專利名稱：抑郁癥和其他情感障礙的治療的制作方法
抑郁癥和其他情感障礙的治療本申請是申請?zhí)枮?200480017588. 6 (國際申請?zhí)枮?PCT/DK2004/000459)、申請日為2004年6月25日、發(fā)明名稱為"抑 郁癥和其他情感障礙的治療"的中國專利申請的分案申請。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及加波沙朵(gaboxadol )在制備用于治療抑郁癥的藥物 中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及加波沙朵與5-羥色胺重攝取抑制劑(SRI)， 或能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的任何其他化合物的組合用于治療 抑郁癥和其他情感障礙的應(yīng)用。發(fā)明背景加波沙朵(gaboxadol) (THIP)，在EP專利0000338 Bl和EP專利 0840601B1中均有描述，其在治療睡眠障礙方面表現(xiàn)出很大的潛能。在抑郁癥、焦慮的某些形式和社交恐懼癥的治療中，選擇性5-羥色 胺重攝取抑制劑(下文中稱作SSRIs)成為首選藥物，這是因為與傳統(tǒng)的 三環(huán)類抗抑郁劑相比其有效、具有較好的耐受性和良好的安全性。但是，抑郁癥和焦慮障礙的臨床研究表明對SSRJs存在相當多的 非應(yīng)答，高達30%。在抗抑郁癥治療中通常被忽視的另一個因素是順 從，其對病人繼續(xù)藥物療法的動機有很強的效果。發(fā)明內(nèi)容根據(jù)本發(fā)明，提供了一種治療抑郁癥的藥物組合物。 加波沙朵的通式為并且在說明書全文中"加波沙朵"是指包括所述化合物的任何形式， 例如堿(兩性離子)，藥物上可接受的鹽，例如，藥學(xué)上可接受的酸加 成鹽，堿或鹽的水合物或溶劑合物，以及脫水物，和無定形或結(jié)晶形式。更具體的，本發(fā)明涉及具有如下通式的加波沙朵在制備用于治療 抑郁癥的藥物組合物中的應(yīng)用。<formula>formula see original document page 7</formula>更進一步方面，本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的方法，該方法包括對需要其的個體給藥藥學(xué)上可接受量的加波沙朵。所述個體優(yōu)選為 人，例如男性或女性、兒童、成年人或老人。根據(jù)本發(fā)明，加波沙朵可以堿(兩性離子)或其藥學(xué)上可接受的 酸加成鹽或這類鹽或堿的脫水物或水合物的形式來使用。本發(fā)明中使 用的化合物的鹽為與無毒有機或無機酸形成的鹽形式。這類有機鹽的 例子是與下列酸形成的鹽馬來酸，富馬酸，苯甲酸，抗壞血酸，琥 珀酸，草酸，雙亞曱基水楊酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，乙酸，丙酸， 酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡萄糖酸，乳酸，蘋果酸，苦杏仁酸，肉 桂酸，檸康酸，天門冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，衣康酸，乙醇酸，p-氨基苯甲酸，谷氨酸，苯磺酸和茶葉堿乙酸，以及8-卣代茶葉堿，例 如8-溴代茶葉堿。這類無機鹽的例子是鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽， 氨基磺酸鹽，磷酸鹽和硝酸鹽。加波沙朵還可以兩性離子，例如其單 純水合物的形式使用。本發(fā)明的酸加成鹽的制備方法，可以包括在惰性溶劑中用酸處理 加波沙朵，隨后沉淀，分離和任選的采用已知的方法重結(jié)晶，以及根 據(jù)需要可通過濕或干研磨方法或其他便捷的方法對結(jié)晶產(chǎn)物進行微粉 化，或通過溶劑乳化過程制備顆粒。適當?shù)姆椒ㄓ涊d于EP專利0000338 中。鹽的沉淀典型的在惰性溶劑，例如惰性極性溶劑例如酒精(如， 乙醇，2-丙醇，和n-丙醇)中進行，不過水或水與惰性溶劑的混合物 也可采用。在一具體實施方案中，加波沙朵以酸加成鹽，或兩性離子水合物 或兩性離子脫水物的形式使用。在更進一步的具體實施方式
中，加波 沙朵以藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用，所述酸加成鹽選自鹽 酸或氫溴酸鹽，或者以兩性離子一水合物的形式使用。最方便的，加 波沙朵呈結(jié)晶形式。根據(jù)本發(fā)明，加波沙朵可以任何適當?shù)姆绞浇o藥，例如口服或非
腸道的，而且它可制成用于這類給藥的任何適當?shù)男问?，例如呈片劑?膠嚢，粉劑，糖漿或用于注射的溶劑或分散劑的形式。優(yōu)選地，根據(jù) 本發(fā)明的發(fā)明目的，加波沙朵以固體藥物實體的方式給藥，適當?shù)目?以是片劑或膠嚢，或者是用于注射的懸浮液，溶液或分散劑的形式。制備固體藥物制劑的方法是本領(lǐng)域公知的。因此片劑可通過將活 性成分與常規(guī)輔劑和/或稀釋劑混合，隨后在適當?shù)膲浩瑱C中壓縮混合物來制備。輔劑或稀釋劑的實例包括玉米淀粉，乳糖，滑石粉，硬 脂酸鎂，明膠，乳糖，樹膠等。任何能與活性成分相容的其他輔劑或 添加劑，例如增色劑、芳香劑、防腐劑等均可使用。加波沙朵的適當?shù)闹苿┬问接涊d于申請日為2002年5月17日的 W0 02/094225中。應(yīng)當理解，本專利申請的任何方面或具體實施方式
