專利名稱：：FSH和hCG的單一組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的促性腺激素制劑。更具體地，本發(fā)明涉及用于刺激卵巢的藥物制劑，其中存在促卵泡激素(FSH)和人絨毛膜促性腺激素(hCG)。
背景技術(shù)：
：輔助生殖技術(shù)(ART)過程一般需要用外源性促性腺激素治療來刺激卵泡的生長與成熟。當(dāng)促性腺激素用于治療不排卵女性時，目的是重現(xiàn)正常的月經(jīng)周期，盡管單一、主要卵泡在誘導(dǎo)排卵之前成熟。相反，對于進(jìn)行體外受精(IVF)的婦女而言，利用受控卵巢刺激(COS)來刺激幾個卵泡的生長和成熟，產(chǎn)生多個卵母細(xì)胞，然后復(fù)得這些卵母細(xì)胞用于VIF過程。盡管近來在ART領(lǐng)域有所發(fā)展，但通過外源性促性腺激素進(jìn)行的卵巢刺激不總是成功的，部分是由于個體對促性腺激素治療的應(yīng)答不同。這種可變性使得對患者的治療復(fù)雜化并導(dǎo)致多胎產(chǎn)和潛在危及生命的并發(fā)癥。促性腺激素在下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)的控制下由腦垂體釋放。促卵泡激素(FSH)和和黃體生成素(LH)是基本上用于卵泡成熟(卵泡生成)和黃體化的垂體激素。FSH在自發(fā)月經(jīng)周期的起初需要卵泡募集(即，卵泡的早期生長)，并且也支持中、后期的卵泡生成。在不排卵婦女和進(jìn)行COS的婦女中治療性施用FSH來誘導(dǎo)卵泡生成。在傳統(tǒng)排卵刺激方法中，F(xiàn)SH在整個治療過程中施用直至重新得到卵母細(xì)胞。持續(xù)的FSH刺激可能導(dǎo)致多次受孕和潛在的致命病癥，即卵巢過度刺激綜合癥(OHSS)。降低FSH的劑量可減少OHSS的風(fēng)險，但低FSH劑量產(chǎn)生的卵泡數(shù)量不足并降低輔助生殖成功的可能性。LH在正常月經(jīng)周期的所有階段起作用。LH刺激卵泡的膜細(xì)胞來產(chǎn)生雄激素基質(zhì)，該基質(zhì)通過粒層細(xì)胞的芳化酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為雌激素。在卵泡成熟后期，約排卵前5-7天，大卵泡開始在粒層細(xì)胞中表達(dá)LH受體，這使得那些卵泡響應(yīng)LH從而繼續(xù)成熟和發(fā)育。Hillier等.，A/o/.Ce〃五m/ocW"o/.100:51(1994)，Campbell等.，丄ie戶(iFer"7.117:244(1999)。然后，LH的中期驟激增激發(fā)卵泡成熟的最終階段和正常月經(jīng)周期中的排卵。中期LH驟增之后的24-48小時內(nèi)排卵。最后，在月經(jīng)周期的第二部分，即黃體期，LH刺激卵巢的黃體中產(chǎn)生雌激素和孕酮使子宮為植入和妊娠作準(zhǔn)備。在卵巢刺激方案中，hCG可作為LH活性源，因為hCG和LH均通過相同的受體起作用。Filicori等.，i/畫"17:2009(2002a);Martin等.，F(xiàn)eW/.5VeW/.76:0-49(2002)。雖然文獻(xiàn)中傾向于hCG和LH作為代替物治療，但是相比于LH，hCG具有較長的半衰期，因此比LH更有效。實際上，科技文獻(xiàn)一般未提及在天然產(chǎn)生的促性腺激素制劑中LH活性的確定。但參見Filicori等.，//畫"尺e;W"—k8:543，552(2002b)("—種具體的hMG制劑中可能的hCG含量"外推為"每安瓿5IU"，這樣"在這種hMG制劑中含有的75IU的LH效力約有30IU由hCG提供"("likelyhCGcontentof[aparticular]hMGpreparation"extrapolatedtobe"~5IUperampoule,"suchthat,"ofthe75IUofLHpotencycontainedinthishMGpreparation,about30IUareprovidedbyhCG"))。該文獻(xiàn)披露了在整個排卵刺激中結(jié)合FSH使用LH活性或低劑量的hCG，但缺乏關(guān)于LH活性補(bǔ)充的有效量和定時的指導(dǎo)。例如，Martin等.，F(xiàn)eW//.&en7.76:0-49(2002)的摘要披露了在刺激卵巢的過程中每天施用2.5pg的重組hCG(維持血清hCG水平為l-3mIU/mL)。Gordon等披露了施用具有0、1、25禾卩75IULH活性的75IUFSH。//"ma12(Suppl.1):52(1997a);同上:53(1997b)。發(fā)表的研究披露了在整個刺激過程中以FSH和LH比例為150:0、150:37.5、150:75和150:150施用LH活性。Filicori等.,(2002a)。此外，文獻(xiàn)記錄了用50IUhCG/天補(bǔ)充FSH刺激(Filicori等.