎糜阪?zhèn)痛治療的阿片類是^頃域已知的。例如，阿片類^^4勿包括但不限于阿芬i^、阿尼利定、阿西馬多林、布馬佐辛、丁丙諾啡(burprenorphine)、布托啡諾、可待因、地佐辛、二乙酰嗎啡(海洛因)、二氬可待因、地芬諾酯、乙基嗎啡、非多M、芬M、羥曱芬iJL(funaltrexamiiie)、二氬可待因酮、氫嗎啡酮、左洛啡烷、左醋美沙朵、左啡諾、洛p底丁胺、旅替^(度冷丁)、美沙酮、嗎啡、嗎啡^6-葡糖醛酸苷(glucoronide)、納布啡、烯丙嗎啡、尼可嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴4tMi辛、丙吡蘭、丙氧芬、瑞芬幻^(remifentanyl)、舒芬太尼、替利定、曲美布汀和曲馬多。在一些實施方案中，所述阿片類是至少一種選自以下的阿片類阿芬;UL、丁丙諾啡、可待因、艦辛、二氫可待因、芬M、二氬可待因酮、氬嗎啡酮、左啡諾、哌替p勾度冷丁)、美沙酮、嗎啡、納布啡、尼可嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬M和/或曲馬多。在某些實施方案中，所述阿片類選自嗎啡、可待因、羥考酮、二氫可待因酮、二雙氬可待因、丙氧芬、芬M、曲馬多及其^/^4勿。在特定的實施方案中，所述阿片類是洛艱丁胺。在另一個特定的實施方案中，所述阿片類是氬嗎啡酮。在其它實施方案中，所述阿片類是》V給激動劑如布托啡諾。在一些實施方案中，對個g用一種以上的阿片類，例如，嗎啡和海洛因或美沙酮和海洛因。本發(fā)明的組合組^的中存在的一種(或多種)另外的活性4t^^的量通常不大于包舍該活性^^4勿作為唯一治療劑的組合物中通常施用的量。在某些實施方案中，另外的活性4^4勿的量是包^i刻t^4勿作為唯一治療劑的組^^勿中通常存在的量的約50%至100%。在某些實施方案中，配制物還可與用于治療胃腸功能障礙的另外的活性^^物和/或常規(guī)療法聯(lián)合和/或組^f吏月，以幫助改4f更秘和腸功能障礙。例如，常規(guī)療法包括但不限于腸道的功能刺激、糞便軟化劑、瀉藥(例如二苯曱烷類(diphelymethane)瀉藥、通便瀉藥、滲透性瀉藥、鹽類瀉藥等)、大^^形劑和瀉藥(bulkformingagentandlaxatives)、潤滑劑、"^i^內(nèi)水^f^鼻胃減壓(nasogastricdecompression)。絲械條麟途膽如以上所討論的那樣，本發(fā)明提供了可用于拮抗阿片類鎮(zhèn)痛劑治療的不希望的副作用(例如胃腸作用(例如胃排空延遲、GI道能動性改變)等)的酉己制物。jJ^卜，本發(fā)明的配制物可用于治療具有可通it^合n阿片受體而,皮改善的疾病狀態(tài)的患者或者用在其中需要臨時抑制n阿片受體系統(tǒng)的任何治療(例如腸梗阻等)中。在某些實施方案中，配制物的使用方法是用于人類個體。因此，對于治療、預(yù)防、改善、g或減輕阿片類施用的副作用而言，施用所提供的配制物可能是有利的，所述副作用例如胃腸功能障礙(例如腸能動性抑制、便秘、GI括約綠窄、惡心、p區(qū)pi(嘔吐癥)、^ait痙攣、阿片類腸功能障礙、急腹痛(colic))、煩躁不安、瘙癢、；W留、呼吸抑制、乳頭狹窄、心血管作用、胸壁強(qiáng)直和咳嗽抑制、應(yīng)M應(yīng)抑制和與偵月^H^痛相關(guān)的免疫抑制等，或其組合。因此，從接受阿片類施用的M的生活質(zhì)量的現(xiàn)存、出發(fā)^^所提供的配制物可能是有益的，還減輕由長期便秘引起的并發(fā)癥，如誇掩、*^抑制、粘膜破if(mucosalbreakdown)、膿毒癥、結(jié)腸癌風(fēng)險和心M^塞。在一些實施方案中，所提供的配制物可用于施用于接受短期阿片類施用的個體。在一些實施方案中，所提供的配制物可用于施用于患有術(shù)后胃腸功能障礙的患者。在其它實施方案中，所提供的配制物還可用于施用于接受長期阿片類施用的個倂例如接受阿片類治療的終末期疾病患者，如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者；接受長期阿片類治療以控制輛的個體；接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個體)。在一些實施方案中，所述個體是4^I阿片類錄制長期頻的患者。在一些實施方案中，所述^s^是終末期疾病患者。在其它實施方案中，所述個體是接受阿片戒斷維持治療的人。本文所述的配制物的另外的用途可以是治療、減輕、抑制或預(yù)防阿片類施用的作用，包括例如內(nèi)皮細(xì)月&例如血管內(nèi)皮細(xì)胞)的異常遷移或增殖、血管生成增加和才;i^性感染物(例如銅綠假單胞菌)導(dǎo)致的致死因素產(chǎn)生增加。所提供的配制物的另外的有益用途包括治療阿片類引起的免疫抑制、血管生成抑制、血管增殖抑制、治療赫、治療炎性病癥如炎'l"錫綜合征、治療感染性疾病和肌肉骨骼系統(tǒng)疾病如骨質(zhì)發(fā)u^、關(guān)節(jié)炎、骨炎、骨膜炎、肌病和治療自身免疫性疾病。在某些實施方案中，本發(fā)明的配制物可用在預(yù)防、抑制、減輕、g、削弱(diminishing)或治療胃腸功能障礙的方法中，所述胃腸功能障礙包括但不限于腸易激惹綜合征、阿片類引起的腸功能障礙、結(jié)腸炎、術(shù)后腸梗阻、麻瘠1"梗阻或產(chǎn)后腸梗阻、惡心和/或嘔吐癥、胃能動性和排空降低、胃以及小腸和/或^M^ii抑制、非^ii性節(jié)段收縮幅度增加、Oddi括約皿窄、膽門括約肌張力增加、伴有JJ^擴(kuò)張的反射松弛減弱(impairedreflexrelaxation),胃液、膽汁、胰、M腸液分泌減少、腸內(nèi)^4勿中7]C的吸收增加、胃食管反流、胃輕癱、痛性痙攣(cramping)、胃，、腹部或上腹部疼痛或不適、便秘、特發(fā)性便秘、腹部手^fq例如結(jié)腸切除^fq例如右半結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸部^Ht刀除術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù)、下前方切除)或疝修復(fù))后的術(shù)后胃腸功能障礙和口月Mfe用藥物或營養(yǎng)物質(zhì)的吸41^。所"^供的配制物還可用于治療包括涉及血管生成的癌癥、免疫抑制、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口^^見網(wǎng)膜病變在內(nèi)的病癥、治療與炎^^關(guān)的障^(例如腸易激惹綜合征)、免疫抑制、慢性炎癥。在又一些另外的實施方案中，提供了配制物用途的獸醫(yī)應(yīng)用(例如，治療家畜，例如馬、狗、貓等)。因此，包括與上文針對人類個體所討論的那些類似的所提供的配制物在獸醫(yī)應(yīng)用中的用途。例如，馬胃腸能動性的抑制如急腹痛和便秘對馬而言可能^JL命的?；加屑备雇吹鸟R所遭受的疼痛可導(dǎo)致引起死亡的休克，而長期的便秘也會導(dǎo)致馬死亡。采用外周阿片拮抗劑對馬進(jìn)行治療例如在2005年1月20日公布的公布號為20050124657的美國專利中已有描述。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到的是，本發(fā)明的配制物可用于組合治療，即，甲勤內(nèi)曲酮和其組合物可以在一種或多種其它所需的治療劑或醫(yī)學(xué)操怍(procedure)的同時、之前或W被施用。用于組合方案的特^i且合治療(治療劑或^^乍)應(yīng)考慮所需治療劑和/或?qū)⒌南嗳菪砸约耙獙崿F(xiàn)的所需的治療絲。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到的是，所采用的治療可實現(xiàn)所需的對相同障礙的作用(例如,可將配制物與用于治療相同障礙的另一種4^物同時施用)，或者它們可實現(xiàn)不同的作用(例如，控制任何副作用)。如本文所用的那樣，通常被絕用以治療或預(yù)防特定疾病或病癥的另外的治療^^4勿被稱為"適合于被治療的疾病或病癥"。