不試圖以任何 方式限定本發(fā)明，它是本文中的藥劑或藥物組合物的適當?shù)膶嵤┓?式。加波沙朵典型的通過口服劑型給藥，例如固體口服劑型，典型的 為片劑或膠嚢，或者作為液體口服劑型給藥。加波沙朵最方便的是通 過口服單位劑型給藥，例如片劑或膠嚢，其所含活性成分的量為從約 0. 1至約150 mg/天，例如從約0. 1至約100 mg/天，典型的從約0. 5 至約50mg/天，優(yōu)選的從約2. 5至約20mg/天，例如從約5至約15 mg/ 天。加波沙朵的量采用游離堿的形式計算。加波沙朵可作為單一藥物治療或者與其他藥物聯(lián)合治療的方式給 藥。特別的，加波沙朵可與如下所述的5-羥色胺重攝取抑制劑聯(lián)合。加波沙朵與5-羥色胺重攝取抑制劑的聯(lián)合此外，加波沙朵可被用于增強和提供更快的5-羥色胺重攝取抑制 劑，特另'J是西酞普蘭(citalopram)和艾司西酞普蘭(esci talopram ) 的治療效果產(chǎn)生。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)加波沙朵可被用于增強和提供更快的5-羥色胺重 攝取抑制劑的治療效果產(chǎn)生。一方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于與5-羥色胺重攝取抑制 劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物聯(lián)合使用的藥 物組合物中的應(yīng)用。另一方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于增強和/或提供更快的
5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的 化合物治療效果產(chǎn)生的藥物組合物中的應(yīng)用。更進一步的方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物或試劑盒，其包含 加波沙朵和一種化合物，所述化合物可以是5-羥色胺重攝取抑制劑或 任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，以及任選的藥學(xué) 上可接受的載體或稀釋劑。更進一步的方面，本發(fā)明涉及一種治療對5-羥色胺重攝取抑制劑 或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物產(chǎn)生應(yīng)答的疾病 或障礙(disorders )的方法，其包括對需要這種治療的個體給藥加波 沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑，或者能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高 的化合物。更進一步的方面，本發(fā)明涉及加波沙朵和一種化合物在制備用于 治療對5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平 升高的化合物的治療效果產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或障礙的藥物組合物中的應(yīng) 用，所述化合物為5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物。更進一步的方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療那些準備 接受或正在接受5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥 色胺水平升高的化合物治療的個體的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所述 個體患有對5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療效果產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或障礙。更進一步的方面，本發(fā)明涉及加波沙朵和一種化合物在制備用于 治療對5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平 升高的化合物治療效果產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或障礙的試劑盒中的應(yīng)用，其 中所述化合物為為5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物。更進一步的方面，本發(fā)明涉及一種用于增強和/或提供更快的5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化 合物治療效果產(chǎn)生的方法，包括對那些準備接受或正在接受5-羥色胺 重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治 療的個體給藥加波沙朵。這類個體優(yōu)選為人，例如男性或女性，兒童， 成年人或老人。
在一實施方案中，5-羥色胺重攝取抑制劑或能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物被用于治療抑郁癥，焦慮障礙和其他情感障礙， 飲食障礙，例如貪食癥，厭食癥和肥胖，恐懼癥，胸腺機能障礙，經(jīng) 前綜合征，認知障礙，沖動控制障礙，注意力缺乏機能亢進癥和藥物濫用，尤其是抑郁癥。在更進一步實施方案中，5-羥色胺重攝取抑制劑或能導(dǎo)致細胞外 5-羥色胺水平升高的化合物被用于治療焦慮障礙，其包括廣泛性焦慮 障礙，恐慌焦慮，強迫性障礙，急性應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社 交焦慮障礙。在更進一步實施方案中，5-羥色胺重攝取抑制劑選自西酞普蘭 (citalopram )， 艾司西敝普蘭(escitalopram )， 氟西汁 (fluoxetine )，舍曲林(sertraline),帕羅西汀(paroxetine )， 氟伏沙明(fl蹈xamine)，萬拉法新(venlafaxine )，度洛西汀 (duloxetine ) ， dapoxetine， 萘法峻酮(nefazodone)， 丙咪漆 (imipramin )， 法莫克西汀 (femoxetine ) 和氯米帕明 (clomipramine)或這些化合物的任何藥學(xué)上可接受的鹽。僅此說明， 上述特別提到的每種5-羥色胺重攝取抑制劑是用作個別的具體實施方 式。因此，它們中的任何一種和其應(yīng)用可以單獨的要求權(quán)利要求保護。 在更進一步的實施方案中，5-羥色胺重攝取抑制劑為選擇性5-羥 色胺重攝取抑制劑(SSRI)。