專利名稱：一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及美洛昔康的一種新劑型，用于類風濕性關節(jié)炎、疼痛 性骨關節(jié)炎(關節(jié)痛、退行性骨關節(jié)痛)及強直性脊柱炎的癥狀治療的藥物制劑及其制備方 法，具體地說是一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用。
背景技術：
非甾體抗炎藥(NSAIDS)系目前廣泛用于治療急性和慢性炎癥及疼痛的藥物，其作用機制 是通過抑制環(huán)氧合酶(COX)而阻止致炎的前列腺素(prostaglandins, PG)的合成。
PG廣泛存在于人體的各種重要組織和體液中，大多數(shù)細胞均有合成PG的能力。PG是一 類具有高度生物活性的物質，參與機體發(fā)熱、疼痛、炎癥、血栓、速發(fā)型過敏等多種生理、 病理過程。PG的前體是花生四烯酸(AA)，游離的花生四烯酸分別通過環(huán)氧化酶和5 —脂氧酶 途徑，進一步代謝成PG、血栓素(TXA2)和白三烯(LT)。解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎藥抑制環(huán)氧化酶 的活性，從而阻止了PG的合成。
環(huán)氧化酶(C0X)具有兩種同工酶，即環(huán)氧酶l (C0X-1)和環(huán)氧酶2 (C0X-2)。 C0X-l是 結構酶，存在于多數(shù)組織中(如胃、腎、血小板和內皮細胞等)，參與合成正常細胞活動所需 要的生理性前列腺素，以調節(jié)外周血管阻力，保護胃黏膜，維持腎血流量和水電解質平衡及 調節(jié)血小板聚集等。若C0X-1收到抑制，生理性前列腺素合成減少，則可引起一系列不良反 應。C0X-2為誘導酶，主藥存在于炎癥細胞中，在生理情況下表達極少，在炎癥因子、細胞 因子和有絲分裂原等的誘導下被激活，并促使合成大量前列腺素，而引起疼痛和炎癥反應。 各種非甾體抗炎藥對C0X-1和C0X-2作用的不同可能是其藥理作用和不良反應不一致的原因 之一。
大多數(shù)的NSAIDS的使用受到相關的副作用，特別是胃腸副作用高發(fā)生率所限制，每年關 節(jié)炎病人中，因與NSAIDS有關的胃腸道副作用而送入醫(yī)院治療的發(fā)生率在0.4% 1.3%。尋 找副作用小的NSAIDS是一個與臨床和社會經(jīng)濟效益相關的課題。曾采用了各種降低毒副作用 的方法，企圖使抗炎活性與胃腸道毒性很好地分離，但都沒有得到令人滿意的結果。2種形 式環(huán)氧合酶(C0X-1， C0X-2)的發(fā)現(xiàn)及對其性質的研究，使副作用小的C0X-2選擇性抑制劑成 為具有一定特點的新藥。臨床研究表明美洛昔康(meloxicam)具有較強的抗炎活性，胃腸道和 腎耐受性優(yōu)于其他的NSAIDS，可有效地治療類風濕關節(jié)炎(RA)和骨關節(jié)炎(OA)。
美洛昔康是由德國勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)公司1996年開發(fā)的烯醇酸類NSAID，具有較強的鎮(zhèn)痛、抗炎作用，適應范圍廣，1996年在南非首先上市。目前，國際市 場已有美洛昔康7.5tng、 15mg片劑及膠囊劑，15mg栓劑和注射劑上市。國內也相繼開發(fā)出片 劑、膠囊劑、分散片劑，本公司決定研制開發(fā)滴丸劑。
美洛昔康具有消炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，作用特點為選擇性地抑制C0X-2，在治療劑量地 范圍內抑制C0X-2所需濃度明顯低于其抑制C0X-1的濃度，C0X-2/C0X-l比率為0.33。因此， 對炎癥部位前列腺素的合成抑制作用強，對生理性前列腺素和合成和功能影響較小。減少了 傳統(tǒng)NSAIDS所普遍存在的對胃黏膜的損害，對腎的不良反應亦輕。