，J.C/z'".五"&cn'"o/.cfeMWflZw/.84:2659(1999))以及施用7天150IU的FSH，然后用FSH與hCG比例為150:0、50:50、25:100和0:200(同上.87:1156(2002c))的治療方案。文獻(xiàn)記錄了含有FSH和LH活性的其它組合物以及與LH活性結(jié)合的FSH的用途。例如公開于2000年11月16日的PCT申請WO00/67778涉及結(jié)合FSH使用LH或等量的hCG在不排卵婦女中誘導(dǎo)卵泡產(chǎn)生。'778申請更具體地披露了以100-1500IU/天的劑量(第四頁，26-29行)和FSH:LH比為1:1.5至ijl:20(同上，16-18行)施用LH或"其生物活性類似物"。美國專利號5，929，028涉及含有一種或多種天然或重組促性腺激素的液體制劑，包括FSH、LH和hCG。'028專利討論了天然來源的人絕經(jīng)期促性腺激素(hMG)組合物，該組合物具有比例約1:1的FSH和LH活性，但未述及除了市售hMG制劑的1:1比例外的其它FSH與LH活性比例。此外，市售制劑可含有FSH和LH。含具有75IULH活性的75IUFSH(Pergonal、Humegon、Menogon、Repronex禾卩Menopur)禾口具有25或35IULH活性的75IUFSH(Normegon和Pergogreen)的人源制劑是可用的。雖然原因不明，但是一般認(rèn)為"過量的"LH水平導(dǎo)致卵泡閉鎖、抑制卵泡細(xì)胞增殖和過早黃體化。一般參見Filicori，F(xiàn)eW/.&eh/.79:253(2003)。雖然近來的研究工作有其它建議，但在本領(lǐng)域還是持有這樣的觀念，即LH活性必須在一定的范圍內(nèi)并且低于或高于"LH上限"會損害正常的卵泡發(fā)育。Shoham，尸eW〃.&e〃7.70:1170(2002)?？偟膩碚f，公開的證據(jù)表明在排卵誘導(dǎo)過程中補(bǔ)充具有LH活性的FSH可減少治療的持續(xù)時間以及用來達(dá)到合適的卵泡發(fā)育的促性腺激素的量。Filicori等.，(1999)，(2002b)。但另一方面，堅持的看法是"高"LH水平對卵泡發(fā)育有負(fù)影響。該看法指導(dǎo)常規(guī)的卵巢刺激模式，該模式包括在整個受控卵巢刺激中施用FSH。在卵泡發(fā)育的早期至中期，外源性LH活性視為不必要的，甚至是有害的。因此，卵巢刺激的常規(guī)方式僅需要用75IU/天的FSH治療。在該常規(guī)方案中，僅在卵泡達(dá)到一定的發(fā)育階段后施用LH活性來誘導(dǎo)排卵。僅是近來，LH活性才在整個治療過程中施用，而LH活性在該情況中有效的最佳量和定時仍有爭議。發(fā)明簡述卵巢刺激的常規(guī)方案未提供使卵泡發(fā)育最優(yōu)化的選擇性治療方案。此外，現(xiàn)有的促性腺激素制劑不易適用于不同的治療目的。所以，需要有以不同比例結(jié)合FSH和hCG的組合物，藉此專業(yè)人員可使促性腺激素的治療方案適用于個體患者的需要。也需要在不排卵女性中使用這些組合物來刺激卵泡產(chǎn)生并用于ART過程的范圍中的方法。為了這些目的，本發(fā)明尤其提供以單一制劑供給的含有各種量的FSH和hCG的以及各種FSH和hCG比例的藥物組合物。這些化合物能使專業(yè)人員以靈活的方式使排卵刺激最優(yōu)化，而用現(xiàn)有制劑是不可能的。本發(fā)明也包括通過使用不同F(xiàn)SH:hCG比例的組合物來誘導(dǎo)排卵的方法。作為卵泡生成階段或患者應(yīng)答差異的功能，該創(chuàng)造性的方法允許漸增地調(diào)節(jié)FSH與hCG的比值，產(chǎn)生更安全和更成功的排卵刺激。本發(fā)明的一個實施方案是基本上由在藥學(xué)上可接受的載體中的FSH和hCG組成的藥物組合物。按照本發(fā)明，施用該組合物時，這種組合物中的FSH和hCG比例有助于卵泡生成和卵泡的成熟而不過度刺激卵巢。在這方面，使用短語"基本上由...組成"指盡管可能含有其它成分，但該組合物不含有抑制或降低該組合物關(guān)于卵泡生成或卵泡成熟的有益特性的任何成分。本發(fā)明的另一個實施方案是一種含有第一個小瓶和第二個小瓶的裝置，每個所述的小瓶含有基本上由藥學(xué)上可接受的載體中的FSH和hCG組成的藥物組合物，其中，施用該組合物時，所述FSH與hCG的比例有益于卵泡生成和卵泡成熟而不過度刺激卵巢。第一個小瓶和第二個小瓶之間的FSH與hCG的比例不同。