專利名稱：：造影劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類化合物和含有該化合物的診斷組合物，其中該化合物為含碘化合物。更具體地說，該含碘化合物為含有脂肪族中心部分的化合物，其中該中心部分含有允許在其上連接三個碘代苯基的酰胺官能團。本發(fā)明還涉及這種診斷組合物作為造影劑在診斷透視成像，尤其是X-射線透視成像中的應用，以及含有這種化合物的造影介質(zhì)。相關(guān)技術(shù)的描述所有的診斷成像都基于在體內(nèi)來自不同結(jié)構(gòu)的不同的信號水平的實現(xiàn)。因此例如在X-射線成像中，為了在圖像中觀察到給定^;身體結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的X-射線衰減必須與周圍組織所產(chǎn)生的衰減不同。通常將身體結(jié)構(gòu)與周圍組織之間的信號差別稱為對比度，身體結(jié)構(gòu)與其周圍組織之間的對比度越大則成像質(zhì)量越高，而其值對進行診斷的內(nèi)科醫(yī)生而言更好，因此為了使診斷成像中的對比度得以增強，人們付出了大量努力。此外，對比度越大，則成像步驟中可見的身體結(jié)構(gòu)越小，即，增強的對比度可以導致提高的空間分辨性。成像的診斷質(zhì)量非常依賴于成像步驟中的固有噪音水平，因此可以認為對比度水平與噪音水平之間的比例代表了診斷成像中的有效診斷質(zhì)量因子。人們一直在對這種診斷質(zhì)量因子進行改進，但這種改進還是一個重要的目標。在諸如X-射線、核磁成像(MRI)和超聲等的技術(shù)中，一種改進診斷質(zhì)量因子的方法被引入到對比度增強物質(zhì)中，所述增強物質(zhì)被配制成造影劑而置入待成像的身體區(qū)域內(nèi)。因此，在早期的X-射線例子中，造影劑為不溶性的無機鹽，其提高了X-射線在其分布的身體區(qū)域內(nèi)的衰減。在過去的50年里，X-射線造影劑一直由不溶性含碘化合物占主導。可商購獲得的含有碘代的造影劑的造影介質(zhì)通常分為離子性單體，例如3，5-雙(乙酰氨基)-2，4，6-三捵苯曱酸鹽(例如以商品名泛影葡胺TM銷售的)、離子性二聚體，例如碘格利酸鹽(例如以商品名碘才各利酸TM銷售的)、非離子性單體，例如碘海醇(例如以商品名歐妮派克TM銷售的)、碘帕醇(例如以商品名碘帕醇TM銷售的)、石典美普爾(例如以商品名愛美隆TM銷售的)和非離子性二聚體碘克沙醇(例如以商品名VisipaqueTM銷售的)。人們認為最廣泛使用的市售非離子x-射線造影劑，例如上述的那些造影劑是安全的。在美國，每年含有碘化造影劑的造影介質(zhì)被用在2千萬個x-射線檢查中，人們認為其副反應的數(shù)量可以被接受。但是，對比度增強的X-射線檢查需要給藥至多約200ml的造影介質(zhì)，因此仍舊需要提供改進的造影介質(zhì)。造影介質(zhì)的實用性主要受其毒性、其診斷效果、對造影介質(zhì)的給藥對象所可能產(chǎn)生的副作用和易于貯存性和易于給藥性所限制。由于這種介質(zhì)通常用于診斷目的而非為了獲得直接的治療作用，因此通常希望提供對細胞或身體的各種生物機制產(chǎn)生盡可能小的影響的介質(zhì)，因為這樣可以產(chǎn)生更低的毒性和更低的臨床副作用。造影介質(zhì)的毒性和生物副作用是由制劑介質(zhì)的各組分例如溶劑或載體以及造影劑本身及其各組分，例如用于離子造影劑的離子及其代謝物所導致的。人們認為造影劑產(chǎn)生毒性的主要因素被鑒定為造影劑的化學毒性、造影介質(zhì)的滲透度和造影介質(zhì)的離子組成或其缺少。希望的碘化造影劑的特性是化合物本身的低毒性(化學毒性)、溶解化合物的造影介質(zhì)的低粘度、造影介質(zhì)的低滲透度和高碘含量(通常按照g碘/ml用于給藥的造影介質(zhì)制劑來測定碘含量)。碘化造影劑也必須完全能溶解于制劑介質(zhì)中，所述制劑介質(zhì)通常為水性介質(zhì)，并在貯存過程中保持在溶液中。對于大部分含有二聚體和非離子單體的介質(zhì)而言，市售產(chǎn)品、尤其是非離子化合物的滲透度是可以接受的，雖然還有改善的空間。例如，在冠狀血管造影術(shù)中，將造影介質(zhì)的大丸藥注射到循環(huán)系統(tǒng)中引起了嚴重的副作用。在該方法中，造影介質(zhì)而非血液在短時間內(nèi)流過系統(tǒng)，造影介質(zhì)代替血液而產(chǎn)生的化學和生物化學性質(zhì)差異會產(chǎn)生不希望的副作用，例如心律不齊、QT延長和心臟收縮力降低。4吏用離子造影劑時這種作用尤其可見，其中摩爾滲透毒性作用與注射的造影介質(zhì)的高滲透性有關(guān)。特別希望的是與體液等壓或稍微低滲的造影介質(zhì)。低滲造影介質(zhì)具有低腎毒性，這是特別希望的。滲透度是每單位體積造影介質(zhì)制劑中的顆粒數(shù)量的函數(shù)。為了保持造影介質(zhì)的注射體積盡可能低，非常希望配制具有高碘/ml濃度的造影介質(zhì)，同時將造影介質(zhì)的滲透度保持在低水平，優(yōu)選低于或接近等滲濃度。非離子單體造影劑，尤其是非離子雙(三碘代苯基)二聚體，例如碘克沙醇(EP專利108638)的發(fā)展已經(jīng)提供了具有降低的滲透毒性的造影介質(zhì)，其允許采用低滲溶液獲得有效對比度的碘濃度，甚至允許通過加入血漿離子而校正離子的不平tf,同時還可以使造影介質(zhì)VisipaqueTM保持在希望的滲透度下(WO90/01194和WO91/13636)。在市售的高碘濃度下的X-射線造影劑在室溫下具有相對較高的粘度，范圍在約15至約60mPas。通常，其中對比度增強劑為二聚體的造影劑與其中對比度增強劑為相應于該二聚體的單體的相應造影劑相比具有更高的粘度。這種高粘度可能會給造影劑的服藥者帶來問題，其需要較大口徑的針或者施以高壓，尤其在需要快速彈丸給藥的小兒科放射照相術(shù)和射線照相技術(shù)，例如血管造影術(shù)中更會產(chǎn)生問題。人們已經(jīng)提出高分子量的X-射線造影劑，例如在聚合物上接枝了取代的三石典代苯基的聚合物，參見EP354836、EP436316和US5019370。此外，WO9501966、EP782563和US專利5817873/^開的是具有，例如以直線方式排列或者環(huán)繞一個中心而排列的3和4個取代的三碘代苯基的化合物。但是，這些提出的化合物都未面市。因此，仍希望研發(fā)出解決一個或多個上述問題的造影劑。與市售的含碘化合物相比，理論上這種試劑在一個或多個下列性質(zhì)上應該具有改善的性質(zhì)腎毒性、滲透度、粘度、溶解性、注射體積/碘濃度和衰減/輻射劑量。發(fā)明概述本發(fā)明提供可用作造影劑的化合物，其與已知介質(zhì)相比在至少一個下述判據(jù)中具有改進的性質(zhì)滲透度(以及由此的腎毒性)、粘度、碘濃度和溶解性。該造影介質(zhì)包含含碘的對比度增強化合物，其中含碘化合物為含有脂肪族中心部分的化合物，其允許三個碘代苯基通過含有酰胺官能團的連接基團與其鍵合的布置。該含碘的對比度增強化合物可以由可商購獲得的并且相對便宜的起始物質(zhì)來合成。發(fā)明詳述在所附的權(quán)利要求和之后的說明書中詳細描述了本發(fā)明的新化合物、其作為X-射線造影劑的用途、其制劑和制備。對比度增強劑為式(I)的合成化合物其中每個R^獨立地相同或不同，表示-(CX2)n-R、R部分；R"表示氫原子、羥基或d-C4烷基，其中烷基可以被羥基和氨基取代，并且可以一皮氧原子間斷；每個RS獨立地相同或不同，表示式-nr5-co-的部分，其中rS具有P^的含義；X表示氫和羥基；n為1-4的整數(shù)；和每個R獨立地相同或不同，表示三碘代苯基，優(yōu)選為進一步被兩個W基團取代的2,4,6-三碘代苯基，其中每個R"相同或不同并且表示氫原子或非離子性的親水性部分，條件是在式(I)化合物中至少一個W基團為親水性部分；及其鹽或光學活性異構(gòu)體。上述取代基W是相同或不同的。優(yōu)選X表示氫原子，W則表示-(CH2)n-R3-R部分。還優(yōu)選每個113基團相同并且表示式-NR5-CO-的部分，其中RS具有R2的含義。W部分則為式-(。!12)11^115-(:0-11的部分。甚至更優(yōu)選115表示氫原子，因此113表示使基團R與中心的烷基部分相連接的酰胺殘基-NH-CO-。在本發(fā)明的特別優(yōu)選的方面中，n表示l-3的整數(shù)。進一步優(yōu)選式(I)化合物的取代基表示氳原子或曱基，特別優(yōu)選R表示氳原子。每個碘代的R基團可以相同或不同，優(yōu)選表示2,4,6-三碘代苯基，其在苯基部分的剩余的3和5位上進一步被兩個R"基團所取代。非離子性的親水性部分可以是常規(guī)用于提高水溶性的任何非離子基團。因此114取代基可以相同或不同，優(yōu)選所有114都表示包含酯、酰胺和胺部分的非離子親水部分，其任選地進一步被直鏈或支鏈Cwo烷基，優(yōu)選d-5烷基所取代，其中該烷基的一個或多個CH2或CH部分還可以被氧或氮原子代替。R"取代基還可以進一步含有一個或多個選自氧代、羥基、氨基或羧基衍生物和被氧代所取代的硫和磷原子的取代基。每個直鏈或支鏈烷基優(yōu)選含有l(wèi)-6個羥基，更優(yōu)選l-3個羥基。因此，在進一步優(yōu)選的方面中，R"取代基是相同或不同的，并且為多羥基Cw烷基、帶有l(wèi)-5個碳原子的羥基烷氧基烷基和帶有l(wèi)-5個碳原子的羥基多烷氧基烷基，并且經(jīng)由酰胺或氨基曱?；B在碘代苯基上。下列各式的R"基團是特別優(yōu)選的-CONH-CH2-CH2-OH-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH-CONH-CH-(CH2-OH)2-CON-(CH2-CH2-OH)2-CONH2-CONHCH3-NHCOCH2OH-N(COCH3)H-N(COCH3)d-3烷基-N(COCH3)-單、雙或三-羥基d—4烷基-N(COCH2OH)-氬、單、雙或三-羥基d-4烷基N(CO-CHOH-CH20H)-氫、單、雙或三羥基化的烷基。-N(CO-CHOH-CHOH-CH2OH)-Il、單、雙或三羥基化的Cw烷基-N(COCH2OH)2-CON(CH2-CHOH-CH2-OH)(CH2-CH2-OH)-CONH-C(CH2-OH)3和-CONH-CH(CH2-OH)(CHOH-CH2-OH)。