美洛昔康口服、直腸給藥吸收良好，口服吸收后，血漿中99%以上的藥物與血漿蛋白結 合，半衰期約為20小時。代謝產(chǎn)物約50%從尿中排出，其余從糞便排出。肝功能不全或輕、 中度腎功能不全時，本品藥代動力學參數(shù)無明顯變化。
在藥理作用方面，美洛昔康有解熱作用，可減輕致熱源引起的發(fā)熱，對前列腺素依賴性 炎癥引起的發(fā)熱有顯著的治療作用；有抗炎作用，可傾向性地抑制豚鼠和人腹膜巨噬細胞中 地C0X—2，但對胃腸道和腎臟的抑制作用較弱；有鎮(zhèn)痛作用，對炎癥性疼痛、運動性疼痛、 坐骨神經(jīng)痛等多種疼痛均有明顯的抑制作用；有血小板凝聚作用，傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥 (NSAIDS)具有抗血小板凝聚作用，美洛昔康可使血栓素形成減少，但對n型膠原或花生四 烯酸誘導的血小板聚集無抑制作用，盡使凝血時間輕微延長；除以上作用外，美洛昔康還有 抗癌、抑制神經(jīng)病變、預防心腦血管疾病、預防糖尿病神經(jīng)病變和避孕等藥理作用。
在臨床應用上，美洛昔康適用于類風濕性關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎、神經(jīng)痛，手術后疼痛，
外傷性疼痛和運動性疼痛，均有良好的臨床效果。 美洛昔康的化學結構式為
分子式C14H13N304S2 分子量351.40
藥理作用及臨床應用
51. 藥理毒理
本品是烯醇酸類的一種非甾體類抗炎藥，在動物試驗中顯示出消炎、止痛和退熱的性質。對于所有標準模式的炎癥都具有消炎活性。可抑制已知的炎癥介體前列腺素的生物合成，這是上述作用的共同機制。對比其在大鼠身上的致潰瘍劑量和對輔助性關節(jié)炎的有效消炎劑量，本品較其它典型的非甾體類抗炎藥具有明顯擴大的安全范圍。在體內，對炎癥部位的前列腺素生物合成的抑制作用強于對胃粘膜或腎臟的前列腺素生物合成。本品具有更大的安全范圍，可能與其對C0X-2及C0X-2抑制作用中對前者有較高的選擇性有關。本品對COX-2的高選擇性抑制作用已在多種體外細胞系中證實，例如豚鼠巨噬細胞、小牛主動脈內皮細胞(測試COX-l活性作用)、小鼠巨噬細胞(測試C0X-2活性作用)以及人類COX細胞。越來越多的證據(jù)表明非甾體類抗炎藥因抑制C0X-2達到其治療作用，而結構酶C0X-1的抑制造成胃腸道及腎臟的副作用。臨床研究表明使用本藥推薦劑量，胃腸道不良反應包括穿孔、潰瘍或出血的發(fā)生率要比其它的NSAID典型劑量時降低。
江蘇省藥物研究所藥理室觀察美洛昔康的抗炎作用。采用大鼠急性、亞急性及免疫性炎癥模型，觀察美洛昔康對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹和大鼠棉球肉芽腫的影響以及美洛昔康對大鼠佐劑性關節(jié)炎的預防和治療作用。結果美洛昔康對多種致炎劑引起的炎性水腫均具有明顯的抑制作用，1. 0和3. Omg/kg的美洛昔康對角叉菜膠致大鼠足跖腫脹均具有顯著的抑制作用，作用持續(xù)至致炎后24h;對大鼠棉球肉芽腫也具有顯著的抑制作用，抑制率分別為36.59%和52.34%。美洛昔康對大鼠佐劑性關節(jié)炎具有顯著的預防和治療作用，并能顯著改善免疫性炎癥引起的動物骨關節(jié)病理組織學變化。結論美洛昔康對動物炎癥模型具有明顯的抗炎作用。
李練兵等研究美洛昔康是否有潛在的遺傳危害。利用Ames試驗、染色體畸變試驗和微核試驗對美洛昔康的突變性進行研究。結果在土S9mix條件下，各劑量組對TA97、 TA98、 TA100和TA102菌株無誘發(fā)回復突變菌落數(shù)增加作用；對中國倉鼠成纖維細胞(CHL)染色體無畸變作用；以240mg/kg bw、 120 mg/kg bw、 48mg/kg bw和16mg/kg bw的美洛昔康對小鼠骨髓嗜多染紅細胞的微核細胞率無增加作用。結論在本實驗條件下，美洛昔康對Ames試驗、染