在其它實施方案中，所提供的配制物和劑型可用于制備藥物，包括但不限于用于治療阿片類施用的副作用(例如胃腸副作用(例如腸能動性抑制、GI括約m窄、便秘、惡心、嘔吐)、煩躁不安、搔癢等)的藥物或其組合。所提供的配制物可用于制備用于治療接受短期阿片類治療的患者(例如患有術(shù)后胃腸功能障礙、接受短期阿片類施用的患者)或長期^^]阿片類的個^(例如接受阿片類治療的終末期疾病患者如AIDS患者、癌癥患者、心血管病患者；接受長期阿片類治療以控制疼痛的個體;或接受阿片類治療以維持阿片戒斷的個體)的藥物。除》b^卜還有，制備用于治療疼痛、治療炎性病癥如腸易激惹綜合征、治療感染性疾病、治療肌肉骨骼系統(tǒng)的疾病如骨質(zhì)^^>、關(guān)節(jié)炎、骨炎、骨膜炎、肌病、治療自身免疫性疾病和免疫抑制、治療腹部手術(shù)后的術(shù)后胃腸功能障^(例如結(jié)腸切除^(例如右半結(jié)腸切除術(shù)、左半結(jié)腸切除術(shù)、橫結(jié)腸部分切除術(shù)、全結(jié)腸切除術(shù)、下前方切除)、特發(fā)性便禾Jfc^腸梗阻)和治療諸如涉肚管生成的癌癥、慢性炎癥和/或慢性疼痛、鐮狀細(xì)胞貧血、血管傷口和現(xiàn)網(wǎng)膜病變的藥物。絲套妙錄除此O卜，本發(fā)明還包括藥物套包(pack)和/或套盒。所提供的藥物套包和/或a可包含配制物和容器(例如，小瓶、、瓶、注射器和/或配藥器包裝，或者其它合適的容器)。在一些實施方案中，所提供的套盒可^t^i一步包括包含合適的水性栽體的第二個容器，所i^7jO性載體用于稀釋重構(gòu)物從而得到靜脈內(nèi)施用于*的制44勿。在一些實施方案中，所提供的配制物容器的內(nèi)^4勿和溶劑容器的內(nèi)，M形成^^f立劑型。在一些實施方案中，本發(fā)明的配制物可與患者控制鎮(zhèn)痛(PCA)裝置聯(lián)^f吏用，其中當(dāng)需^i控制時患者可施用阿片類鎮(zhèn)痛。在這類實例中，所提供的配制物的共同施用可用于預(yù)防阿片類施用的不良副作用。因此，本發(fā)明的套盒可包含用于施用曱勤內(nèi)曲酮的配制物，該配制物包^^在與PCA裝置聯(lián)^f吏用的藥筒內(nèi)。在一些實施方案中，本發(fā)明的配制物可與適合冷凍貯存的稀釋劑n聯(lián)^f吏用，其中將配制物稀釋在合適的稀釋劑中，并站適合冷凍的容器中提供。在一些實施方案中，可將這類冷凍S融化，然后別夸曱勤內(nèi)曲酮靜脈內(nèi)施用于個體。制物，并且再施用于個^^前進(jìn)行融化。在一些實施方案中，這類絲是冷凍靜脈內(nèi)袋。^i4i屯，單個容器可包含一個或多個隔室用于包含凍干的配制物和/或用于稀釋的適宜的水昧載體。在一些實施方案中，單個容器可能適宜進(jìn)行調(diào)節(jié)以便該容器可接受物理調(diào)節(jié)從而允許進(jìn)行隔室和/或各隔室組分的組合。例如，箔或塑料袋可包含兩個或更多個隔室，它們由可破壞的有孔密封件分隔開，以便一旦產(chǎn)生破壞密封件的信號即使得兩個獨立隔室中的內(nèi)，被^f。因此，藥物套fiim可包含這類多隔室容器，所⑩器包含凍干的配制物和用于重構(gòu)的適宜溶劑和/或用于稀釋重構(gòu)物的適宜的水性載體。^^L，在這類^i:中還另夕卜提^fM說明書。在一些實施方案中，藥物^i:包含在稀釋包裝或容器中的配制物，其中無針交換才;u里使得可將配制物與等,液合并以得到用于靜脈內(nèi)施用的制備物。例如，在某些非P艮制性實例中，本發(fā)明的配制物可與1\11>[16入0@1朋稀釋容器系統(tǒng)(百特公司(Baxter))或ADDVANTAGE稀釋^^(赫士參^司(Hospira))系統(tǒng)聯(lián)"汰^i^k>，在本發(fā)明的這類絲中另夕卜提>^^]說明書。這類說明書-"^:可提供例如劑量和施用說明。在其它實施方案中，說明書可進(jìn)一步提供關(guān)于特定施用容器和/或系統(tǒng)的專業(yè)說明的另外細(xì)節(jié)。除jtb^卜還有，說明書可提供與另外的治療聯(lián)合和/或組^f吏用的專業(yè)說明。在一個非限制性實例中，本發(fā)明的配制物可與阿片類鎮(zhèn)痛施用聯(lián)合使用，所述阿片類鎮(zhèn)痛施用可任選地包括患者控制鎮(zhèn)痛(PCA)裝置的^fM。因此，所提供的配制物的^^]說明書可包含與PCA施用裝置的^:^f^Ii兌明。為了M分的理解本i^斤述的發(fā)明，給出了下列實施例。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實施例僅M用于說明性目的，不應(yīng)將其曲解為以任何方式P艮制本發(fā)明。實施例第I部分所提供的配制物的穩(wěn)定性實施例1f絲曲繊條的辦樹,;t和扭之前，通過HPLC分析'備ii實了在20mg/mL等張鹽7JC溶液中存在至少三種降解產(chǎn)物(當(dāng)用HPLC分析產(chǎn)物時，鑒定了其RRT峰位于約0.72、0.89和1.48)。參見例如2004年12月30日公布的公布號為20040266806A1的美國專利申請。我們對20mg/ml甲勤內(nèi)曲酮鹽7JC溶液檢查了降解物的生成并ibt降解物進(jìn)行了鑒定，并且確定了不同降解產(chǎn)物形成的抑制劑。我們已經(jīng)鑒定并表征了在某些曱U內(nèi)曲酮溶液中蓄積的降解物。在這些降解實驗中和在實施例中所制備的配制物中，使用了R-N甲勤內(nèi)曲酮，以甲U內(nèi)曲酮的總重量為基5出，S-N甲U內(nèi)曲酮少于0.15重量％。對于HPLC分析，釆用了兩(2)種不同的方法iM^尋本文列出的數(shù)據(jù)。這些方法相JEi^口下方法A:色i普柱ProdigyODS畫315cmX2,0mm,3jmi顆粒(Phenomenex)力^i4:0.25mL/min糊UV，280腿流動相強(qiáng)度等度洗脫75:25(v/v)含0.1。/。TFA的7W甲醇流動相純度梯度如下溶劑A:95:5(v/v)含0.1%TFA的7K/甲醇溶劑B:35:65(v/v)含0.1%TFA的7JV甲醇樣品溶劑0.05M磷^il^鈉pH6.8梯度程序時間%(佛0100455045.110060100流動相A柱溫50。C方法B:(純;l)色^普柱ProdigyODS-315cmX4.6mm,3jim顆粒(Phenomenex)艦1.5mL/min#"測UV,280nm流動相梯度如下溶劑A:95:5(v/v)含0.1%TFA的7jV甲醇溶劑B:25:75(v/v)含0.1%TFA的7jV曱醇才羊品i^劑0.05M磷^IU^鈉pH6.8梯度餅時間%流動相A0100455045.110060100方法B:(強(qiáng)度)色i普柱ProdigyODS國315cmX4.6mm,3pm顆粒(Phenomenex)力1L^:1.0mL/min糊UV，280run流動相梯度如下溶劑A:95:5(v/v)的7jV甲醇中的0.1%TFA溶劑B:25:75(v/v)的7JC/甲醇中的0.1%TFA樣品溶劑0.05M磷^IU^鈉pH6.8梯度絲時間%流動相Af她0951.08512.05015.09520.095在^J]HPLC分析(方法A)進(jìn)行的所示l&^^下樣品的穩(wěn)定性研究中鑒定了下列^^物，除非另有說明，否則它們具有下列相關(guān)的計算相對保留時間甲基納曲酮溴化物RRT1.00納曲酮城HO^曱基納曲酮HORRTU7RRT0.86或0.89醌力/POHRRT0.S9(HC-2，11C-3'12A-2，12B-2,12C-2,12D-2)8"酮基曱基納曲酮淡^^RRT0.49醛二聚體RRT1.77O-甲基曱基納曲酮RRTL66(3~曱氣基納曲嗣曱溴化物)CH302,2，雙-曱基納曲酮RRT1.55納曲酮堿、s-甲勤內(nèi)曲酮和o-甲基曱勤內(nèi)曲酮各自是在初始制備樣品中發(fā)現(xiàn)曲酮溴化物(RRT0.49)、羥醛二聚^^RRT1.77)、O-曱基甲U內(nèi)曲酮(RRT1.66)和2J雙-甲勤內(nèi)曲酮(RRT1.55),以W目對保留時間為0.67、0.79和2.26的另夕卜的降解物。^M主'皿液中分離出來以后，用NMR分析對所t種另外的降解物中的l種進(jìn)行了鑒定，并JLii一步如本i^斤iiii行了棘。