專利名稱：：用于鼻內(nèi)給藥的芬太尼組合物的制作方法用于鼻內(nèi)給藥的芬太尼組合物本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2001年7月31日，申請(qǐng)?zhí)枮?1816163.4，發(fā)明名稱為"用于鼻內(nèi)給藥的芬太尼組合物"的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種通過(guò)非侵襲性給予芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽來(lái)治療急性疼痛，如突破性疼痛的藥物組合物，所述組合物以劑量單位的形式遞送至少70yg芬太尼。該方法包括給予足以治療急性疼痛的治療劑量，其起效時(shí)間與靜脈內(nèi)給藥類似。所述治療通常包括鼻內(nèi)給予相對(duì)濃縮的芬太尼檸檬酸鹽組合物。此外，本發(fā)明還涉及一種藥物試劑盒，其含有鼻內(nèi)給藥用于治療急性疼痛的治療劑量芬太尼，和用于持續(xù)治療慢性疼痛的止痛劑遞送系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
：芬太尼是一種藥理學(xué)作用與嗎啡相似的有效的麻醉止痛劑。在重量的基礎(chǔ)上，芬太尼比嗎啡要有效50-100倍。芬太尼是一種作用于分布在腦，脊髓及其它組織中的受體的^受體激動(dòng)劑。阿片既可止痛又可鎮(zhèn)靜。鴉片制劑的激動(dòng)劑可阻止P-內(nèi)啡肽的釋放，雖然仍然可意識(shí)到疼痛的存在，但可改變患者對(duì)疼痛和焦慮的感知水平(1)。非腸道芬太尼可用于麻醉，治療手術(shù)后疼痛，并可作為一種術(shù)前用藥。經(jīng)皮芬太尼可用于治療需要阿片患者的慢性疼痛。芬太尼錠劑/管詞劑(sucker)(Oralet⑧)可在兒童及成年患者手術(shù)之前用于抗焦慮并止痛?？诜?jīng)粘膜芬太尼(Actiq)可用于治療患有惡性腫瘤的成年人的突破性癌性疼痛，所述患有惡性腫瘤的成年人已經(jīng)接受并對(duì)阿片療法耐受，而所述阿片療法正是為了治療他們潛在持久的癌性疼痛。芬太尼0扭^1@只在醫(yī)院中使用，其可作為手術(shù)室中的麻醉術(shù)前用藥，或在醫(yī)院其它監(jiān)測(cè)麻醉護(hù)理的診斷或治療過(guò)程前，產(chǎn)生有意識(shí)的鎮(zhèn)靜。在以標(biāo)準(zhǔn)劑量使用時(shí)，嗎啡及其它阿片止痛劑最常見(jiàn)的副作用是惡心，嘔吐，便秘，嗜睡和精神混亂。耐受性通常隨著長(zhǎng)期使用而發(fā)展。排尿變得困難且輸尿管或膽道痙攣；這也是一種抗利尿作用?？诟?，出汗，面部潮紅，眩暈，心動(dòng)過(guò)緩，心悸，起立性^氐血壓，j氐溫，心慌，情緒改變，幻覺(jué)及瞳孔縮小也可能發(fā)生。與臥床和沒(méi)有嚴(yán)重疼痛的那些患者相比，這些副作用傾向于更普遍地發(fā)生在不臥床的患者中。某些患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高。還曾經(jīng)報(bào)道過(guò)在給予較高劑量之后發(fā)生肌強(qiáng)直。嗎啡及類似化合物的欣快活性可導(dǎo)致它們的濫用。和嗎啡不同，據(jù)報(bào)道芬太尼不會(huì)引起大量組胺的釋放。瞬時(shí)低血壓可在靜脈內(nèi)給藥后發(fā)生。以較高劑量給藥時(shí)，可能會(huì)發(fā)生肌強(qiáng)直并需要給予肌肉弛緩劑；因此建議重癥肌無(wú)力患者慎用。已經(jīng)顯示出(4-7),按照需要每隔5分鐘鼻內(nèi)給予0.027mg劑量的芬太尼可有效緩解手術(shù)后疼痛及癌'1"生疼痛。在此試驗(yàn)中，所述藥物是以預(yù)定的5分鐘時(shí)間間隔，以少量藥劑的較小稀釋劑量遞送的。已經(jīng)進(jìn)行過(guò)低濃度和低劑量芬太尼的鼻內(nèi)遞送。由于與較高劑量有關(guān)的呼吸抑制的危險(xiǎn)，因而將濃度和劑量維持在較低的水平。根據(jù)需要改變滴定度被認(rèn)為是避免副作用危險(xiǎn)的唯一方法(4-7)。因此，給予約50Mg/mL芬太尼組合物的多次遞送。動(dòng)物數(shù)據(jù)(兔子)顯示，利用鼻內(nèi)途徑可發(fā)生快速吸收。因此，鼻內(nèi)途徑適用于需要迅速緩解嚴(yán)重疼痛的患者。針對(duì)全身作用的鼻內(nèi)應(yīng)用的一般優(yōu)點(diǎn)是易于自我給藥，其支持了健康-實(shí)用的觀點(diǎn)和自我-護(hù)理的概念。此外，避免了一過(guò)肝代謝和胃腸代謝。靜脈內(nèi)給予50-150yg/kg的劑量可用于心臟手術(shù)的麻醉，而50-100MgIM的劑量作為術(shù)前-藥物是有效的，并伴隨局部麻醉。以1.5卩g/kg/小時(shí)持續(xù)靜脈內(nèi)輸注芬太尼24小時(shí)，可為子宮切除患者提供有效的手術(shù)后麻醉，且沒(méi)有明顯的呼吸抑制。經(jīng)皮劑量范圍為25-100pg/小時(shí)。建議初始劑量不超過(guò)25jug/小時(shí)m?？诜?jīng)粘膜芬太尼檸檬酸鹽的商品名為芬太尼0^^@和Actiq⑧。5-15ng/kg劑量的芬太尼錠劑/管飼劑(芬太尼Oralet)可用于兒童患者手術(shù)前的抗焦慮和止痛。芬太尼0^^1@的成人給藥劑量為5pg/kg,最大給藥劑量為400Mg。對(duì)于患有突破性癌性疼痛的阿片耐受患者，八(^9@的劑量為200-1600jug。八(^9@的初始成人劑量為200|Lig。從該初始劑量開(kāi)始，患者應(yīng)嚴(yán)格遵循且不改變改劑量，直到患者達(dá)到這樣一種劑量，即在每次突破性癌性疼痛發(fā)作時(shí)，可使用單一的人(^9@劑量單位提供適當(dāng)?shù)闹雇础Ｍㄟ^(guò)噴霧法給予500mg/mL的芬太尼檸檬酸鹽(318mg/mL芬太尼基質(zhì))3mL,可為IO名經(jīng)歷各種外科手術(shù)過(guò)程的患者提供有效的手術(shù)后止痛。然而，止痛的持續(xù)時(shí)間在5-90分鐘內(nèi)顯著變化。這種給藥途徑是無(wú)效的且需要使用大量勞力，因此通常不被建議使用(1)。芬太尼幾乎可在靜脈給藥后立即止痛，而錠劑/管祠劑遞送及口腔經(jīng)粘膜給藥時(shí)，在15分鐘內(nèi)起效。芬太尼在肝中代謝，并作為代謝物主要在尿中排泄(未變化的藥物少于7%)。芬太尼的半衰期為2-4小時(shí)。芬太尼在成人和兒童中具有10分鐘的分布半衰期。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種新的，能夠通過(guò)經(jīng)粘膜遞送而遞送有效劑量的等量芬太尼的組合物。與經(jīng)粘膜給藥相比，芬太尼的靜脈內(nèi)給藥具有很多實(shí)際的缺點(diǎn)，并產(chǎn)生與危險(xiǎn)的副作用，如呼吸系統(tǒng)抑制有關(guān)的峰值血漿濃度。然而，比目前芬太尼的經(jīng)粘膜，口服，和肺給藥相比，靜脈內(nèi)給藥具有一個(gè)主要的優(yōu)點(diǎn)，即靜脈內(nèi)給藥的起效更快。目前的經(jīng)粘膜組合物需要由疼痛患者以"滴定"的方法給予多個(gè)劑量單位，其中所迷患者可根據(jù)需要自己給予多個(gè)劑量單位，從而獲得疼痛的緩解，而這經(jīng)常需要4-6次的給藥。這種"滴定"給藥的結(jié)果是在患者繼續(xù)經(jīng)歷疼痛，常常是急性疼痛的過(guò)程中，起效時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。本發(fā)明人研制了一種組合物，其通過(guò)經(jīng)粘膜遞送給予有效劑量的等量芬太尼，從而緩解疼痛，特別在所述組合物的單一給藥之后，其具有與靜脈內(nèi)給藥類似的起效時(shí)間。因此，本發(fā)明第一方面涉及一種在適宜溶劑中含芬太尼或其鹽的藥物組合物，其中芬太尼的濃度約為0.4-75mg/mL。如上所述，將該組合物按照劑量單位遞送，該劑量單位具有足以快速起效并避免藥劑"滴定遞送"的濃度。因此，劑量單位也是本發(fā)明的其中一個(gè)重要方面，在進(jìn)行一次或兩次遞送操作時(shí)，必須提供足量的藥劑。因此，本發(fā)明的第二方面涉及一種在適宜溶劑中含芬太尼或其鹽的劑量單位，其中芬太尼的濃度約為0.4-75mg/mL。含芬太尼或其鹽的組合物用于制備治療哺乳動(dòng)物疼痛的藥物的用途是本發(fā)明的又一方面，其中所迷藥物含有約0.4-75mg/mL濃度的芬太尼，該藥物纟皮配制為經(jīng)粘膜給藥。如上所述，已知藥劑的量是所述藥物的一個(gè)重要特征，含芬太尼或其鹽的組合物用于制備治療哺乳動(dòng)物疼痛的藥物的用途是本發(fā)明又一重要方面，其中所述藥物的給藥包括一個(gè)或多個(gè)劑量單位的遞送，每個(gè)劑量單位至少約含70jug芬太尼，其中所述劑量單位被配制為經(jīng)粘膜給藥。從上述可清楚地知道，所述藥物被配制為遞送具有足量藥劑的劑量單位。因此，含芬太尼或其鹽的組合物用于制備治療哺乳動(dòng)物疼痛的藥物的用途是本發(fā)明一個(gè)重要方面，其中所述藥物被配制為經(jīng)粘膜給予劑量單位，所述劑量單位至少約含70pg芬太尼。所述組合物是針對(duì)疼痛的治療。本發(fā)明其中一個(gè)重要方面涉及一種治療，緩解或減輕個(gè)體疼痛的方法，該方法包括給予含芬太尼或其鹽的藥物組合物，所述藥物組合物含有至少70ing芬太尼的劑量單位。如上所述，本發(fā)明此方面涉及一種治療，緩解或減輕個(gè)體疼痛的方法，該方法包括給予含芬太尼或其鹽的藥物組合物，其中所述組合物具有約0.4-75mg/mL的芬太尼濃度。本發(fā)明另一方面涉及一種在個(gè)體需要緩解急性疼痛時(shí)，給予其循環(huán)系統(tǒng)芬太尼或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，包括給予在藥物賦形劑中含70Mg-2000pg芬太尼的治療劑量，其中所述藥物賦形劑用于將芬太尼經(jīng)粘膜遞送到個(gè)體的粘膜上。使用本發(fā)明的組合物，劑量單位或方法對(duì)疼痛進(jìn)行處理時(shí)，還可與其它技術(shù)結(jié)合形成治療疼痛的多無(wú)策略的一部分。此策略還可，例如，利用治療慢性疼痛的已知技術(shù)和在疼痛急性發(fā)作過(guò)程中用于治療疼痛的本發(fā)明。因此，本發(fā)明另一方面涉及一種試劑盒，其含有i)被配制為遞送劑量單位的組合物，所述劑量單位在用于經(jīng)粘膜遞送的賦形劑中含有70(ag-2000jug持續(xù)治療疼痛的芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，該組合物可治療急性疼痛；和ii)一種用于持續(xù)治療疼痛的止痛劑。發(fā)明詳述術(shù)語(yǔ)"芬太尼"是指芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)"相當(dāng)于大約...芬太尼"是指以芬太尼鹽的體積，濃度，或量的形式提供的芬太尼游離基質(zhì)的具體體積，濃度，或量。因此，具體的量是指芬太尼游離基質(zhì)的量，而不是芬太尼鹽的量，盡管組合物中使用的是鹽。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物，方法和用途包括芬太尼檸檬酸鹽的使用。術(shù)語(yǔ)"配制"是指在使用所述組合物制備藥物時(shí)，賦形劑，載體，媒介物，防腐劑，穩(wěn)定劑等的選擇。此外，術(shù)語(yǔ)"配制"還指用于遞送組合物的裝置的選擇或用于給予或貯存組合物的容器裝置的選擇。術(shù)語(yǔ)"劑量單位"是指通過(guò)一次遞送操作給藥一次所給予的組合物。在所述組合物被配制為通過(guò)鼻內(nèi)遞送而經(jīng)粘膜給藥的實(shí)施方案中，一個(gè)劑量單位是一次遞送操作所給予組合物的體積或所給予藥劑的量。遞送操作是遞送劑量單位的操作。在該實(shí)施方案中，遞送操作是指利用遞送系統(tǒng)，如鼻噴霧器或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它工具將劑量單位給予鼻腔。適宜的裝置可從市場(chǎng)，如Pfeiffer和Valois購(gòu)買。術(shù)語(yǔ)"劑量"和"治療劑量"是指治療過(guò)程中，通過(guò)劑量單位的給藥所使用的藥劑總量或組合物總體積。治療是指在單獨(dú)的疼痛發(fā)作過(guò)程中給予所述組合物，所述發(fā)作一直持續(xù)到疼痛緩解。術(shù)語(yǔ)"起效時(shí)間"是指患者開(kāi)始感覺(jué)疼痛緩解的時(shí)刻，這通常是由于芬太尼充足血漿濃度的結(jié)果。達(dá)到止痛的充足血漿濃度可由于患者，患者種類和類型及所經(jīng)歷疼痛的性質(zhì)而變化。"起效時(shí)間，，中的"起效"是指疼痛緩解。術(shù)語(yǔ)"作用的持續(xù)時(shí)間"是指患者經(jīng)歷疼痛緩解的整個(gè)時(shí)間。本發(fā)明的藥物組合物在適宜溶劑中含有芬太尼或其鹽，其中芬太尼的濃度約為0.4-75mg/mL。所述組合物適于被配制成經(jīng)粘膜給藥，通常通過(guò)鼻粘膜遞送芬太尼。本發(fā)明組合物通常具有約0.5-20mg/mL,優(yōu)選0.6-15mg/mL,0.7-12mg/mL,更優(yōu)選0.75-10mg/mL,最優(yōu)選0.75-8mg/mL的芬太尼濃度。適宜的組合物具有至少約0.5mg/mL,如0.7mg/mL,如0.75mg/mL,如約lmg/mL,約1.5，約2,約2.5,約3,約3.5,約4，約4.5,約5,約5.5，約6，約6,5，約7,約7.5，及約8mg/mL的芬太尼濃度。如上所述，所述組合物是以劑量單位的形式遞送的，其中給藥包括遞送一個(gè)或多個(gè)約10-500pL,如10-200jliL，優(yōu)選約50-150jaL的劑量單位。在通過(guò)鼻粘膜遞送的實(shí)施方案中，遞送單位相當(dāng)于噴灑或噴射的體積，這取決于所用的遞送組合物和劑量單位的裝置。如果鼻內(nèi)使用超過(guò)約200m1,那么則存在著所迷制劑因到達(dá)喉而損耗或通過(guò)鼻孔損耗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，鼻內(nèi)給藥的制劑優(yōu)選不超過(guò)200Ml。因此，本發(fā)明優(yōu)選的體積包括lOjnl,25ml，50jul，75jul，100|iil，150jul，200pi,250nl,300|iil,和350jul，及40(^1，且如果喜歡，可將所述體積遞送到兩個(gè)鼻孔中。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物被配制為鼻內(nèi)遞送至少約含70ug,如80，90，或100jug,如125，150,200，250或300jug，如350,400，450,500ng,如550,600,650,700,750,800,850,900或950|ng,如IOOO,1050,1100,1250或1300jug,如1350,1400，1450,1500jug,如1550,1600,1650，1700，1750，1800，1850,1900或1950jag,如2000mg芬太尼的劑量單位。