色體畸變試驗和微核試驗無致突變效應。
2. 藥代動力學
本品口服或肛門給藥均能很好地吸收。進食時，服用藥物對吸收沒有影響。其生物利用度為89。/。，抗炎鎮(zhèn)痛起效時間為30min，每日劑量為7. 5—15mg時，血藥濃度分別為0. 4—lmg/L和0.8—2mg/L，用藥3 — 5日達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。在炎癥性滑膜中的濃度約為血濃度的50%，
6與血漿蛋白結合率高達99%以上，W2約為20小時。本品在肝內通過氧化還原形式代謝，代謝物無活性，約50%從尿中排出，余50%經(jīng)膽道從糞便中排出。肝功能不全或輕、中度腎功能不全對本品藥代動力學均無較大影響。
沈陽藥科大學藥物代謝與藥物動力學實驗室研究了美洛昔康在中國健康受試者體內的藥
物動力學特點。選擇男性健康受試者20名，于服藥前和服藥后0.5， 1.0, 2.0， 3.0， 4.0，
6.0, 8.0， 10.0, 13.0， 24.0, 48. 0和72. Oh,由肘靜脈取血4ml并立即移入經(jīng)肝素處理的
離心試管中，靜置5min后，離心15min(3000r'min—')，分離血漿，于一20'C冰箱中保存待
測。20名受試者口服單劑量美洛昔康15mg后其藥代動力學行為存在顯著的個體差異。從受
試者血漿樣品的測定結果可以看到，受試者服藥后72h的血槳濃度最小值和最大值分別為
53. 5ng mL—602. 4ng mL—、相差10倍以上。美洛昔康在人體內的主要代謝途徑為生成5'
一羧基代謝物。該藥在人體內形成代謝物后迅速排泄，決定其藥動學行為的限速步驟是母體
藥物的生物轉化速率而不是其消除速率。這表明美洛昔康在中國受試者體內動力學的個體差
異主要是由于藥物的代謝消除能力不同造成的。3.臨床應用
韓星海等觀察選擇性環(huán)氧酶(COX) —2抑制劑美洛昔康對類風濕關節(jié)炎(RA)和骨關節(jié)炎(OA)的療效和安全性，并與布洛芬比較。選取RA患者139例和膝OA患者116例。布洛芬緩釋膠囊治療RA和OA的劑量均為600mg d—、美洛昔康治療RA的劑量為15mg d—'，治療OA的劑量為7.5mg d—、療程為4周。分別觀察治療前后臨床指標和炎性實驗指標的變化，并記錄發(fā)生的不良反應。結果布洛芬和美洛昔康治療RA4周后，疼痛程度、壓痛關節(jié)數(shù)、關節(jié)壓痛指數(shù)、關節(jié)腫脹指數(shù)、握力、晨僵時間、血沉均顯著改善，美洛昔康的總有效率為79.5%。治療OA4周，膝關節(jié)活動痛、15m行走時間、日常活動能力及患者綜合評估也均有顯著改善，美洛昔康的總有效率73.9%。美洛昔康對RA和OA的療效與布洛芬相比無顯著性差異。15mg'd—'的美洛昔康的不良發(fā)應發(fā)生率為17.0%，以胃腸道反應為常見(13.4%)，與布洛芬相比無顯著性差異。7.5mg cT的美洛昔康的不良反應發(fā)生率為7.6%，也以胃腸道反應為常見(6.5%)，低于布洛芬和15mg* d—'的美洛昔康。結論美洛昔康對RA和OA均是安全、有效的藥物，不良反應的發(fā)生與劑量相關。
施冶青等觀察國產(chǎn)美洛昔康對類風濕關節(jié)炎(RA)的療效和安全性。選取RA病人40例，試驗組口服國產(chǎn)美洛昔康7.5mg， 2次/d;對照組口服雙氯酚酸鈉50mg， 2次/d。治療時間為28d。分別觀察治療前后臨床指標和炎性實驗指標的變化及不良反應。結果兩組治療前后組內