在更進一步的實施方案中，制備的藥物組合物或試劑盒適用于同 時給藥活性成分。在一實施方案中，所述活性成分包含在相同的單位 劑型中。在進一步的實施方案中，制備的藥物組合物或試劑盒適用于按順 序的給藥活性成分。在一實施方案中，所述活性成分包含在分離的單 位劑型中。在進一步的方面，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備與5-羥色胺重攝取 抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物聯(lián)合使用 的藥物組合物中的應(yīng)用。特別是，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于增強和/或提供更快的5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化 合物治療效果產(chǎn)生的藥物組合物中的應(yīng)用。
更特別的，本發(fā)明涉及如上文所述的加波沙朵與5-羥色胺重攝取 抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-鞋色胺水平升高的化合物一起在治 療抑郁癥，焦慮障礙和其他情感障礙，例如廣泛性焦慮障礙，恐慌焦 慮，強迫性障礙，急性應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和社交焦慮障礙， 飲食障礙，例如貪食癥，厭食癥和肥胖，恐懼癥，胸腺機能障礙，經(jīng) 前綜合征，認知障礙，沖動控制障礙，注意力缺乏機能亢進癥和藥物 濫用，尤其是抑郁癥中的應(yīng)用。上述的焦慮障礙包括廣泛性焦慮障礙，恐慌焦慮，強迫性障礙， 急性應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮障礙。如本文所使用的，術(shù)語增強(angmenting)包括改善治療效果和/ 或加強SRI或能導(dǎo)致細胞外5-HT水平升高的化合物的治療效果。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及加波沙朵和5-羥色胺重攝取 抑制劑化合物，或能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物在制備用 于治療對5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水 平升高的化合物治療效果產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或障礙癥的藥物組合物中的 應(yīng)用。在進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及加波沙朵和5-羥色胺重攝取 抑制劑化合物，或能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物在制備用 于治療對5-輕色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水 平升高的化合物治療效果產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或障礙癥的組分試劑盒 (kit-of-parts )(試劑盒)中的應(yīng)用。對5-羥色胺重攝取抑制劑產(chǎn)生應(yīng)答的疾病包括抑郁癥，焦慮障 礙和其他情感障礙，飲食障礙，例如貪食癥，厭食癥和肥胖，恐懼癥， 胸腺機能障礙，經(jīng)前綜合征，認知障礙，沖動控制障礙，注意力缺乏 機能亢進癥和藥物濫用，尤其是抑郁癥。術(shù)語焦慮障礙如上文所定義。在一實施方案中，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備如上文所述的藥物 組合物中的應(yīng)用，其適用于同時給藥活性成分。特別是，所述藥物組 合物可以在同一單位劑型中含有活性成分，例如在同 一 片劑或膠嚢 中。這種單位劑型可以以均勻混合物的形式或在單位劑型的分開的隔斷中含有活性成分。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及加波沙朵在制備如上文所述的藥物組合物或試劑盒中的應(yīng)用，其適用于按順序給藥活性成分。特別是， 這種藥物組合物可以在分離的單位劑型中含有活性成分，例如分別含 有任一活性成分的單獨的片劑或膠嚢。這類分離的單位劑型可被包含 在同一容器或包裝中，例如水泡包裝中。如本文所述，術(shù)語試劑盒是指含有每種活性成分的藥物組合物， 但是在分離的單位劑型中。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物或試劑盒，其包含加波沙朵和5-羥 色胺重攝取抑制劑化合物，或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-HT水平升高的 化合物，以及任選的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。如上文所述，本發(fā)明的藥物組合物或試劑盒可適用于同時給藥活 性成分或用于按順序給藥活性成分。最后，本發(fā)明涉及一種治療對5-鞋色胺重攝取抑制劑或任何其他 能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或障礙癥的 方法，包括對需要治療的個體給藥加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制 劑，或能導(dǎo)致細胞外5-HT水平升高的化合物。特別是，本發(fā)明涉及一種用于增強和/或提供更快的5-羥色胺重攝 取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療效 果產(chǎn)生的方法，包括對準備接受或正在接受5-羥色胺重攝取抑制劑或 任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療的個體給藥加 波沙朵。那些能從上文所述的聯(lián)合治療中受益的個體，可能患有抑郁癥， 焦慮障礙和其他情感障礙，飲食障礙，例如貪食癥，厭食癥和肥胖， 恐懼癥，經(jīng)前綜合征，胸腺機能障礙，認知障礙，沖動控制障礙，注 意力缺乏機能亢進癥和藥物濫用，尤其是抑郁癥。