如上所述，所述組合物被配制為經(jīng)粘膜逸送約含70-2000mg芬太尼，如70-1800jug，優(yōu)選70-1500jug,如70-1200jug，特別優(yōu)選70-1000Mg,更優(yōu)選70-500Mg,最優(yōu)選75-300jug芬太尼的劑量單位。本發(fā)明還涉及一種在個(gè)體需要緩解急性疼痛時(shí)，給予其循環(huán)系統(tǒng)芬太尼或其藥學(xué)上可接受鹽的方法。所述治療劑量足以在有限的起效時(shí)間內(nèi)治療急性疼痛。為產(chǎn)生足以治療急性疼痛的血漿濃度，治療劑量通常在至少70jLig直到2000)ug芬太尼的范圍內(nèi)。為了在可接受的一段時(shí)間內(nèi)將芬太尼給予循環(huán)系統(tǒng)，且不通過(guò)注射遞送芬太尼，可將芬太尼給予患者的粘膜，所述芬太尼存在于用于經(jīng)粘膜遞送芬太尼的藥物賦形劑中。充足的疼痛緩解劑量可在患者之間及各個(gè)患者之中變化。為了治療相對(duì)緩和的急性疼痛，所述治療劑量可含有至少70jLig芬太尼，優(yōu)選至少100jug芬太尼，更優(yōu)選至少150jug芬太尼，如200]ug芬太尼。為了治療更嚴(yán)重的急性疼痛，所述治療劑量含有至少250Mg芬太尼，優(yōu)選至少300jug芬太尼，更優(yōu)選至少400jug芬太尼，如500Mg芬太尼。當(dāng)患者經(jīng)受嚴(yán)重的急性疼痛或患者已經(jīng)對(duì)芬太尼耐受時(shí)，可能需要并給予本發(fā)明更高的劑量。這種高劑量包括含600)ug芬太尼，優(yōu)選至少800jjg芬太尼，更優(yōu)選至少1000Mg芬太尼，如至少1200|ag芬太尼的治療劑量。甚至可能需要更高的劑量，如1300pg芬太尼，優(yōu)選至少1400jag芬太尼，更優(yōu)選至少1500)Lig芬太尼，如1600)Lig芬太尼的治療劑量。所述高劑量的治療包括接受阿片止痛劑常規(guī)治療的患者，據(jù)信少數(shù)患者可能需要含1800-2000Mg芬太尼的治療劑量。如上所述，本發(fā)明用于經(jīng)粘膜遞送的組合物是比本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的組合物更有效的濃縮物。因此，可有效緩解疼痛的治療劑量通常是通過(guò)含有至多兩個(gè)劑量單位遞送的給藥獲得的。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所迷組合物被配制為至多兩個(gè)劑量單位構(gòu)成一個(gè)治療劑量。如實(shí)施例所示，所述組合物，不僅更有效，還可顯著減少副作用，如呼吸系統(tǒng)抑制的危險(xiǎn)。所述組合物可用于治療，緩解或減輕急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛發(fā)作，^泉心絞痛，急腹痛/膽痛，創(chuàng)傷，手術(shù)后疼痛，牙痛，口面痛，交感神經(jīng)痛綜合征，胰痛，心肌梗塞痛，背部疼痛，癌性疼痛，更換敷料過(guò)程之中或之后的疼痛和手術(shù)前麻醉。在給予芬太尼后不久即非常迅速地獲得疼痛緩解是本發(fā)明的一個(gè)重要方面。因此，急性疼痛的緩解應(yīng)當(dāng)在第一次遞送劑量單位或治療劑量之后不久即非常迅速地獲得，這樣組合物的給藥具有少于io分鐘，如少于9分鐘，優(yōu)選少于8分鐘的起效時(shí)間。除了非常短的起效時(shí)間外，本發(fā)明一個(gè)非常重要的優(yōu)點(diǎn)在于疼痛緩解可維持至少30分鐘。因此，所迷組合物的給藥具有至少30分鐘的作用持續(xù)時(shí)間。雖然在某些情況下，優(yōu)選在給予治療劑量后，作用的持續(xù)時(shí)間維持至少1小時(shí)或至少1.5小時(shí)，但已知急性疼痛通常僅持續(xù)較短的時(shí)間，因此常常優(yōu)選作用持續(xù)時(shí)間維持至少30分鐘，至多卯分鐘，優(yōu)選維持至少30分鐘，至多60分鐘。這是本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)點(diǎn)。所逸組合物能夠迅速起效，同時(shí)提供足夠長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，但又沒(méi)有不必要的拖延的作用時(shí)間。與起效非常迅速，但作用持續(xù)時(shí)間非常短的靜脈內(nèi)給藥相比，所述組合物具有假的"持續(xù)釋放，，作用。靜脈內(nèi)給藥可產(chǎn)生更高的芬太尼峰值血漿濃度。靜脈內(nèi)給予芬太尼可產(chǎn)生與所給予芬太尼的量直接成正比的峰值血漿濃度，即較高的Cmax。相反，Striebel所述(參見(jiàn)4-7)的組合物鼻內(nèi)"滴定"給藥起效較慢且作用持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)。在給藥之后，所述組合物通常具有不少于靜脈內(nèi)給藥的75%,優(yōu)選不少于靜脈內(nèi)給藥的80%,更優(yōu)選不少于靜脈內(nèi)給藥的90%的生物利用度。生物利用度可通過(guò)其AUC測(cè)定，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。本發(fā)明的方法包括給予約含70-2000mg芬太尼的劑量單位，所迷給藥優(yōu)選在約70-2000jlig的治療劑量范圍內(nèi)，產(chǎn)生隨遞送等量芬太尼的劑量單位的增力口而減小的Qnax,真內(nèi)/Cmax靜脈內(nèi)比。另一方面，本發(fā)明的組合物，劑量單位，用途及方法是由按照此處所述測(cè)量的對(duì)急性疼痛的治療作用表征的。按照本發(fā)明記錄疼痛的其中一個(gè)方法包括測(cè)量疼痛緩解的開(kāi)始。在給藥進(jìn)行治療之前，通過(guò)啟動(dòng)計(jì)時(shí)表測(cè)時(shí)間。當(dāng)受試者確信感覺(jué)到有效的疼痛緩解時(shí)，通過(guò)中止計(jì)時(shí)表而記錄時(shí)間。給藥之后，本發(fā)明的組合物具有2-7,如2，3,4,5,6,和7,優(yōu)選如3，4，5，和6的疼痛減輕值，該值是在遞送至多兩個(gè)劑量單位后，優(yōu)選在遞送一個(gè)劑量單位后，通過(guò)PID測(cè)量的。如果給藥后至少有50%的受試者在15分鐘內(nèi)獲得起效才被認(rèn)為成功。同樣，作用持續(xù)時(shí)間可根據(jù)起效和無(wú)論哪個(gè)首先出現(xiàn)的，受試者聲明作用停止或受試者服用救護(hù)藥物的時(shí)間點(diǎn)之間的差值測(cè)量。至少50%受試者感受至少半個(gè)小時(shí)的疼痛緩解持續(xù)時(shí)間才被認(rèn)為成功。另一個(gè)測(cè)量值是按照11-點(diǎn)數(shù)值等級(jí)量表(0-沒(méi)有疼痛，10-難以忍受的疼痛)評(píng)分的疼痛強(qiáng)度(PI)。PIi表示時(shí)間點(diǎn)Ti的疼痛強(qiáng)度。PIi是在治療之前(基礎(chǔ))，在有效疼痛緩解時(shí)，在下列一個(gè)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)(Ti)測(cè)量的，給藥治療后的前2小時(shí)，每隔15分鐘測(cè)量一次，在接下來(lái)的2小時(shí)，每隔30分鐘測(cè)量一次。在治療后的15分鐘內(nèi)，平均PI降低40%被認(rèn)為成功。當(dāng)然也可選擇其它時(shí)間點(diǎn)及時(shí)間間隔。PI。是給藥進(jìn)行治療前(T。)的基礎(chǔ)疼痛強(qiáng)度(按照上述量表評(píng)分的)。疼痛強(qiáng)度差值(PID)是與給藥治療后的時(shí)間點(diǎn)的疼痛強(qiáng)度(PIi)相比的PI。。在給藥后15分鐘內(nèi)獲得值平均為2的PID被認(rèn)為成功。另一個(gè)測(cè)量值是PID曲線下的面積或疼痛強(qiáng)度差值的和(SPID),PI是在上面公開(kāi)的時(shí)間點(diǎn)測(cè)量的。平均值為3的4-小時(shí)SPID被認(rèn)為成功。其中一個(gè)方法涉及此處公開(kāi)的疼痛強(qiáng)度評(píng)分，其中規(guī)定疼痛緩解是指疼痛強(qiáng)度差值(PID)至少為30%,如至少為40%,所述疼痛強(qiáng)度差值是以接近給藥時(shí)測(cè)量的疼痛值PI。和給藥后測(cè)量的疼痛值PIi為基礎(chǔ)的。給藥后的時(shí)間可選自下列一個(gè)或多個(gè)時(shí)間，如給藥后3分鐘，5分鐘，7分鐘，IO分鐘，15分鐘，20分鐘和30分鐘。這些時(shí)間是當(dāng)測(cè)量目的在于評(píng)估給藥后的即時(shí)作用時(shí)使用的。如果需要測(cè)量治療的持續(xù)時(shí)間，可根據(jù)疼痛強(qiáng)度差值(PID)測(cè)量疼痛的緩解，其中所述疼痛強(qiáng)度差值是以給藥前即時(shí)測(cè)量的PI。及纟合藥后測(cè)量的PIi為基礎(chǔ)的，纟備藥后的時(shí)間選自給藥后45分鐘，60分鐘，75分鐘，90分鐘，和120分鐘。其中一個(gè)選擇性的方法是測(cè)量從給藥后的已知時(shí)間到以后時(shí)間的作用，就這一方面而言，所需要的時(shí)間范圍可根據(jù)個(gè)體選擇。所述疼痛減輕值可按照此處公開(kāi)的方法或1-100%的量表測(cè)量，其中100%是指患者描述的難以忍受的疼痛，0%表示根本沒(méi)有疼痛。優(yōu)選從開(kāi)始到獲得最大止痛效果，該值至少為30%。上述另一個(gè)測(cè)量值是疼痛強(qiáng)度差值的和(SPID),該值是基于給藥前即時(shí)測(cè)量的值PI。和給藥后即時(shí)測(cè)量的值PIi得到的，給藥后的時(shí)間可選擇所需要的任何時(shí)間，包括此處/>開(kāi)的時(shí)間。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述疼痛強(qiáng)度差值的和是在至少30分鐘，優(yōu)選至少45分鐘，優(yōu)選至少60分鐘，如90分鐘的時(shí)間內(nèi)，由至少2個(gè)測(cè)量值測(cè)量的。此外，疼痛強(qiáng)度差值的和可由至少5個(gè)值，如至少7個(gè)值，優(yōu)選至少10個(gè)值，如U,12或13個(gè)值測(cè)量。芬太尼靜脈內(nèi)給藥的峰值血漿濃度與副作用，如呼吸系統(tǒng)抑制有關(guān)。如圖6a-6d所示，本發(fā)明的峰值血漿濃度足以提供所需要的效果(且這種作用可迅速獲得，并持續(xù)足夠長(zhǎng)的時(shí)間)。因此，本發(fā)明還涉及一種組合物，其中所述至多兩個(gè)劑量單位的給藥在約70-2000jug的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所述劑量單位靜脈內(nèi)給藥荻得的峰值血漿濃度相比，至少5%,至多75%的峰值血漿濃度，優(yōu)選在約70J000iLig的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所述劑量單位靜脈內(nèi)給藥獲得的峰值血漿濃度相比，至少30%，至多75%的峰值血漿濃度。在本發(fā)明其中一個(gè)有趣方面中，劑量單位的多次給藥不能使峰值血漿水平增加。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，多次給藥可持續(xù)升高血漿濃度至不希望的高水平。相反且有利地是，很可能由于給藥方式假的持續(xù)釋放特性，劑量單位的多次經(jīng)粘膜給藥不能持續(xù)升高血漿濃度。因此，在本發(fā)明其中一個(gè)有趣的實(shí)施方案中，所述方法是這樣的，即在約70-2000jLig的治療劑量范圍內(nèi)，當(dāng)比較通過(guò)兩種給藥方式(鼻內(nèi)與靜脈內(nèi))遞送等量芬太尼時(shí)，所述藥物的給藥可產(chǎn)生隨劑量單位的增加而減小的Cmax,^/Cmax,脈內(nèi)比。芬太尼從粘膜的吸收自始至終都非常迅速，并可產(chǎn)生良好的藥物有效性。然而，按照本發(fā)明鼻粘膜是優(yōu)選的。除了這種給藥途徑對(duì)于患者而言比較便利之外，鼻子的嗅區(qū)還與腦部非常接近。雖然如此，也可將所述治療劑量給予選自一種或多種口腔粘膜，呼吸道粘膜，如氣管粘膜和/或肺粘膜的粘膜。在本發(fā)明另一方面中，可在同一治療中將所述治療劑量給予多于一個(gè)位置，或患者可才艮據(jù)個(gè)體的基礎(chǔ)選擇給藥途徑。如果鼻內(nèi)給藥意味著可刺激鼻子，那么可用口腔給藥治療夜間的急性疼痛。所述組合物優(yōu)選含有芬太尼，如芬太尼檸檬酸鹽。芬太尼檸檬酸鹽易溶于水，因此用于經(jīng)粘膜遞送的適宜賦形劑包括含水賦形劑，如含有多達(dá)約95%-100%水的賦形劑。所述組合物通常含有選自等滲生理鹽水，水，聚乙二醇或其組合的溶劑。然而，由于含聚合物的液體更好的霧化性，可使用含適宜聚合物的賦形劑，優(yōu)選含正-乙二醇(PEG)的藥物賦形劑。優(yōu)選具有相對(duì)較低分子量的PEG,包括由通式H(OCH2CH2)pOH代表的乙二醇，其中p是l-14的整數(shù)。這種PEG包括PEG200,PEG300,和PEG400。特別優(yōu)選PEG200和300。用于經(jīng)粘膜遞送芬太尼的藥物賦形劑的其它優(yōu)選聚合物包括一種或多種選自由通式I表示的甘弗羅(n-glycofurol)的物質(zhì)，或其混合物優(yōu)選其中n是l-8，更優(yōu)選1或2的整數(shù)。賦形劑中所含正-乙二醇和/或甘弗羅的量為0.5-100w/w%。聚合物的有益作用包括增加芬太尼的穩(wěn)定性。然而，優(yōu)選賦形劑中所含正-乙二醇和/或甘弗羅的量最多為30%w/w，如最多25%w/w,優(yōu)選最多15%w/w，如最多10%w/w,如最多5%w/w。在具有所需高濃度芬太尼的制劑中，優(yōu)選最低濃度的聚合物。本發(fā)明的藥物賦形劑還包括所含正-乙二醇和/或甘弗羅的量最多為100%w/w,優(yōu)選最多80%w/w,如最多50。/。w/w的賦形劑。在具有所需低濃度芬太尼的制劑中，優(yōu)選最高濃度的聚合物。由于正-乙二醇和/或甘弗羅的存在而獲得的賦形劑中芬太尼穩(wěn)定性的提高涉及減少對(duì)賦形劑中芬太尼的輻射作用。據(jù)信聚合物的存在可增加對(duì)光應(yīng)力的抗性，且很可能每周增加1-2.5%,或一個(gè)月內(nèi)增加約2-10%的對(duì)溫度應(yīng)力的抗性。本發(fā)明另一個(gè)非常重要的問(wèn)題是關(guān)于隨著吸附到遞送裝置和/或生產(chǎn)器具表面的芬太尼的減少所獲得的效果。