7比較在休息痛、晨僵、關節(jié)腫脹指數(shù)、關節(jié)壓痛指數(shù)、握力、關節(jié)功能、日常生活能力、血 沉、C一反應蛋白等方面均有顯著性差異；而組間比較均無顯著性差異。兩組有效率無顯著性 差異，而不良反應發(fā)生率國產(chǎn)美洛昔康較低。結論國產(chǎn)美洛昔康對RA的療效與雙氯酚酸鈉相 當，不良反應低。
南京軍區(qū)福州總醫(yī)院風濕科應用美洛昔康片治療類風濕性關節(jié)炎。入選類風濕性關節(jié)炎
患者，美洛昔康片組口服美洛昔康片和仿戴芬膠囊安慰劑；戴芬膠囊組口服戴芬膠囊和仿美
洛昔康片安慰劑。結果試驗前兩組的臨床指標及血沉、CRP分別比較均無顯著性差異。美洛
昔康組治療4周后，晨僵持續(xù)時間、關節(jié)休息痛、關節(jié)壓痛數(shù)、關節(jié)壓痛指數(shù)、關節(jié)腫脹數(shù)、
雙手握力及患者自我評估均顯著改善，血沉有一定程度的下降，CRP無顯著變化。這些指標
的變化與戴芬組相似。試驗前后兩組的臨床指標及血沉、CRP比較均無顯著差異。美洛昔康
治療RA的總體療效為88. 2%，其中有效率和顯效率合計為76. 5%。與戴芬相比無顯著性差
異。病人對美洛昔康的療效滿意。 本品具有以下特點
本品為腸溶滴丸劑，滴丸劑是指固體或液體藥物與基質加熱熔融成溶液，混懸液或者乳 液后，滴入不相溶的冷凝液中，冷凝收縮而制成的制劑。腸溶滴丸是采用在胃液中不溶而在 腸液中溶解的材料作基質制成的腸溶性劑型。
滴丸是固體分散體的一種形式，選擇不同的基質，可以使藥物快速溶出，因而有溶出快， 生物利用度高，療效好，副作用小，藥物穩(wěn)定性好以及制備簡單，質量易控制等特點。

發(fā)明內容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定性好、質量高、療效顯著、不良反應小的以美洛昔康為主 藥制成的丸劑及其制備方法，應用該方法制得的含美洛昔康的腸溶滴丸在胃液中不溶而在腸 液中溶解。
本發(fā)明的一種含美洛昔康的腸溶滴丸由下述組分組成
美洛昔康 0. 75份
聚乙二醇4000 19份
亞硫酸氫鈉 0. 25份
S4。 10份
腸溶包衣液 適量
本發(fā)明的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸是通過以下技術方案實現(xiàn)的:。(硬脂酸聚烴氧40酯)于75。C水浴熔解，加入處 方量的美洛昔康和亞硫酸氫鈉，加熱攪拌混合均勻，移入貯液容器中。
(2) 藥液保持65。C由滴管滴出，滴頭內徑2.0mra，外徑2. 5咖，滴速約50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，揮干石油醚。
(4) 包腸溶薄膜衣，30 35°C;轉速15 18轉/分鐘。
(5) 成品檢驗，分裝，包裝。 本發(fā)明得到的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸具有方法簡單、穩(wěn)定性好、質量高的特點。
實施例l:規(guī)格1000丸 處方
美洛昔康 0.75g
聚乙二醇4000 19g 亞硫酸氫鈉 0.25g
S40 10g 腸溶包衣液 適量
制法-
(1) 將處方量的聚乙二醇4000和S4。于75t:水浴熔解，加入處方量的美洛昔康和亞硫酸 氫鈉，加熱攪拌混合均勻，移入貯液容器中。
(2) 藥液保持65。C由滴管滴出，滴頭內徑2.0mm，外徑2. 5mm，滴速約50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，揮干石油醚。
(4) 包腸溶薄膜衣，30 35°C;轉速15 18轉/分鐘。
(5) 成品檢驗，分裝，包裝。
實施例2:規(guī)格10000丸 處方
美洛昔康 7.5g
聚乙二醇4000 190g 亞硫酸氫鈉 2.5g
9S40 100g
腸溶包衣液 適量
制法
(1) 將處方量的聚乙二醇4000和S4。于75'C水浴熔解，加入處方量的美洛昔康和亞硫酸 氫鈉，加熱攪拌混合均勻，移入貯液容器中。