0.67降解物已被鑒定為7-二羥基甲基納曲酮；0.79降解物已被鑒定為縮環(huán)的形式((3R,4R，4aS,6aR，llbS)-6-羧基-3-(環(huán)丙基曱基)-4a，6，8-三羥基-3-曱基畫l，23，4，4a，5,6，6a-八氬-4，ll-亞曱基[lI苯并呋喃并[3'，2':23I環(huán)戊二烯并[U-cl吡啶-3^t);2.26降解物已被鑒定為Hoffman消除產(chǎn)物(參見以下的化合物名稱、相對保留時間和相關(guān)結(jié)構(gòu)；也可參見圖4)。7-二羥基曱JJ內(nèi)曲酮RRT0.67縮環(huán)產(chǎn)物RRT0.79((3FMR，4aS，6aR，llbS)-6-羧基-3-(環(huán)丙基甲基)-4a，6，8-三羥基-3-曱基國1^2J，4，4a，5，6,6a-八氫-4，ll-亞甲基[l苯并呋喃并[3'^2，:231環(huán)戊二烯并[1^2-c]p比咬-3-镥)CH3Hoffman消除產(chǎn)物RRT2.26以下實施例所列出的表中的穩(wěn)定性研究結(jié)M出了所得的用HPLC分析法鑒定的樣品中各降解物的水平。以下實施例中所用的穩(wěn)定性試驗操作包括在25°<:/60%相對濕度、40。C/65。/。相對濕度和/或70°C條件下進(jìn)行的符合ICH指導(dǎo)原則的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)穩(wěn)定'^9f究。圖4描述了三種主要降解物以及^^提出的已確定的并且在下面的實施例中被進(jìn)一步描述的生成催^^幾制和/或生成抑制方法。^4貞域"f^i支"員應(yīng)當(dāng)理解的是，HPLC方法或樣品制備的微小改變會導(dǎo)致RRT的移動。因此，應(yīng)當(dāng)理解本i^斤mil的RRT值可育^財居實際^f牛而紐移動。實施例2^r屬和鉤^h導(dǎo)的曱.勤內(nèi)曲酮配制物的降解的抑制金屬催化的2,2，雙曱U內(nèi)曲酮形成的抑制我們已^J^現(xiàn)，F(xiàn)e3+^i^液中甲勤內(nèi)曲酮溴化物的降解，導(dǎo)致2^2，雙甲勤內(nèi)曲酮降解物的形成。通過HPLC分析(方法B)我們已^1現(xiàn)2J，雙曱勤內(nèi)曲酮降解物產(chǎn)生RRT為約1.55的峰。Fe"是一種育^多種來源iiA液體配制物的離子。例如，其可從不辦岡加工裝置、注射^4十頭、并KJ^琥銷色小瓶中浸出。作為金屬^^'J的EDTA可齡溶液中可獲得的Fe3+，從而防止催化不希望的金屬催化^。^在鐵和不同濃度的EDTA鈉和EDTA釣的情況下，制備在0.9°/^30中的甲勤內(nèi)曲酮溶液。整個實驗中所用的EDTA鈉是EDTA二鈉二7jC合物，在狄術(shù)語EDTA鈉、EDTA二鈉二水^4勿和NaEDTA可互換^^]。整個實驗中所用的EDTA鈣是EDTA釣二鈉，并J^^h術(shù)語EDTA鉤、EDTA鉤二鈉和CaEDTA可互^f吏用。在室溫下以及在40。C下評估了2J，雙甲U內(nèi)曲酮的形成。加入EDTA鈉或EDTA鉀溶液均可有效抑制2^2，雙甲U內(nèi)曲酮降解物的形成。參見圖1A和圖1B。因此，在室溫下^ft用將有助于溶液中甲勤內(nèi)曲酮溴化物的穩(wěn)定性。金屬催化的7-二羥基-甲勤內(nèi)曲酮形成的抑制我們已^JL，EDTA抑制金屬催化的曱勤內(nèi)曲酮溶液中7-二羥基-曱勤內(nèi)曲酮降解物的形成。通過HPLC分析(方法B)我們已M現(xiàn)0.67峰降解物是存在7-二羥基曱U內(nèi)曲酮。^#在鐵和不同濃度的EDTA的情況下，制備在0.9%NaCl中的甲基納曲酮溶液。評估7-二羥基曱U內(nèi)曲酮的形成。加入4S可一種EDTA溶液均可有效抑制7-二羥基甲U內(nèi)曲酮降解物的形成。參^L41。表1:絲在lmmFef3的情況下在室溫下20mg/mlMNTX的RRT0.67降解物的峰面積<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>我們已^1現(xiàn)，與Na2+^^'J相比，Ca2+^^'J對7-二羥基-甲勤內(nèi)曲酮降解物的形威i^供另外的抑制。M在鐵和不同濃度的EDTA鈉和EDTA鈣的情況下制備在0.9%NaCl中的甲^i內(nèi)曲酮溶液。在室溫下以;5l^40。C下評估7-二羥基-甲U內(nèi)曲酮的形成。在兩種溫度下EDTA鈣溶液的加入均可高度有^y卬制7-二羥基-甲勤內(nèi)曲酮降解物的形成。參見圖2A和圖2B。在室溫下釣的^JD有助于溶液中曱勤內(nèi)曲酮溴化物的穩(wěn)定性。jH^卜，在室溫或40。c/75。/。相對濕度下溶液的長期^^^證實了當(dāng)存在EDTA4丐時的穩(wěn)定作用和對7-二羥基曱JJ內(nèi)曲酮降解物形成的抑制。在室溫下一個月后，M在EDTA鈣的情況下，7-二羥基甲勤內(nèi)曲酮的生^A0.34。/o減少到0.11。/Q。此外，在40。C/75。/。RH下，降解物從單獨鹽水溶液中的0.64。/。減少到含EDTA鈣樣品中的0.14%。參見圖2C和圖2D。改善的室溫曱勤內(nèi)曲酮配制物的制備我們的結(jié)U明，包含活性4^^勿鹽水溶液和鈣鹽螯合劑的曱勤內(nèi)曲酮配制物導(dǎo)致具有改善的室溫穩(wěn)定性特性的配制物。制備這類改善的配制物包括使用以下的##1^且分活性劑甲勤內(nèi)曲酮溴化物(5至40mg)^^寸EDTA鈣(0.05至1.5mg)等^it送介質(zhì)0.9%生理鹽水(1至1.25mL)就0.6mL填充物或1.25mL填充物而言，將20或30mg甲U內(nèi)曲酮溴化物溶于0.9%氯化鈉中；將0.24mg或0.5mgEDTA鈣M于該溶液中。在環(huán)^^條件下制備所得溶液并過濾滅菌，將所得配制物填充到透明的玻璃小瓶、安瓿、注射器或自動配藥器中。表2配制物成分0.6mL/小瓶1.25mL/小瓶曱u內(nèi)曲酮溴化物20mg30mgEDTA鉤，NT0.24mg0.5mg氯錢0.65%0.65%實施例3曱勤內(nèi)曲酮配制物的pH依賴性降解的抑制pH影響的甲基納曲酮降解物形成的抑制我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在存在C和EDTA的情況下，在一些穩(wěn)定性條件下溶液中出現(xiàn)甲勤內(nèi)曲酮溴化物的降解，從而導(dǎo)致第三個甲勤內(nèi)曲酮降解物的形成。通過HPLC分析(方法B)我們已^JL該降解物產(chǎn)生RRT為約0.79的峰。該0.79降解物的鑒定和生成在與本申請并行提交的2006年8月4日提交的美國臨時專利申請60/835,687中有描述，將其全部內(nèi)容引/^L文作為參考。與冷藏的在鹽水溶液中的甲U內(nèi)曲酮相比，在室溫下，在以上實施例2中所述的CaEDTA配制物中0.79甲U內(nèi)曲酮降解物的形成更低。將實施例2中所述的含有CaEDTA的甲U內(nèi)曲酮溶液與對照的冷藏的甲U內(nèi)曲酮的鹽7JC溶^目比較，^W配制物中0.79降解物的形成(室溫CaEDTA0.03%vs.冷藏的對照鹽水0.06%)。參見圖3A和圖3B。然而，在我們的加速穩(wěn)定性糾下，EDTA鈣似乎有助于0.79降解物的生成，因為發(fā)J脈40。C/75%RH下0.79降解物^Jt照的0.19%增加到在CaEDTA存在下的0.38%。jtb卜，在1個月內(nèi)，峰RRT0.79降解物從室溫下的0.03%增加到40。(:/75%11下的0.4%。因此，盡管以上實施例2中所述的配制物控制了RRT0.67和RRT1.55的降解物，但是在40。C/75%RH的加速穩(wěn)定性a下仍有出J脈RRT0.79的降解物。我們發(fā)現(xiàn)，pH的斷氐以及甘氨酸的存在導(dǎo)致0.79降解物的穩(wěn)定作用。表4扭鏈了在70°C下不進(jìn)行pH控制的配制凈輛惑定性。酉己制物的pH為5.6。數(shù)才鋭實，含有CaEDTA的配制物確實P艮制RRT0.67和RRT1.55降解物的形成，但是不減少RRT0.79降解物。僅^5UL^，RRT0.79降解物增加到1.0%以上。HPLC中出現(xiàn)的每^均列M中。