當(dāng)把含正-乙二醇和/或甘弗羅而不含高分子化合物的賦形劑，與相應(yīng)的用水替代正-乙二醇和/或甘弗羅的賦形劑進(jìn)行比較時(shí)，含正-乙二醇和/或甘弗羅的賦形劑可提供更高程度的活性物質(zhì)。根據(jù)具體裝置的不同，損耗的差值在1-20%內(nèi)。本發(fā)明的劑量單位在適宜溶劑中含有芬太尼或其鹽，其中芬太尼的濃度約為0.4-75mg/mL?？蛇x擇性限定地，劑量單位約為10-500juL，如約10-200)iL,優(yōu)選約50-150pL的本發(fā)明組合物。給予患者的劑量單位和給予個(gè)體的芬太尼的量是本發(fā)明的一個(gè)重要特征。劑量單位優(yōu)選被配制為經(jīng)粘膜^合藥，優(yōu)選其中的經(jīng)粘膜給藥包括通過(guò)鼻粘膜遞送芬太尼。如上所述，劑量單位含有足量的藥劑，這樣在給予所述組合物后，可提供2-7,如2,3，4,5,6,和7,優(yōu)選如3，4,5,和6的疼痛減輕值，該值是在遞送至多兩個(gè)劑量單位后，優(yōu)選遞送一個(gè)劑量單位后，通過(guò)PID測(cè)量的。本發(fā)明的方法涉及治療，緩解或減輕急性或突破性疼痛，如良性的急性疼痛發(fā)作，像心絞痛，急腹痛/月旦痛，創(chuàng)傷，手術(shù)后疼痛，牙痛，口面痛，交感神經(jīng)痛綜合征，胰痛，心肌梗塞痛，癌性疼痛，背部疼痛，更換敷料過(guò)程之中或之后的疼痛和手術(shù)前麻醉。選擇性限定地，該方法包括在個(gè)體需要緩解急性疼痛時(shí)，給予其循環(huán)系統(tǒng)芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述給藥包括給予至多2個(gè)劑量單位的治療劑量，其中每個(gè)劑量單位在藥物賦形劑中含70jugJOOOjug芬太尼，所述藥物賦形劑用于將芬太尼經(jīng)粘膜遞送到個(gè)體的粘膜。如上所述，本發(fā)明的重要方面涉及含芬太尼或其鹽的組合物用于制備治療哺乳動(dòng)物疼痛的藥物的用途，其中所述藥物的給藥包括遞送一個(gè)或多個(gè)劑量單位，其中每個(gè)劑量單位約含至少70嗎的芬太尼，所述劑量單位被配制為經(jīng)粘膜給藥，本發(fā)明的重要方面還涉及治療，緩解或減輕個(gè)體疼痛的方法，包括以至少含70pg芬太尼的劑量單位給予含芬太尼或其鹽的藥物組合物。選擇性限定地，本發(fā)明涉及含芬太尼或其鹽的組合物用于制備治療哺乳動(dòng)物疼痛的藥物的用途，其中所述藥物被配制為經(jīng)粘膜給予劑量單位，其中所迷劑量單位約含至少70pg的芬太尼。同樣，含芬太尼或其鹽的組合物用于制備治療哺乳動(dòng)物疼痛的藥物的用途也是本發(fā)明的重要方面，其中所述藥物含有約0.4-75mg/mL濃度的芬太尼，其中所迷藥物被配制為經(jīng)粘膜給藥，且治療，緩解或減輕個(gè)體疼痛的方法也是本發(fā)明的重要方面，該方法包括給予含芬太尼或其鹽的藥物組合物，其中所述組合物具有約0.4-75mg/mL濃度的芬太尼。較高的峰值血漿濃度與涉及阿片止痛的嚴(yán)重副作用有關(guān)。因此，本發(fā)明的其中一個(gè)目的是提供一種組合物，其中所述至多兩個(gè)劑量單位的給藥在約70-2000jug的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所述劑量單位靜脈內(nèi)給藥獲得的峰值血漿濃度相比，至少5%,至多75%的峰值血漿濃度，優(yōu)選在約70-2000jLig的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所述劑量單位靜脈內(nèi)給藥獲得的峰值血漿濃度相比，至少30%，至多75%的峰值血漿濃度。本發(fā)明的重要特征在于止痛水平不是通過(guò)所述組合物的滴定，而是通過(guò)僅僅一個(gè)或至多兩個(gè)劑量單位的給藥達(dá)到的。因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述至多兩個(gè)劑量單位的給藥在約70-2000jng的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所迷劑量單位靜脈內(nèi)給藥荻得的峰值血漿濃度相比，至少5%，至多75%的峰值血漿濃度。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述至多兩個(gè)劑量單位的給藥在約70-2000mg的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所迷劑量單位靜脈內(nèi)給藥獲得的峰值血漿濃度相比，至少5%，至多75%的峰值血漿濃度。本發(fā)明另一方面涉及減小芬太尼峰值血漿濃度，但又不會(huì)使預(yù)期的止痛效果降低的重要性。如上所述，本發(fā)明的其中一個(gè)重要特征是通過(guò)一次或至多兩次遞送操作而提供足以緩解疼痛的充足止痛劑量，所迷遞送操作包括給予至多兩個(gè)劑量單位，而不是多次小劑量的逐步"滴定"給藥。本方法可提供更高的血漿濃度和更迅速的止痛。然而，在極度疼痛的情況下，預(yù)測(cè)治療劑量可能需要多于兩次的本發(fā)明劑量單位的遞送操作；所述劑量單位至少含70嗎芬太尼。這些多次給藥無(wú)需患者等待更長(zhǎng)的時(shí)間，或在多次自我給藥之前起效。治療劑量的分配主要是為了降低峰濃度值，同時(shí)不減少治療劑量。選擇性地，可特別定制所述劑量單位來(lái)滿足患者的需要，以便含有更高劑量的芬太尼。如圖1,和1A-4C所示，在另一實(shí)施方案中，較高的峰值血漿濃度基本上可通過(guò)經(jīng)粘膜遞送的假的緩慢和持續(xù)釋放特性避免。因此，在適宜的實(shí)施方案中，治療劑量的遞送可在至多15分鐘內(nèi)被分成至多4個(gè)，優(yōu)選至多3個(gè)，通常至多2個(gè)，如2個(gè)或1個(gè)劑量單位的給藥，每次給藥至少含70昭芬太尼。在治療劑量的給藥包括多于2個(gè)劑量單位的給藥的實(shí)施方案中，最后給予的劑量可在第一個(gè)單獨(dú)劑量的作用降低至這種水平時(shí)給予，即用所述治療劑量獲得的最大止痛效果顯著降低。為了使用已知的芬太尼治療劑量達(dá)到最大止痛效果，在最多5分鐘，優(yōu)選3分鐘或2分鐘內(nèi)給予凈皮分開(kāi)的治療劑量。不考慮進(jìn)行本發(fā)明治療劑量給藥過(guò)程中的分鐘數(shù)，所得到的重要特征是最大峰值血漿濃度降低和迅速起效。因此，在其中一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法涉及一種治療方式，其中在給予治療劑量的單個(gè)劑量單^f立量后，被分開(kāi)的治療劑量產(chǎn)生的峰值血漿濃度基本上低于作為單一劑量給藥的治療劑量的峰值血漿濃度。在本發(fā)明其中一個(gè)有趣方面中，劑量單位的多次給藥不能使峰值血漿水平升高。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，多次給藥可持續(xù)升高血漿濃度至所不希望的高水平。相反且有利地是，很可能由于給藥方式的假的持續(xù)釋放特性，劑量單位的多次經(jīng)粘膜給藥不能持續(xù)升高血漿濃度。因此，在本發(fā)明其中一個(gè)有趣的實(shí)施方案中，在約70-2000pg的治療劑量范圍內(nèi)，當(dāng)比較通過(guò)兩種給藥方式(鼻內(nèi)與靜脈內(nèi))遞送等量芬太尼時(shí)，所述方法是這樣的，即藥物的給藥可產(chǎn)生隨劑量單位增加而減小的Qnax,內(nèi)/C艦x,靜脈內(nèi)比。關(guān)于鼻內(nèi)給藥，它可非常方便地將治療劑量分成一個(gè)或多個(gè)劑量，用于每個(gè)鼻孔的給藥。因此，本發(fā)明其中一個(gè)方面涉及一種治療劑量，其被分成最多3-4個(gè)單獨(dú)的劑量單位量，優(yōu)選被分成2個(gè)或1個(gè)單獨(dú)的劑量單位量。含芬太尼組合物的適宜給藥形式是以50-400^1的劑量單位體積溶解，分散或混懸的芬太尼，由此可將芬太尼以2SJ0(Hil/鼻孔的劑量單位體積給予鼻粘膜。適宜組合物的例子在實(shí)施例中公開(kāi)，且包括一種賦形劑，其中芬太尼的治療劑量包含在含5。/。PEG的賦形劑的10mg/ml溶液中。本發(fā)明經(jīng)粘膜遞送的優(yōu)選方法是鼻內(nèi)途徑，由此可獲得至少50%,如至少60%,優(yōu)選約70%的生物利用度。因此，組合物優(yōu)選具有不小于靜脈內(nèi)給藥的75%,優(yōu)選不小于靜脈內(nèi)給藥的80%,更優(yōu)選不小于靜脈內(nèi)給藥的90%的生物利用度。如上所述，本發(fā)明的方法涉及給予芬太尼從而獲得較高的血漿濃度。然而，優(yōu)選避免通過(guò)靜脈內(nèi)給藥獲得的那些高水平的峰值血漿濃度。因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法是這樣的，即所述至多兩個(gè)劑量單位的給藥在約70-2000nig的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所述劑量單位靜脈內(nèi)給藥獲得的峰值血漿濃度相比，至少5%，至多75%的峰值血漿濃度，優(yōu)選在約70-2000Mg的治療劑量范圍內(nèi)，具有與通過(guò)所述劑量單位靜脈內(nèi)給藥獲得的峰值血漿濃度相比，至少30%，至多75%的峰值血漿濃度。本發(fā)明的治療方式與經(jīng)受急性疼痛如手術(shù)后疼痛，意外傷害后疼痛和突破性疼痛的患者有關(guān)。本發(fā)明的治療方式特別對(duì)突破性疼痛的患者意義重大，盡管所述患者進(jìn)行了適當(dāng)?shù)某掷m(xù)止痛治療，但仍然又接受了以基本規(guī)則的方式給藥的止痛劑。這種規(guī)則的方式可以是任一常規(guī)的方式，且包括芬太尼或其它止痛劑。在其中一個(gè)實(shí)施方案中，以基本規(guī)則的方式給藥的止痛劑是阿片或阿片類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，包括芬太尼。以基本規(guī)則方式給藥的止痛劑，如芬太尼可口服給藥，通過(guò)經(jīng)皮途徑或通過(guò)貯存裝置給藥，或通過(guò)本領(lǐng)域熟知的其它常規(guī)方式給藥。在本發(fā)明其中一個(gè)非常有趣的方面中，基本規(guī)則的方式包括以經(jīng)皮藥膏形式給藥的芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明其中一個(gè)重要方面是在不考慮基礎(chǔ)止痛治療的情況下，為患者提供一種使急性疼痛的治療發(fā)揮最大作用的方法。通過(guò)給予充足的治療劑量，可為個(gè)體患者提供與個(gè)體患者疼痛強(qiáng)度相對(duì)應(yīng)的芬太尼相對(duì)血漿濃度。當(dāng)患者意識(shí)到突破性疼痛或預(yù)計(jì)可能會(huì)發(fā)展成一定程度的疼痛時(shí)，可預(yù)先或至少在疼痛變得嚴(yán)重之前給予相應(yīng)的治療劑量。為避免由單一劑量給藥的過(guò)高峰值血漿濃度造成的副作用，其他患者還可了解充足的治療劑量是多少，并按如上所述將劑量分開(kāi)。因此，本發(fā)明其中一個(gè)方面涉及一種治療急性疼痛的方法，其中患者根據(jù)評(píng)分表有規(guī)則地測(cè)量疼痛強(qiáng)度，并在疼痛值超過(guò)預(yù)定值后，給予和個(gè)體患者及疼痛強(qiáng)度相關(guān)的芬太尼治療劑量。換句話說(shuō)，治療劑量可單獨(dú)與患者自己測(cè)量的相對(duì)疼痛強(qiáng)度有關(guān)。本發(fā)明芬太尼的用法包括制劑，其中芬太尼的治療劑量是以溶液，乳狀液，混懸液，生物粘合及非-生物粘合凝膠，粉末，微球，生物粘合及非-生物粘合藥膏或本領(lǐng)域熟知的，適于經(jīng)粘膜遞送的其它形式，包括錠劑和棒棒糖被遞送到粘膜的。芬太尼主要是利用正討論的，適于將液體，半-固體或粉末狀制劑遞送到粘膜的裝置給藥的，且包括滴劑，噴霧劑，氣溶膠，吹入器，吸入器和藥膏的使用。本發(fā)明還涉及一種在l-2000pl總體積或l-200(^g總重量的藥學(xué)可接受賦形劑中，含70ng-2000|Lig芬太尼或其藥學(xué)上可接受鹽的治療劑量的藥物組合物，其可治療急性疼痛。優(yōu)選的芬太尼是賦形劑中的芬太尼檸檬酸鹽，所述賦形劑選自水，正-乙二醇(PEG)和甘弗羅及其混合物。優(yōu)選的乙二醇是由通式H(OCH2CH2)pOH表示的，其中p是1-14的整數(shù)，且包括選自PEG200和PEG300及400的PEG。PEG300和200是最優(yōu)選的。甘弗羅可由此處所示的通式I表示，其中n是l-8的整數(shù)，優(yōu)選n主要為1和2。本發(fā)明的藥物組合物包括一種組成，其中，賦形劑所含正-乙二醇和/或甘弗羅的量為0.1-100w/w。適于經(jīng)粘膜遞送的媒介物和賦形劑包括膽汁酸鹽，如甘氨膽酸鹽，?；悄懰猁}和脫氧膽酸鹽；環(huán)糊精；脫乙酰殼聚糖；多糖；凝集素如番茄凝集素，小麥胚凝集素和大蕁麻凝集素；細(xì)菌侵襲素；夫西地酸衍生物；?；嵌渌箧滄咚徕c(STDHF);磷脂；溶血磷脂酰膽堿(LPC);二癸酰-L-磷脂酰膽堿(DDPC);植物油如椰子油，花生油和杏仁油；苯甲醇；桿菌肽；經(jīng)明質(zhì)酸鈉；透明質(zhì)酸；聚丙烯酸及其衍生物；甲基纖維素；微晶纖維素(MCC);羧曱基纖維素；乙基(鞋乙基)纖維素(EHEC);羥丙基曱基纖維素(HPMC);plastoidLSO;泊咯沙姆；丙二醇；及脂肪酸。使用本發(fā)明的組合物，劑量單位或方法治療疼痛時(shí)，還可與其它技術(shù)結(jié)合形成疼痛治療的多元策略的一部分。此策略可，例如，利用治療慢性疼痛的已知技術(shù)和在疼痛急性發(fā)作過(guò)程中治療疼痛的本發(fā)明。因此，本發(fā)明另一方面涉及一種試劑盒，其含有i)被配制為遞送劑量單位的組合物，所述劑量單位在用于透粘膜遞送的賦形劑中含有70ng-2000Mg用于持續(xù)治療疼痛的芬太尼或其鹽，所述組合物可治療急性疼痛；和ii)一種持續(xù)治療疼痛的止痛劑。在優(yōu)選的試劑盒中，持續(xù)治療疼痛的止痛劑是適于經(jīng)皮遞送的形式，如藥膏形式的芬太尼或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明另一方面涉及在患者需要時(shí)，芬太尼或其藥學(xué)上可接受鹽的治療劑量用于制備治療其急性疼痛的藥物的用途，其中所迷治療劑量在用于經(jīng)粘膜遞送的藥物賦形劑中含70ing-2000pg芬太尼，所述治療急性疼痛是將所述治療劑量給予患者的粘膜。為治療疼痛，還可進(jìn)一步給予所迷個(gè)體一種止痛劑。所述止痛劑可以是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何一種止痛劑，如選自金化合物，如硫代蘋果酸金鈉；非-甾類抗炎藥物(NSAIDs)如萘普生，雙氯芬酸，氟比洛芬，酮洛芬和酮咯酸；阿片止痛劑如可待因，右旋丙氧吩，二氫可待因，嗎啡，二乙酰嗎啡，氬嗎啡酮，美沙酮，度冷丁，14-羥基二氬可待因酮，左嗎啡，芬太尼和阿芬他尼，對(duì)-氨基苯酚衍生物，如對(duì)乙酰氨基盼；和水楊酸鹽如阿司匹林的那些。