(2) 藥液保持65。C由滴管滴出，滴頭內徑2. 0mm，外徑2. 5ram，滴速約50丸/min。
(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，揮干石油醚。
(4) 包腸溶薄膜衣，30 35°C;轉速15 18轉/分鐘。
(5) 成品檢驗，分裝，包裝。
權利要求
1. 一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用，其特征在于該滴丸是以美洛昔康為主藥制成的丸劑。
2. 根據(jù)權利要求1的所述的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用，其特征在于 該腸溶滴丸在胃液中不溶而在腸液中溶解。
3. 根據(jù)權利要求1的所述的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用，其特征在于 該滴丸是用于類風濕性關節(jié)炎、疼痛性骨關節(jié)炎(關節(jié)痛、退行性骨關節(jié)痛)及強直性脊 柱炎的癥狀治療。
4. 根據(jù)權利要求l的所述的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用，其特征是 片劑的制備不限于采用PEG (聚乙二醇)4000和S4。(硬脂酸聚烴氧40酯)直接熔融法 制成，并加入適量的穩(wěn)定劑亞硫酸氫鈉和S4。(硬脂酸聚烴氧40酯)，該滴丸由包含但不 限于下述組分組成美洛昔康 0. 75份聚乙二醇4000 19份亞硫酸氫鈉 0. 25份S40 10份腸溶包衣液 適量
5. 根據(jù)權利要求4的所述的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用，其特征在于 所述賦型劑為聚乙二醇4000和S4。(硬脂酸聚烴氧40酯)，但不限于這種賦型劑。
6. 根據(jù)權利要求4、 5所述的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用，其特征在于 該丸的組方之一為美洛昔康 0.75g聚乙二醇4000 19g亞硫酸氫鈉 0.25gS40 10g腸溶包衣液 適量
7. 根據(jù)權利要求6所述的一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用的制備方法，其 特征在于包括以下步驟-(1)將處方量的聚乙二醇4000和&。(硬脂酸聚烴氧40酯)于75。C水浴熔解，加入處方量的美洛昔康和亞硫酸氫鈉，加熱攪拌混合均勻，移入貯液容器中。(2) 藥液保持65°C由滴管滴出，滴頭內徑2. 0mm，外徑2. 5mm，滴速約50丸/min。(3) 用二甲基硅油作冷凝液，滴丸形成后取出，用石油醚清洗冷凝液，揮干石油醚。(4) 包腸溶薄膜衣，30 35°C;轉速15 18轉/分鐘。(5) 成品檢驗，分裝，包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有美洛昔康的腸溶滴丸的制備方法及其應用。本發(fā)明屬于藥物新技術領域，涉及美洛昔康的一種新劑型，用于類風濕性關節(jié)炎、疼痛性骨關節(jié)炎(關節(jié)痛、退行性骨關節(jié)痛)及強直性脊柱炎的癥狀治療。該新劑型的特征在于是在胃液中不溶而在腸液中溶解。
文檔編號A61K31/5415GK101468016SQ20071030401
公開日2009年7月1日 申請日期2007年12月24日 優(yōu)先權日2007年12月24日
發(fā)明者武廣俁, 王翰斌, 閆艷立 申請人:北京琥珀光華醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司