如上文所述，焦慮障礙包括廣泛性焦慮障礙，恐慌焦慮，強迫性 障礙，急性應(yīng)激障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙或社交焦慮障礙。如上文所述，加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑可同時給藥?？蛇x擇的，所述活性成分可按順序給藥，例如，如上文所述在兩 種分離的單位劑型中。目前，與單獨給藥5-羥色胺重攝取抑制劑相比，令人驚奇的發(fā)現(xiàn) 加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑共同給藥可在抗抑郁效果預(yù)測動物 模型，小鼠強迫游泳實驗中產(chǎn)生顯著增加的應(yīng)答。
如上文所述，5-羥色胺重攝取抑制劑表現(xiàn)出推遲的作用產(chǎn)生。即 使在SSRIs應(yīng)答者中，也需要幾周的治療才能實現(xiàn)癥狀減輕。加波沙 朵可實現(xiàn)5-羥色胺重攝取抑制劑治療效果較快的產(chǎn)生。加波沙朵與5-羥色胺重攝取抑制劑聯(lián)合使用可顯著減少治療抑郁 癥和其他情感障礙所需的5-羥色胺重攝取抑制劑的量，因此可減少5-羥色胺重攝取抑制劑帶來的副作用。特別是，減少量的SRI和加波沙 朵的聯(lián)合可減少SSRI造成的性機能障礙和睡眠紊亂的風(fēng)險。加波沙朵與5-羥色胺重攝取抑制劑共給藥還可用于治療頑固性抑 郁癥，即那些經(jīng)5-羥色胺重攝取抑制劑單獨給藥無法恰當治療的抑郁 癥。典型的，加波沙朵可用于在那些采用SRI治療的最初6周中無法 實現(xiàn)至少40-60%癥狀減輕的病人中增強對SRIs應(yīng)答的增強治療 (add-on therapy )。典型的，加波沙朵可以酸加成鹽，或兩性離子水合物或兩性離子 脫水物形式使用。在更進一步實施方案中，加波沙朵以藥學(xué)上可接受 的酸加成鹽形式使用，所述鹽選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽，或以兩性離子 一水合物形式使用。最方便的，加波沙朵以結(jié)晶形式使用。許多具有5-羥色胺重攝取抑制效果的抗抑郁劑在文獻中已有記 載。通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的5-羥色胺重攝取來主要的或部分 的發(fā)揮其治療效果的任何藥理學(xué)活性化合物均可得益于加波沙朵的增強作用。下列清單中包括了許多可得益于加波沙朵的增強作用的5-羥色胺 重攝取抑制劑西酞普蘭(citalopram )，艾司西酞普蘭(esci talopram )，氟西汀(fluoxetine )， R-氟西汀(R-f luoxetine )， 舍曲林(sertraline )， 帕羅西汀(paroxetine )， 氟伏沙明(f luvoxamine )，萬拉法新(venlafaxine )，度洛西'汀(duloxetine )， dapoxetine， 萘法哇酮(nefazodone)， 丙咪秦(imipramin )， 丙 咪喚N氧化物(imipramin N-oxide)， 地昔帕明(des ipramine )， p比喃達明(pirandamine )，達澤匹尼(dazepinil )，奈福泮(nefopam), 苯吹拉林(befuraline)，非峻拉明(fezolamine )，法莫克西汀(fe邁oxetine)， 氯米帕明(clomipramine) ， cianoimipramine， litoxetine， 西立氯胺(cericlamine) ， seproxetine， WY 27587， WY 27866 ， imeldine ， 伊福西汀(ifoxetine )， 替氟卡賓
(t if lucarbine )，維會啉(viqual ine )，米那普侖(mi lnacipran)， 巴療普令(bazinaprine) ， YM 922， S 33005， F 98214-TA， OPC 14523， 阿拉丙西旨 (alaproclate ) ， cyanodothepine ， 曲米帕明(trimipramine )， 查紐帕明 (quinupramine ) ， 二苯蓉庚英(dothiepin)， 阿莫沙平(amoxapine) ， ni troxazepine， McN 5652， McN 5707 ， 0177， Org 6582 ， Org 6997 ， Org 6906 ，阿米替林(amitriptyline)，阿米替林N氧化物(amitriptyline N-oxide )， 去曱替林(nortriptyline) ， CL 255-663，他丐|咮(pirl indole )， 茚達曲林(indatraline) ， LY 113.821， LY 214. 281， CGP 6085 A， RU 25.591,奈帕咪峻(napamezole)，雙氮奮興(diclof ens ine )， 曲喳酮(trazodone) ， EMD 68. 843， BMY 42. 569, NS 2389，斯克羅 明 (sercloremine ) ， nitroquipazine ， 腺脊蛋氛酸 (ademethionine)，西布曲明(s i but rami ne )，氯伏胺(clovoxamine )， desmethylsubitramine ， didesmethy1subitramine ， 氯伏胺 vilazodone (clovoxamine vilazodone)，N-[(1-[(6-氟-2-萘)甲基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶羰酰 胺，[反式-6- (2-氯苯基)-1， 2， 3， 5， 6， 10b-六氫化吡咯并-(2， l-a)異套啉](McN 5707)，(消旋-4-外-氨基-8-氯-苯并- (b)-二環(huán)[3.3.1]九-2-6a(10a) -雙烯鹽酸鹽)(Org 6997)，(消旋)-(5a， 8a， 9a)-5， 8， 9， 10-四氫-5， 9-亞曱基苯并環(huán)辛 烯-8-胺鹽酸鹽(0rg 6906)，-[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3， 6-二氫-1(2H)-吡啶基]乙 基]-3-異丙基-6-(甲基磺酰)-3， 4-二氫-lH-2， 1， 3-苯并噻二嗪-2， 2-二氧化物(LY393558) ， [4-(5， 6-二曱基-2-苯并呋喃基)-哌啶] (CGP 6085)，二曱基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6， 7， 8， 9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯 -7-基]-胺(RU 25. 591)，<formula>formula see original document page 15</formula>