在優(yōu)選實(shí)施方案中，其中所述止痛劑是芬太尼或其鹽。從實(shí)施例可看出，被配制為鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明芬太尼組合物與靜脈內(nèi)給藥的制劑具有非常相似的止痛性，如在疼痛強(qiáng)度，疼痛強(qiáng)度差值和疼痛強(qiáng)度差值的和方面。結(jié)果表明^使用兩種制劑獲得的總的止痛效果沒(méi)有什么差別。鼻內(nèi)給藥途徑的這些^L察結(jié)果和有益之處使鼻內(nèi)芬太尼成為一種最有希望的，治療疼痛的新方法，其可單獨(dú)使用或作為補(bǔ)充性疼痛療法使用。就起效時(shí)間而言，為獲得急性疼痛的止痛，迅速起效是非常重要的。從實(shí)施例和圖5可看出，該試驗(yàn)的中值起效時(shí)間為靜脈內(nèi)給藥后l分鐘，鼻內(nèi)給藥后7分鐘。在現(xiàn)實(shí)生活中，需要在靜脈內(nèi)注射之前花費(fèi)時(shí)間制備，并由醫(yī)生或護(hù)士提供，而鼻內(nèi)給藥可由患者在意識(shí)到需要止痛后，立即自己操作。因此，最迅速的疼痛緩解可在自己鼻內(nèi)給予芬太尼后很容易地獲得。就作用的持續(xù)時(shí)間而言，止痛作用的持續(xù)時(shí)間為靜脈內(nèi)給藥后49分鐘，鼻內(nèi)給予本發(fā)明的組合物后56分鐘。單一靜脈內(nèi)給藥(直到100ng)后的止痛持續(xù)時(shí)間為30-50分鐘(16)。肌內(nèi)給藥后的持續(xù)時(shí)間為1-2小時(shí)U6)。近來(lái)的刊物公開(kāi)了在住院患者的突破性疼痛(BTP)中，有72%的BTP發(fā)作持續(xù)時(shí)間少于30分鐘(16)。雖然芬太尼血漿濃度的使用在臨床上是有效的，但血漿水平不能反映出患者對(duì)芬太尼的敏感性，因此不能被用作效能或毒性的唯一決定因素。研究群體中的Qnax-具內(nèi)從75Mg芬太尼時(shí)的0.:7ng/ml增加至200(ig芬太尼時(shí)的1.7ng/ml。在阿片-沒(méi)有服用阿片的(naive)患者中，當(dāng)芬太尼血漿濃度達(dá)到0.2-1.2ng/mL時(shí)可止痛(16)，由此證實(shí)此研究達(dá)到了芬太尼的治療止痛血漿濃度。就與血漿濃度有關(guān)的副作用而言，鼻內(nèi)給藥的芬太尼的較小Cmax-^可產(chǎn)生更有利的副作用分布。值得注意的是，就使用本發(fā)明《且合物的研究群體中的平均T^x(達(dá)到最大血漿濃度所用的時(shí)間)而言，鼻內(nèi)給藥是12.8分鐘，靜脈內(nèi)給藥是6.0分鐘。然而，就像從表l的說(shuō)明性實(shí)施例所看到的那樣，即使是75昭，也可在3分鐘內(nèi)獲得0.2-1.2ng/mL的止痛水平(如果以(16)為基礎(chǔ))。然而，鼻內(nèi)給藥后的中值起效時(shí)間為7分鐘。表格和圖形的簡(jiǎn)述表1比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受75嗎芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受75pg芬太尼的那些患者的血漿濃度。數(shù)據(jù)點(diǎn)在圖1A，1B,和1C中繪制。表2比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受10(Hig芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受100pg芬太尼的那些患者的血漿濃度。數(shù)據(jù)點(diǎn)在圖2A，2B,2C和2D中繪制。表3比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受150pg芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受15(Hig芬太尼的那些患者的血漿濃度。數(shù)據(jù)點(diǎn)在圖3A,3B，和3C中繪制。表4比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受200ng芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受200pg芬太尼的那些患者的血漿濃度。數(shù)據(jù)點(diǎn)在圖4A，4B,和4C中繪制。表5比較了鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給予75pg芬太尼的個(gè)體患者的疼痛強(qiáng)度(PI)值和疼痛強(qiáng)度差(PID)值。PID值在圖"中繪制。表6比較了鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給予100jig芬太尼的個(gè)體患者的疼痛強(qiáng)度(PI)值和疼痛強(qiáng)度差(PID)值。PID值在圖6b中繪制。表7比較了鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給予150pg芬太尼的個(gè)體患者的疼痛強(qiáng)度(PI)值和疼痛強(qiáng)度差(PID)值。PID值在圖6c中繪制。表8比較了鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給予20(Hig芬太尼的個(gè)體患者的疼痛強(qiáng)度(PI)值和疼痛強(qiáng)度差(PID)值。PID值在圖6d中繪制。圖1舉例說(shuō)明三種不同方法和組合物隨時(shí)間而不同的血漿分布。靜脈內(nèi)i合藥可產(chǎn)生代表迅速起效的尖峰。然而，血漿水平又迅速降低。靜脈內(nèi)給藥的高峰值濃度與治療的副作用有關(guān)。相反，(4-6)中所述的"滴定"治療是在被某些疼痛患者認(rèn)為過(guò)長(zhǎng)的一段時(shí)間后，產(chǎn)生峰值濃度。其起效時(shí)間比靜脈內(nèi)給藥或本發(fā)明方法要長(zhǎng)。本發(fā)明的組合物和方法可提供相對(duì)較迅速的起效和峰值血漿濃度，且與靜脈內(nèi)給藥的向下相對(duì)陵山肖的曲線相比，其作用持續(xù)時(shí)間就l象緩慢向下傾斜的曲線所示的那樣更長(zhǎng)。圖1A,1B和1C比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受75嗎芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受75iiig芬太尼治療的那些患者的血漿濃度。通過(guò)鼻內(nèi)給藥可相對(duì)較迅速地達(dá)到高血漿濃度，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。其峰值血漿濃度要低于靜脈內(nèi)給藥。圖2A,2B，2C和2D比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受100pg芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受IOO嗎芬太尼治療的那些患者的血漿濃度。通過(guò)鼻內(nèi)給藥可相對(duì)較迅速地達(dá)到高血漿濃度，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。其峰值血漿濃度要低于靜脈內(nèi)給藥。圖3A，3B和3C比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受150fig芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受150昭芬太尼治療的那些患者的血漿濃度。通過(guò)鼻內(nèi)給藥可相對(duì)較迅速地達(dá)到高血漿濃度，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。其峰值血漿濃度要低于靜脈內(nèi)給藥。圖4A，4B和4C比較了通過(guò)鼻內(nèi)給藥接受200嗎芬太尼治療的患者與通過(guò)靜脈內(nèi)給藥接受200pg芬太尼治療的那些患者的血漿濃度。通過(guò)鼻內(nèi)給藥可相對(duì)較迅速地達(dá)到高血漿濃度，且作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)。其峰值血漿濃度要低于靜脈內(nèi)給藥。圖5用圖解形式表示鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給予各種劑量芬太尼時(shí)的中值起效時(shí)間。圖6a，6b，6c，和6d描述了分別鼻內(nèi)給予75,100,150和200嗎芬太尼，及靜脈內(nèi)給予相等劑量芬太尼時(shí)，個(gè)體患者的PID分布。圖7舉例說(shuō)明口服p.n.治療突破性疼痛的止痛分布，描述了患者一天的典型疼痛水平。還顯示了每天兩次給予長(zhǎng)效控釋嗎啡和速效p.n.嗎啡的疼痛緩解程度。如圖7所示，很明顯p.n.嗎啡的作用太慢，以致不能掩蓋迅速發(fā)生的突破性疼痛。圖8舉例說(shuō)明通過(guò)給予芬太尼的鼻內(nèi)制劑及控釋嗎啡獲得的疼痛緩解。嗎啡可掩蓋基本(慢性)的疼痛，而鼻內(nèi)芬太尼的迅速起效可在突石皮性疼痛的發(fā)作過(guò)程中更好地緩解疼痛。實(shí)施例實(shí)施例l.芬太尼的鼻內(nèi)制劑組成實(shí)施例1.0I芬太尼0.75mg-15mgII氯化鈉0-9mgIII乙二胺四乙酸二鈉0.4mg磷酸氫二鈉二水合物0.15mg磷酸二氫鈉二水合物0.15mgIV凈化或無(wú)菌水直到lmL芬太尼可以鹽的形式包含在制劑中，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整重量，從而得到校正的芬太尼濃度。其它滲透壓調(diào)節(jié)劑，如葡萄糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，硝酸鉀和芒硝或其混合物可用于替代或與氯化鈉聯(lián)合使用。還可使用酸或堿，如鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至適當(dāng)?shù)乃?。除磷酸鹽外，還可單獨(dú)或聯(lián)合使用其它的緩沖鹽檸檬酸，檸檬酸鹽和鉀鹽。充分的微生物防腐可通過(guò)加入苯扎氯銨，乙二胺四乙酸鈉，苯甲醇，對(duì)羥基苯曱酸酯類或其組合達(dá)到。制備將固體成分依次或同時(shí)全部溶解在水中。隨后將該制劑填充到適當(dāng)?shù)亩鄤┝炕騿蝿┝勘菄婌F裝置中，該裝置可裝有電子或機(jī)械的記錄和/或關(guān)閉系統(tǒng)。實(shí)施例1.1I芬太尼檸檬酸鹽1.18mgII氯化鈉7.47mgIII璘酸氫二鈉二水合物2mg^褲酸二氬鈉二水合物2mgIV無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例1.2芬義yg^沖溶遂2mg/Wf2卯的遂^I芬太尼檸檬酸鹽3.14mgII氯化鈉7.37mgIII磷酸氫二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIV無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例1.3芬義yg^力溶濕4mg/m/pO0g/浙f」的邀4I芬太尼檸檬酸鹽6.28mgII氯化鈉7.2lmgIII磷酸氫二鈉二水合物2mg石粦酸二氫鈉二水合物2mgIV無(wú)菌水直到1mL實(shí)施例1.4I芬太尼檸檬酸鹽12.56mgII氯化鈉6.89mgIII磷酸氬二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIV無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例1.5多義yg^沖溶遂/(9mg/m/(7000g/浙量」的遂^I芬太尼檸檬酸鹽15.70mgII;粦酸氫二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIII無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例2.芬太尼的鼻內(nèi)制劑和組成實(shí)施例2.0遂40-9mg0-4mg0陽(yáng)4mg0-4mgl-300mg直到lmL0.75mg-15mg芬太尼可以鹽的形式包含在制劑中，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整重量，從而得到校正的芬太尼濃度。其它滲透壓調(diào)節(jié)劑，如葡萄糖，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，硝酸鉀和芒硝或其混合物可用于替代或與氯化鈉聯(lián)合使用。還可使用酸或堿，如鹽酸和氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至適當(dāng)?shù)乃?。除磷酸鹽外,還可單獨(dú)或聯(lián)合使用其它的緩沖鹽檸檬酸，檸檬酸鹽和鉀鹽。為阻礙或減少芬太尼吸附在鼻噴霧裝置中所用的聚合物材料上，可加入除聚乙二醇(PEG)之外的賦形劑。這種賦形劑的例子是醇，甘弗羅，泊p各沙姆，聚氧化乙烯蓖麻油衍生物，聚山梨醇酯，丙二醇環(huán)糊精,磷脂和膽汁酸鹽。充分的4敬生物防腐可通過(guò)加入苯扎氯銨，乙二胺四乙酸鈉，乙二胺四乙酸二鈉，苯曱醇，或?qū)αu基苯甲酸酯類實(shí)現(xiàn)。將固體成分依次溶解在IV和V的混合物中。隨后將該制劑填充到適當(dāng)?shù)亩鄤┝炕騿蝿┝勘菄婌F裝置中，該裝置可裝有電子的記錄和/或關(guān)閉系統(tǒng)。