對于用峰鑒定的那些產(chǎn)物RRT(K89代表S-MNTX;RRT1.17ft^J內(nèi)曲酮堿；RRT1.554樣2,2雙甲U內(nèi)曲酮；RRT1.664仏O-曱基-曱基納曲酮；RRT1.77代耒羥醛二聚體形成；RRT2.26代束Hoffman消除降解物形成。BRm氐于記錄卩fL(recordablelimit)。我們就0.79降解物是否是pH錢性的以^液的最佳pH范圍進(jìn)行了。表5和鏈了所制備的溶液的穩(wěn)定性。另夕卜，表6喊了在用甘氨酸進(jìn)行或不進(jìn)行pH調(diào)節(jié)的情況下所制備的溶液在40。C/75。/。相對濕度下和在70°C下的穩(wěn)定性。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)向溶液中加入另外的甘氨酸HC1時，所形成的RRT0.79降解物的量大大減少，證明在RRT0.79降解物方面配制物被甘氨酸的存在所穩(wěn)定。參見表5和表6。表4:在70。C下MNTX12mg/小瓶，0.28mg/小瓶CaEDTA和0.65%IUt#IpH(5.6)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table>表5:用甘氨酸HCl調(diào)節(jié)pH的MNTX配制物20mg/ml,0.4mg/mlCaEDTA，0.65%氯化鈉的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表6:用甘氨酸HCl調(diào)節(jié)pH的MNTX配制物20mg/ml，0.4mg/mlCaEDTA，0.65%氯^4內(nèi)的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>/7F源^^炎善^皇溫欽賴參種賴務(wù)以下錄7和表8中列出的是所辦'J的含有甘氨酸HC1的配制物，其在制備中包括pH調(diào)節(jié)步驟，其中PH范圍是3.4-3.6，目標(biāo)pH為3.5。不受理論約束，it^4于以下M^、盡管pH3,0是穩(wěn)定的，但是注射部位的刺激和刺痛令人不快?！稶t，在pH4.0下，RRT0.79降解物開始形成。甘氨酸HCl通常用于皮下配制物的pH調(diào)節(jié)，不太可能導(dǎo)致^^)檸檬g緩沖劑時所引起的注射部位刺痛。當(dāng)用甘氨酸HC1調(diào)節(jié)包含甲勤內(nèi)曲酮的配制物的pH時，其對降解的控制W艮明顯。既包括CaEDTA又包括0.3mg/mL甘氨酸HC1(其中pH被調(diào)節(jié)至3.4-3.6)的含有曱U內(nèi)曲酮的溶液將抑制RRT1.55降解物的形成，并大大減少RRT0.67和RRT0.79降解物的形成。由甲U內(nèi)曲酮、CaEDTA、0.65%NaCl、0.3mg/mL甘氨酸HCl組成的pH3.5的室溫液體配制物可開發(fā)為皮下施用或靜脈內(nèi)施用的配制物。這類文善的配制物的制備包括使用下列舉例'I^且分:活性劑甲U內(nèi)曲酮溴化物(5至40mg)EDTA鈣(0.05至1.5)等絲送介質(zhì)0.65%生理鹽水(0.5至1.75mL)穩(wěn)定劑甘氨酸HC10.3mg/mLpH3.4-3.6適量至最^f^。表7配制物成分12Mg/小瓶a16Mg/小瓶a曱u內(nèi)曲酮溴化物12mg16mg20mg/mLEDTA4丐二鈉二7JC合0.24mg0.0.32mg0.4mg/mL物，NF氯化鈉3.9mg5.20mg6.5mg/mL甘氨酸HCL0.18mg0.0.24mg0.3mg/mLpH3.5pH3.5pH3.5注射用水，USP適量至0.6適量至0.8A具有13mmWest4432/50Fluorotec并S^pWest13FOCSTE3769BlueCap的3mLWest燧石玻璃小瓶。例如，對于12mg/小瓶的制備而言，將12mg甲U內(nèi)曲酮溴化物和3.9mg1Ut4內(nèi)溶于注射用水中；然后加入0，24mgEDTA4丐并溶解，寸綠終溶液iifj0.6mL的最終填充體積。用甘氨酸HCl調(diào)節(jié)pH至3.4-3.6,pH3.5最佳。制備所得的溶液，通過0.45和0.22孩沐PVDFit^慮器進(jìn)^it濾。將所得的溶絲^^條件下填充到透明玻璃小瓶中?？梢証^H^f可合適的^H,包括小瓶、、注射器或自動配藥器。將所得的制劑5&存在室溫或低于室溫，不冷凍。所得的配制物可用于胃腸外施用，既可用于皮下施用，又可用于靜脈內(nèi)施用應(yīng)用。參j^7。類似地，可將各成分的7jC平調(diào)整至0.8的最終填充^、(或^f可其它優(yōu)選的最^9，以l^尋相同的濃度。參J^7。表8配制物<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>A具有13mmWest4432/50Fluorotec并Sj^West13FOCSTE3769BlueCap的3mLWest燧石玻璃小瓶。在一種供*^^#^|舉例性配制物中，對于12mg/小瓶而言，將12mg甲基納曲酮溴化物和3.9mg氯化鈉溶于注射用水中；然后加入0.24mgEDTA鈣并溶解，佳最終溶液&".2mL的最終填充體積。用甘氨酸HCl調(diào)節(jié)pH至3.4-3.6,pH3.5最佳。制備所得的'溶液，通過0.45和0.22孩沐PVDF過濾器進(jìn)4亍it;慮。將所得的溶^低氧條件下填充到透明玻璃小瓶中?？梢允褂胇^可合適的容器，包括小瓶、、注射器或自動配藥器。將所得的配制物^存在室溫或低于室溫，不冷凍。所得的配制物可用于胃腸外施用，既可用于皮下施用，又可用于靜脈內(nèi)施用應(yīng)用。參1>48。類似地，可將各成分的水平調(diào)整至1.6的最終填充、(或^^可其它他逸的最^#^、)，以iy尋相同的濃度。參^L48。實施例4凝一#^容^的站我^#磷g緩沖劑溶液穩(wěn)定性的"^我們還已經(jīng)評估了不同緩沖劑,以確定相容性和不同糾是否會帶給甲彭內(nèi)曲酮溶液進(jìn)一步的穩(wěn)定性。表9和表10顯示了在磷,溶^(表9)禾^j"氨^^^(表10)中制備的甲勤內(nèi)曲酮溶液隨時間沐逝的總降解物形成的結(jié)果(HPLC方法A)。我們發(fā)現(xiàn)，在pH7下，甘氨酸比磷皿賦予樣品更好的穩(wěn)定性特性。表9:MNTXpH7，0.02M磷録*溶液的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>*磷酸鹽緩沖劑KH2P04和Na2HP04表10:MNTXpH7.0，0.02M甘氨酸*溶液的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>*甘氨酸緩沖劑甘氨酸和NaOH包含EDTA鈉和^t檬,緩沖劑的甲U內(nèi)曲酮配制物的制備由樹^HL緩沖液中的曱^內(nèi)曲酮、EDTA鈉和氯/^4內(nèi)組成的曱U內(nèi)曲酮配制物已有描it(參見美國專利申請公開US2004/0266806A1，^Hf日為2004年12月30日)。我們制備了包^目同組分的溶液與本發(fā)明的配制物""^^^l、定性比較研究。制備在A—0.7mg/mLNaEDTA/用檸做鹽緩沖劑調(diào)節(jié)至pH3.5;和B-0.4mg/mLCaEDTA/0.65%NaCI/用甘氨酸緩沖劑調(diào)節(jié)至pH3.5的任—可一種中包含20mg/mL甲U內(nèi)曲酮溴化物的配制物。評價各配制物隨時間流itA否存在降解物形成，結(jié)果如表ll中所示。如以下實施例12中所述制備包含5mg/mL曱JJ內(nèi)曲酮溴化物的配制物(12mg/小瓶或24mg/小瓶)。評價各配制物隨時間流M否存在降解物形成，結(jié)果如表12中所示。在進(jìn)行性(aggressive)穩(wěn)定性條件下，包含EDTA鈉(甚至是高水平的EDTA鈉)的溶液中0.67和0.79降解物均開始增加。才制言，本文提供的用于制備甲U內(nèi)曲酮溶液的配制物和方法將^i且^rf^^急定性，并JL^延長的時間期限內(nèi)保持可接受的降解物水平。