甚至更優(yōu)選地，R"基團是相同或不同的，代表一個或多個下式部分-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH、-CONH-CH-(CH2-〇H)2、-CON-(CH2-CH2-OH)2、-CONH-CH2-CHOH-CH2-〇H、-NHCOCH2OH、-NHCO-CHOH-CH2OH、-NHCO-CHOH-CHOH-CH20H和-N(COCH20H)-單、雙或三-羥基C]—4烷基，甚至更優(yōu)選地，所有的R基團都相同，每個R上的R"基團不同，且表示-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、CON(CH3)CH2-CHOH-CH2OH、-NHCO-CHOH-CH2OH、-NHCO-CHOH-CHOH-CH2OI^p-NHCOCH2OH。最優(yōu)選地，式(I)中的所有取代基W都相同。因此，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選結(jié)構(gòu)包括式(n)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式(II)在式(n)中，每個基團R具有上述含義，更優(yōu)選每個碘代苯基R相同，所有R"基團都表示非離子性的親水性部分。基團R"表示氫或曱基，最優(yōu)選為氫原子。n，、n"和n'"相同或不同，表示l、2或3的整數(shù)。根據(jù)本發(fā)明的結(jié)構(gòu)的一些優(yōu)選實施例包括下述式(IIIa)、(nib)、(IIIc)、(nid)和(IIIe)的化合物。式(IIIa)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>式(I)化合物將會達到相對緊密、折疊的構(gòu)象。這種構(gòu)象是相對地圓形和球形的形式，例如星形，其中相對較大的碘代苯取代基填充星的3個臂之間的區(qū)域，或者"堆疊的勺"形，其中碘代苯基排列成在一堆勺子中的勺"碗"。球形分子與具有更平坦的結(jié)構(gòu)的類似分子相比通常具有提高的溶解性，而且還具有降低的粘度。在320mg/ml(可商購獲得的碘化造影劑的常用濃度)的濃度下，式(I)化合物的濃度應為約0.28M(摩爾濃度)。在該碘濃度下，造影劑還可以具有低滲透度，就造影劑的腎毒性而言這是一種有利的性質(zhì)。如WO90/01194和WO91/13636中所闡釋的，還可以向造影劑中加入電解質(zhì)以降低對心血管的影響。式(I)化合物還包含光學活性異構(gòu)體。既包括光學異構(gòu)純產(chǎn)品也包括光學異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明的化合物可以用作造影劑，并且可以將其與常規(guī)載體和賦型劑一起配制來制備診斷用造影劑。因此，本發(fā)明的進一步的方面提供一種診斷用組合物，其包含上述的式(I)化合物以及至少一種生理上可耐受的載體或賦型劑，例如以任選地與加入的血漿離子或溶解的氧一起的注射用水溶液的形式。前進行稀釋的濃縮物形式。通常，現(xiàn)成使用的形式的組合物將具有至少100mgI/ml,優(yōu)選至少150mgl/ml的硪濃度，至少300mgl/ml，例如320mgl/ml的濃度是優(yōu)選的。捵濃度越高，則造影劑的X-射線衰減形式的診斷值越高。但是，碘濃度越高，組合物的粘度和滲透度越高。通常，對于給定的造影介質(zhì)，最大碘濃度將由對比度增強劑，例如碘化化合物的溶解性以及粘度和滲透度的耐受極限來確定。對于通過注射或輸液方式給藥的造影介質(zhì)，在室溫(20。C)下希望的溶液粘度的上限為約30mPas,^f旦是可以容許至多50-60mPas,甚至高于60mPas的粘度。對于例如在血管造影方法中通過大藥丸注射而給藥的造影介質(zhì)，必須考慮滲透毒性作用，優(yōu)選滲透性應該低于lOsm/kgH2〇，優(yōu)選4氐于850mOsm/kgH2〇，更優(yōu)選為約300mOsm/kgH20。本發(fā)明的化合物能夠滿足這種粘度、滲透性和碘濃度目標。事實上，采用低滲溶液可以達到有效的缺濃度。因此可以期望通過加入血漿陽離子來降低在注射大藥丸之后所產(chǎn)生的毒性作用，從而彌補溶液的滲透壓。這種陽離子將如所愿地包括在WO90/01194和WO91/13636中所建i義的范圍內(nèi)。尤其希望的并且可以獲得的是加入鈉和鈣離子以提供與所有碘濃度下的血液都保持等壓的造影介質(zhì)?？梢蕴峁┡c生理可耐受的抗衡離子形成鹽形式的血漿陽離子，所述鹽例如為鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、碳酸氫鹽等，優(yōu)選使用血漿陰離子。本發(fā)明的進一步的實施方案提供了包含式(I)化合物的診斷試劑，和包含式(I)化合物以及藥學上可接受的載體或賦型劑的診斷組合物。優(yōu)選將診斷試劑和組合物用在X-射線診斷中。因此，本發(fā)明進一步包括含有式(I)化合物的診斷試劑和診斷組合物在X-射線造影檢查中的用途，和式(I)化合物用于制備診斷組合物的用途，其中所述診斷組合物用作X-射線造影劑。還提供一種診斷方法，包括將式(I)化合物給藥于人體或動物體，用診斷裝置檢查身體，和將來自檢查的數(shù)據(jù)匯編。在該診斷方法中，還可以向體內(nèi)預給藥式(I)化合物。此外，還提供一種成像，特別是X-射線成像方法，其包括將式(I)化合物給藥于人體或動物體，用診斷裝置檢查身體，和將來自檢查的數(shù)據(jù)匯編，以及任選地分析數(shù)據(jù)。在成像方法中，還可以向體內(nèi)預給藥式(I)化合物。以現(xiàn)有技術(shù)中已知或者可商購獲得的物質(zhì)為起始物質(zhì)，通過多步方法可以合成通式(I)的化合物。三碘代苯基R及其前體可以商購獲得，或者可以按照例如W095/35122和W098/52911中描述或提及的方法制得。例如5-氨基-2,4,6-三碘代-間苯二曱酸可商購自，例如Aldrich，5-氨基-2,4,6-三碘代~^,:^，-雙(2,3-二羥基丙基)-間苯二曱酰胺可商購自，例如FujiChemicalIndustries,Ltd.。同樣，烷基-胺也可以商購獲得，或者由可購得的起始物質(zhì)容易地合成。例如，按照JournalofOrganicchemistry,1946,11,pp.736-740中描述的方法制備了2-氨基甲基-丙烷-1,3-二胺，而WO2003006070A2中描述了(2-氨基-乙基)-戊烷-l,5-二胺的制備方法。4-(3-氨基-丙基)-庚烷-l,7-二胺(8)可以4妄照Hahn&Tamm,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,1992,31(9),1212-14中描述的方法制備。不對稱三胺可以按照例如下述文獻中的描述制得Ham,Yoshinori;Takahashi,Hiroko.Preparationof3-aminomethyl-l,6-diaminohexane.Jpn.KokaiTokkyoKoho(1998》5pp.CODEN:JKXXAFJP10045681A19980217Heisei.CAN128:180152AN1998:108114CAPLUS;Bischof,Eric;Dahmer，Juergen;Flink,Andreas;Krohn,Wolfgang;Molnar,Attila.Processforthepreparationoftriisocyanates.Eur.Pat.Appl.(1996),6pp.CODEN:EPXXDWEP749958Al19961227CAN126:131881AN1997:121326CAPLUS;Castle,JohnE.1,6-Hexanediammederivatives.(1950)，US253227719501205CAN45:19191AN1951:19191CAPLUS;Castle,JohnE.1,6-Hexanediaminederivatives.(1950),US253227719501205CAN45:19191AN1951:19191CAPLUS;Cuthbertson,Alan;Solbakken,Magne;Bjurgert,Emma.Preparationofradiolabeledsulfonamidehydroxamatematrixmetalloproteinaseinhibitorsasimagingagents.PCTInt.Appl.(2005),79pp.CODEN:PIXXD2WO2005049005Al20050602CAN143:26884AN2005:471932CAPLUS;Weigert,F.J.Polyaminesfromcyanobutadienes.JournalofOrganicChemistry(1978),43(4),622-6.CODEN:JOCEAHISSN:0022-3263.CAN88:89574AN1978:89574CAPLUS;和Geissman,T.A.;Schlatter,MauriceJ.;Webb,IrvingD.Thepreparationofl,3-diamino-2-methylaminopropaneandl,3-diamino-2-(aminomethy)lpropane.JournalofOrganicChemistry(1946),11736-40.CODEN:JOCEAHISSN:0022-3263.CAN41:7870AN1947:7870CAPLUS。在式(I)化合物的合成中用作起始物質(zhì)的烷基胺還可以按照下列合成方法A和B來制備A)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>A.MeOH,H+B.氨(g)C.LiAlH41)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>A.MsCl,NaCnB.HC1水溶液C.03,H202D.MeOH,B.氨(g)C.LiAlH4為了合成式(I)化合物，對R基團上的W基團或表示其前體的R"'進行保護并形成反應性取代基，使該取代基與式C[(CX2)n-NHR"3的烷基-三胺反應。適當?shù)?，R-基團上的反應性官能團可以為含有酰氯官能團的基團。在形成三聚產(chǎn)物之后可以使R^前體基團脫保護和/或結(jié)束反應。下面將詳細描述該方法，其涉及下列步驟1)使用傳統(tǒng)方法將碘代間苯二甲酸胺化合物或苯均三曱酸化合物原料的羧酸基團官能化為中間體酰氯2)在升高的溫度下使步驟l)中獲得的化合物在二曱基乙酰胺中反應，以形成非離子親水部分，例如式(IV)的酰胺部分。