<formula>formula see original document page 16</formula>上述化合物可以堿或藥學(xué)上可接受的鹽，例如其酸加成鹽的形式 使用。上述的每種5-羥色胺重攝取抑制劑均為單獨的實施方式。因此，16 其每一種和其用途均可單獨的要求權(quán)利要求保護。其他可得益于加波沙朵增效作用的的治療性化合物，包括那些雖然不是5-羥色胺重攝取抑制劑，但是能導(dǎo)致突觸裂隙中細胞外5-羥色胺水平升高的化合物。這類化合物之一是噻萘普汀。上述5-羥色胺重攝取抑制劑和其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的列表不可以被解釋為限制性的。在一具體實施方案中，SRIs選自西酞普蘭(citalopram)，艾司西酞普蘭(escitalopram )， 氟西汁(fluoxetine)，舍曲林 (sertral ine )，帕羅西汀(paroxet ine )，氟伏沙明(f luvoxamine )，度洛西汀(duloxetine )， 萬拉法新(venlafaxine )，度洛西汀 (duloxetine) ， dapoxetine， 萘法峻酮(nefazodone )， 丙咪療 (imipramin) ， f emoxet ine和氯米帕明(clomipramine)。僅此說明，每種SRIs均構(gòu)成單獨的實施方案，并且可以作為個別權(quán)利要求的保護主題。術(shù)語選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI )是指單胺轉(zhuǎn)運體的抑 制劑，與多巴胺和去曱腎上腺素轉(zhuǎn)運體相比，其對5-羥色胺轉(zhuǎn)運體具 有更強的抑制作用。選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRIs)是本發(fā)明所用的最優(yōu)選的 5-羥色胺重攝取抑制劑中的一員。因此，在進一步實施方案中，所述 SRI選自于SSRIs中，例如西酞普蘭(citalopram),艾司西酞普 蘭(escitalopram )，氟西汀(fluoxetine )，氟伏沙明(f luvoxamine )， 舍曲林(sertraline)， 或帕羅西汀(paroxetine)。本發(fā)明的活性成分，例如加波沙朵和SRI或能導(dǎo)致胞外5-羥色胺水平升高的化合物可以游離堿基的形式或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽 的形式使用，后者是通過堿形式與適當?shù)乃岱磻?yīng)而制備的。西酞普蘭(citalopram)優(yōu)選的以氫溴酸鹽或堿的形式l吏用，艾 司西酞普蘭(escitalopram)以草酸鹽的形式使用，氟西汀 (fluoxetine)， 舍曲林(sertraline)和帕羅西';丁 (paroxetine) 以鹽酸鹽的形式l吏用，氟伏沙明(fluvoxamine)以馬來酸鹽的形式j(luò)吏 用。如上文所述，加波沙朵與5-羥色胺重攝取抑制劑的聯(lián)合意外的表 現(xiàn)出對CNS的協(xié)同作用。其結(jié)果是，加波沙朵與比單一治療中常規(guī)使
用量更低劑量的5-羥色胺重攝取抑制劑的聯(lián)合治療可非常有效，同時 在單一藥物治療中使用的更大量的5-羥色胺重攝取抑制劑造成的副作 用可以減輕或完全防止。此外，加波沙朵與采用常規(guī)劑量的5-羥色胺重攝取抑制劑的聯(lián)合 治療具有在那些常常大量的采用SSRIs常規(guī)單一藥物治療不應(yīng)答的病 人中可以獲得有效的CNS效果的優(yōu)點。在聯(lián)合治療中使用的加波沙朵的量可以在約0.1至約150 mg/天 的范圍中，例如從約0.1至約100 mg/天，從約0. 5至約50 mg/天， 從約5至約50 mg/天，或從約1至約5 mg/天的范圍中。對睡眠障礙 沒有顯著效果的低劑量的加波沙朵與5-羥色胺重攝取抑制劑，例如艾 司西酞普蘭(escitalopram)聯(lián)合治療顯示出明確和顯著的效果。低 劑量典型的選自約0. 1至約2. 5 mg/天，例如從約0. 1至約2. 0mg/天， 而更高劑量典型的選自約2. 5至約150 mg/天。5-羥色胺重攝取抑制劑包括上述特別提到的SSRIs,在其分子量 和活性方面均存在差異。從而，在聯(lián)合治療中使用的5-羥色胺重攝取 抑制劑的量視所述的5-羥色胺重攝取抑制劑的特性而定。在本發(fā)明的 一具體實施方案中，5-羥色胺重攝取抑制劑或能導(dǎo)致細胞外5-HT水平 升高的化合物以低于所述化合物單獨使用所需劑量的量給藥。在另一 具體實施方案中，所述5-羥色胺重攝取抑制劑或能導(dǎo)致細胞外5-HT水平升高的化合物以常規(guī)劑量給藥。為了制備本發(fā)明的藥物組令物，呈鹽形式或堿形式的適當量的活 性成分與藥學(xué)上可接受的載體混合成緊密混合物，其可根據(jù)給藥所需 的制劑形式的不同而呈各種形式。這些藥物組合物可呈適于口服、直 腸、經(jīng)皮膚或經(jīng)非腸道注射給藥的理想的單位劑型。例如，在制備呈 口服劑量形式的組合物中，任何常規(guī)的藥物介質(zhì)均可采用，例如，舉 例來說在口服液體制劑，例如懸浮液、糖漿、酏劑和溶液中可采用水、 乙二醇、油、酒精等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢和片劑中，可采用固 體載體例如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結(jié)劑、崩解劑等。由于其 容易給藥，片劑和膠嚢代表最佳口服劑量單位形式，在這種情況下顯 然采用固體藥物載體。上述藥物組合物以易于給藥和劑量一致的單位劑型來配制是特別 有益的。如說明書和權(quán)利要求中所使用的，單位劑型(unit dosage