表ll:20mg/mL甲U內(nèi)曲酮配制物的穩(wěn)定性比較表11A:包含20mg/mL畫TX、0.7mg/ml薩DTA、0.4%氯糊并且用種檬酸緩沖劑調(diào)節(jié)至pH3.5的液體配制物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(HPLC方法B)<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表11B:包含20mg/ml畫TX、0.4mg/mlCaEDTA和0.65o/o氯^4內(nèi)并且用甘氨,酸鹽調(diào)節(jié)至pH3.5的液體配制物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(HPLC方法B)<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表11C-1:甲勤內(nèi)曲酮溴化物，20mg/inL注射劑，CaEDTA配制物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表11C-2:甲基納曲酮溴化物，20mg/mL注射劑，CaEDTA配制物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表llC-3:甲基納曲酮溴化物，20mg/mL注射劑，CaEDTA配制物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>BRL=低于報告限(0.05%);NT=未測定；NMT-不大于；RRT-相對保留時間；FIO-僅供參考。a.僅進(jìn)行了一次pH測定(n=l)。b.藥物中發(fā)現(xiàn)的工藝雜質(zhì)。測定僅供參考。c.RRT1.69處的未規(guī)定的降解物與工藝雜質(zhì)O-甲基納曲酮甲溴化物共同洗脫。所報告的RRT1.69處的降解物總量是0.27%,其中0.06%是工藝雜質(zhì)0-甲基納曲酮甲溴化物，其中0.21%是未規(guī)定的降解物/雜質(zhì)。表12:5mg/mL(12mg/小并^24mg/小瓶)曱勤內(nèi)曲酮配制物的穩(wěn)定性比較表12A-1:甲勤內(nèi)曲酮溴化物，5mg/mL(12mg/小瓶)靜脈內(nèi)注射用溶液，CaEDTA配制物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表UA-::甲基納曲酮溴化物，5mg/mL(12mg/小瓶)靜脈內(nèi)注射用溶液，CaEDTA配制物的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>BRL-低于報告限(0.05WRRT-相對保留時間NT=未測定FIO-僅供參考.NMT-不大于表12B-1:最后滅菌的曱li內(nèi)曲酮溴化物，5mg/mL(24mg/小瓶)靜脈內(nèi)注射用溶液，CaEDTA的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表UB-2:最后滅菌的甲基納曲酮溴化物，5mg/mL(24mg/小瓶)靜脈內(nèi)注射用溶液CaEDTA的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>BRL=低于報告限(0.05%);町=未測定；NMT-不大于；RRT-相對保留時間；FI0-僅供參考<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表12D-1:甲li內(nèi)曲酮溴化物，5mg/mL(24mg/小瓶)靜脈內(nèi)注射用溶液,CaEDTA配制物(^滅菌)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(HPLC方法A)<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表12D-2:曱基納曲酮溴化物，5mg/mL(24mg/小瓶)靜脈內(nèi)注射用溶液，CaEDTA配制物(最后滅菌)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>實施例5對含5，0mg/mL的IV配制物(12mg/小瓶或24mg/小瓶)的穩(wěn)定性進(jìn)行了測試，以確^t照暴露的影響。斧階隨時間推移配制物中降解物形成的存在(HPLC方法A)。光照穩(wěn)定性試驗的結(jié)果如表13A和13B中所示。表13A:室內(nèi)光暴露對5.Omg/mLIV(12mg/小瓶):在環(huán)境條件下填充的小瓶的穩(wěn)定性的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>注釋RRT1.66(O-甲基)未被加到總量中BDL:低于0.01%的檢測限BRL:低于0.05%的報告限<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table>注釋RRT1.66(O-甲基)未被加到總量中BDL:低于0.01%的檢測限BRL:低于0.05%的報告限實施例6并測定了任何一種并KS是否對溶液中降解物的形成有影響。在多種M下，#^口實施例4捉^t所迷制備的相同制劑平行P&存在具有13mmWPSS2-F4514432/50GrayB2-40WestarRS并織美國西部制藥月艮務(wù)公司(WestPharmaceuticalServices))或13mmS2-F451RSD777-1RB240并aS(大京精工有p^^司(DaikyoSeiko,Ltd))的小瓶中。每個并睡均具有FluoroTecH^M;Westar4432/50^S是氯化丁lJ^，而RB2-40RSD777-1并KS是溴化丁M膠。對每種配置評價了降解物蓄積的存在(HPLC方法A)。表14描述了這些研究的結(jié)果。^^速I&^H牛下，含有溴化丁I^的瓶塞似乎比相應(yīng)的氯化丁基瓶塞以更高的it^蓄積羥醛二聚體形成。表14:在室溫和40。C下甲^內(nèi)曲酮與13mmWPSS2-F4514432/50GrayB2-40WestarRS并遠(yuǎn)(美國西部制藥服務(wù)公司)和來自大京精工有限公司的13mmS2曙F451RS"D777-1B240的^L^f目容l"生憤<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>實施例7將曱勤內(nèi)曲酮5mg/mL、0.8mgNaCl、0.1mgCaEDTA、O.lmg鹽酸甘氨酸和注射用水的下列配制物注入0.9%生理鹽水的100mlIV袋中并在-20。C下冷凍。對兩種甲U內(nèi)曲酮濃度12mg/100ml和24mg/100ml進(jìn)行了該研究。使用含0.9%生理鹽水的B/Braun袋NDC0264-1800-32。制備兩批配制物并進(jìn)行穩(wěn)定性測定。第一批是上述的甲基納曲酮IV配制物注WJ0.9。/o生理鹽水IV袋中的5mg/ml甲勤內(nèi)曲酮、0.8mgNaCl、0.1mgCaEDTA、O.lmg鹽酸甘氨酸。第^^比是注A^0.9。/o生理鹽水IV袋中的單獨的5mg/ml甲U內(nèi)曲S同。將fl^-20。C下冷凍并保存。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明，歷經(jīng)2個月的時間，兩批均穩(wěn)定，沒有降解物形成。冷凍袋^存的另一個益M不需要避光保護(hù)。兩個月穩(wěn)定性研究(HPLC方法A)表明沒有降解形成，從而證實該配制物在冷凍^^牛下穩(wěn)定，^^期卩^M呆質(zhì)期可長于6個月，并且不需要醫(yī)^A員將藥物注WijIV袋中。^J^者僅需將袋融化即可^^。表15扭X^了這些研究的結(jié)果。實施例8在下面的表16中^i舌了鴿酸鈉對本文所述的皮下酉己制物的影響(HPLC方法A)。姆媒詢<z<:z<24mg/100ml0.9°/。生理鹽水袋媒咖詢o:zQ;zQZQQ§^goz;sJ—gzz;z;zf~!OS;zg;z卜OSz;zz;z;z:g;z;z;z;QZZozozoQZoz娥g。