此處的步驟1和2對應于下述制備式(III)化合物的方法中的步驟a)-c)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(IV)其中114'表示114的前體，例如酰氯、烷基化的酰胺基團或酰基化的氨基3)在堿性條件和室溫下，使式(IV)化合物與式C[(CX2)n-NHR5:M々烷基三胺在二甲基乙酰胺中反應，以制備三酰胺衍生物(IIa)其中R"'和RS具有上述含義之后，4)如果需要的話，使用例如傳統(tǒng)的氧化方法，例如鋨催化反應，通過對式(II)化合物中的114'基團進行氧化而進行轉(zhuǎn)化之后，5)如果需要的話，使用傳統(tǒng)的脫乙?；椒▽Σ襟E4)中獲得的被保護的114'基團，例如酯進行水解，以制備式(I)化合物。然后利用常規(guī)方法，例如半-制備性HPLC純化最終產(chǎn)物。在步驟l)中,按照E.RMarinelli,Tetrahedron,52,34,11177-11214中描述的方法，在二氯乙烷和吡。定中經(jīng)過亞石危酰氯溶液處理而將原津十轉(zhuǎn)化為相應的二-酰氯或三-酰氯。然后在步驟2)中將酰氯溶解在二曱基乙酰胺以及乙酰氧基乙酰氯和/或烯丙基酰胺中，并將溶液加熱至70。C。在分析反應混合物而確定反應結(jié)束之后采用柱色語分離產(chǎn)物。在步驟3)中，使化合物(IV)與式C[(CX2)n-NHRS]3化合物在二曱基乙酰胺和三乙胺中反應。反應結(jié)束后，通過水洗和HPLC色譜來分離希望的化合物。在步驟4)中，在室溫下將式(II)化合物溶解在四氧化鋨中，之后是步驟5),在甲醇和三乙胺中進行脫乙?；饔?，經(jīng)HPLC純化后得到希望的式(I)化合物。作為例子，按照下列步驟制備式(IIIa)的化合物200780004943.X說明書第14/55頁N-乙?；膯蜗┍０?，具體地說即步驟c)中制得的化合物N(3-烯丙基氨基甲?；?5-氯羰基-2,4,6-三捵代苯基)-1-乙酰氧基乙酰胺是新的，其可以在式(I)化合物的制備方法中用作中間體。中間體(力-(Dj的制備制備(A):5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二曱酰氯(l)的合成19將在l,2-二氯乙烷(20ml)中的5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二曱酸(30g,0.054mol)(可商購自Aldrich)、亞石克酰氯(8.2ml,0.113mol)和吡啶(0.2ml)加熱至70。C。在11/2-2小時的過程中滴加一部分亞碌u酰氯(15.2ml,0.21mol),將混合物加熱至85。C并保持6小時。將混合物冷卻至室溫后，將其傾倒到300g的水水中。過濾掉形成的黃色沉淀物，吸干，之后用水洗滌至洗滌物顯示約5的pH。然后在5(TC的真空烘箱中干燥濾餅3小時。得到31g(大約定量的)淺黃色粉末，其為希望的產(chǎn)物。13CN匿(DMSOt4)66,78.4,148.9,149,2,169MS(ES-)實測值593.5[M-H+],預測值593.7制備OB):3-(烯丙基-甲基-氨基甲酰基〗-5-氨基-2，4,6-三碘代苯甲酰氯(2)典型地，將5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二曱酰氯(1)(100g,168mmol)溶解在無水THF(500ml)中，將,甲基烯丙基胺(25ml)溶解在50mlTHF中并且用l小時將其滴加至溶液中。將混合物加熱至50。C并攪拌過夜。通過LCMS分析粗混合物，其證實反應混合物含有希望的產(chǎn)物，'雙-酰氯，和'雙-#-曱基-烯丙基酰胺，。此外還采用TLC法(DCM中的2。/。MeOH)在硅膠板上監(jiān)測反應，雙-酰氯的RfA0.98,單-iV-曱基烯丙基酰胺為0.73,雙-A^-甲基烯丙基酰胺為0.25。一旦認為反應完全則過濾溶液，真空干燥至干，之后將其溶解在500ml醋酸乙酯中，然后將該溶液擔載在石圭月交上，在750g柱上^f吏用醋酸乙酯(B)和石油(A)(10。/Q+10O%B,經(jīng)過10個柱體積)進行純化。收集純餾分并經(jīng)TLC鑒定，然后將希望的餾分真空干燥至干。由iH和"CNMR確認結(jié)構(gòu)，由LCMS確定純度。制備(C):醋酸2,3-二乙酰氧基-3-氯羰基-丙基酯(3)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(3)在室溫下在安裝有冷凝器的條件下在亞硫酰氯(15.3mL)中攪拌2,3,4-三乙酰氧基-丁酸(25g,0.095mol)。攪拌反應48小時，之后減壓除去亞碌u酰氯而得到一種油，經(jīng)1^^。13。NMR(CDCl3)顯示其為希望的物質(zhì)(26.1g,98%)。制備(D):醋酸2,3-二乙酰氣基-l-「3-(烯丙基-甲基-氨基曱酰基)-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基甲?；鵯-丙基酯(4)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(4)將5-氨基-2,4,6-三捵代間苯二甲酸單-N-甲基烯丙基酰胺(2)(13.5g,0.0214mol)和蘇糖酰氯三醋酸酯(3)(ll.lg,0.0395mol)溶解在干燥的二曱基乙酰胺(60mL)中，在室溫下攪拌48小時。用醋酸乙酯(250mL)稀釋反應混合物并用水水/鹽水(50:50,5x25mL)洗滌。收集有機物，在MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到棕色的油。經(jīng)柱色譜純化，用石油醋酸乙酯(IO-100%,12個柱體積，Si02,330g)洗脫，得到呈米白色固體的希望的產(chǎn)物(10.1g,54%)。產(chǎn)物經(jīng)^NMR(CDCl3)確認。買施例1N,N，，N"-三-(2,4,6-三碘代-3[N-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3,4-三羥基-丁?；被?苯基)-氨基曱?；一鶗跬榘凑障旅婷枋龅暮铣煞桨负筒襟Ea)-d)中描述的方法獲得標題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>a)3-(2-氨基-乙基)-戊烷-l,5-二胺WO2003006070A2中描述了其制備方法。b)N,N，，N，，-三42,4,6-三碘代-3『N-曱基-N-烯丙基l氨基羰基V5-(2,3,4-三基l-5-(2,3,4-三乙酰氧基-丁?；被?苯基V氨基甲?；一鶗跬?6)乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基V氨基甲?；一淄?5)N(5)向三(氨基乙基)曱烷(0.49g,3.36mmol)的二曱基乙酰胺(20ml)溶液中加入三乙胺(1.99ml,14.3mmol),之后加入酰氯(4)的二曱基乙酰胺(20ml)溶液。在室溫、氮氣氣氛下攪拌混合物18小時，之后在60。C下加熱24h。減壓蒸發(fā)過量的三乙胺并加入醋酸乙酯(450ml)。用冰水(4x50ml)、鹽水洗滌所得溶液、干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)，得到棕色的粘稠油，將其在硅膠柱色譜上、在97:3-7:3的醋酸乙酯曱醇中純化，得到呈白色固體泡沫的產(chǎn)物(3.33g,產(chǎn)率37%)。MS和iHNMR(CDCl3)與結(jié)構(gòu)一致。c)N,N，,N，，-三42,4,6-三碘代-3fN-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰HO將N,N，,N，，-三-{2,4,6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2,3,4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基)-氨基甲?；一鶗跬?5)(3.30g,1.24mmol)溶解在丙酮/水(9/1)(30mL)的混合物中。加入鋨催化劑溶液(1.5mL)(lgOs04,100mlt-BuOH100ml和10滴t-BuOOH),之后加入N-甲基嗎啉氧化物(1.75g)。在室溫下將混合物攪拌過夜，當HPLC顯示反應進行完全時，用10ml亞硫酸氬鈉(15。/。)溶液淬滅反應，并將混合物蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即被使用。d)N,N，,N"-三42，4,6-三碘代-3「N-甲基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基l-5-(2,3,4-三羥基-丁?；被?苯基V氨基甲?；一鶗跬?7)HO(7)將粗N,N，，N"-三-(2,4,6-三碘代-3[N-甲基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3,4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基)-氨基曱?；一鶗跬?6)溶解在l:l的甲醇:水中，并加入濃氨水溶液(32%,2ml)。攪拌24小時后，HPLC顯示所有的起始物質(zhì)都被消耗掉，此時蒸除溶劑。從熱乙醇中重結(jié)晶粗物質(zhì)得到米白色固體(2g)，用制備性HPLC從該固體中分離出產(chǎn)物。冷凍干燥所需的餾分，得到白色固體(450mg),發(fā)現(xiàn)其為希望的化合物。MS(ES+)m/2:1193[M+H〗。實施例2N,N，，N，，-三-(2,4,6-三碘代-3[N-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3,4-三羥基-丁?；被?苯基卜氨基甲?；淄榘凑障旅婷枋龅暮铣煞桨负筒襟Ea)-d)中描述的方法獲得標題化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>a)4-(3-氨基-丙基)-庚烷-l,7-二胺(8)按照Hahn&Tamm,Angew.Chem.,Int.Ed.Engl.,1992,31(9),i212-14中描述的方法制備。b)N,N，，N"-三42A6-三碘代-3「N-曱基-N-烯丙基l氨基羰基卜5-(2,3,4-三乙酰氧基-丁?；被?苯基)-氨基曱?