form)是指適合作為單位劑量的物理上離散的單位，每一單位中含有 經(jīng)計算能產(chǎn)生理想的治療效果的預(yù)定量的活性成分，其與所需的藥物 載體相混合。這種劑量單位形式的例子為片劑(包括刻痕或覆膜片 劑)、膠嚢、丸劑、粉劑包、圓片、可注射溶液或懸液、 一茶匙的量、 一湯匙的量等，和其分離的多次。加波沙朵可在5-羥色胺重攝取抑制劑給藥之前，過程中，或之后 給藥，前提是加波沙朵給藥與5-羥色胺重攝取抑制劑給藥的時間間隔 允許成分對CNS產(chǎn)生協(xié)同作用。當同時給藥加波沙朵和5-羥色胺重攝 取抑制劑時， 一種含有5-羥色胺重攝取抑制劑和加波沙朵的組合物可 能特別方便?？蛇x擇的，加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑可以適當 的組合物形式分別給藥。所述組合物可按照上文所述來制備。本發(fā)明還包括含有加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑的產(chǎn)品，其 作為聯(lián)合制劑用于同時、單獨或按順序的的應(yīng)用于精神病藥物治療。 這種產(chǎn)品可以包括，例如，包含含有加波沙朵的單獨單位劑型和含有 5-羥色胺重攝取抑制劑的單獨單位劑型的試劑盒，其均包含在相同的 容器或包裝，例如水泡包裝中。上述提到的用于同時或按順序給藥的制劑中可不含5-羥色胺重攝 取抑制劑而含有其他能導(dǎo)致細胞外5-HT水平升高的化合物。加波沙朵抗抑郁癥效果的藥理實驗抑郁癥的大鼠慢性溫和壓力(Chronic mild stress, CMS)模型對 于抗抑郁活性具有很高程度的預(yù)測準確性(Willner (1997)， Psychopharmacol 134: 319-329 )。此外，該方法是研究動物中抗抑 郁活性產(chǎn)生效果的恰當模型(Behavioural Pharmacology 14: 465-470, 2003， Shchez, C.等)。該模型的原理是基于壓力和情感障礙 之間的相關(guān)性?；加新詨毫Φ拇笫蟊憩F(xiàn)出對獎勵(例如，可口的蔗 糖溶液)的敏感性降低。慢性溫和壓力的實驗方法在試驗開始前兩個月將雄性Wistar大鼠(Gorzkowska， Warsaw) 帶入實驗室。所述動物一個一個單獨伺養(yǎng)，水和食物自由攝入，并除 了下文所述之外，保持12h光/暗周期，溫度22±2*€。首先訓(xùn)練動物消耗1%的蔗糖溶液；訓(xùn)練由8個lh基線實驗構(gòu)成， 在實驗過程中鼠籠中飼喂蔗糖，隨后是14h不提供水和食物；通過在
實驗結(jié)束時，稱量那些預(yù)先已稱重過的盛有蔗糖溶液瓶子來測量攝入 量。隨后，在類似的條件下，監(jiān)測整個實驗過程中的蔗糖消耗量。根 據(jù)其在最后基線實驗中的蔗糖攝入量，將動物分成兩個匹配組。 一組動物進行慢性溫和壓力過程，持續(xù)8個連續(xù)星期。每周的壓力方案由 以下構(gòu)成2個周期的不飼喂食物或水，鼠籠45度傾斜，間歇照明(每 2h開燈和關(guān)燈一次)，弄臟籠子(在鋸末墊褥中灑上250邁l水)， 將兩只置于一個籠中和低強度的頻閃照明(150閃/分鐘)，和2個周 期的無壓力。所有的緊張性刺激均持續(xù)10-14 h并日以繼夜的單獨和 連續(xù)的應(yīng)用。其他組動物，無壓力對照，被詞養(yǎng)于另外的房間，并且 不與受壓力的動物接觸。在每次蔗糖實驗前，動物不飼喂食物和水 14h，但是除此以外食物和水可在籠中自由攝入。在經(jīng)歷3周壓力后， 根據(jù)其蔗糖攝入得分，將壓力和對照動物分成匹配亞組，并且在隨后 的5周中其接受兩次每日的腹膜藥物注射(在約10. 00和17.00)。 蔗糖實驗在每周一次的基礎(chǔ)上早上IO點進行(周二)。不同組中的動 物(n = 8)給藥賦形劑(lml/kg每天)或?qū)嶒炈幬?。在實驗期間前， 藥物在約IO. OOh時給藥，并且在先前藥物注射后進行24h的蔗糖實 驗。在整個治療周期中持續(xù)保持壓力。并且在藥物治療末尾對體重評 定一基線。'隄性溫和壓力結(jié)果大鼠慢性溫和壓力模型中加波沙朵實驗顯示該化合物具有顯著抗 抑郁癥樣效果。在該模型中，2.5 mg/kg每天的劑量具有明確和顯著 的效果。加波沙朵與艾司西酞普蘭(escitalopram)的聯(lián)合4吏用 為了調(diào)控負責(zé)抗抑郁藥活性的系統(tǒng)的活性，我們在5-羥色胺重攝 取抑制行為模型，小鼠5-HTP加強實驗，和預(yù)測抗抑郁活性的模型， 小鼠強迫游泳實驗中研究加波沙朵和艾司西酞普蘭(一種SSRI)的相 互作用(參見C. Sdnchez等，Psychopharmacology (2003)， 167: 353-362)。 實驗步驟選用雄性腿I/B0M小鼠(18-25 g; Bomhol tgaard， Denmark)。 將小鼠飼養(yǎng)于塑料籠中(35 x 30 x 12 cm)，每籠10只，至少在實驗 前一周使其熟悉動物設(shè)施。室溫(21土2X:)，相對濕度(55土5% )，