實(shí)施例2.1的茶義yg,^溶^0.75mg/m/(75〃g/W;^的邀4制備:I芬太尼檸檬酸鹽1.18mgII氯化鈉7.34mgIII磷酸氬二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIV聚乙二醇lmgV凈化或無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例2.2^才5X尸EG^多義yg^力溶^a75w7g/m/(75/yg//y#」^邀成I芬太尼檸檬酸鹽1.18mgII氣化鈉2.5mgIII磷酸氫二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIV聚乙二醇50mgV凈化或無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例2.3^才^芬乂yg,力溶淡ft75mg/m/f75/yg/^#」^邀成I芬太尼檸檬酸鹽1.18mgII磷酸氫二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIII聚乙二醇100mgIV凈化或無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例2.430%尸￡(7的多義yg^/^溶淡a"mg/m/(7J/yg/W#」的遂^I芬太尼檸檬酸鹽1.18mgII磷酸氫二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIII聚乙二醇300mgIV凈化或無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例2.5^才5%尸￡(^芬乂ygl力溶^/0mg/m/(7卯6^g/浙影^遂成I芬太尼檸檬酸鹽15.70mgII氯化鈉0.23mgIII^疇酸氫二鈉二水合物2mg磷酸二氫鈉二水合物2mgIV聚乙二醇50mgV凈化或無(wú)菌水直到lmL實(shí)施例3名f哞芬乂yg的^沖^效制劑用于靜脈內(nèi)給藥250ug芬太尼檸檬酸鹽/ml0.9%生理鹽水I用于鼻內(nèi)給藥4mg芬太尼檸檬酸鹽/ml0.9。/。生理鹽水II用于鼻內(nèi)給藥4mg芬太尼檸檬酸鹽/ml5%PEG300III用于鼻內(nèi)給藥4mg芬太尼檸檬酸鹽/ml30%PEG300研《的設(shè)#將上述制劑以交叉設(shè)計(jì)的方式給予新西蘭白兔(n=7)。給動(dòng)物耳部的邊緣血管靜脈內(nèi)注射400m1體積(相當(dāng)于100jlig芬太尼檸檬酸鹽)。鼻內(nèi)給藥是通過(guò)使用吸量管將25)ul(相當(dāng)于100yg芬太尼檸檬酸鹽)體積遞送到其中一個(gè)鼻孔中完成的。以預(yù)定的時(shí)間間隔采集500)a1血液樣品，一直進(jìn)行60分鐘。隨后將樣品離心，分離并冷凍血漿。然后利用放射免疫測(cè)定法測(cè)定血漿樣品中芬太尼的含量。計(jì)算所有制劑在0-60分鐘的時(shí)間內(nèi)，血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)。對(duì)于各鼻內(nèi)制劑而言，使用等式1計(jì)算生物利用度等式l.生物利用度-(AUC鼻內(nèi)/AUC停脈內(nèi))xlOO%出現(xiàn)峰值血漿濃度的時(shí)間(t:nax)是通過(guò)目測(cè)血漿濃度-時(shí)間曲線確定的。絲測(cè)量靜脈內(nèi)制劑和鼻內(nèi)制劑的平均血漿濃度-時(shí)間分布，所得全部藥動(dòng)學(xué)結(jié)果在下表中給出。0.9%生理鹽水，5。/oPEG300和30。/oPEG300的制劑中，靜脈內(nèi)和鼻內(nèi)給予的100Mg芬太尼檸檬酸鹽的平均血漿濃度-時(shí)間分布(n-7)。下表表示鼻內(nèi)給藥的三種不同芬太尼制劑(n=7)的生物利用度(F)及峰值血漿濃度出現(xiàn)的時(shí)間(t咖XJo范圍制劑I制劑II制劑IIIF(%)45-8053-8043-80W(分)2-52-52-5實(shí)施例4本《效的侈^試驗(yàn)才煮z冉^一弁試、驗(yàn)遂的X義研《^^估^遽/尹口屋手^^:#芬手術(shù)'者#^W,悉者^(guò)，兩神不^7的芬義yg浙浙W^f#，^"^夢(mèng)》有，及^痛凝席絲見(jiàn)試驗(yàn)階段II期(治療研究)^的此研究的目的是建立與靜脈內(nèi)給藥相比，鼻內(nèi)使用四種不同劑量芬太尼的耐受性，藥動(dòng)學(xué)分布，疼痛緩解的起效，持續(xù)時(shí)間和程度。該研究被設(shè)計(jì)為一種對(duì)照，雙盲，雙模型的，2-向交叉研究。患者以均衡的方式被隨機(jī)分配到4個(gè)不同的劑量水平(通過(guò)2種不同的制劑獲得)。試驗(yàn)舉余患者兩種性別均有，年齡在18-40歲，體重正常，并被外科除去下頜兩側(cè)的第三臼齒。樣基礎(chǔ)疼痛強(qiáng)度在11-點(diǎn)數(shù)值等級(jí)量表(NRS)的基礎(chǔ)上，所包括患者的基礎(chǔ)疼痛必須至少為"5"。藥動(dòng)學(xué)評(píng)估在給予研究藥物后第(0,1,3,5,7，9，12,15,25,40,60,90，120,180)分鐘時(shí)采集血液樣品。藥動(dòng)學(xué)評(píng)估將在分析血液樣品中芬太尼濃度的基礎(chǔ)上進(jìn)行。疼痛強(qiáng)度疼痛強(qiáng)度是根據(jù)11-點(diǎn)數(shù)值等級(jí)量表(NRS)評(píng)分的。評(píng)估疼痛強(qiáng)度差值和疼痛強(qiáng)度差值的和。止痛作用的起效和持續(xù)時(shí)間測(cè)量起效，持續(xù)時(shí)間和服用救護(hù)藥物的時(shí)間，從而獲得芬太尼適于治療突破性疼痛的證據(jù)。總印象在各個(gè)時(shí)期之后，將獲得總印象。試驗(yàn)藥物的耐受性測(cè)量鼻子的耐受性，CNS作用，對(duì)精神狀態(tài)的影響，和外周氧飽和。研究藥物鼻內(nèi)應(yīng)用75pg芬太尼/劑量(一次)和100yg芬太尼/劑量(一次)。給予四個(gè)劑量水平的芬太尼75jug,100pg,150yg(75ygx2，給藥間隔為5分鐘)。200ing(100pgx2,給藥間隔為5分鐘)。比較者靜脈內(nèi)給予75wg芬太尼，和靜脈內(nèi)給予lOOwg芬太尼.靜脈內(nèi)給予四個(gè)劑量水平的芬太尼75jug,100|ag，150/ag(75|ngx2，給藥間隔為5分鐘)。200pg(100ngx2,給藥間隔為5分鐘)。安慰劑為了達(dá)到雙盲，使用鼻內(nèi)應(yīng)用的等滲緩沖生理鹽水和靜脈內(nèi)給予的無(wú)菌水。試驗(yàn)觀察過(guò)程篩選/包含曰第一次手術(shù)曰第一次對(duì)照觀察第二次手術(shù)曰第二次對(duì)照觀察l被告知同意X包含/排除的標(biāo)準(zhǔn)XXXXX體格檢查X既往和伴發(fā)的疾病XXXXX用于篩選藥物濫用的尿液樣口口crXX用于篩選妊娠的尿液樣品XX用于藥動(dòng)學(xué)分析的血液樣品XX疼痛數(shù)據(jù)XX氧飽和XX耐受性XX副作用XX方案中所用術(shù)語(yǔ)的定義及縮略語(yǔ)列表AE:副作用CRF:病例報(bào)告形式SAE:嚴(yán)重的副作用GCP:良好的臨床實(shí)踐ITT:治療目的PP:Per-方案NRS:數(shù)值等級(jí)量表IMAFT:芬太尼CI:置信區(qū)間PI:疼痛強(qiáng)度PID:疼痛強(qiáng)度差值SPID:疼痛強(qiáng)度差值的和AUC:曲線下的面積C匪峰值血漿濃度丁max:獲得峰值血漿濃度的時(shí)間Ke:消除速度常數(shù)MRT:平均〗亭留時(shí)間HVD:半數(shù)持續(xù)時(shí)間T^75%Cmax:血漿濃度高于C咖x75。/。的持續(xù)時(shí)間目前，芬太尼是按照靜脈內(nèi)，肌內(nèi)，經(jīng)皮或口服制劑給藥的。此研究被設(shè)計(jì)用于研究鼻內(nèi)應(yīng)用芬太尼的藥動(dòng)學(xué)，耐受性和疼痛緩解。芬太尼的鼻內(nèi)給藥是非侵襲性的，并可提供迅速的疼痛緩解。術(shù)語(yǔ)突破性疼痛通常是指疼痛的瞬時(shí)加劇，其發(fā)生在接受慢性止痛治療，如用阿片進(jìn)行治療的患者的其它穩(wěn)定疼痛背景中。很多年來(lái)，治療突破性疼痛發(fā)作的重要標(biāo)準(zhǔn)是短效口服嗎啡的補(bǔ)充性p.n.給藥。癌性疼痛的特性是根據(jù)p.n.嗎啡的水平及疼痛發(fā)作的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，而動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)慢性長(zhǎng)效阿片的劑量水平。p.n.使用的嗎啡素片的止痛分布包括在V2-l小時(shí)內(nèi)止痛，在lV2-2小時(shí)后達(dá)到峰值效果，且作用持續(xù)時(shí)間為4-6小時(shí)。為使突破性疼痛的治療發(fā)揮最大的作用，必須集中于非常迅速地起效，有效且靈活地緩解疼痛并以足夠短的持續(xù)時(shí)間掩蓋突破性發(fā)作，并由此使副作用減到最小。突破性疼痛口服p.n.治療的止痛分布是通過(guò)下列附圖7舉例說(shuō)明的，其中患者一天的典型疼痛水平是與疼痛對(duì)照治療組的插圖共同舉例說(shuō)明的，其中所述疼痛對(duì)照治療組包括一天兩次給予長(zhǎng)效控釋嗎啡，及速效p.n.嗎啡。如圖7所示，很明顯p.n.嗎啡的作用太慢，以致不能掩蓋迅速發(fā)生的突破性疼痛。最近，藥膏制劑(Durogesic)形式的經(jīng)粘膜芬太尼已經(jīng)越來(lái)越受到大眾的歡迎，這主要是由于它易于使用且耐受性更好。芬太尼作為癌癥患者中基本的，長(zhǎng)效的疼痛療法，要求使用被設(shè)計(jì)用于治療突破性疼痛發(fā)作的同類制劑。如圖8所示，芬太尼的鼻內(nèi)制劑具有很多成功治療突破性疼痛的特征大約5分鐘的迅速起效時(shí)間一及靈活性，這種靈活性是指分開(kāi)給藥，從而保證止痛的充足劑量，其既可反映強(qiáng)度的要求，又可反映持續(xù)時(shí)間的要求。研制鼻內(nèi)芬太尼的目的在于治療癌癥患者。這種為證實(shí)觀點(diǎn)而進(jìn)行的試驗(yàn)性研究對(duì)于癌癥患者是可擴(kuò)展的，盡管此研究涉及的是口腔手術(shù)后，由于疼痛而需要進(jìn)行止痛治療的患者。第三臼齒手術(shù)模型的優(yōu)點(diǎn)在于它是一種均勻的疼痛模型，其原因在于患者，過(guò)程，手術(shù)創(chuàng)傷的均勻性，及因此可預(yù)測(cè)且穩(wěn)定的疼痛水平，而且它不會(huì)干擾源于通常影響癌癥患者疼痛及健康的多種因素的"噪音"。此研究使用的給藥時(shí)間表首先建議使用靜脈內(nèi)/肌內(nèi)芬太尼治療手術(shù)后疼痛50-100pg，多次給藥從而獲得所期望的止痛水平，-其次是鼻內(nèi)芬太尼具有靜脈內(nèi)芬太尼的71%的生物利用度的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)(9)。且根據(jù)急性疼痛的治療經(jīng)驗(yàn)，在為麻醉師配備的救護(hù)設(shè)備'L^geambulancen，中，選擇芬太尼作為急性疼痛的治療藥物已經(jīng)超過(guò)5年>所述治療是以lOOpg的起始劑量，5-10分鐘的時(shí)間間隔多次靜脈內(nèi)給藥，直到獲得所期望的效果。在這種設(shè)備中，可給予經(jīng)受非常嚴(yán)重疼痛的患者直到400pg的劑量。這種方式的耐受性可追溯性地在醫(yī)院記錄中檢查，從而證明其使用的安全性(10)。耐受性，起效時(shí)間和作用持續(xù)時(shí)間可通過(guò)劑量測(cè)定方法評(píng)估，該方法使用75^g的低劑量和lOOing的中值劑量開(kāi)始。更高劑量水平的研究是通過(guò)以5分鐘的時(shí)間間隔多次給藥進(jìn)行的，由此獲得所期望的迅速起效，和除此之外的充足的作用持續(xù)時(shí)間(被設(shè)計(jì)用于治療V2-l小時(shí)的突破性疼痛發(fā)作)，而且又避免了過(guò)高的峰值血漿濃度。交叉設(shè)計(jì)被用于獲得生物利用度的數(shù)據(jù)。所述治療劑量為75pg的單一劑量，75ing的雙重劑量，100ng的單一劑量和100^g的雙重劑量。因?yàn)榉姨崾且环N麻醉性的止痛藥物，因此選擇患者-而不是健康的志愿者-作為試驗(yàn)的主體。師此研究的目的是建立在以4種不同劑量給藥時(shí)，與靜脈內(nèi)給藥相比，芬太尼鼻內(nèi)使用的耐受性，藥動(dòng)學(xué)分布，起效時(shí)間，持續(xù)時(shí)間及疼痛緩解的程度。此研究被設(shè)計(jì)為對(duì)照，雙-盲，雙模型的，2-向交叉研究?；颊咭跃獾姆绞奖浑S機(jī)分為4個(gè)不同的劑量水平和2種制劑。手者的《蕃要求患者不能離開(kāi)診療室。如果患者在4小時(shí)內(nèi)，沒(méi)有經(jīng)歷以ll-點(diǎn)NRS為基礎(chǔ)，至少為"5"的疼痛強(qiáng)度，則患者不接受該研究?；颊咴趦蓚€(gè)時(shí)期的每一時(shí)期接受劑量相同但制劑不同的交叉研究中，患者可作為他/她自身的對(duì)照-如果這樣的話，可提供生物利用度及動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的良好計(jì)算結(jié)果，和可供比較的疼痛值。為了獲得客觀的疼痛值，該研究是雙盲的。才法及一估/浙#如果患者在4小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷以ll-點(diǎn)NRS為基礎(chǔ)，至少為"5"的疼痛強(qiáng)度，那么接受研究藥物(且如果需要救護(hù)藥物)。由于安全性的原因，且為了觀察疼痛緩解的起效和持續(xù)時(shí)間，并填補(bǔ)有關(guān)所述研究藥物作用的CRF調(diào)查表部分，這些患者被要求再逗留4小時(shí)。疼痛強(qiáng)度，研究藥物的耐受性，及氧飽和的記錄是在下列時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的服用研究藥物之前(時(shí)間-o)-服用研究藥物后的前2小時(shí)，每隔15分鐘進(jìn)行一次在診療室逗留的最后2小時(shí)，每隔30分鐘進(jìn)行一次同時(shí)，在給予研究藥物(0，1,3，5,7，9，12,15,25，40，6090，120,180)分鐘后，為了進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)研究而采集血液樣手術(shù)后采樣和記錄的概述<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>給患者提供2個(gè)計(jì)時(shí)表。兩塊表均是在與研究藥物的給藥有關(guān)時(shí)啟動(dòng)的。其中一塊表在患者確信研究藥物的作用時(shí)停止，第二塊表在患者疼痛復(fù)發(fā)時(shí)停止。疼痛復(fù)發(fā)被定義為"疼痛緩解不再有效"。如果患者在停止第二塊表前服用了救護(hù)藥物，那么將服用救護(hù)藥物的時(shí)間用作"作用終止時(shí)間"。在CRF中記錄"起效"和"作用終止，，的時(shí)間。在CRF中記錄給予研究藥物的時(shí)間。如果研究藥物不能產(chǎn)生充足的疼痛緩解，那么允許所迷患者服用救護(hù)藥物(Ibumetin,NycomedDanmark)600mg，10pcs.)。如果可能，要求患者在服用其它藥物之前，等待至少l小時(shí)。允許患者將救護(hù)藥物帶回家，并要求患者在進(jìn)行對(duì)照觀察時(shí)，將剩下的救護(hù)藥物和/或空包裝拿回來(lái)。在觀察期結(jié)束時(shí)，讓患者對(duì)治療的總印象進(jìn)行評(píng)分。調(diào)查表部分包括從服用試驗(yàn)藥物開(kāi)始，直到接下來(lái)的4小時(shí)。