；淄?9)向4-(3-氨基-丙基)-庚烷-l,7-二胺(0.63g,3.36mmol)的二甲基乙酰胺(20ml)溶液中加入三乙胺(1.99ml,14.3mmo1),之后加入酰氯(4)的二曱基乙酰胺(20ml)溶液。在室溫、氮氣氣氛下攪拌混合物18小時，之后加熱至60。C保持24h。減壓蒸發(fā)過量的三乙胺并加入醋酸乙酯(450ml)。用冰水(4x50ml)、鹽水洗滌所得溶液、干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)，得到棕色的粘稠油，將其在硅膠柱色譜上、在97:3-7:3的醋酸乙酯甲醇中純化，得到為白色固體泡沫的產(chǎn)物。MS和iHNMR(CDCl3)與結(jié)構(gòu)一致。c)N,N，，N"-三-(2,4,6-三碘代-3「N-甲基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基1-5-(2,3,4-三乙酰氧基-丁?；被?苯基}-氨基曱酰基丙基曱烷(10)將N,N，,N"-三-{2,4,6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2,3,4-三乙酰氧基-丁酰基氨基)苯基)-氨基甲?；鶗跬?9)(3.48g,1.24mmol)溶解在丙酮/水(9/1)(30mL)的混合物中。加入鋨催化劑溶液(1.5mL)(lgOs04,100mlt-BuOH和10滴t國BuOOH),之后加入N誦曱基嗎啉氧化物(1.75g)。在室溫下將混合物攪拌過夜，當HPLC顯示反應進4于完全時，用10ml亞碌u酸氫鈉(15。/。)溶液淬滅反應，并將混合物蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即被使用。d)N,N，，N"-三-(2,4,6-三碘代-3「N-甲基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基l-5-(Z3，4-三羥基-丁?；被?苯基V氨基曱酰基丙基曱烷01)將粗N,N，，N，，-三、2,4,6-三碘代-3[N-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3,4-三乙酰氧基-丁?；被?苯基)-氨基甲?；淄?10)溶解在l:l的甲醇:水中，并加入濃氨水溶液(32%，2ml)。攪拌24小時后，HPLC顯示所有起始物質(zhì)都被消耗掉，此時蒸除溶劑。從熱乙醇中重結(jié)晶粗固體得到米白色固體(2g),用制備性HPLC從該固體中分離出產(chǎn)物。冷凍干燥所需的餾分，得到白色固體。實施例3N,N，,N"-三-{2,4,6-三碘代-3[N-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3-二羥基-丁酰基氨基)苯基}-氨基曱?；一鶗跬榘凑障旅婷枋龅暮铣煞桨负筒襟Ea)-g)中描述的方法，獲得了標題化合物。a)2,3-二羥基丙酸鋰的合成將D,L-絲氨酸(115.5g,1.10摩爾)加入到濃硫酸(75g)與水(1.25L)的混合物中，將混合物冷卻至約5。C。在3h的過程中緩慢加入溶解在水(500ml)中的亞硝酸鈉(68.3g,0.99摩爾)，同時將溫度保持在5。-10。C。之后加入溶解在水(200ml)中并在冰/水混合物中冷卻至約5。C的硫酸(60g)。在2h的過程中緩慢加入一份新的溶解在水(500ml)中的亞^肖酸鈉(68.3g,0.99摩爾)，同時將溫度保持在5。-10。C。在室溫下將混合物攪拌過夜，之后濃縮至約700ml體積。加入溶解在水(IOOml)中的氫氧化鋰(22.7g,0.95摩爾)。此時將混合物傾注到攪拌的甲醇(1L)和丙酮(0.3L)的混合物中。過濾掉形成的沉淀物，用甲醇/丙酮(1/0.3100ml)洗滌。此時將合并的濾液蒸發(fā)至^艮少的體積(約300ml)，通過加入5M的氫氧化鋰溶液(約200ml)將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物蒸發(fā)至干，加入無水乙醇(600ml)，加熱溶解產(chǎn)物并將混合物蒸發(fā)至干。然后使剩余物與曱苯(2x300ml)共蒸發(fā)2次，并進行真空泵送。其為一種膠樣產(chǎn)物130g。用^NMR(D20)核對身份。b)2,3-二乙酰氧基丙酸的合成在不加攪拌的條件下將乙酰氯(500ml)滴加到膠樣物質(zhì)2,3-二羥基丙酸鋰(13)(171g,1.51摩爾)中。膠樣物質(zhì)緩慢溶解，在室溫下放置混合物24h。之后攪拌混合物，將混合物加熱至回流保持6h。冷卻后用醋酸乙酯(700ml)稀釋混合物，經(jīng)緊密的玻璃過濾器(多孔G4)過濾。將濾液蒸發(fā)為油，將其溶解在醋酸乙酯(750ml)中并用水(2x70ml,pl^2)洗滌。在硫酸鎂上干燥并用活性碳(1.5g)處理之后，過濾混合物。將濾液蒸發(fā)為淺橙色的有色油。產(chǎn)率(粗)218g(750/。)。用iHNMR(CDCl3)檢驗純度。c)2,3-二乙酰氧基丙酰氯n2)的合成將亞硫酰氯(62ml,0.86摩爾)滴加到燒瓶中的2，3-二乙酰氧基丙酸(14)中，在滴加之前向燒瓶中加入一滴N,N-二甲基甲酰胺。之后在室溫下攪拌混合物過夜，然后在《40。C的溫度下將其蒸發(fā)為糖漿。將糖漿吸收在二乙醚(60ml)中，加入活性碳(0.3g)。之后經(jīng)緊密的玻璃過濾器過濾混合物，并真空蒸發(fā)(10托)。在Kugelrohr裝置中蒸餾油狀殘留物，得到24.6g(68%)物質(zhì)。用iHNMR(CDCl3)進行筌定和檢驗純度。d)醋酸2-乙酰氧基-2-『3-(烯丙基-曱基-氨基曱?；?-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基曱?；鵯-乙基酯03)的合成將3-(烯丙基-甲基-氨基曱酰基)-5-氨基-2,4,6-三碘代苯甲酰氯(2)(0.19mol，120g)溶解在干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(480ml)中，并滴加酰氯(10)(0.38ml，79g)。在室溫下，在將氮氣鼓過反應混合物的條人件下將清澈的紅黃色反應混合物攪拌過夜。用TLC法在由醋酸乙酯石油(l:l)洗脫的石圭膠板上監(jiān)測反應。19小時之后停止反應，用醋酸乙酯(2.4L)稀釋棕色溶液，用冰水/鹽水(50:50,480mlx5)洗滌。用醋酸乙酯再次洗滌濾液。用250ml醋酸乙酯洗滌500ml濾液2次。將棕色溶液傾注到6L的分液漏斗中，并用200ml冷水/鹽水(l:l)溶液處理。在MgS04上干燥有機物、過濾并濃縮。在高真空下將所得的棕色油干燥過夜并用LCMS分析。觀察到一個主峰，其質(zhì)量為803(M+H+),純度為86%。進行^NMR(CDCl3)分析。NMR謙圖顯示了剩余的醋酸乙酯。將棕色油在40°C、高真空下放置l小時，之后在室溫、高真空下放置過夜。將混合物溶解在醋酸乙酯中，擔載在硅月交上，并經(jīng)由醋酸乙酯/石油洗脫的珪月交色譜純化。在室溫、高真空下將米白色的固體干燥過夜，其得到56%的產(chǎn)率。在LunaC18250x4.610u上進行LCMS。純度95%,!HNMR(CDC13)證實了希望的化合物的結(jié)構(gòu)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>e)N，N，，N"-三-(2,4,6-三碘代-3「N-曱基-N-烯丙基l氨基羰基V5-a3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基V氨基甲?；一淄?4)向3-(2-氨基-乙基)-戊烷-l,5-二胺(0.26g,1.77mmol)的二曱基乙酰胺(5ml)溶液中加入三乙胺(0.99ml,7.08mmol),之后加入溶于二甲基乙酰胺(5ml)中的酰氯(13)(5.68g,7.08mmol)。在室溫、氮氣氣氛下攪拌混合物18小時，之后加熱至40。C保持4h。減壓蒸發(fā)過量的三乙胺并加入醋酸乙酯(100ml)。用水-水(3x50ml)、鹽水洗滌所得溶液，干燥(MgS04),過濾并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，將其在硅膠柱色譜上、在97:3-17:3的醋酸乙酯甲醇中純化，得到為白色固體泡沫的產(chǎn)物(3.8g,產(chǎn)率88%)。MS(ES+)m/2:1222,20[M+H]f)N，N，，N"-三42,4,6-三碘代-3「N-甲基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基l-5-(2,3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基卜氨基甲?；一鶗跬?15)HO(15)將N,N，，N"-三-{2,4,6-三碘代-3[N-甲基-N-烯丙基]氨基羰基}-5-(2,3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基)-氨基曱?；一鶗跬?14)(3.80g，1.5mmol)溶解在丙酮/水(25/9)(68mL)混合物中。加入鋨催化劑溶液(2mL)(lgOs04,100mlt-BuOH100ml和10滴t-BuOOH),之后加入N-曱基嗎啉氧化物(730mg，6mmo1)。在室溫下將混合物攪拌過夜，當HPLC顯示反應進行完全時，用10ml亞石克酸氳鈉溶液(15%)淬滅反應，并將混合物蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即;故使用。MS(ES+)m/2:1272.93[M+H]g)N,N，，N，，-三-(2,4,6-三捵代-3fN-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基l-5-(2,3-二羥基-丁?；被?苯基V氨基甲?；一鶗跬?16)將粗N,N，，N"-三-(2,4,6-三碘代-3[N-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3-二乙酰氧基-丙基氨基)苯基}-氨基甲?；一淄?15)溶解在1:2的曱醇:水(60ml)中，加入濃氨水溶液(32%,20ml)。攪拌24小時之后，HPLC顯示所有起始物質(zhì)都被消耗掉，此時蒸除溶劑。用制備性HPLC分離產(chǎn)物。冷凍干燥所需餾分從而得到白色固體(1.0g),測得其為希望的化合物。實施例4三(N-(5-(N，，-2,3-二乙酰氧基丙?；被?-3-N，-2,3-二羥基-N，-曱基氨基羰基-2,4，6-三碘代苯甲?；?