(N激^CMCMmcJm脊"玄絮存<—<—特絮'系—13H^,#,^3S1.0*vlaa-o3日roJ3BM3S8.0，匿哲E^一ills/MsS:-4<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>第II部分皮下配制物實施例9室溫甲勤內(nèi)曲酮配制物20mg/mL皮下注射用溶液，CaEDTA配制物由在注射用水中的20mg/mL甲勤內(nèi)曲酮溴化物、0.4mg/mL^J4酸鈞二鈉(CaEDTA)、0.3mg/mL鹽酸甘氨酸和0.65%氯^^組成。將在室溫1&*件下穩(wěn)定的該產(chǎn)品以0.6mL^、或12mg曱勤內(nèi)曲酮/小并UL菌填^J'J一次性^JD的小瓶中，以便進(jìn)行皮下施用。將氯化鈉濃度調(diào)節(jié)至0,65%以保持該配制物的張力。如下面表17A、17B和17C中^i舌的那樣制備這類用于皮下施用的室溫配制物表17A:曱，曲酮20mg/mL皮下注射用溶液SC商品<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表17B:曱U內(nèi)曲酮20mg/mL皮下注射用溶液室溫<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表17C:曱勤內(nèi)曲酮20mg/mL皮下注射用溶液，定量組絲曱勤內(nèi)曲酮20mg/mL皮下注射用溶液,CaEDTA配制物，批量5000mL<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>在某些實施方案中，上述用于皮下施用的配制物可才^rra藥。體重落在所列范圍外的患者可以以0.15mg/kg給藥。<table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>在其它實施方案中，對于具有嚴(yán)重腎損害(肌酐清除率低于30mL/min)的患者，上麵于皮下施用的配制物的劑量可減半。實施例10如本文所述，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的曱基納曲酮配制物的預(yù)填充注射器。這類預(yù)填充注射器在下面的表18中有描述。<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>實施例11發(fā)7"然刺參-^參爭歡'勝研兌在單個研究地點在用<錄個^^行的#^^、單劑量、隨機(jī)、2周期、2-順序交叉的住院患者/門診患者研究中進(jìn)行比較實施例9中所述的皮下配制物與僅含在鹽水中的甲基納曲酮的配制物的生物等效性研究。在過夜禁食至少10小時后施用劑量。如果滿>0斤有其它#準(zhǔn)，則年齡為18至50歲的絲男性和非哺乳期和非婦豫女性均符合Ai^條件。在周期1和2的第1天約08:00，每個個條受含0.15mg/kg甲勤內(nèi)曲酮的SC注射Cf^)周期1的第1天體重來確定施用劑量)。M用供試品后3小時可開始按照臨床方案提供標(biāo)準(zhǔn)的中^旨肪餐。按照研究流程圖，在周期1和2的第1、2和3天的指定時間完成生命體征、ECGs、實驗室評估和藥動學(xué)(PK)樣品采集。在過夜禁食至少10小時后，每個個體在每個周期的第1天接受0.15mg/kg的指定甲勤內(nèi)曲酮配制物的單次SC劑量。注射劑被SC施用于上臂，每次注射施用同一胳膊。注射部位應(yīng)絲上"^綠的紐。每次盡量由相同的人員對每個個g用兩種配制物。，N^S^在周期1的第1天的體重確定劑量。在供試品施用前和施用后對注射器進(jìn)行稱重，以證實注射的體積。每個單劑量用至少7天的'期隔開。獲:^ii^羊以測定甲勤內(nèi)曲酮的藥動學(xué)。用留置管或通過直接靜脈穿刺采集J&^(6mL)。如果使用導(dǎo)管采集血液，則在每個采樣點采集樣品前棄去約0.5mL血液。在每個周期的第1天于施用供試品前2小時內(nèi)和^用供試品后0.083、0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36和48小時采集jfe^羊。藥動學(xué)研究的結(jié)果列于下面的表19中。表19:在0.15mg/kg的劑量下在27名1^l:個體中SC曱勤內(nèi)曲酮配制物的甲基納曲酮藥動學(xué)員配制物Cni8)tng/mLAUC,ngh/mlAUCngh/mlT1/2(h》鹽水(最小，最大)119土33(62.6，197)221±36(163,333)223±36(168,335)9.2±2.5(7.0，19.4)0.41(0.08,1.0)實施例9(最小，最大)127±34(82.9,188)218±37(165，333)220±37(172,335)8.4±1.4(6.4，13,8)0.34(0.08，1.0)如以Ji4l9中所示，SC施用實施例9的配制物后，平均甲勤內(nèi)曲酮濃度-時間曲線與用鹽7K配制物所，Ji^到的^i^目同。作為對sc施用4—種配制物的響應(yīng)，血漿甲基納曲酮濃度急劇增加，所提供的配制物的平均Cmax為127ng/mL，鹽水配制物的平均Cmax為119ng/mL，大部分在第一個小時內(nèi)，￡^到(平均tmax分別為0.34h和0.41h)。實施例12在犬中甲基鈉曲酮皮下配制物的的藥動學(xué)篩選在犬中譯階了三種不同的皮下施用的曱基納曲酮配制物。在雄性比格犬中單次皮下施用0.15mg/kg劑量后進(jìn)行曱基納曲酮的藥動學(xué)分析。將八只雄性犬(9.4-15kg)分成兩組，每組四只犬。對于這兩組犬，在周期l期間皮下施用在生理鹽水中的0.15mg/kg曱勤內(nèi)曲酮(第1批)作為參比配制物。一周后，在周期2期間，第1組(SANl-4)皮下接受0.15mg/kg在含0.5mg/小瓶Na.EDTA和0.6mM檸#1^的鹽水中的曱勤內(nèi)曲酮(第2批)，第2組(SAN5-8)皮下接受0.15mg/kg在含0.5mgZ小瓶Ca.EDTA的鹽水中的曱U內(nèi)曲酮(第3批)。棘藥后O(給藥lf)、0.0833、0.167、0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8和12小時^jk4羊，分離血漿并測定甲U內(nèi)曲酮含量。獲得生物分析結(jié)果，進(jìn)行藥動學(xué)(PK)斧階。對每只犬的血漿甲U內(nèi)曲酮濃度-時間曲線進(jìn)行非房室PK分析(WinNonlin，Model200)。測定每只犬的下列藥動學(xué)械，并計^4笛逸性統(tǒng)計學(xué)用于配制物間比較AUC、Cmax、t咖x和t^。參見表20。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>系2、U(J第III部分靜脈內(nèi)配制物實施例12在某些實施方案中，本發(fā)明提供了用于靜脈內(nèi)施用的甲U內(nèi)曲酮配制物。所提供的靜脈內(nèi)配制物可以被制備成12mg/小并瓦或24mg/小瓶的濃度。12mg/小瓶或24mg/小瓶的強(qiáng)度均使用5mg/mL的甲U內(nèi)曲酮濃度。在某些實施方案中，所提供的靜脈內(nèi)配制物^JU設(shè)計與百特小型袋(BaxterMini-bag)或任意其它可刺穿輸注系統(tǒng)一^fU的10mL可刺穿小瓶。在一些實施方案中，所提供的配制物通過在121。C加熱15分鐘進(jìn)行最后滅菌。以12mg/小瓶或24mg/小瓶的濃度制備的配制物分別列在下面的表20A和20B中。這類配制物可以以每6小時24mg或還有例如(Umg/kg的劑量施用，以20分鐘輸注的形式施用。在某些實施方案中，這類施用持續(xù)3天(總共12個劑量)。#^個甲勤內(nèi)曲酮配制物稀釋至50mL^H吏用刻度^i行施用。表20A:12mg/小瓶的甲勤內(nèi)曲酮IV配制物<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表20B:24mg/小瓶的甲絲曲酮IV酉己制物<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>在某些實施方案中，為了得到2.4mL可取出的體積，填M積為至少2.6mL，為了得到4.8mL可取出的^、，填充^P、為至少5.1mL。