在逗留診療室的時(shí)間內(nèi)，如果發(fā)生任何副作用，都要記錄下來(lái)。第一次對(duì)照觀察手術(shù)后一個(gè)星期，患者回到對(duì)照觀察組。在CRF中記錄任何自發(fā)報(bào)告和直接詢問(wèn)后報(bào)告的，所服用的救護(hù)藥物和伴隨藥物，及副作用。第二次手術(shù)日在對(duì)照觀察后至少l周，進(jìn)行第二次手術(shù)。重復(fù)自第一次手術(shù)曰起的過(guò)程。手^者的i^在重復(fù)自第一次手術(shù)日起的過(guò)程，但排除在需要緩解疼痛時(shí)用試驗(yàn)藥物進(jìn)行治療的患者，及在ll-點(diǎn)NRS量表中，疼痛強(qiáng)度沒(méi)有達(dá)到"5"的患者。第二次對(duì)照7見(jiàn)察第二次手術(shù)之后一周，患者回到對(duì)照觀察組。過(guò)程與第一次對(duì)照觀察相同。給藥和劑量所迷研究藥物必須在患者進(jìn)行口腔手術(shù)后，經(jīng)歷中度到重度疼痛時(shí)服用(在ll-點(diǎn)NRS的基礎(chǔ)上，疼痛強(qiáng)度為"5"或更高)。所述患者接受兩種制劑，從而得到雙盲設(shè)計(jì)的研究。因此每個(gè)患者鼻內(nèi)使用兩次-每個(gè)鼻孔一次-間隔5分鐘。同時(shí)，患者以5分鐘的時(shí)間間隔兩次靜脈內(nèi)注射2.0mL。至少試驗(yàn)藥物的第一次給藥是隨機(jī)的芬太尼鼻內(nèi)給藥或芬太尼靜脈內(nèi)給藥。將安慰劑的鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥用作兩個(gè)最低劑量組的第二次給藥。資i在U-點(diǎn)數(shù)值等級(jí)量表(NRS)的基礎(chǔ)上，所包括患者的基礎(chǔ)疼痛值必須至少為"5"。問(wèn)題"請(qǐng)簡(jiǎn)略描迷基于ll-點(diǎn)量表的疼痛強(qiáng)度，其中0表示"沒(méi)有疼痛，，，10表示"難以忍受的疼痛"。由研究人員或護(hù)士在CRF中記錄服用藥物的時(shí)間和日期。在上面詳列的時(shí)間點(diǎn)采集最多4mL的血液樣品(總共14份樣品，相當(dāng)于最多56mL)。在5。C的冷卻條件下離心樣品，分離血漿，并在-20。C貯存。將血漿樣品一批運(yùn)送到實(shí)驗(yàn)室，適當(dāng)?shù)匕b。實(shí)驗(yàn)室過(guò)程的詳細(xì)描述在《實(shí)驗(yàn)室分析方案》中描述。計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。乂4，^的趟效起效的時(shí)間(第一塊計(jì)時(shí)表)。j^4/，^的掙脊^所止痛作用的消失(第二塊計(jì)時(shí)表)是在CRF中記錄的，作用持續(xù)時(shí)間被定義為從作用起效到作用消失的時(shí)間間隔。然而，如杲患者需要在作用消失前服用救護(hù)藥物，那么持續(xù)時(shí)間是按照從起效到服用救護(hù)藥物的時(shí)間測(cè)量的。疼痛強(qiáng)度是以ll-點(diǎn)NRS量表為基礎(chǔ)評(píng)分的。在服用研究藥物后的前2小時(shí)每隔15分鐘記錄一次，此后，在逗留診療室的最后2小時(shí)每隔30分鐘記錄一次。P^是時(shí)間點(diǎn)Ti的疼痛強(qiáng)度值(遺漏值已經(jīng)按照下面"值的校正"所述校正)。PI。是疼痛強(qiáng)度的基礎(chǔ)值(時(shí)間點(diǎn)T。)。PIDi是時(shí)間點(diǎn)Ti的疼痛強(qiáng)度差值值。PIDi=PI。-PL疼痛強(qiáng)度差值的和，SPID,4小時(shí)CPID,是直到時(shí)間點(diǎn)Ti計(jì)算的PID總和。CPID尸PIDi*(T廣To)CPID2=CPID^PHV(TVTOCPIDi=CPIDw+PIDi*(H)SPID=CPIDii=N,g伊,O-^,6/、^在服用研究藥物后4小時(shí)，或在服用救護(hù)藥物時(shí)，詢問(wèn)患者有關(guān)他/她對(duì)研究藥物的總印象。這是基于下述的5-點(diǎn)VRS進(jìn)行的。問(wèn)題"你認(rèn)為所述研究藥物如何？"可能的回答在CRF中記錄差(0);—般(1);好(2);非常好(3);和極好(4)。試一繪秀參^耐^嫂見(jiàn)下面^輛見(jiàn)下面值的校正乂膚W掙凝劾/^'對(duì)于持續(xù)時(shí)間而言，在觀察期結(jié)束時(shí)，仍持續(xù)具有有效作用的患者的觀察點(diǎn)被認(rèn)為是審查過(guò)的。;#^強(qiáng)產(chǎn)及;#4凝席.'在服用研究藥物后的l-4小時(shí)內(nèi)，由于缺乏療效而退出的患者或服用救護(hù)藥物的患者應(yīng)在退出/服用救護(hù)藥物之前立即記錄疼痛強(qiáng)度值，否則以其為基礎(chǔ)的基礎(chǔ)值更差。將疼痛減輕值記為o。此過(guò)程還可能過(guò)低地評(píng)估藥物的作用而不模仿臨床過(guò)程。如果不進(jìn)行治療，患者的疼痛通常保持不變或加劇，且患者不能經(jīng)歷任何緩解。應(yīng)^炎^秀參W^W:在給予研究藥物后的4小時(shí)內(nèi)，不需要救護(hù)藥物的患者被認(rèn)為具有已經(jīng)審查過(guò)的觀察結(jié)果?？傆∠笾械倪z漏數(shù)據(jù)被確定為遺漏，因此不能包含在計(jì)算中。伴發(fā)的疾病涉及在試驗(yàn)一開(kāi)始即存在且持續(xù)未變的任何一種疾病。伴隨的藥物涉及在試驗(yàn)過(guò)程中，包括篩選及磨合期間服用的，除試驗(yàn)產(chǎn)品以外的任何一種藥物。在手術(shù)過(guò)程中，使用局部麻醉(3%Citanest-Octapressin,Astra)。所述研究藥物是鼻內(nèi)芬太尼，其中在四個(gè)不同的治療組中，鼻內(nèi)使用兩種不同劑量強(qiáng)度的芬太尼750ug/mL(如芬太尼檸檬酸鹽)在Pfeiffer生產(chǎn)的單一劑量的鼻噴霧劑裝置中，遞送1OOpL的單一有效劑量，相當(dāng)于每個(gè)劑量含75pg劑量的芬太尼。NycomedPharma進(jìn)行芬太尼溶液的生產(chǎn)，并將其填充到所述裝置中。lmg/mL(如芬太尼檸檬酸鹽)在Pfeiffer生產(chǎn)的單一劑量的鼻噴霧劑裝置中，遞送lOOpL的單一有效劑量，相當(dāng)于每個(gè)劑量含100pg劑量的芬太尼。NycomedPharma進(jìn)行芬太尼溶液的生產(chǎn)，并將其填充到所述裝置中。^較遂治^f，熟^/^多義yg將一個(gè)劑量強(qiáng)度的芬太尼用于靜脈內(nèi)使用的比較性雙盲制劑。用于注射的芬太尼(如芬太尼枰檬酸鹽)溶液，5(Hig/mL，Haldid,2mL安瓿，是由Janssen-Cilag生產(chǎn)的。用無(wú)菌7JC稀釋該溶液，NycomedPharma，從而得到全部單一注射的2mL注射體積，用純的Haldi(f給予100ixg組，而75pg組接受1.5mL用0.5mL無(wú)菌水稀釋成2.0mL注射體積的Haldid⑧。安慰劑治療為了達(dá)到雙盲，應(yīng)用了雙模型^t術(shù)。鼻內(nèi)應(yīng)用的裝置是由Pfeiffer生產(chǎn)的，填充等滲緩沖生理鹽水后，被用作模型。NycomedPharma填充該裝置。同樣，無(wú)菌水，NycomedPharma，被用作兩個(gè)治療組中，靜脈內(nèi)治療的第二次給藥的雙盲模型。于為Vf的^參為檢查試驗(yàn)條件下的儲(chǔ)藏期限，各種劑量強(qiáng)度的io個(gè)鼻內(nèi)遞送裝置和試驗(yàn)藥物的IO個(gè)安瓿與試驗(yàn)藥物一起儲(chǔ)藏在研究地點(diǎn)，并由Nycomed在研究結(jié)束后進(jìn)行分析。儲(chǔ)藏溫度必須低于25匸。給每位受試者提供一個(gè)密封的編碼，該編碼是隨機(jī)編號(hào)的，其中含有有關(guān)特定受試者的治療信息。患者是以平衡方式隨機(jī)分配的，以保證治療組(鼻內(nèi)和靜脈內(nèi))之間及劑量組(75pg，lOOpg，150昭，和200pg)之間的平等分配。該研究是雙盲的，除了由實(shí)驗(yàn)室工作人員完成芬太尼的分析，數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)直到分析之外，患者和工作人員均不知情。因?yàn)榛颊吆凸ぷ魅藛T對(duì)治療不知情，因此時(shí)間表對(duì)于所有患者必須是相同的。這是通過(guò)對(duì)鼻內(nèi)制劑和靜脈內(nèi)對(duì)照使用雙盲模型技術(shù)獲得的，且其中希望使用經(jīng)批準(zhǔn)且銷售過(guò)的靜脈內(nèi)制劑。雙盲模型技術(shù)可概括為劑量組鼻內(nèi)時(shí)期*l.劑量2.劑量靜樂(lè);K內(nèi)時(shí)期i.劑量2.劑量75嗎芬太尼鼻內(nèi)安慰劑靜樂(lè)K內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜及j^內(nèi)芬太尼靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)ioo嗎芬太尼鼻內(nèi)安慰劑靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜脈內(nèi)芬太尼靜樂(lè)K內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)150嗎芬太尼鼻內(nèi)安慰劑靜樂(lè)K內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜樂(lè)jc內(nèi)芬太尼靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)200嗎芬太尼鼻內(nèi)安慰劑靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜樂(lè)^內(nèi)芬太尼靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)安慰劑靜脈內(nèi)安慰劑鼻內(nèi)*術(shù)語(yǔ)鼻內(nèi)時(shí)期和靜脈內(nèi)時(shí)期僅用于舉例說(shuō)明，而不反映患者的治療順序，治療順序是隨機(jī)的。.所有靜脈內(nèi)給藥均以相同的方式制備1.5mL通常取自"l.安瓿"，0.5mL通常取自"2.安瓿"。如下獲得不同的劑量劑量組時(shí)間"0"劑量l.安瓿2.安瓿時(shí)間"5分鐘"l.安瓿劑量2.安瓿75嗎Haldid無(wú)菌水無(wú)菌水無(wú)菌水訓(xùn)嗎HaldidHaldid無(wú)菌水無(wú)菌水150昭Haldid無(wú)菌水Haldid無(wú)菌水200嗎HaldidHaldidHaldidHaldid在嚴(yán)格客觀的定義的基礎(chǔ)上，將所有副作用分為嚴(yán)重或不嚴(yán)重。分別記錄鼻內(nèi)耐受性，與芬太尼CNS作用有關(guān)的表征和癥狀，及芬太尼對(duì)精神狀態(tài)的影響。同樣，記錄作為呼吸抑制指示劑的外周氧飽和。被視為是副作用的所有這種表征和癥狀均必須記錄下來(lái)。試一夢(mèng)秀錄時(shí)^^絲此試驗(yàn)的目的在于鼻內(nèi)應(yīng)用形式的耐受性，因此包括了與鼻內(nèi)應(yīng)用有關(guān)的特殊問(wèn)題。此外，在此部分中得到的所有記錄必須，如果它們被歸為副作用，照此記錄。記錄從服用研究藥物前開(kāi)始，此后2小時(shí)內(nèi)每隔15分鐘記錄一次，在診療室逗留的最后2小時(shí)每隔30分鐘記錄一次。請(qǐng)根據(jù)ll-點(diǎn)NRS對(duì)下列作用評(píng)分，其中0表示沒(méi)有作用，IO表示可能的最大作用鼻子痛，癢或刺激咽喉痛或刺激鼻子干或不通氣流鼻'弟味覺(jué)障礙輛請(qǐng)根據(jù)11-點(diǎn)NRS對(duì)下列作用評(píng)分鎮(zhèn)靜0表示絕對(duì)正常，積極活躍且精力充沛，IO表示完全松弛，平靜，安寧和鎮(zhèn)定惡心0表示完全正常，不惡心，IO表示十分惡心，想吐橫批《請(qǐng)通過(guò)是/不是的回答描述藥物對(duì)精神狀態(tài)的影響你感覺(jué)興奮嗎與平時(shí)比，你周圍的事情僅僅令人愉快？你說(shuō)話不像平時(shí)那么大聲？你感覺(jué)比現(xiàn)實(shí)更多的幻想？處趟^外周氧飽和是經(jīng)皮測(cè)量(具有UV檢測(cè)的脈沖血氧定量法)的，并在給藥后的前2小時(shí)每隔15分鐘記錄一次，此后每隔30分鐘記錄一次。鍵^夢(mèng)^重要^試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)可負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)學(xué)的分析。與試驗(yàn)藥動(dòng)學(xué)目標(biāo)有關(guān)的樣品大小驗(yàn)設(shè)計(jì)包括2種給藥途徑和4個(gè)不同的劑量。下面的動(dòng)力因素是以劑量-AUC線性的前提為基礎(chǔ)的，其考慮到四個(gè)劑量組的結(jié)合。其可通過(guò)成對(duì)t-試驗(yàn)比較兩種給藥途徑。在前迷靜脈內(nèi)給予芬太尼(參考)的試驗(yàn)中，可得到Cmax參數(shù)29。/。的患者內(nèi)變化性。通常期望Cmax與AUC的變化性大小相等。在相同的研究中，鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥之間的AUC差異為30%。岸一終,《AUC被選作第一終點(diǎn)，因?yàn)闃悠反笮『蛣?dòng)力計(jì)算證明了一種結(jié)果，即可以所期望的水平檢測(cè)制劑間的AUC差異。乂^#刀的讒放為了圖解表示起效時(shí)間，利用Kaplan-Mejer積限測(cè)定過(guò)程，分析作為起效時(shí)間變量的起效時(shí)間分布函凄丈。計(jì)算90%CI和服用救護(hù)藥物的平均時(shí)間。計(jì)算90%CI和止痛作用的中值持續(xù)時(shí)間。!^厲^炎^秀參W^河.'為了圖解表示起效時(shí)間，利用Kaplan-Mejer積限測(cè)定過(guò)程，分析作為起效時(shí)間變量的，報(bào)告起效的患者服用救護(hù)藥物時(shí)間的分布函數(shù)。計(jì)算90%CI和服用救護(hù)藥物的平均時(shí)間。列表顯示所用救護(hù)藥物的量?？傆∠?5-點(diǎn)量表)以圖解的形式說(shuō)明5類患者的比例。試一發(fā)秀參W耐^鼻內(nèi)耐受性(5個(gè)不同的ll-點(diǎn)量表得分的和)將結(jié)果列表，并計(jì)算平均和及90。/。CICNS作用(2個(gè)不同的ll-點(diǎn)量表得分的和)將結(jié)果列表，并計(jì)算平均和及90。