氨基)曱烷的制備按照步驟a)-e)中描述的方法獲得標題化合物。a)2-氨基曱基-l,3-二氨基丙烷的制備NH2OH，NO在氮氣氣氛下用氫化鋁鋰(13ml,在THF中的1M溶液，13mmol)處理水冷的三酰胺(2g,13mmol)的四氬吹喃(50ml)溶液。在室溫下攪拌混合物24小時，之后通過加入水(20ml)來淬滅反應。真空除去溶劑，使剩余物在2M氫氧化鈉和醋酸乙酯之間進行分配。分離有機物，在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)，得到希望的產(chǎn)物。b)3-〖N-烯丙基-N-甲基氨基羰基)-5-(N，-2,3-二乙酰氧基丙?；?氨基-2,4,6-三碘代苯甲酰氯將3-(N-烯丙基-N-曱基氨基羰基)-5-氨基-2,4,6-三捵代苯曱酰氯(120g,0.19mol)溶解在干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(480ml)中，滴加2,3-三乙酰氧基丙酰氯(79g,0.38mol)。在室溫下、在將氮氣鼓過反應混合物的條件下將混合物攪拌過夜。用醋酸乙酯(2.4l)稀釋溶液，并用水水/鹽水(50:50,480mlx5)洗滌。在石危酸4美上千燥有機物，過濾并濃縮。在硅膠柱色譜上純化該油，用醋酸乙酯/石油洗脫，得到為米白色固體的希望的產(chǎn)物(85g,56%)。c)三(N-(3-N，-烯丙基-N，-曱基氨基羰基-5-(N"-2，3-二乙酰氧基丙?；被?-2,4,6-三碘代苯曱酰基)氨基)甲烷的制備在室溫、氮氣下用三胺(67mg,0.67mmol)和三乙胺(0.2g，2mmol)處理溶于無水N,N,-二甲基乙酰胺(20ml)中的3-(N-烯丙基-N-甲基氨基羰基)-5-(N，-2,3-二乙酰氧基丙?；?氨基-2,4,6-三碘代苯曱酰氯(1.6g,2mmol)。一旦反應結(jié)束，就用水(100ml)處理混合物，并用醋酸乙酯(3x100ml)萃取。在硫酸鎂上干燥合并的萃取物，過濾并蒸發(fā)，用閃蒸色譜，在醋酸乙酯/石油中純化所得物質(zhì).d)三(N-(5-(N"-2,3-二乙酰氧基丙?；被?-3->^-2,3-二羥基-^-甲基氨基羰基-2,4,6-三碘代苯甲?；?氨基)曱烷的制備將三聚物(1.2g,0.5mmol)溶解在最少量的丙酮/水(9:1)中，接下來用鋨催化劑(lml,Os04(lg)的a又丁醇(100ml)溶液和4又丁基過氧^:物(10滴))和AA-甲基嗎啉7V-氧化物(1.2g,10mmol)處理。通過用15y。的亞硫酸氬鈉水溶液(15ml)淬滅反應來對反應進4于處理，并將混合物蒸發(fā)至干。粗物質(zhì)不經(jīng)進一步純化即^皮用在下一步驟中。e)三(N-(5-(N，，-2,3-二乙酰氣基丙?；被?-3-N，-2，3-二羥基-N，-甲基氨基羰基-2，4,6-三碘代苯甲?；?氨基)甲烷的制<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>將六乙?；?1.2g,0.5mmol)溶解在甲醇(20ml)中并用0.880的氨(lml)處理。攪拌混合物2小時。真空除去溶劑，通過使用乙腈/水的HPLC純化所得固體。實施例5N,N，,N，，-三-[(3(N-曱基-2,3-二羥基丙基氨基甲?；?-2,4,6-三碘代(2,3-二羥基-丙?；被?苯基)氨基曱酰基甲基乙烷按照下面描述的合成方案和步驟a)-p)中描述的方法獲得標題化合物。a)3-氨基-5-二烯丙基氨基曱酰基-2,4,6-三碘代苯甲酰氯(9)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(9)將雙酰氯(6)(50g,84mmol)溶解在無水THF(200ml)中，將TV,iV'-二-烯丙基胺(21ml,168mmol)溶解在50mlTHF中并用1小時滴加至溶液中。將混合物加熱至50。C并攪拌過夜。用LCMS分析粗產(chǎn)物，其證實反應混合物含有希望的產(chǎn)物，'雙-酰氯，和'雙-AA-二烯丙基酰胺，。一旦反應結(jié)束則過濾溶液、真空干燥至干，之后將其溶解在500ml醋酸乙酯中，然后將該溶液擔載在硅膠上，并在750g柱上使用醋酸乙酯(B)和石油(A)(10。/q^100%b，經(jīng)過10個柱體積)純化。收集純餾分，用tlc筌定，然后將希望的餾分真空干燥至干。用^NMR確認結(jié)果，用LCMS(656.82(正離子))確認純度。b)醋酸(3-烯丙基氨基甲?；?5-氯羰基-2,4力-三碘代苯基氨基曱?；?-曱酯no)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>(10)將3-烯丙基氨基曱?；?5-氨基-2，4,6-三碘代苯甲酰氯(6)(5g，8.1lmmol)溶解在干燥的DMA(5mL)中并加入乙酰氧基乙酰氯(l.73mL,16.2mmo1)。在室溫下，在鼓過氮氣的條件下將反應攪拌過夜。用醋酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物并用水-水(5X20mL)洗滌。收集有機物，在MgS04上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。用乙腈洗滌剩余物，過濾并減壓干燥，得到醋酸(3-烯丙基氨基甲?；?5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基曱酰基)-甲酯，其為白色固體(4.47g,770/。)。由^和"CNMR確認結(jié)構(gòu)，由LCMS確認純度。c)醋酸「3-(烯丙基-甲基-氨基曱?；?-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基甲酰基i-曱酯ni)的合成將3-(烯丙基-甲基-氨基曱?；?-5-氨基-2,4,6-三碘代苯曱酰氯(8)(5g,7.93mmol)溶解在干燥的DMA(20mL)中并滴加乙酰氧基乙酰氯(1.7mL,15.9mmo1)。在室溫下，在將氮氣鼓過反應混合物的條件下將反應混合物攪拌過夜。在用醋酸乙酯石油(1:1)洗脫的硅膠板TLC上監(jiān)測反應。(6)的Rf為0.62和0.76,而在0.32和0.22處沒有出現(xiàn)新的斑點。用醋酸乙酯(100mL)稀釋溶液，用冰水/鹽水(50:50,20mlx5)洗滌。在MgS04上干燥有機物，過濾，濃縮和高真空干燥，得到希望的化合物(5.26g,9P/0)。由^和"CNMR確認結(jié)構(gòu)，由LCMS確認純度。d)醋酸(3-氯羰基-5-二烯丙基氨基曱?；?2,4,6-三碘代苯基氨基曱酰基)-甲酯(12)的合成將單二烯丙基酰胺(9)(6.56g,10mmol)溶解在無水DCM(10ml)中并攪拌。向溶液中加入乙酰氧基乙酰氯(2.1ml,20mmo1),加熱至40。C保持3天。在減壓下除去溶劑，使反應混合物吸附在硅膠上。在硅膠柱色鐠上，用10。/。EtOAc/石油^^100。/。EtOAc洗脫，經(jīng)過ll個柱體積分離粗混合物。收集主峰，在減壓下濃縮，用LCMS(m/z756.83(正離子)和NMR10分析。其表明以良好的產(chǎn)率制備了希望的物質(zhì)。產(chǎn)率為6.5g(860/。)。e)2，3-二羥基丙酸鋰(13)的合成將D,L-絲氨酸(115.5g,1.10摩爾)加入到濃硫酸(75g)與水(1,25L)的混合物中，將混合物冷卻至約5。C。在3h的過程中緩慢加入溶解在水(500ml)中的亞硝酸鹽(68.3g,0.99摩爾)，同時使溫度保持為5。-10°C。之后加入溶解在水(200ml)中并且在水/水混合物中冷卻至約5。C的硫酸(60g)。在2h的過程中i爰慢加入一部分新的溶解在水(500ml)中的亞硝酸鈉(68.3g,0.99mole),同時使溫度保持為5°-10°C。在室溫下將混合物攪拌過夜，之后濃縮至約700ml的體積。加入溶解在水(100ml)中的氬氧化鋰(22.7g,0.95摩爾)。此時將混合物傾注到攪拌的甲醇(1L)和丙酮(0.3L)混合物中。過濾掉形成的沉淀物并用甲醇/丙酮(1/0.3100ml)洗滌。此時將合并的濾液蒸發(fā)至很小的體積(約300ml),并且加入5M的氬氧化鋰溶液(約200ml)將pH調(diào)節(jié)至7。將混合物蒸發(fā)至干，加入無水乙醇(600ml),加熱溶解產(chǎn)物并將混合物蒸發(fā)至干。然后使剩余物與甲苯(2x300ml)共蒸發(fā)2次，并真空泵送。得到一種膠樣產(chǎn)物130g。用&NMR(D20)核查身份。f)2,3-二乙酰氧基丙酸(14)的合成在不攪拌的條件下將乙酰氯(500ml)滴加到膠樣物質(zhì)2，3-二羥基丙酸酯(13)(171g,1.51摩爾)中。膠樣物質(zhì)緩慢溶解，將混合物在室溫下放置24小時。之后攪拌混合物并加熱至回流保持6h。冷卻后用醋酸乙酯(700ml)稀釋混合物，經(jīng)過緊密的玻璃過濾器(多孔的G4)過濾。將濾液蒸發(fā)成一種油，將其溶解在醋酸乙酯(750ml)中并用水(2x70ml,pH=2)洗滌。在硫酸鎂上干燥并用活性碳(1.5g)處理，之后過濾混合物。將濾液蒸發(fā)成一種淺橙色的有色油。產(chǎn)率(粗)為218g(75%)。用在CDC13中的11^]^11檢測純度。g)2,3-二乙酰氧基丙酰氯(15)的合成將亞硫酰氯(62ml,0.86摩爾)滴加至在燒瓶中的2,3-二乙酰氧基丙酸(14)中，在滴加之前向其中加入一滴N,N-二甲基曱酰胺。之后在室溫下將混合物攪拌過夜，然后在《4CTC的溫度下將其蒸發(fā)成糖漿。將該糖漿吸收在二乙醚(60ml)中并加入活性碳(0.3g)。之后經(jīng)過緊密的玻璃過濾器過濾混合物并真空(IOtorr)蒸發(fā)。在Kugelrohr裝置中蒸餾該油狀剩余物，得到24.6g(68。/。)產(chǎn)物。通過在CDCl3中的iHNMR核查身份和純度。h)醋酸2-乙酰氣基-2-(3-烯丙基氨基曱酰基-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基曱?；?-乙酯(16)的合成向配有附加漏斗的干燥的三頸圓底燒瓶中傾注5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二曱酸3-烯丙基酰胺(7)(10g,0.016mol)和10ml的DMAC。經(jīng)15-20分鐘，向攪拌和冷卻的溶液中滴加在IOmlDMAc中的l,3-醋酸4-羰基氯40-2,2-二甲基酯(15)(6.8g,0.032mol)。在將氮氣溫和地鼓過反應的條件下使反應進行20小時。真空濃縮溶劑，經(jīng)由正相柱色譜、用醋酸乙酯和石油醚洗脫來純化所得的深棕色粗混合物。