并且自動調(diào)控空氣交換(每小時16次)。在實驗前動物可自由攝入商 品化的食物顆粒和自來水。 5-HTP-誘導(dǎo)行為的加強小鼠研究的實驗步驟詳細的記載于Hyttel等的文獻中(1992 )。 簡單的說，實驗化合物s. c.給藥后30分鐘，對小鼠給藥5-HTP (100 mg/kg, i. v.)。隨后在15-min觀察期評價籠中動物的刻板癥(頭外 側(cè)運動)，顫動，和后肢外展。出現(xiàn)一種癥狀則給一分。每一劑量采 用總共8-16只小鼠。強迫游泳導(dǎo)致的不運動狀態(tài)的抑制被強迫在一 空間受限的容器中游泳的小鼠將表現(xiàn)出典型的不運動 姿態(tài)。采用抗抑郁劑預(yù)先治療將抵消這種效果。按照S^ichez和Meier 文獻(Psychopharmacol 129: 197-205; 1997 )中的詳細記載來進行 實驗。簡單的說，采用一具有6個游泳單元(盛有12 00邁1臟水(23-25 "C )的2000 ml玻璃缸，其中老鼠被預(yù)先放入)的全自動實驗系統(tǒng)。 通過圖象分析來評價不運動狀態(tài)。藥物或賦形劑治療小鼠30分鐘后， 將其放入玻璃缸中并且讓小鼠在水中保持總共6分鐘。在最后3分鐘 測量累計的不運動持續(xù)時間。每個劑量總計9-18只小鼠。結(jié)果在5-HTP加強實驗中，加波沙朵(2. 5 mg/kg)強烈的增強了艾司西 酞普蘭(escitalopram) (0. 5至0. 025mg/kg)的急性效果，并且在 強迫游泳實驗中其本身沒有作用的加波沙朵劑量(2. 5 mg/kg)顯著增 強了艾司西酞普蘭(escitalopram) (2. 5和5 mg/kg)的抗抑郁樣效 果。
權(quán)利要求
1.一種治療抑郁癥的方法，包括對需要治療的個體給藥藥學(xué)上可接受量的加波沙朵。
2. 如權(quán)利要求l所述的方法，其中加波沙朵呈酸加成鹽，或兩性 離子水合物或兩性離子脫水物的形式。
3. 權(quán)利要求1-2中任意一項所述的方法，其中加波沙朵呈選自 鹽酸鹽或氫溴酸鹽的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或呈兩性離子一 水合物的形式。
4. 權(quán)利要求1-3中任意一項所述的方法，其中所述藥學(xué)上可接 受量在2.5 mg至20 mg，例如5 mg至15 mg加波沙朵每天的范圍中。
5. 權(quán)利要求1-4中任意一項所述的方法，其中加波沙朵以口服 劑型給藥。
6. 權(quán)利要求1-5中任意一項所述的方法，其中加波沙朵呈固體 口服劑型，例如片劑或膠嚢，或液體口服劑型。
7. 權(quán)利要求1-6中任意一項所述的方法，其中所述加波沙朵是 結(jié)晶。
8. 權(quán)利要求1-7中任意一項所述的方法，其中所述個體為人。
9. 加波沙朵在制備用于治療抑郁癥的藥物組合物中的應(yīng)用。
10. 權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中加波沙朵呈酸加成鹽，或兩性 離子水合物或兩性離子脫水物的形式。
11. 權(quán)利要求9 - 10中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵呈選 自鹽酸鹽或氫溴酸鹽的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或呈兩性離子 一水合物的形式。
12. 權(quán)利要求9-11中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合 物包含2.5 mg至20 mg，例如5 mg至15 mg的加波沙朵。
13. 權(quán)利要求9-12中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵呈口 服劑型。
14. 權(quán)利要求9-13中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵呈固 體口服劑型，例如片劑或膠嚢，或液體口服劑型。
15. 權(quán)利要求9-14中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述加波沙朵 是結(jié)晶。
16. 權(quán)利要求9-15中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合 物用于治療患有抑郁癥的人。
17. 加波沙朵在制備用于與5-幾色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo) 致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物聯(lián)合使用的藥物組合物中的應(yīng)用。
18. 加波沙朵在制備用于增強和/或提供更快的5-羥色胺重攝取抑 制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療效果產(chǎn) 生的藥物組合物中的應(yīng)用。
19. 加波沙朵在制備用于治療準備接受或正在接受5-羥色胺重攝 取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物治療的 個體的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所述個體患有對5-羥色胺重攝取抑 制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物的治療效果 產(chǎn)生應(yīng)答的疾病或障礙。
20. 權(quán)利要求17-19中任意一項所述的應(yīng)用，其中5-羥色胺重 攝取抑制劑或能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物被用于治療抑 郁癥，焦慮障礙和其他情感障礙，飲食障礙，例如貪食癥，厭食癥和 肥胖，恐懼癥，胸腺機能障礙，經(jīng)前綜合征，認知障礙，沖動控制障 礙，注意力缺乏機能亢進癥和藥物濫用。
21. 權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中5-羥色胺重攝取抑制劑或能導(dǎo) 致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物被用于抑郁癥的治療。
22. 權(quán)利要求17至21中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述5-羥色 胺重攝取抑制劑選自西酞普蘭，艾司西酞普蘭，氟西汀，舍曲林， 帕羅西汀，氟伏沙明，萬拉法新，度洛西汀，dapoxetine，萘法唑酮， 丙咪嗪，法莫克西汀和氯米帕明或這些化合物中任何一種的藥學(xué)上可 接受的鹽。