/。CI對(duì)精神狀態(tài)的影響(是/不是感覺(jué)興奮，感覺(jué)愉快，感覺(jué)低落，感覺(jué)恍惚):將結(jié)果列表，并計(jì)算積極反應(yīng)的平均和及9oy。ci經(jīng)皮測(cè)量的外周氧飽和描迷用圖解單獨(dú)表示的平均飽和度，和芬太尼的血漿濃度，及疼痛減輕值和疼痛強(qiáng)度值。由于試驗(yàn)的研究特性，所有比較性分析均在Per方案的群體中進(jìn)行。為、浙才法通過(guò)芬太尼的導(dǎo)出變量比較兩種應(yīng)用形式的藥動(dòng)學(xué)分布。AUCo-4，0-4小時(shí)內(nèi)的曲線下面積Cmax,峰值血漿濃度Tmax，達(dá)到峰值血漿濃度的時(shí)間MRT,平均停留時(shí)間HVD,半值持續(xù)時(shí)間T^/.Cmax,血漿濃度高于C薩75。/。時(shí)的持續(xù)時(shí)間Ke，消除速度常數(shù)使用梯形規(guī)則和AUMC方法計(jì)算AUC和MRT(ll,12)。測(cè)定參數(shù)AUC和Qnax的劑量線性。其中線性可以是假定的，通過(guò)t-試驗(yàn)比較給藥途徑。如果不行，所述比較考慮劑量。下列公式用于推斷，其可評(píng)估Ke(n表示具有可測(cè)量濃度的最后數(shù)據(jù)點(diǎn)的時(shí)間)如果不能在單個(gè)患者中評(píng)估具有相當(dāng)精密度的Ke，那么使用聯(lián)合評(píng)估，其中的結(jié)果表明它是適宜的。選擇性地，可將所述患者從特殊參數(shù)的分析中排除。消除速度常數(shù)(Ke)是通過(guò)線性回歸，根據(jù)半對(duì)數(shù)血漿濃度時(shí)間曲線的末端斜率測(cè)定的。峰值血漿濃度(Cmax)是所測(cè)濃度的最大值，而達(dá)到峰值濃度的時(shí)間(Tmax)與采樣時(shí)間一致。半值持續(xù)時(shí)間(HVD)(13)是血漿濃度高于Cmax50%的時(shí)間間隔，相應(yīng)地，Ty5%Cmax是血漿濃度高于Cmax75。/。的時(shí)間間隔。對(duì)藥動(dòng)學(xué)分布，而不是其它藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行研究性分析。用于分析的藥物與所述試驗(yàn)藥物同時(shí)包裝，各芬太尼制劑裝在單獨(dú)的盒子中，并貼上標(biāo)簽。實(shí)施例55」2527#，芬義兀^^#凝_#在尸EG-水濕合參*W溶席產(chǎn)我們發(fā)現(xiàn)隨著PEG濃度的增加，F(xiàn)C的溶解度降低。然而，pH從2.5%PEG中的大約4上升至100%PEG中的大約8。在0.9%的生理鹽水中，溶解度約為16mg/ml。因?yàn)椴荒軐H保持在恒定的水平，因此我們決定使用磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液(pH6)用于進(jìn)一步的試驗(yàn)。25t7和S。C^，芬乂yg斧謙^益^的尸￡(3-凝一濕濕合參#的遂25。C時(shí)，將pH維持在5.9-6.5之間(芬太尼檸檬酸鹽因此幾乎完全離子化)，F(xiàn)C的溶解度從純緩沖液中的大約27mg/ml降至30%PEG中的大約10mg/ml。8。C時(shí)，2.5%PEG中的溶解度約為10mg/ml,100%PEG中約為3mg/ml。實(shí)施例5.325'C/^，茶義ySVf漆^^^W尸五G-凝一遂濕會(huì)參哞的溶庠產(chǎn)。炎迷的才法所述溶解方法包括加入溶劑使溶解的5-分鐘時(shí)間。由于含PEG的賦形劑的粘度增加，溶解率下降。這是為了研究溶解率本身能否引起在PEG-賦形劑中觀察到的FC溶解度的降低而進(jìn)行的。FC的溶解度從具有2.5%PEG300的49mg/ml降至具有30%PEG300的約25mg/ml。5-分鐘方法的相應(yīng)數(shù)值分別為19mg/ml和8mg/ml。通常我們期望能夠利用這種改進(jìn)的方法使溶解度更高。更重要的是，曲線的路徑幾乎與原始的溶解度曲線相同，由此表明PEG對(duì)溶解度的降低作用很可能是由溶劑本身而不是由分析方法造成的。假設(shè)遞送10(Hil體積，lmg芬太尼基質(zhì)的劑量，大約相當(dāng)于1.6mg芬太尼檸檬酸鹽，則需要大約16mg/ml濃度的制劑。室溫時(shí)，相應(yīng)的PEG-濃度約為5%w/w。潛論從產(chǎn)生的數(shù)據(jù)可推斷PEG200和PEG300可降低FC在水中和在pH6的緩沖液中的溶解度。沒(méi)有pH-對(duì)照，PEG可增加pH。FC在PEG300中的溶解度要低于在PEG200中的溶解度，且溫度的降低可很明確地降低FC的溶解度?？傊?，以10(Hil體積遞送lmg芬太尼的鼻內(nèi)制劑可使用直到2.5%w/w濃度的PEG獲得。實(shí)施例6比較手術(shù)后兩天的數(shù)據(jù)的所有PK-變量。AUCG-3,Cmax，HVD(PP群體)及MRTo-3(PP群體)均有顯箸性差異。且SPID也與手術(shù)第一天和第二天的不同。與第二周期相比，第一周期中的AUQm和Cmax均較低。對(duì)于AUC(^而言鼻內(nèi)給藥為5%，靜脈內(nèi)給藥為14%;對(duì)于C皿x而言鼻內(nèi)給藥為5%,靜脈內(nèi)給藥為42%。在PP群體中，這種周期作用更顯著，這可能是由于患者更少的緣故。對(duì)于具有顯著性周期作用的變量而言，當(dāng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，即比較制劑和劑量時(shí)應(yīng)考慮這一點(diǎn)。AUCo-3—鼻內(nèi)從75pg時(shí)的34.9ngx分/ml增加至200pg時(shí)的81.9ngx分/ml。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥而言，相應(yīng)的數(shù)值為28.0和88.3ngx分/ml。兩種給藥途徑和兩類群體均具有線性的劑量-AtJC().3關(guān)系。當(dāng)比較給藥途徑，即合并四種劑量時(shí)，AUCo-3-"比AUCo.3,停脈內(nèi)《i^，研究群體和PP群體的生物利用度分別為107%和110%。AUCo-3-"和AUCo小發(fā)脈內(nèi)之間的差異不顯著(p-0.14和p-0.085)。AUC"—"從75嗎芬太尼時(shí)的67.7ngx分/ml增加至200嗎芬太尼時(shí)的138.6ngx分/ml。對(duì)于靜脈內(nèi)給藥而言，相應(yīng)的數(shù)值為47.0和137.3ngx分/ml(研究群體)。兩種給藥途徑和兩類群體均具有線性的劑量-AUC"關(guān)系。當(dāng)比較給藥途徑，即合并四種劑量時(shí)，AUCo-oo-鼻內(nèi)比AUCo-oo-許脈內(nèi)更高，研究群體和PP群體的生物利用度分別為116%和119%。AUCo-co-鼻內(nèi)和AUCo-oo-錄一之間的差異對(duì)于PP群體是顯著的，但對(duì)于研究群體不顯著(p=0.045和p=0.071)。研究群體中的C咖x-鼻內(nèi)從75pg芬太尼時(shí)的0.7ng/ml增加至200昭芬太尼時(shí)的1.7ng/ml。靜脈內(nèi)制劑的相應(yīng)結(jié)果為0.9和2.6ng/ml。兩類群體中的靜脈內(nèi)給藥和研究群體中的鼻內(nèi)給藥均具有線性的劑量-濃度關(guān)系。當(dāng)比較給藥途徑，即合并四種劑量時(shí)，研究群體的鼻內(nèi)芬太尼峰值濃度為靜脈內(nèi)芬太尼的71%(p=0.016)。對(duì)于PP群體而言，該值為67%(p=0.013)。當(dāng)比較給藥途徑，即合并四個(gè)劑量時(shí)，鼻內(nèi)給藥的平均Tn^為12.8分鐘，靜脈內(nèi)給藥為6.0分鐘。兩種群體相應(yīng)的值為PP群體13.0分鐘和研究群體5.8分鐘(p0.0001)。MRT^MRTo-3在61.8-69.7分之間變化。對(duì)于任一群體而言，均不存在劑量-MRIV3關(guān)系。對(duì)于PP群體而言，MRTo-3-鼻內(nèi)傾向高于MRTo-3.靜脈內(nèi)(p=0.054),但這不是研究群體的情形(p=0.n)。MRT"在125.6-257.4分之間變化。兩種制劑間沒(méi)有劑量關(guān)系和差異。HVDHVD具內(nèi)在19.0-46.4分之間變化，而靜脈內(nèi)給藥的結(jié)果在10.6-30.3分之間變化。沒(méi)有觀察到劑量關(guān)系(p-0.34研究群體，p-0.17PP群體)。靜脈內(nèi)PP組的HVD為15.2分鐘，即比鼻內(nèi)組少13分鐘(p=0.0002)。對(duì)于研究群體而言，這個(gè)差值為8分鐘(p=0.12)。鼻內(nèi)給藥后的T"5。,。c讓在8.2-16.6分之間變化，靜脈內(nèi)給藥后在3.4-7.7分之間變化。沒(méi)有劑量關(guān)系(p=0.20)。靜脈內(nèi)給藥后的T"s。/。c謹(jǐn)比鼻內(nèi)給藥后少6分鐘(p-0.0005)。對(duì)于PP群體而言，鼻內(nèi)制劑的劑量關(guān)系是明顯而且線性的(p=0.045)，而靜脈內(nèi)制劑沒(méi)有劑量關(guān)系(p=0.81)。在PP群體中，靜脈內(nèi)給藥后的TV75。/。c皿x比鼻內(nèi)給藥后少7分鐘(p-O.OOl)。Ks鼻內(nèi)給藥后的Ke在0.0052-0.0073之間變化，靜脈內(nèi)給藥后在0.0047-0.0076之間變化。對(duì)任一群體而言，在給藥途徑或劑量之間均沒(méi)有觀察到差異。疼痛強(qiáng)度-PI對(duì)于全部8個(gè)治療組而言，疼痛的最低點(diǎn)出現(xiàn)在第15或30分鐘時(shí)。對(duì)于較小的劑量而言，最低值通常記錄一次；對(duì)于較高的劑量而言，記錄3次。疼痛強(qiáng)度差值的和-SPID任何一種群體或劑量之間，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)給藥途徑間的顯著性差異。SPIDo-4的高標(biāo)準(zhǔn)偏差是在服用救護(hù)藥物后，通過(guò)計(jì)算方法說(shuō)明的。當(dāng)這種情況發(fā)生時(shí)，即服用芬太尼約l小時(shí)后，最高疼痛強(qiáng)度值(服用救護(hù)藥物前的基礎(chǔ)值或最后值)維持了4個(gè)小時(shí)。為了減小標(biāo)準(zhǔn)偏差，計(jì)算60分鐘的SPID。然而，在將觀察周期減小至60分鐘后，沒(méi)有顯著性差異。止痛作用的起效時(shí)間合并四種劑量后，靜脈內(nèi)給藥的中值起效時(shí)間為1分鐘，鼻內(nèi)給藥為7分鐘。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)劑量-反應(yīng)關(guān)系(p=0.75和0.55)。對(duì)于研究群體而言，靜脈內(nèi)給藥的中值起效時(shí)間為2分鐘，鼻內(nèi)給藥為7分鐘(p=0.0001)。結(jié)果在圖5中舉例說(shuō)明。止痛作用的持續(xù)時(shí)間合并四種劑量后，靜脈內(nèi)給藥的中值作用持續(xù)時(shí)間為49分鐘，鼻內(nèi)給藥為56分鐘(p=0.61)。對(duì)于鼻內(nèi)給藥而言，可見(jiàn)到顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系傾向(p=0.098)。對(duì)于研究群體而言，劑量-反應(yīng)關(guān)系是顯著的，75iag的中值持續(xù)時(shí)間為47分鐘，200jug的中值持續(xù)時(shí)間為89分鐘(p=0.04)。靜脈內(nèi)給藥和鼻內(nèi)給藥后，止痛作用起效和停止時(shí)的疼痛強(qiáng)度平均值分別為.'在1.7和2.3的時(shí)間點(diǎn)起效，在4.1和4.7的時(shí)間點(diǎn)停止。救護(hù)藥物下面概括了止痛救護(hù)藥物的量，即布洛芬600mg,及任何其它的止痛劑。在手術(shù)后的前4小時(shí)內(nèi)，在除一種情況外的所有情況下服用布洛芬。平均劑量為1.1片布洛芬。在拔牙后的一周內(nèi)，患者接受了總共IO片布洛芬，用于補(bǔ)充性的止痛治療。平均服用8.2片。也可服用其它止痛劑。對(duì)乙酰氨基酚是最經(jīng)常服用的止痛劑。手術(shù)后一周內(nèi)，每個(gè)劑量服用的布洛芬片數(shù)和途徑為鼻內(nèi)給藥后(平均服用)比靜脈內(nèi)給藥后(合并劑量)少1.8片(p<0.005)。厲^炎^秀參^^A7靜脈內(nèi)給藥時(shí)，服用救護(hù)藥物的中值時(shí)間為63分鐘，鼻內(nèi)給藥時(shí)為68分鐘(p-0.87)。對(duì)于鼻內(nèi)途徑而言，兩種群體中的劑量-反應(yīng)均接近于顯箸(分別為p=0.081和0.051)。,g伊泉總印象值隨著劑量而增加，即用試驗(yàn)治療劑量獲得的滿意度比更高劑量獲得的滿意度更顯著。靜脈內(nèi)給藥的值傾向于比鼻內(nèi)給藥更高。功效的結(jié)i侖^^夢(mèng)f量藥動(dòng)學(xué)變量是在研究群體的基礎(chǔ)上提出的。兩種給藥途徑均可觀察到線性的劑量-AUC關(guān)系。當(dāng)比較鼻內(nèi)給藥和靜脈內(nèi)給藥時(shí)，AUCo-3和AUCo-oc的差異不顯著。因此鼻內(nèi)制劑的生物利用度被認(rèn)為是100%。兩種給藥途徑均具有劑量和Cmax間的線性關(guān)系。合并四種劑量，鼻內(nèi)芬太尼的峰值濃度是靜脈內(nèi)芬太尼的71%,而鼻內(nèi)給藥的平均Tmax為12.8分鐘，靜脈內(nèi)給藥為6.0分鐘。#藥動(dòng)學(xué)變量是在PP群體的基礎(chǔ)上提出的。就像在SPID中所反映的那樣，對(duì)于任何一種群體或劑量之間，均沒(méi)有觀察到在止痛方面，給藥途徑間的顯著性差異。合并四種劑量，靜脈內(nèi)給藥的中值起效時(shí)間為1分鐘，鼻內(nèi)給藥為7分鐘。沒(méi)有劑量-反應(yīng)關(guān)系。對(duì)于研究群體而言，靜脈內(nèi)給藥的中值起效時(shí)間為2分鐘，鼻內(nèi)給藥為7分鐘。就像所觀察到的那樣，靜脈內(nèi)制劑可更快地減輕疼痛。這種差異在疼痛強(qiáng)度分布中沒(méi)有反映，這是因?yàn)閮H僅在給藥后第15和30分鐘時(shí)記錄疼痛。靜脈內(nèi)給藥的中值作用持續(xù)時(shí)間為49分鐘，鼻內(nèi)給藥為56分鐘。對(duì)于研究群體而言，劑量-反應(yīng)關(guān)系是顯著的，75jug的中值持續(xù)時(shí)間為47分鐘，200Mg的中值持續(xù)時(shí)間為89分鐘。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，服用救護(hù)藥物的中值時(shí)間為63分鐘，鼻內(nèi)給藥為68分鐘，這支持了兩種給藥途徑的止痛作用相似的印象?？