純化之后得到llg米白色固體(產(chǎn)率90%,經(jīng)HPLC得到的純度為980/0)Mass實測值(ES+)789,811(Na+)和1576.64,(ES-)787，1574i)醋酸2-乙酰氧基-2-「3-(烯丙基-甲基-氨基甲?；?-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基甲?；鵯-乙基酯07)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>將3-(烯丙基-甲基-氨基曱?；?-5-氨基-2,4,6-三碘代苯曱酰氯(8)(0.19mol,120g)溶解在干燥的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(480ml)中，并滴加酰氯(10)(0.38ml，79g)。在室溫下，在將氮氣鼓過反應混合物的條件下將清澈的紅黃色反應混合物攪拌過夜。在用醋酸乙酯石油(l:l)洗脫的硅膠板TLC上監(jiān)測反應。19小時后停止反應，用醋酸乙酯(2.4L)稀詳奪棕色溶液并用水水/鹽水(50:50,480mlx5)洗滌。用醋酸乙酯再次洗滌濾液。用250ml醋酸乙酯洗滌500ml濾液2次。將棕色溶液傾注在6L的分液漏斗中，并用200ml的冷水/鹽水(l:l)溶液處理。在MgS04上干燥有機物，過濾并濃縮。在高真空下將所得的棕色油干燥過夜并用LCMS分析。觀察到一個主峰，其質(zhì)量為803(M+H+)，純度為86。/o。進行^NMR(CDCl3)分析。NMRi普顯示了剩余的醋酸乙酯。將棕色油在40。C、高真空下放置l小時，之后在室溫、高真空下放置過夜。將混合物溶解在醋酸乙酯中并擔載在硅膠上，在用醋酸乙酯/石油洗脫的硅膠柱色譜上純化。在室溫、高真空下將米白色固體干燥過夜，得到56%的產(chǎn)率。在LunaC18250x4.610u上進行LCMS。純度95%,&NMR(CDC1;;)證實了希望的化合物的結(jié)構(gòu)。i)醋酸2，3-二乙酰氧基-3-氯羰基-丙酯n8)的合成o(18)在室溫下，在配備了冷凝器的條件下在亞硫酰氯(15.3mL)中攪拌2,3,4-三乙酰氧基-丁酸(25g,0.095mol)。攪拌反應48小時，之后減壓除去亞硫酰氯，得到一種油，其為希望的物質(zhì)(26.1g,98%)。k)醋酸2,3-二乙酰氧基-l-(3-烯丙基氨基甲?；?5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基甲?；?-丙酯(19)的合成oOIo(19)將3-烯丙基氨基曱?；?5-氨基-2,4,6-三碘代苯甲酰氯(7)(20g,32.4mmol)溶解在干燥的DMA(50mL)中，并加入蘇糖酰氯三醋酸酯(18)(18.22g，64.8mmo1)。在室溫下，在鼓過氮氣的條件下攪拌反應3天。用醋酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物并用水-水(5x20mL)洗滌。收集有機物，在MgS04上干燥，過濾并減壓蒸發(fā)至干。使固體吸附在硅膠上，在用DCM:醋酸乙酯(0-100%,Si02,750g，10CV)洗脫的柱色譜上純化，得到醋酸2,3-二乙酰氧基-1-(3-烯丙基氨基甲?；?5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基曱酰基)-丙酯，其為黃色固體(15.1g,54%)。1)醋酸2,3-二乙酰氧基-l-『3-(烯丙基-曱基-氨基曱?；?-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基甲?；鵯-丙酯(20)的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>(20)將5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二甲酸單-N-甲基烯丙基酰胺(8)(13.5g，0.0214mol)和蘇糖酰氯三醋酸酯(18)(ll.lg,0.0395mol)溶解在干燥的二曱基乙酰胺(60mL)中，在室溫下攪拌48小時。用醋酸乙酯(250mL)稀釋反應混合物并用冰-水/鹽水(50:50,5x25mL)洗滌。收集有才幾物，在MgS04上干燥，過濾并蒸發(fā)至干，得到棕色的油。在用石油醋酸乙酯(10-100%,12個柱體積，Si02,330g)洗脫的柱色譜上純化，得到為米白色固體的希望的產(chǎn)物(10.1g,54%)。產(chǎn)物經(jīng)^NMR(CDCl3)確認。n)N,N，,N"-三f(3-N-曱基-烯丙基氨基曱?；?2,4,6-三碘代-l-乙酰氧基乙酰胺)苯基l氨基甲?；谆彝?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>向冷卻至0。C的、2-氨基甲基-2-曱基-丙烷-l，3-二胺(195mg,1.63mmol)的二曱基氨基乙酰胺(0.5ml)溶液中加入醋酸[3-(烯丙基-曱基-氨基甲?；?-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基甲?；鵠-曱酯(3.65g,4.9mmol)和三乙胺(0.505g,5mmol)。使反應混合物在氮氣下反應18小時。在低于40。C的高真空下除去三乙胺，加入100ml水，過濾分離所得的沉淀物。在用甲醇:醋酸乙酯(1:9to3:7)洗脫的硅膠柱色譜上純化粗混合物。得到一種白色固體(47%),其為標題化合物。MS(ES+)m/2=1100.17[M+H]+!H畫R(DMSCHO:10.2(t,3H),8.73-8.30(3H,vBr);5.89(3,m);5.43(3,dd);5.28(3,dd);4.68(6,m);4.08(3H),3.75-3.15(12H,vBr);2.92(3H),2.72(3H),2.14,(9,s);1.20(3,s)。按照類似的方式制備進一步的化合物使用醋酸2-乙酰氧基-2-(3-烯丙基氨基甲酰基-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基曱?；?-乙酯制備了N,N，,N，，-三[(3-N-甲基-烯丙基氨基甲?；?2,4,6-三碘代(2,3-二羥基-丙?；被?苯基)氨基曱酰基曱基乙烷，使用醋酸2,3-二乙酰氧基-1-[3-(烯丙基-甲基-氨基曱?；?-5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基氨基曱?；鵠-丙酯制備了N,N，,N，，-三[(3-N-甲基-烯丙基氨基甲酰基-2,4,6-三碘代(2,3,4-三羥基-丁?；被?苯基)氨基甲?；谆彝閛)N,N，，N，，-三r(3-(N-曱基-2，3-二羥基丙基氨基甲?；?-2,4,6-三碘代-l-乙酰氧基乙酰胺)苯基l氨基甲?；谆彝閷,N，,N，，-三[(3-烯丙基氨基曱?；?2,4,6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基曱酰基曱基乙烷(2.70g,1.2mmol)溶解在丙酮/水(9/1)(20mL)混合物中。加入鋨催化劑溶液(2mL)(lgOs04,100mlt-BuOH100ml和10滴t-BuOOH),之后加入N-曱基嗎啉氧化物(850mg)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用10ml亞石克酸氬鈉溶液(15Q/。)淬滅反應，之后將混合物蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化即被使用。L。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>p)N,N，,N"-三r(3-(N-甲基-2,3-二羥基丙基氨基甲?；?-2,4,6-三碘代(2,3-二羥基-丙?；被?苯基)氨基曱?；谆彝楹蚇,N，,N"-三『(3-0Sr-甲基-2,3-二羥基丙基氨基甲酰基)-2,4,6-三碘代〖2,3,4-三羥基-丁?；被?笨基)氨基甲?；谆彝镹,N，,N"-三-[(3(N-甲基-2,3-二羥基丙基氨基甲?；?-2,4,6-三碘代-l-羥基乙酰胺)苯基]氨基曱?；鶗趸彝?lt;formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>將N,N，^"-三[(3-(]^-曱基-2，3-二羥基丙基氨基曱?；?-2,4,6-三碘代-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基曱酰基曱基乙烷(1.50g,6.5mmol)溶解在甲醇(5mL)中。向溶液中加入甲氧基鈉(30mg)并攪拌過夜。形成一種白色沉淀物，對其進行過濾收集。使用制備性HPLC純化粗物質(zhì)。濃縮和冷凍干燥所需的餾分。得到一種白色固體(700mg),測得其為希望的化合物。MS(ES+)m/2=1088.36[M+H]+實施例6]^^，,:^"-三-[(3(^曱基-2,3-二羥基丙基氨基甲?；?-2,4,6-三碘代-(2,3-二羥基-丙酰基氨基)苯基)氨基曱?；鶗趸彝榘凑张c上述實施例5類似的方式制備了該化合物。MS(ES+)m/2=1133.6[M+H]十實施例7N,N，,N，，-三-[(3(N-2,3-二羥基丙基氨基曱酰基)-2,4,6-三碘代-(2,3,4-三羥基-丁?；被?苯基)氨基曱酰基曱基乙烷按照與上述實施例5類似的方式制備了該化合物。MS(ES+)m/2=1178.47[M+H]十實施例8N,N，,N"-三-[(3(N-2,3-二鞋基丙基氨基曱?；?-2，4,6-三碘代-l-羥基乙酰胺)苯基]氨基曱?；谆彝槠鹗嘉镔|(zhì)和其它所有物質(zhì)都商購自Aldrich。a)5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二甲酰氯將在l,2-二氯乙烷(20ml)中的5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二甲酸(30g,0.054mol)、亞硫酰氯(8.2ml,0.113mol)和吡啶(0.2ml)加熱至70°C。在1%-2小時的過程中滴加一部分亞石克酰氯(15.2ml,0.21mol),將混合物加熱至85。C保持6小時。將反應混合物冷卻至室溫之后，將其傾入到300g的冰-水中。過濾掉所形成的黃色沉淀物，吸干，之后用水洗滌至洗滌物的pH顯示為約5。之后在5(TC的真空烘箱中將濾餅干燥3小時。得到淺黃色粉末31g(大約定量地)，其為希望的產(chǎn)物。