23. 權(quán)利要求17至22中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述5-羥色 胺重攝取抑制劑為選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑。
24. 權(quán)利要求17至23中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵呈 酸加成鹽，或兩性離子水合物或兩性離子脫水物的形式。
25. 權(quán)利要求17至24中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵呈 選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或呈兩性離 子一水合物的形式。
26. 權(quán)利要求17-25中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合 物包含從約O. l至約2.5 mg之間量的加波沙朵。
27. 權(quán)利要求17-25中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合 物包含從約2.5mg至約20 mg之間量的加波沙朵。
28. 權(quán)利要求17 - 27中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵為口 服劑型。
29. 權(quán)利要求17-28中任意一項所述的應(yīng)用，其中5-羥色胺重 攝取抑制劑或能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物為口服劑型。
30. 權(quán)利要求28所述的應(yīng)用，其中加波沙朵呈固體口服劑型，例 如片劑或膠嚢，或液體口服劑型。
31. 權(quán)利要求29所述的應(yīng)用，其中所述5-羥色胺重攝取抑制劑或 能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物呈固體口服劑型，例如片劑 或膠嚢，或液體口服劑型。
32. 權(quán)利要求17-31中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵為結(jié)晶。
33. 權(quán)利要求17-32中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合 物適合于加波沙朵和5-幾色胺重攝取抑制劑同時給藥。
34. 權(quán)利要求17 - 33中任意一項所述的應(yīng)用，其中加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑被包含在同 一單位劑型中。
35. 權(quán)利要求17-34中任意一項所述的應(yīng)用，其中所述藥物組合 物適合于加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑按順序給藥。
36. —種藥物組合物，其包含加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑 化合物，或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物，以及 任選的藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑。
37. 權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其特征在于所述5-羥色胺重 攝取抑制劑選自西酞普蘭，艾司西酞普蘭，氟西汀，舍曲林，帕羅西 汀，氟伏沙明，萬拉法新，度洛西汀，dapoxetine,萘法峻酮，丙咪嗪， 法莫克西汀和氯米帕明或這些化合物中任何一種的藥學(xué)上可接受的 鹽。
38. 權(quán)利要求36 - 37中任意一項所述的藥物組合物，其適合于同 時給藥加波沙朵和5-羥色胺重攝取抑制劑。
39. 權(quán)利要求36 - 38中任意一項所述的藥物組合物，其中加波沙 朵和5-羥色胺重攝取抑制劑被包含在同一單位劑型中。
40. 權(quán)利要求36 - 39中任意一項所述的藥物組合物，其中加波沙 朵呈酸加成鹽，或兩性離子水合物或兩性離子脫水物的形式。
41. 權(quán)利要求36 - 40中任意一項所述的藥物組合物，其中加波沙 朵呈選自鹽酸鹽或氫溴酸鹽的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽形式，或呈兩 性離子一水合物的形式。
42. 權(quán)利要求36 - 41中任意一項所述的藥物組合物，其中加波沙 朵的存在量為從約0. 1至約2. 5 mg。
43. 權(quán)利要求36-41中任意一項所述的藥物組合物，其中加波沙 朵的存在量為從約2. 5至約20 mg。
44. 權(quán)利要求36 - 43中任意一項所述的藥物組合物，其中加波沙 朵為口服劑型，例如固體口服劑型，例如片劑或膠嚢，或液體口服劑 型。
45. 權(quán)利要求36 — 44中任意一項所述的藥物組合物，其中所述5-羥色胺重攝取抑制劑為口服劑型，例如固體口服劑型，例如片劑或膠 嚢，或液體口服劑型。
46. 權(quán)利要求36 - 45中任意一項所述的藥物組合物，其中加波沙 朵為結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明涉及加波沙朵在制備用于治療抑郁癥的藥物組合物中的應(yīng)用。此外，還涉及加波沙朵在制備與5-羥色胺重攝取抑制劑或任何其他能導(dǎo)致細胞外5-羥色胺水平升高的化合物聯(lián)合使用的藥物組合物中的應(yīng)用。
文檔編號A61K31/4353GK101156850SQ200710180178
公開日2008年4月9日 申請日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月25日
發(fā)明者B·埃伯特, C·桑切斯 申請人:H.隆德貝克有限公司