下面的表20C描述了當(dāng)^J^傳統(tǒng)注射器或可刺穿小瓶時小瓶內(nèi)^4勿的稀釋。表20C:才羊品的過量和重構(gòu)<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>實施例14在某些實施方案中，將所提供的靜脈內(nèi)配制物在術(shù)后90分鐘施用于患者，其中手術(shù)為病修復(fù)。在一些實施方案中，疝修復(fù)患者通過PCA泵^^用阿片類。這類配制物可以以每6小時12mg或24mg或者還有例如0.3mg/kg的劑量施用，以20^^中輸注形i^用。在某些實施方案中，這類施用持續(xù)10天，患者排泄或者24小時后腸運動。^4頁域技權(quán)員將容易i^角定本發(fā)明的必絲妙理解前面的描述，實施例是實施所提供的發(fā)明的種'J說明。^4頁域技#員將能確定僅^^J常規(guī)實驗方法即可在不背離本發(fā)明的精神實質(zhì)和范圍的情況下針對本文所述的發(fā)明的M實施方案就本文所提供的細(xì)節(jié)進(jìn)行許多改變。在整個申請中引用了專利、專利申請、出版物等。將這些文獻(xiàn)中"f-篇的公開內(nèi)^引^^文作為參考。權(quán)利要求1.藥物組合物，其包含在水性溶液中的有效量的至少一種選自至少甲基納曲酮或其可藥用的鹽的活性化合物、鈣鹽和螯合劑。2.權(quán)利要求i的藥物組^4勿，其中所述釣鹽和^^以釣鹽^^'j的形i^皮3.權(quán)利要求2的藥物組*，其中所述4丐鹽*劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)鈞、二亞乙"胺五乙斷DTPA)鉤、羥乙基乙二胺三乙頓EDTA)4丐、乙二Sf-雙-(2-絲乙基)-N，NJV，^N，-四乙酸(EGTA)4丐、氨三乙^(NTA)4丐、檸#^釣和其鈣鹽衍生物。4.權(quán)利要求l的藥物組*，其中所述活性4t^是曱U內(nèi)曲酮溴化物。5.權(quán)利要求l的藥物組^^勿，其進(jìn)一步包^張劑。6.權(quán)利要求5的藥物組，，其中所述等張劑選自氯^4內(nèi)、甘露醇、享Ut、右旋糖、甘油和山梨醇。7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述等張劑包^自5%右旋糖、乳酸林格氏注射液、0.45%NaCl、0.65%NaCl和0.9%NaCl的遞送介質(zhì)。8.權(quán)利要求3的藥物組^4勿，其中所述鉤鹽4^H是乙二胺四乙鄉(xiāng)DTA)鉤或乙二琴雙-(2-氨基乙基)-N^N,N，^N，-四乙酸(EGTA)鉤或其鉤鹽衍生物。9.權(quán)利要求1的藥物組*，其中所雌液具有2.5至6的pH值。10.權(quán)利要求9的藥物組^，其中所述pH值為約pH3至約pH4。11.權(quán)利要求l的藥物組合物，其進(jìn)一步包M自甘氨酸、苯曱酸、檸檬酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸和馬來酸的穩(wěn)定劑。12.藥物組^4勿，其包含在水I^^液中的有效量的至少一種選自至少曱勤內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽的活性4t^、鈣鹽^^，j科t定劑，其中所iti^液具有2.5至6.0的pH值。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述《丐鹽螯合劑選自乙二胺四乙酸(EDTA)釣、二亞乙"胺五乙,TPA)鉤、羥乙基乙二胺三乙^(HEDTA)鉤、乙二S^雙-(2-tJ^乙基)-N^N^N，，N，-四乙^GTA)鉤、t乙^(NTA)釣、檸檬酸鈣和其鋅鹽^t生物。14.權(quán)利要求12的藥物組^4勿，其中所述活性^^是曱U內(nèi)曲酮溴化物。15.權(quán)利要求12的藥物組合物，其進(jìn)一步包M張劑。16.權(quán)利要求15的藥物組#，其中所述等張劑選自氯^4內(nèi)、甘露醇、孝UI、右旋糖、甘油和山梨醇。17.權(quán)利要求16的藥物組#，其中所述等張劑包M自5%右旋糖、乳酸才械氏注射液、0.65%NaCl和0.9%NaCl的遞送介質(zhì)。18.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所述水性溶液包含注射用水。19.權(quán)利要求13的藥物組^4勿，其中所述鉤鹽4^'J是乙二胺四乙鄉(xiāng)DTA)鈣或乙二陣雙-(2-iJ^乙基)-N，N^N，，N，-四乙酸(EGTA)鉤或其鉀鹽衍生物。20.權(quán)利要求12的藥物組^4勿，其中所述穩(wěn)定劑是甘^^酸。21.權(quán)利要求20的藥物組合物，其中所述甘氨^^甘氨酸-HCl。22.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中有效量的甘氨酸將pH值維持在約3.0至約4.0。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述pH值為約3.5。24.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述藥物組^4勿是用于皮下施用于個體的包含在小瓶、^il注射器中的^f立劑量。25.權(quán)利要求1的藥物組^4勿，其中所述藥物組^4勿;U^于靜脈內(nèi)施用于個體的加入靜脈內(nèi)容器、靜脈內(nèi)袋或靜脈內(nèi)瓶中^^的劑量^t物。26.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述藥物組^4勿是在密封容器中的劑量濃縮物，其中所ii^具有足夠空間用于引A^以形成劑量濃縮物的稀溶液的體積的^C性溶劑。27.權(quán)利要求12的藥物組^^勿，其中所述藥物組^4勿是用于皮下施用的包含在小瓶、^il注射器中的專啦劑量。28.權(quán)利要求12的藥物組^4勿，其中所述藥物組^4勿^于靜脈內(nèi)施用的加入靜脈內(nèi)絲、靜脈內(nèi)袋或靜脈內(nèi)瓶中^^]的劑量棘物。29.權(quán)利要求12的藥物組^4勿，其中所述藥物組^4勿是在密封容器中的劑量濃縮物，其中所^J^具有足夠空間用于引AA以形成劑量濃縮物的幹溶液的體積的水l"生溶劑。30.藥物鉺合物，其包含在水性溶液中的甲U內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、EDTA鈣或其釣鹽4汁生物^M"氨酸。31.權(quán)利要求30的藥物組^4勿，^4爭絲于(a)至(d)中的一種或多種a.所述曱基納曲酮是曱基納曲酮溴化物；b.所述EDTA鈣是EDTA鈣二鈉；c.所述甘氨^OL酸甘氨酸；和d.所i^7JOl"生載^^;^等張氣^4內(nèi)。32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述組^^勿具有約pH3至約pH4的pH值。33.權(quán)利要求32的藥物組，，其特征在于(a)至(d)中的^-種。34.權(quán)利要求33的藥物組^4勿，其中所idl且^4為具有約pH3.4至約pH3.6的pH值。35.藥物組*,其包含在7JO性溶液中的有效量的甲勤內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、鈣鹽^^^m定劑，其中在室溫貯^件下六個月后組合物中的降解產(chǎn)物的濃度特征在于以下特媽a)至(g)中的一種或多種a.總降解產(chǎn)物不^it甲勤內(nèi)曲酮的約1.25%;b.2，2，雙-曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過曱基納曲酮的約0.2%;c.7-二羥基曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.67)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%;d.縮環(huán)的曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.2%;e.