傆∠笾惦S著劑量而增加，即使用試驗(yàn)治療劑量獲得的滿意度比使用更高劑量獲得的滿意度更顯著。靜脈內(nèi)給藥比鼻內(nèi)給藥傾向于獲得更高的值。實(shí)施例7^徹在本試驗(yàn)中沒(méi)有記錄到嚴(yán)重的副作用。在3個(gè)較低劑量組中，報(bào)道有副作用的患者百分比基本相等，而在200jug劑量組中，副作用的數(shù)量較高。眩暈是最常報(bào)道的，它們中的大多數(shù)均與靜脈內(nèi)給藥有關(guān)。呼吸抑制記錄過(guò)6次，其中有5次與靜脈內(nèi)注射有關(guān)。根據(jù)WHO副作用辭典1999年版將副作用編碼。在靜脈內(nèi)給藥時(shí)，沒(méi)有明顯觀察到靜脈內(nèi)注射位點(diǎn)的副作用，如疼痛或炎癥。靜脈內(nèi)給予150)ug時(shí)，觀察到呼吸抑制3次，而鼻內(nèi)給予所述劑量時(shí)，沒(méi)有觀察到呼吸抑制。耐受性，鼻子鼻內(nèi)和靜脈內(nèi)給藥的鼻子耐受姓，即鼻子痛，癢，刺激，咽喉痛或刺激，鼻子干燥或不通氣，流鼻涕及味覺(jué)紊亂是相同的。耐受性.CNS作用.鎮(zhèn)靜和惡心兩種CNS耐受性變量，即鎮(zhèn)靜和惡心的結(jié)果表明，鎮(zhèn)靜是在拔掉兩個(gè)臼齒后觀察到的。3名接受鼻內(nèi)芬太尼的患者和6名接受靜脈內(nèi)芬太尼的患者被記錄惡心加劇。150和200jug劑量組中的惡心值更高。對(duì)于截止時(shí)間點(diǎn)60和240分鐘而言，結(jié)論是相似的。耐受性.精神狀態(tài)對(duì)于下列問(wèn)題你感覺(jué)"興奮"嗎？你說(shuō)話聲比平時(shí)要小嗎？與平時(shí)比，你周圍的事情更令人愉快嗎？大約四分之一的患者回答是。這表明兩種制劑之間似乎沒(méi)有差異。對(duì)于感覺(jué)興奮的人群，似乎存在著一種劑量-反應(yīng)關(guān)系的傾向。僅有少數(shù)患者對(duì)"你比現(xiàn)實(shí)要更多幻想嗎？"的問(wèn)題有反應(yīng)。沒(méi)有死亡或嚴(yán)重/顯著的副作用。實(shí)施例8處趟和氧飽和是所測(cè)唯一的實(shí)驗(yàn)室變量。給藥途徑之間似乎沒(méi)有差異，但似乎存在著較低的氧飽和可隨芬太尼劑量的增加而持續(xù)延長(zhǎng)的傾向。基礎(chǔ)值為94-100%。僅有一個(gè)患者具有94%的基礎(chǔ)值，且此值是該患者記錄的最低值。排除這個(gè)患者，基礎(chǔ)值為96-100%。在240分鐘的時(shí)間內(nèi)，個(gè)體患者的最低值在92-98%之間變化。這些低值僅在各患者中見(jiàn)到一次，他們分別接受150/200|Lig的靜脈內(nèi)劑量，200jLig的靜脈內(nèi)劑量和100/150/200)ig的鼻內(nèi)劑量。第240分鐘時(shí)，最后的氧飽和值在96%-100%之間變化。處磁和給藥途徑之間似乎沒(méi)有差異，但似乎存在著較低的氧飽和可隨芬太尼劑量的增加而持續(xù)延長(zhǎng)的傾向。這與我們的預(yù)期十分相符。因此可推斷，對(duì)于這組健康的患者而言，氧飽和在治療期間可保持令人滿意。討論試'驗(yàn)淑，？財(cái)和GC尸,顛疼痛模型-阻生下頜第三臼齒的去除-是一種用于研究阿片及其它止痛劑止痛效果的標(biāo)準(zhǔn)化模型。該模型被很好地證明。它具有適于下頜兩側(cè)使用的優(yōu)點(diǎn)，可進(jìn)行交叉設(shè)計(jì)，并由此減小藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)反應(yīng)的差異。所用的單一劑量設(shè)計(jì)反應(yīng)了此試驗(yàn)的治療說(shuō)明性。試驗(yàn)治療的隨機(jī)和雙盲給藥用于避免偏差。出于道德、的原因，沒(méi)有包括安慰劑組。靜脈內(nèi)芬太尼被選作比較者，這是因?yàn)橐容^芬太尼制劑的生物利用度。利用大學(xué)臨床專門運(yùn)行此模型還具有下列優(yōu)點(diǎn)，即它可用于以相同的方式管理，通知和治療患者。因?yàn)橐呀?jīng)使用此模型進(jìn)行過(guò)相當(dāng)多的試驗(yàn)，因此工作人員在數(shù)據(jù)采集和ICH-GCP要求方面具有豐富的經(jīng)驗(yàn)。摩謬數(shù)^的W論芬太尼的使用應(yīng)當(dāng)通過(guò)臨床評(píng)估來(lái)監(jiān)測(cè)。芬太尼血漿濃度的使用應(yīng)當(dāng)是臨床有效的；然而，血漿水平不能反映出患者對(duì)芬太尼的敏感性，因此不應(yīng)被用作功效或毒性的唯一決定因素。芬乂^的求產(chǎn)水"f阿片-沒(méi)有服用阿片患者的止痛已經(jīng)在0.2-1.2ng/mL的范圍內(nèi)獲得(16),從而證實(shí)此研究達(dá)到了芬太尼的治療止痛血漿濃度。研究群體中的C咖x-鼻內(nèi)從75mg芬太尼的0."7ng/ml增加至200pg芬太尼的1.7ng/ml。靜脈內(nèi)制劑的相應(yīng)結(jié)果為0.9和2.6ng/ml。兩種群體中的靜脈內(nèi)給藥和研究群體中的鼻內(nèi)給藥均具有線性的劑量-濃度關(guān)系。較小的C謹(jǐn)w暗示鼻內(nèi)給藥的芬太尼在與血漿濃度有關(guān)的副作用方面，具有更有利的副作用分布。研究群體鼻內(nèi)給藥的平均Tmax為12.8分鐘，靜脈內(nèi)給藥為6.0分鐘。PP群體的相應(yīng)值為13.0和5.8分鐘。文獻(xiàn)中報(bào)道了在標(biāo)準(zhǔn)化消耗200，400,800,和1600pg劑量的口服經(jīng)粘膜芬太尼15分鐘后，可在20-40分鐘后產(chǎn)生峰值濃度(16)。此外，當(dāng)在6小時(shí)內(nèi)，給予800jug口服經(jīng)粘膜芬太尼檸檬酸鹽3次的時(shí)候，有12名健康志愿者離去，各劑量達(dá)到峰值濃度的中值時(shí)間為24,22,和23.5分鐘。因此，相對(duì)于類似的選擇性芬太尼治療，Tmax-"被看作是令人滿意的。此試驗(yàn)中鼻內(nèi)給藥的芬太尼達(dá)到了可感知的治療藥物水平，并證實(shí)了它可比Actiq更短時(shí)間地達(dá)到峰值濃度。當(dāng)比較給藥途徑時(shí)，AUCo-3-"和AUCo.3-靜脈內(nèi)間存在著差異，而AUQ)告具內(nèi)和AUC。-co-靜脈內(nèi)之間的差異不顯著。因此，鼻內(nèi)制劑的生物利用度被認(rèn)為是100%。對(duì)周期作用還存在著某些擔(dān)心。也未能闡明芬太尼或其它給藥周期間的明顯差異。在出版物中，不同遞送系統(tǒng)中其它鼻內(nèi)制劑的生物利用度已經(jīng)被證實(shí)約為70%。以可能不太精確的方式遞送不同大小液滴的不同裝置可說(shuō)明此研究所得的非常低的生物利用度。此外，其它研究多次給予劑量，導(dǎo)出在每次給藥時(shí)損耗的可能性。另一方面是芬太尼迅速粘附表面的能力。目前還不清楚在已公開(kāi)的研究中是否考慮了這個(gè)事實(shí)。據(jù)報(bào)道，口腔經(jīng)粘膜制劑具有50%的生物利用度(16)。趟效在獲得止痛作用方面，快速起效是非常重要的。本試驗(yàn)靜脈內(nèi)給藥后的中值起效時(shí)間為1分鐘，鼻內(nèi)給藥后的時(shí)間為7分鐘。在實(shí)際生活中，靜脈內(nèi)注射前還要花費(fèi)一定的時(shí)間準(zhǔn)備，并由護(hù)士或醫(yī)生提供，而鼻內(nèi)給藥可由患者自身在意識(shí)到需要止痛后，立即進(jìn)行治療。因此，在自己鼻內(nèi)給予芬太尼后，同樣可獲得最迅速的疼痛緩解。在本試驗(yàn)中，芬太尼被提供給"健康的"患者。然而，據(jù)信PK和止痛變量在其它患者，例如癌癥患者中將會(huì)是相似的。鼻內(nèi)給藥后的起效至少與肌內(nèi)(7-8分鐘(16))和口服經(jīng)粘膜給藥(15分鐘內(nèi)，(16))后的結(jié)果一樣好。斧膽錄萌靜脈內(nèi)給藥后的止痛作用持續(xù)時(shí)間為49分鐘，鼻內(nèi)給藥后為56分鐘。單一靜脈內(nèi)給藥(直到100pg)的作用持續(xù)時(shí)間為30-60分鐘(16)。肌內(nèi)給藥后的持續(xù)時(shí)間為1-2小時(shí)(16)。最近的出版物說(shuō)明了在住院病人的突破性疼痛(BTP)中，有72%的BTP發(fā)作持續(xù)時(shí)間少于30分鐘(16)。在這些患者中，使用具有幾小時(shí)持續(xù)時(shí)間的嗎啡片劑可引起副作用，例如惡心和精神機(jī)能不全，這種副作用持續(xù)的時(shí)間比使用該片劑獲得疼痛緩解所需的時(shí)間還要長(zhǎng)。在這些患者中，鼻內(nèi)給藥的芬太尼可產(chǎn)生所需的疼痛緩解，而且不會(huì)引起延遲的副作用。鼻內(nèi)芬太尼對(duì)癌癥患者BTP的作用近來(lái)已經(jīng)被證實(shí)(15)。引起急性疼痛的各種疾病和病癥對(duì)于止痛作用的最佳持續(xù)時(shí)間沒(méi)有簡(jiǎn)單的假定。然而，多數(shù)臨床疾病均可通過(guò)自己給予足量的鼻內(nèi)芬太尼而迅速獲得疼痛的緩解。鼻內(nèi)芬太尼可單獨(dú)給藥或作為補(bǔ)充性的疼痛治療給藥。例子是與手術(shù)后活動(dòng)，更換敷料的短期過(guò)程，心絞痛，膽痛和創(chuàng)傷有關(guān)的疼痛。對(duì)于需要比單一劑量芬太尼更長(zhǎng)時(shí)間緩解疼痛的發(fā)作而言，可多次鼻內(nèi)給藥。兩種制劑的止痛性均是以疼痛強(qiáng)度，疼痛強(qiáng)度差值和疼痛強(qiáng)度差值的和描述的。結(jié)果表明用兩種制劑獲得的總的止痛作用沒(méi)有什么不同。總印象值隨著劑量而增加，即用試驗(yàn)治療劑量獲得的滿意度比用較高劑量獲得的滿意度更顯著。靜脈內(nèi)給藥的值傾向于比鼻內(nèi)給藥更高。當(dāng)接受劑量時(shí)，靜脈內(nèi)給藥的較高值可反應(yīng)出接受兩種藥物的事實(shí)?；趩我唤o藥的安全性結(jié)論僅具有有限的價(jià)值，這是因?yàn)椴粫?huì)出現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)的血漿濃度和可能的藥物積聚。因此，這里沒(méi)有研究所有的芬太尼副作用分布。在將來(lái)的試驗(yàn)中，應(yīng)特別注意呼吸抑制的危險(xiǎn)，這是因?yàn)榉螕Q氣不足可在芬太尼的治療范圍內(nèi)發(fā)生。然而，在非-阿片耐受患者中，危險(xiǎn)隨著血漿水平高于2ng/ml而增加，特別是患肺病的患者或接受其它引起呼吸抑制藥物的患者(16)。明顯的呼吸抑制隨著血漿芬太尼濃度l-3nl/ml而發(fā)展，而呼吸作用在濃度低于0.7nl/ml時(shí)不明顯。血漿芬太尼濃度和Pco2間沒(méi)有可預(yù)測(cè)的關(guān)系(16)。在阿片-沒(méi)有服用阿片患者中，CNS作用隨著血漿芬太尼水平高于:3ng/ml而增加(16)。然而，芬太尼的副作用分布與該化合物預(yù)期的副作用一致。芬太尼的鼻內(nèi)給藥可提供各種有益之處。它對(duì)于具有惡心或嘔吐，頑固性便秘或胃腸道吸收受損的患者比較理想。給藥的簡(jiǎn)便性可促進(jìn)不自主的患者，像兒童和精神混亂/有殘疾患者的順應(yīng)性。鼻內(nèi)芬太尼可由患者自己服用，從而使醫(yī)務(wù)工作人員更加輕松。即使減少對(duì)藥物的需要，也可迅速獲得心理學(xué)方面的獨(dú)立和充足的止痛作用。鼻內(nèi)給藥是非-侵襲性的，因此可使感染的危險(xiǎn)減到最小。鼻內(nèi)芬太尼在患者可控的止痛方面，還是一種有價(jià)值的替代方法。這>癥鼻內(nèi)芬太尼的主要適應(yīng)癥是癌癥患者的BTP,手術(shù)后疼痛的臨床治療，良性的急性疼痛發(fā)作，像心絞痛，膽痛，創(chuàng)傷和更換敷料。兒科患者也可從鼻內(nèi)芬太尼的簡(jiǎn)便給藥受益。在處理緊急/急性疼痛情況的各種組織，例如軍隊(duì)，艦隊(duì)，飛機(jī)，救護(hù)隊(duì)和運(yùn)動(dòng)部門中，均可找到有效，迅速起效且易使用的芬太尼。比較具有已知藥動(dòng)學(xué)特性的芬太尼藥動(dòng)學(xué)結(jié)果。鼻內(nèi)芬太尼的生物利用度與靜脈內(nèi)芬太尼沒(méi)有什么不同。在此試驗(yàn)中看到的，止痛作用在幾分鐘內(nèi)起效，對(duì)于治療疼痛是一個(gè)很重要的有益之處。有限的，大約1小時(shí)的鼻內(nèi)芬太尼作用持續(xù)時(shí)間在各種臨床方案中也是有益的。兩種制劑的止痛性能是由疼痛強(qiáng)度，疼痛強(qiáng)度差值和疼痛強(qiáng)度差值的和描述的。結(jié)果表明兩種制劑獲^f尋的總的止痛效果沒(méi)有什么不同。這些觀察結(jié)果和鼻內(nèi)給藥途徑的有益之處使鼻內(nèi)芬太尼成為一種最有希望的，治療疼痛的新途徑，其可單獨(dú)使用或作為補(bǔ)充的疼痛療法使用。參考文獻(xiàn)1.WorldMedicalAssociationDeclarationofHelsinki。涉及人類受試者的生物醫(yī)學(xué)研究中的推薦指導(dǎo)醫(yī)師2..MICROMEDEXHealthcareSeriesNEWIntegratedIndexTM,Drugdex藥物i平估芬太尼，持續(xù)到06/98，Internetversion3.ShannonCN,BaranowskiAP。阿片在非-癌性疼痛中的應(yīng)用。BrJHospMed1997;58:459-4634.SchwagmeierR,OelmannT，DannappelT,StriebelHW.患者可控的鼻內(nèi)止痛(PCINA)的患者耐受性。麻醉學(xué)1"6;45:231-2345.StriebelHW,KoenigsD，KramerJ.通過(guò)適于鼻內(nèi)需要的芬太尼的滴定治療手術(shù)后疼痛。麻醉學(xué)1992;77:281-2856.StriebelHW,KramerJ,LuhmannI,Rohierse-HohlerI，RiegerA。PharmakokinetischeStudiezurintranasalenGabevonFentanyl。DerSchmertz1993;7:122-257.0，NeilG,PaechM,WoodF.患者可控的鼻內(nèi)止痛(PCINA)裝置的最初臨床應(yīng)用。AnaesthIntensiveCare1997;25:408-4128.PersonalcommunicationfromH6gskildeS.'Laegeambulancen，中芬太尼使用的安全性和功效。2000年4月9.TaburetAM,SteimerJL,DoucetD，SinglasE.LetempsdepresencemoyendansI,organisme。Unnouveauparam6trepharmacocin6tiqu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