13C畫R(DMSOd6)66,78.4,148.9,149.2,169MS(ES-)實測值593.5[M-H+],預期值593.7FT國IR(cm-1)3471,3372(NH)，1777(C=〇).文獻BioorganicMedicinalChemistry,Vol.10,(2002),3545-3554b)5-乙酰氧基乙酰胺-2,4,6-三碘代間苯二曱酰氯在室溫、氮氣流下向5-氨基-2,4，6-三碘代間苯二曱酰氯(35g,0.06mol)在THF(42ml)中的棕色懸浮液中加入乙酰氧基乙酰氯(12.7ml，0.118mol)。將溶液在回流下加熱過夜。將庚烷(84ml)傾入溶液中，再次在回流下加熱混合物30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫。過濾分離淺棕色固體，使用THF/庚烷進行重結(jié)晶。在高真空下將該米白色粉末干燥過夜，得到12g(35。/。)標題化合物。丄H麗R(DMSOd6):2.1(s，3H);4.6(s，2H)TLC:0.43(EtOAc-石油醚(60:40》MS(ES-)實測值694.08(M畫H+)經(jīng)HPLC測得的純度93%。c)N(3-烯丙基氨基甲?；?5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基)-1-乙酰氧基乙酰胺在室溫、溫和的氮氣流下，在干燥的三頸圓底燒瓶中，用烯丙基胺(lml,13.6mmol)處理5-乙酰氧基乙酰胺2,4,6,三^典^J、司苯二甲酰氯(8.5g,12.2mmol)在干燥的N,N二甲基乙酰胺(100ml)和三乙胺(2ml，12.2mmol)中所形成的溶液16小時。在高真空下除去三乙胺，加入水以沉淀出固體，過濾收集該固體。在硅膠柱色譜上，用梯度5-60%的醋酸乙酯/己烷洗脫純化該固體。收集被50%醋酸乙酯洗脫的餾分，濃縮得到白色粉末。得到5.6g(64%)標題化合物。&NMR(DMSOd6):2.15(s,3H);3.89(brs,1H);4.70(s,2H);5.15-5.4(2Hdd);5.89(m,1H);8.79-9.03(1H,dd);10.3(s,1H)MS(ES-)實測值715(M-H+)經(jīng)HPLC測得的純度為96.5%。d)N,N，，N"-三「(3-烯丙基氨基甲?；?2，4.6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基l氨基甲酰基曱基乙烷向冷卻至0°C的2-氨基曱基-2-曱基-丙烷-l,3-二胺(45.2mg,0.4mmol)的二甲基氨基乙酰胺(0.5ml)溶液中加入N(3-烯丙基氨基曱?；?-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基-l-乙酰氧基乙酰胺)(884mg,1.23mmol)和三乙胺(0.18ml,1.3mmo1))。使反應混合物在氮氣下反應48小時。在低于40。C的高真空下除去三乙胺，加入100ml水，經(jīng)由過濾來分離所得的沉淀物。經(jīng)制備性HPLC純化粗混合物柱Gemmid8,150X21.2,流速21ml/min,溶劑A:水/0.1%曱酸，B:乙腈，檢測254nm,梯度在12分鐘的溶劑B中的梯度5-95%。收集tr=7.4分鐘的希望的餾分并冷凍干燥過夜，得到267mg(32y。)為白色固體的標題化合物。MS(ES+)m/z=2179[M+23]+;2157[M+H+〗，HNMR(DMSOd6):10.2(d,3H,8.7-8.8(3H，d);5.9(3,m);5.4(3,dd);5.1(3,dd);4.6(6,m);3.8(6,s);2.1,(9,s);〗.2(3,s).e)N,N，,N，，-三『(3(N-2,3-二羥基丙基氨基曱?；?-2,4,6-三碘代-1-乙酰氧基乙酰胺)苯基l氨基甲酰基曱基乙烷將N,N，,N"-三[(3-烯丙基氨基甲酰基-2,4,6-三碘代-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲?；鶗趸彝?250ml,0.116mmol)溶解在酮/水(9/1)混合物中。加入0.23ml鋨催化劑溶液(lgOs04,100mlt-BuOH和10滴t-BuOOH),之后加入N-甲基嗎啉氧化物(54mg)。在室溫下將混合物攪拌過夜。用10ml亞硫酸氳鈉溶液(15%)淬滅反應，將混合物蒸發(fā)至干。用HPLC半制備性Gemini21.2x150mmds柱純化粗物質(zhì)，才全測254nm,流速21ml/min，溶劑A:01%曱酸/水，溶劑B:乙腈，梯度經(jīng)過12分鐘溶劑B的梯度0-95%,分離t產(chǎn)5.5分鐘的餾分，其為希望的產(chǎn)物。得到75mg(28.6y。)為白色粉末的標題化合物。MS(ES+)m/z=2259[M+H]+,2241[M-18]+和2281[M+Na+]+NMR(D20):1.27(s,3H);2.2(s,9H);3.3-.7(m,22);4(m,3);4.7(s,2H)經(jīng)HPLC測得的純度98%f)N，N，,N"-三-「(3(N-2,3-二羥基丙基氨基曱?；?-2，4，6-三碘代-l-羥基乙酰胺)苯基l氨基甲?；鶗趸彝閷，N，,N，，-三[(3(N-2，3,二羥基丙基氨基曱酰基)-2,4,6-三碘代-l-乙酰氧基乙酰胺)苯基]氨基甲?；鶗趸彝?10mg，0.004mmol)溶解在甲醇(1.7ml)中。向清澈的溶液中滴加三乙胺(0.05ml),-使混合物反應過夜(18小時)。從反應中取出一小份試樣，用快速真空進行濃縮并采用HPLC進行分析。反應進行不完全。將混合物加熱至40。C保持2小時直至HPLC分析確認反應進行完全。在快速真空下濃縮混合物，得到90mg標題化合物。丄H畫R(D20):1.27(s,3H);3.3-.7(m,22);4(m,3);4.7(s,2H)MS(ES+)m/z=2133.6[M+H+];2115.6[M-18]+;2155.7[M+Na]+經(jīng)HPLC得到的純度為97%按照上述方法制備了實施例9-21的化合物:實施例9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>MS(ES+)實測值1136.88[M/2+H+]實施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage50</formula>實施例11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>MS(ES+)實測值1179.36[M/2+H+]實施例12<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>MS(ES+)實測值1192.38[M/2+H+]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>實施例15MS(ES+)實測值1134.36[M/2+H+]實施例16《MS(ES+)實測值1102.42[M/2+H+]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>實施例19MS(ES+)實測值1123.18[M/2+H+]實施例20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>MS(ES+)實測值1123.33[M/2+H+]實施例21<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>MS(ES+)實測值1102.5[M/2+H+]實施例22Nl,N6-雙-[2-(N-(2,3-二羥基-丙基)-5-(2-羥基-乙?；被?-2,4,6-三碘代間苯二曱酰基氨基)-己基]^4，-(2,3-二羥基-丙基)-5-(2-羥基-乙?；被?_2,4,6-三硤代間苯二曱酰胺a)3-乙氧基羰基己二酸二乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>向3-羧基己二酸(10g)的乙醇溶液中加入幾滴濃硫酸。在回流下加熱混合物24小時。用水處理并將其萃取至DCM中，之后濃縮干燥的有機層，得到一種清澈的油。NMR測得其為以定量的產(chǎn)率獲得的3-乙氧基羰基己二酸二乙酯。b)3-羥基曱基-己烷-l,6-二醇向3-乙氧基羰基己二酸二乙酯(10g,0.036mol)的叔丁醇(100mL)溶液中加入硼氬化鈉(6g)。將混合物加熱至回流。經(jīng)30分鐘分3份加入甲醇(10mL)。在回流下再加熱溶液30分4中并^f吏其冷卻。用5M鹽酸小心地中和溶液。過濾溶液，用乙醇(2x50mL)萃取。合并溶液，在減壓下除去溶劑。用乙醇(60mL)萃取剩余物，過濾并在減壓下濃縮，得到希望的產(chǎn)物，其為清澈、無色的液體。用NMR(D20)對其進行分析，測得其為3-羥基曱基己烷-l,6-二醇，產(chǎn)率為4.5g(85%)。c)曱苯_4-磺酸6-甲苯磺酰氧基-4-曱苯磺酰氧基曱基-己酯向攪拌的、放置在水浴中的3-羥基甲基己烷-1,6-二醉(4g，0.027mol)的吡啶(80mL)溶液中一次性加入對甲苯磺酰氯(16.9g,0.09mol)。使混合物4呆溫至室溫。48小時之后4吏用DCM(100mL)處理反應，用INHC1(2xl00mL)進行洗滌。干燥有機層并濃縮，得到一種非常粘稠的油，用NMR對其進行分析。這證實以60%(9.9g)的產(chǎn)率生成了希望的物質(zhì)。不經(jīng)進一步純化即使用該物質(zhì)。d)Nl,N6-二,基-3-「(芐基-甲基-氨基)-曱基l-Nl，N6-二甲基己烷丄6-二胺向曱笨_4-磺酸6-曱苯磺酰氧基-4-曱苯磺酰氧基曱基-己酯(4.5g,0.0073mol)的THF(20mL)溶液中一次性加入W-千基曱胺(8.8g,0.073mol)。在回流下加熱混合物。48小時之后冷卻該反應并過濾，剩下一種黃色濾液。濃縮濾液并將其吸附在硅膠上。在120g硅膠柱上、用曱醇/DCM(2:98-〉10:90)洗脫而分離混合物。得到Nl,N6-二千基-3-[(千基-曱基-氨基)-甲基]-Nl,N6-二甲基己烷-l,6-二胺，產(chǎn)率為53%(1.77g)。經(jīng)NMR確:〖人了其結(jié)構(gòu)。e)Nl,N6-二曱基-3-甲基氨基甲基己烷-1,6-二胺向]^1^6-二千基-3-[(千基-曱基-氨基)-曱基]-:^1^6-二曱基己烷-1，6-二胺(lg,0.002mol)的甲醇溶液中加入1gPd/C。將溶液暴露在2巴的氫氣下，在室溫下振蕩48小時。經(jīng)硅藻土過濾反應混合物并在減壓下濃縮，得到一種粘稠的油。