本發(fā)明的另一個實施方案一種是誘導(dǎo)排卵的方法，包括施用至少一種藥物組合物、檢測血清激素水平、卵泡大小和卵泡數(shù)量、然后通過施用hCG丸劑來誘導(dǎo)排卵，其中所述的至少一種藥學(xué)組合物的特征在于FSH與人hCG的比例選自:50IUFSH:1IUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:10IUhCG、50IUFSH:25IUhCG、50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:1IUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:25IUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:75IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:1IUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:10IUhCG、100IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:1IUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:IOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:75IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH:400IUhCG、200IUFSH:1IUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:IOIUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:IOOIUhCG、200IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。本發(fā)明其它的特征、目的和優(yōu)點在以下的詳細(xì)描述中是顯而易見的。然而，應(yīng)該理解的是，表明本發(fā)明的優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述僅是出于說明性的目的，而非限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員能從詳細(xì)描述中作出在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的各種改變或改進(jìn)是顯而易見的。附圖簡述圖1顯示了有用的FSH-hCG比值，其中FSH的量以國際單位(IU)表示，而hCG的量以國際單位IU(圖lA)和微克(Fig.1B)表示。圖2是描述使用上述FSH:hCG組合物的本發(fā)明提出的治療方案的柱狀圖。優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明提供用于新穎的治療模式的組合物和方法，其特征在于通過在整個治療階段施用與FSH結(jié)合的hCG以及通過調(diào)節(jié)FSH-hCG比例來最優(yōu)化排卵刺激。這種模式基本上不同于一般以75-300IU/天單獨施用FSH并在中期施用LH活性丸劑來誘導(dǎo)排卵的常規(guī)方法。本發(fā)明提供具有寬范圍的FSH與hCG比例的藥物組合物。本發(fā)明的組合物和方法使得醫(yī)生能方便地制定適于某個特定患者的狀況的治療方案，能基于卵泡生成的不同階段以及患者對促性腺激素不同的應(yīng)答來微調(diào)FSH與hCG的比例。此外，具有一定范圍的治療性組合物(包括具有高水平hCG的那些組合物)使得醫(yī)生可方便地為各種ART過程提供所需的治療。使用現(xiàn)有的促性腺激素制劑不可能具有這種靈活性。因為本發(fā)明的組合物具有寬范圍的FSH與hCG比例，所以本發(fā)明可方便地在任何排卵誘導(dǎo)與ART過程中用于刺激卵泡生成和排卵，其中包括不排卵性不育癥的治療、體外受精(IVF)、胞質(zhì)內(nèi)精子注射(ICSI)、配子輸卵管內(nèi)移植(GIFT)、合子輸卵管內(nèi)移植(ZIFT)、冷凍保存胚胎移植、宮內(nèi)人工授精(IUI)、供者卵母細(xì)胞移植、供者卵母細(xì)胞的冷凍保存胚胎移植和用于宿主子宮移植的ART周期。本發(fā)明的組合物和方法也可用于治療不排卵患者和具有低促性腺激素功能減退癥和多囊卵巢綜合癥的患者。本發(fā)明的組合物利用hCG作為LH活性源。hCG與LH受體結(jié)合并通過這些受體發(fā)揮其生物作用；不存在單獨的hCG受體。使用本發(fā)明的hCG比使用LH具有顯著的優(yōu)點。例如，人源hCG比人源或重組FSH便宜。因此，從成本角度來看，在刺激方案期間使用最小量的FSH化是有利的。此外，在本發(fā)明的藥學(xué)組合物中使用hCG更加生理性地且有效地支持COS過程中大的和成熟的卵泡的最終成熟階段，增加卵巢和血液的雌激素水平，提高卵母細(xì)胞和胚胎的質(zhì)量，減少FSH的施用量和施用持續(xù)時間，并降低FSH相關(guān)并發(fā)癥(例如，多次受孕和OHSS)的風(fēng)險?？