羥醛二聚體曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)不超過甲勤內(nèi)曲酮的約0.2%;f.Hoffman消除甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT2.26)不超過甲基納曲酮的約0.2%;和g.O-甲基曱U內(nèi)曲酮(RRT1.66)的濃度不超過曱輛曲酮的約0.25%。36.權(quán)利要求35的藥物組^4勿，其特征在于(a)至(g)中的^"種。37.藥物組合物，其包含在水1"生溶液中的有效量的曱U內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、鈣鹽^^'J^Mt定劑，其中在室溫l&存務(wù)降下六個月后組合物中的降解產(chǎn)物的濃度特機(jī)于以下特納a)至(g)中的一種或多種a.總降解產(chǎn)物不超過曱勤內(nèi)曲酮的約0.75%;b.2，2'雙-甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.55)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.1%;c.7-二羥基甲基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.67)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.1%;d.縮環(huán)的曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT0.79)的濃度不超過甲基納曲酮的約0.15%;e.羥醛二聚體曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT1.77)不超過甲基納曲酮的約0.05%;f.Hoffman消除曱基納曲酮降解產(chǎn)物(RRT2.26)不超過曱基納曲酮的約0.1%;和g.O-甲基曱U內(nèi)曲酮(RRT1.66)的濃度不超過甲U內(nèi)曲酮的約0.15%。38.權(quán)利要求37的藥物組^4勿，其特機(jī)^于(a)至(g)中的^—種。39.制備用于胃腸外施用的甲U內(nèi)曲酮配制物的方法，該方法包括以下步驟制備包含曱勤內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、等張劑和釣鹽#^劑的溶液；和將所得的溶液滅菌并分配到一個或多個密封的容器中。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述4丐鹽^^'j選自乙二胺四乙鄉(xiāng)DTA)4丐、二亞乙"胺五乙^j(DTPA)釣、羥乙基乙二胺三乙^(HEDTA)4丐、乙二攀雙-(2-氨基乙基)-N，N，N，，N，-四乙酸(EGTA)鈣、氨三乙酸(NTA)鉤、杵檬酸鉤和其鉤鹽衍生物。41.權(quán)利要求39的方法，其中所述活性4t^4勿是甲U內(nèi)曲酮溴化物。42.權(quán)利要求39的方法，其中所ii^液包辨張劑。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述等張劑選自IUt4內(nèi)、甘露醇、孕UI、右旋糖、甘油和山梨醇。44.權(quán)利要求43的方法，其中所述等張劑包M自5%右旋糖、乳酸才^氏注射液、0.65%NaCl和0.9%NaCl的遞送介質(zhì)。45.權(quán)利要求39的方法，其中所^液包含注射用水。46.權(quán)利要求39的方法，其中所述鉤鹽^^'j是乙二胺四乙頓DTA)鉤或乙二秦雙-(2-^乙基)-N^N,N，^N，-四乙,GTA)4丐或其釣鹽衍生物。47.權(quán)利要求39的方法，其中所iii^液包射t、定劑。48.權(quán)利要求47的方法，其中所述穩(wěn)定劑是甘氨酸。49.權(quán)利要求48的方法,其中有效量的甘氨酸將pH值維持在約3.0至約4.0。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述pH值為約3.5。51.制備曱勤內(nèi)曲酮配制物的方法，所i^r法包括以下步驟制備包含甲勤內(nèi)曲酮或其可藥用的鹽、等張劑、鉀鹽^^^^急定劑的溶液;將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至pH2.0至pH6.0;和將所得的溶液滅菌并分配到一個或多個密封的容器中。52.權(quán)利要求51的方法，其中所述釣鹽^^劑選自乙二胺四乙^DTA)4丐、二亞乙"胺五乙,TPA)鉤、羥乙基乙二胺三乙^(HEDTA)釣、乙二隊雙-(2-氨基乙基)-N，N，N，，N，-四乙酸(EGTA)鉤、氨三乙^(NTA)鈣、4t檬酸釣和其4丐鹽衍生物。53.權(quán)利要求51的方法，其中所述活性^^是甲U內(nèi)曲酮溴化物。54.權(quán)利要求51的方法，其中所述等張劑選自氯^4內(nèi)、甘露醇、專Ut、右旋糖、甘油和山梨醇。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述等張劑包絲自5%右旋糖、乳酸才械氏注射液、0.65%NaCl和0.9%NaCl的遞送介質(zhì)。56.權(quán)利要求51的方法，其中所ii7j^生溶液包含注射用水。57.權(quán)利要求52的方法，其中所述鉤鹽^^劑是乙二胺四乙^DTA)釣或乙二昧雙-(2-^乙基)-N，N^N，，N，-四乙^GTA)釣或其鉀鹽衍生物。58.權(quán)利要求51的方法，其中所述穩(wěn)定劑是甘氨酸。59.權(quán)利要求58的方法，其中所述甘氨^:甘氨酸-HCl。60.權(quán)利要求51的方法,其中有效量的甘氨酸將pH值維持在約3.0至約4.0。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述pH值為約3.5。62.減少接受阿片類治療或使用阿片類的個體的阿片類治療的副作用的方法，其包4緣所述個絲用權(quán)利要求1、12、30、31、35、36或37中任意一項所述的方案配制物，其中將有效量的曱基納曲酮遞ill^個本。63.產(chǎn)品，其包含在密封的容器中的權(quán)利要求l、12、30、31、35、36或37中任意一項的配制物。64.權(quán)利要求63的產(chǎn)品，其中所ii^選自小瓶、絲、袋、瓶、注射器和配藥器M。65.權(quán)利要求64的產(chǎn)品，其中所ii^是小瓶，并且其中所述小瓶包含約lmL、約2mL、約5mL、約10mL或約20mL的容量。66.權(quán)利要求65的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包^#釋絲系統(tǒng)。67.權(quán)利要求66的產(chǎn)品，其中所述稀釋容器系統(tǒng)是MINIBAG⑧Plus稀釋容器系統(tǒng)或ADDVANTAGE稀釋容器系統(tǒng)。68.權(quán)利要求64的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含可刺穿的塞。69.權(quán)利要求64的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含用于與患者控制鎮(zhèn)痛裝置連^f吏用的藥筒。70.權(quán)利要求63的產(chǎn)品，其中所述產(chǎn)品包含冷凍袋稀釋容器系統(tǒng)。全文摘要本發(fā)明提供了實現(xiàn)有效遞送甲基納曲酮組合物的配制物。所提供的配制物用于預(yù)防、治療、延遲、減少使用鎮(zhèn)痛阿片類所導(dǎo)致的副作用或降低其嚴(yán)重程度。文檔編號A61K47/18GK101405031SQ200780009723公開日2009年4月8日申請日期2007年8月3日優(yōu)先權(quán)日2006年8月4日發(fā)明者C·奧夫斯拉格爾,M·B·法沃茲,N·巴辛納,S·M·夏申請人:惠氏公司