經(jīng)NMR確:〖人了其結(jié)構(gòu)，產(chǎn)率為~90%。f)醋酸(3,5-雙-氯羰基-2A6-三碘代苯基氨基甲?；?-曱酯將5-氨基-2,4,6-三碘代間苯二曱酰二氯溶解在二甲基乙酰胺(DAMc)中，在高效攪拌下緩慢加入乙酰氧基乙酰氯(2當量)的DMAc溶液。將反應混合物攪拌過夜，第二天將混合物緩慢傾入到攪拌的冰水中。過濾掉沉淀物并干燥，得到希望的物質(zhì)。用力NMR(CDC13,300MHz)確認了結(jié)構(gòu)10.43(brs,1H);4.71(s,2H);2.11(s,3H)g)醋酸{3-氯羰基-5-「(2,3-二羥基-丙基)-曱基-氨基甲酰基1-2，4,6-三碘代苯基氨基甲?；鶀-甲酯o在干燥的燒瓶中，在氮氣氣氛下將得自前一步驟的雙-酰氯溶解在DMAC中。將三乙胺(2當量)力a入到溶液中，之后立即加入3-甲基氨基-丙烷-1,2-二醇(2當量)。攪拌一整夜之后，將反應混合物濃縮至干，在硅膠色譜上純化剩余物，得到希望的產(chǎn)物。用&NMR確認結(jié)構(gòu)(DMS0-D6,300MHz):10.4(brs,1H);4.70(s,2H);3.89-3.83(m,1H);3.75-3.67(m,1H);3.51-3.42(m,2H);3.25-3.15(m,1H);2.85(s,3H);2.15(s,3H)h)N1,N6-雙-「2-(N-(2，3-二羥基-丙基V5-(2-羥基-乙酰基氨基V2,4,6-三碘代間苯二曱?；被?-己基1^4，-(2,3-二羥基-丙基)-5-〖2-羥基-乙酰基氨基)-2,《6-三碘代間苯二曱酰胺向醋酸{3-氯羰基-5-[(2,3-二羥基-丙基)-甲基-氨基甲?；鵠-2,4,6-三碘代苯基氨基曱?；?-甲酯的DMA溶液中加入0.3當量的Nl,N6-二曱基-3-甲基氨基甲基己烷-l,6-二胺和0.3當量的三乙胺。在室溫下攪拌反應直至反應不再進行。將反應混合物萃取至醋酸乙酯中，用水洗滌以除去DMA。在MgS04上干燥有機層，在真空下濃縮濾液，得到希望的化合物，其不經(jīng)純化即用在下一步驟中。將粗物質(zhì)溶解在最少量的曱醇中，用氨水進行處理。在室溫下攪拌反應，用LC-MS進行監(jiān)測。隨之，將反應混合物濃縮至干，溶解在最少量的水中，過濾并用制備性HPLC純化，得到希望的最終產(chǎn)物。通過LC-MS確認了結(jié)構(gòu)。權(quán)利要求1、式(I)化合物式(I)其中每個R1獨立地相同或不同，表示-(CX2)n-R3-R部分；R2表示氫原子、羥基或C1-C4烷基，其中烷基可以被羥基或氨基取代，并且可以被氧原子間斷；每個R3獨立地相同或不同，并且表示式-NR5-CO-的部分，其中R5具有R2的含義；X表示氫和羥基；n為1-4的整數(shù)；和每個R獨立地相同或不同，表示三碘代苯基，后者進一步被兩個R4基團取代，其中每個R4相同或不同并且表示氫原子或非離子親水性部分，條件是在式(I)的化合物中至少一個R4基團為親水性部分；及其鹽或光學活性異構(gòu)體。2、如權(quán)利要求1所要求保護化合物，其中X表示氫原子。3、如權(quán)利要求1所要求保護化合物，其中每個RS都表示氫原子。4、如前述任一項權(quán)利要求所要求保護化合物，其中每個n相同或不同，表示1、2或3的整數(shù)。5、如前述任一項權(quán)利要求所要求保護化合物，其中R"表示氫或甲基。6、如權(quán)利要求5所要求保護化合物，其中R"表示氳原子。7、如前述任一項權(quán)利要求所要求保護化合物，其中每個R相同或不同，表示被兩個基團R"進一步取代的2,4,6-三碘代苯基。8、如前述任一項權(quán)利要求所要求保護化合物，其中每個R"相同或不同，表示包含酯、酰胺和胺部分的非離子性的親水性部分，其任選地進一步被直鏈或支鏈Cu烷基所取代，所述烷基中的一個或多個CH2或CH部分任選地被氧或氮原子代替并且任選地被一個或多個選自下列的基團所取代氧代、羥基、氨基或羧基衍生物以及被氧所取代的硫原子和磷原子。9、如權(quán)利要求8所要求保護化合物，其中每個114相同或不同，表示包含酯、酰胺和胺部分的非離子性的親水性部分，后者任選地進一步被直鏈或支鏈d.5烷基所取代，所述烷基中的一個或多個CH2或CH部分任選地被氧或氮原子代替并且任選地被一個或多個選自下列的基團所取代氧代、羥基、氨基或羧基衍生物以及被氧所取代的硫和磷原子。10、如權(quán)利要求9所要求保護化合物，其中R"相同或不同，表示進一步被直鏈或支鏈Cw烷基所取代的包含酯、酰胺和胺部分的非離子性的親水性部分，其中所述Cw烷基被1-3個羥基取代。11、如權(quán)利要求IO所要求保護化合物，其中每個R"相同或不同，為多羥基Cw烷基、含有1-5個碳原子的羥基烷氧基烷基和帶有1-5個碳原子的羥基多烷氧基烷基，并且后者經(jīng)由酰胺或氨基曱?；I而連在碘代苯基上。12、如前述任一項權(quán)利要求所要求保護化合物，其中每個R"相同或不同并且選自下式的基團-CONH-CH2-CH2-OH-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH-CONH-CH-(CH2—OH)2-CON-(CH2-CH2-OH)2-CONH2■CONHCH3-NHCOCH2OH-N(COCH3)H-N(COCH3)d-3烷基-N(COCH3)_單、雙或三-羥基Cw烷基-N(COCH2OH)-氫，單、雙或三-羥基d-4烷基-N(CO-CHOH-CH20H)-氳，單、雙或三羥基化的d—4烷基-N(CO-CHOH-CHOH-CH20H)-氫，單、雙或三羥基化的Cw烷基-N(COCH2OH)2-CON(CH2-CHOH-CH2-OH)(CH2-CH2-OH)-CONH-C(CH2-OH)3和-CONH-CH(CH2-OH)(CHOH-CH2-OH)。13、如權(quán)利要求12所要求保護化合物，其中每個W相同或不同，并且選自下式的基團-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-CONH-CH-(CH2-OH)2、-CON-(CH2-CH2-OH)2、-CONH-CH2-CHOH-CH2-OH、-NHCOCH2OH和-N(COCH20H)-單、雙或三-羥基d-4烷基。14、如前述任一項權(quán)利要求所要求保護化合物，其中每個114相同。15、如權(quán)利要求1所要求保護化合物，其為式(II)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(n)其中每個基團R相同或不同，R"表示氫或曱基，并且n，、n"和n，，，相同或不同，并且表示l、2或3的整數(shù)。16、如前述權(quán)利要求所要求保護化合物，其為N,N，,N"-三-(2,4,6-三碘代-3-[N-甲基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3,4-三羥基-丁?；被?苯基}-氨基甲?；一鶗跬?；N,N，，N，，-三-(2,4,6-三碘代-3-[N-曱基-N-(2,3-二羥基丙基)氨基羰基]-5-(2,3-二羥基-丁?；被?苯基)-氨基甲?；一淄?；N,N，,N"-三-[(3-(N-曱基-2,3-二羥基丙基氨基曱?；?-2，4,6-三碘代-(2,3-二鞋基-丙?；被?苯基)氨基曱?；鶗趸彝椋籒,N，,N"-三-[(3-(N-甲基-2,3-二羥基丙基氨基曱?；?-2,4,6-三碘代-(2,3-二羥基-丙酰基氨基)苯基)氨基甲?；谆彝?；N,N',N，，-三-[(3-(N-2,3-二羥基丙基氨基甲?；?-2,4,6-三碘代-(2,3,4漏三羥基-丁?；被?苯基)氨基甲酰基甲基乙烷；和Nl,N6-雙-[2-(N-(2，3-二羥基-丙基)-5-(2-羥基-乙?；被?-2,4,6-三碘代間苯二甲?；被?-己基]^4，-(2,3-二羥基-丙基)-5-(2-羥基-乙酰基氨基)-2,4,6-三碘代間苯二曱酰胺。17、一種診斷試劑，其包含如前述任一項權(quán)利要求中所定義的式(I)化合物。18、一種診斷組合物，其包含如前述^壬一項權(quán)利要求中所定義的式(I)化合物以及藥學上可接受的載體或賦型劑。19、一種X-射線診斷組合物，其包含如前述任一項權(quán)利要求中所定義的式(I)化合物以及藥學上可接受的載體或賦型劑。20、含有如前述任一項權(quán)利要求中所定義的式(I)化合物的診斷試劑或診斷組合物用于X-射線造影檢查的用途。21.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>x-射線造影劑的診斷組合物的用途。、"22、一種診斷方法，其包括將如前述任一項權(quán)利要求中所定義的式(I)化合物給藥于人體或動物體、用診斷裝置檢查身體和對來自檢查的數(shù)據(jù)進行匯編。23、一種診斷方法，其包括用診斷裝置對預先給藥了式(I)化合物的身體進行檢查和對來自檢查的數(shù)據(jù)進行匯編。24、一種成像方法，具體地說是X-射線成像方法，包括將如前述任一項權(quán)利要求中所定義的式(I)化合物給藥于人體或動物體、用診斷裝置檢查身體和對來自檢查的數(shù)據(jù)進行匯編以及任選地分析該數(shù)據(jù)。25、用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-16的化合物的方法，其中使反應形式的R或其前體和/或具有任選的保護基R4的R與烷基三胺基團反應，和將所述的前體基團進一步官能化以形成R"基團，和/或?qū)Ρ槐Ｗo的114取代基進行脫保護。26、N-(3-烯丙基氨基曱?；?5-氯羰基-2,4,6-三碘代苯基)-l-乙酰氧基乙酰胺。27、在權(quán)利要求1-16的化合物的制備中用作中間體的權(quán)利要求26的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及一類化合物和含有該化合物的診斷組合物，其中該化合物為含碘化合物。更優(yōu)選地，該含碘化合物為含有含酰胺官能團的脂肪族中心部分的化合物，允許三個碘代苯基可以連接在其上。本發(fā)明還涉及這種診斷組合物作為造影劑在診斷透視成像，尤其是X-射線透視成像中的應用，以及含有這種化合物的造影介質(zhì)。文檔編號A61K49/04GK101379023SQ200780004943公開日2009年3月4日申請日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2006年2月15日發(fā)明者D·溫,M·薩寧,N·拉斯比斯特斯,O·阿克塞爾森,R·J·D·奈恩申請人:通用電氣醫(yī)療集團股份有限公司