傊景l(fā)明的組合物和方法使得治療方案比那些常規(guī)的實踐方案可實現(xiàn)更高的成功率、降低并發(fā)癥的風(fēng)險、易于實施以及成本更低。除非另有指明，所有使用的技術(shù)和科學(xué)術(shù)語均與通常的技術(shù)慣例一致。本說明書中的術(shù)語以及描述的實驗室過程一般是本領(lǐng)域熟知且常規(guī)使用的。標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)用于重組核酸方法、微生物培養(yǎng)、細(xì)胞培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、轉(zhuǎn)化、分析化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)、化學(xué)合成、化學(xué)分析和藥物制劑與傳遞。酶反應(yīng)以及純化和/或分離步驟一般按照生產(chǎn)商的使用說明書進(jìn)行。除非另有說明，所討論的技術(shù)和方法均按照常規(guī)披露的方法進(jìn)行，例如Sambrook等.，《分子克隆實驗室手冊》(MOLECULARCLONINGALABORATORYMANUAL),第二版，(冷泉港實驗室出版社，1989)，和《最新分子生物學(xué)實驗指南》(CURRENTPROTOCOLSINMOLECULARBIOLOGY)，JohnWiley&Sons，1989)。FSH和hCG的單一組合本發(fā)明提供用于在哺乳動物中誘導(dǎo)卵巢刺激的新穎藥物組合物。"哺乳動物"指人、非人的靈長類、綿羊、豬、奶牛、馬、驢、小鼠、大鼠、兔、豚鼠、狗、貓或捕獲的野生動物。哺乳動物優(yōu)選人。所述藥物組合物含有50-200IUFSH以及1-400IU人源hCG(見圖IA)。該組合物優(yōu)選含有以下比例的FSH和hCG:50IUFSH:lIUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:10IUhCG、50IUFSH:25IUhCG、50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:100IUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:lIUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:25IUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:75IUhCG、75IUFSH:100IUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:lIUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、畫IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:100IUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:lIUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:IOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:75IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH:400IUhCG、200IUFSH:lIUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:10IUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:IOOIUhCG、200IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。所述組合物更優(yōu)選含有以下比例的FSH和hCG:50IUFSH:1IUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:IOIUhCG、50IUFSH:25IUhCG、50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:100IUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:lIUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:lIUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、100IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:lIUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:lOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:75IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH:400IUhCG、200IUFSH:lIUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:IOIUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:IOOIUhCG、200IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。在更優(yōu)選的實施方案中，所述組合物含有50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH:200IUhCG或50IUFSH:400IUhCG。這些比例在需要多重施用的治療方案中有用，因為可方便地施用多個安瓿。在另一個更優(yōu)選的實施方案中，所述的組合物含有IOOIUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG或100IUFSH:400IUhCG。這些比例使得醫(yī)生能選擇具有較高FSH劑量的組合物。這些組合物在需要較高劑量FSH的治療開始時特別有用。在其它更優(yōu)選的實施方案中，所述組合物含有100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG或100IUFSH:25IUhCG。這種組合物提供在治療開始時有利的劑量較低的hCG。純化的FSH可用本領(lǐng)域已知的任何方法獲得。文中使用的FSH包括人源和重組FSH、FSH類似物以及去糖基化、未糖基化和修飾的糖基化形式。人源FSH可通過本領(lǐng)域已知的任何方法從天然來源純化，例如尿、垂體和胎盤。分離人源FSH的過程描述于，例如Fevold等.，五"&cW"o/og;;26:999(1940)、Fraenkel-Conrat等.，/Voc.Soc.五;c;7.5/o/,Meaf.45:627(1940)、McShan禾卩Meyer，/.S/o/.C/em.135:473(1940)、Greep等.，同上.133:289(1940)、Li等.，Science109:445(1949)以及Roos和Gemzell，CIBRAFOUNDATIONSTUDYGROUP，No.22(Little，Brown和Co.，Boston,MA，1965)。純化的人源FSH市售可得并以以下商品名出售Fostimon(AMSA/IBSA)、MetrodinHP⑧(Serono)和Bravelle(Ferring)。重組FSH可通過幾種已知的方法獲得。例如，Keene等.，丄歷o/.CAem.26:4769(1989)和WO86/04589描述了在嚙齒類動物細(xì)胞中生物活性人FSH的表達(dá)與純化。重組FSH也是以以下商品名市售可得Follistim(Organon)、Puregon⑧(Organon)禾口Gonal-F(Serono)。利用在翻譯后修飾程度有差別的FSH同種型是有利的。由于不同的修飾，這些同種型在總的電荷、唾液酸(一種末端糖)或硫酸酯摻入的程度、受體結(jié)合親和力以及血清半衰期上表現(xiàn)出不同。Chappel等.，五"&cr/"eiev/e肌4:179(1983);Snyder等.，Mo/.Ce〃.五m/ocn'".54:115(1987)。這些形式可基于它們的總電荷相互分離并且所有的同種型均表現(xiàn)出生物活性。表現(xiàn)出較高負(fù)電荷的同種型是唾液酸化程度更高的，由于其血槳存活時間延長表現(xiàn)出較長的代謝清除率和較大的生物活性。hCG可通過本領(lǐng)域任何己知的方法獲得。文中使用的hCG包括人源和重組hCG。人源hCG可從任何合適的來源(例如，尿和胎盤)通過本領(lǐng)域已知方法獲得，例如Zondek和Aschheim，Klin.Wochenschr.7:931(1928);Katzman等.，同上.148:501(1943)和Claesson等.，Jc似fwdocr/wo/.1:1(1948)披露的。純化的人hCG市售可得并以以下商品名出售ProfasiHP(Serono)、Gonasi⑧(AMSA/IBSA)和Choragon、Novarelin(Ferring)。表達(dá)與純化重組hCG的方法是本領(lǐng)域已知的并披露于，例如Gupta和Dighe，J.Mo/.Em/ocWwo/ogy22:273(1999)。與人源hCG相比，重組hCG具有約高25倍的活性(按重量計)。。例如，見Chang等.，尸er"/.&en7.76:67(2001);歐洲重組人絨毛膜促性腺激素研究小組(TheEuropeanRecombinantHumanChorionicGonadotrophinStudyGroup),/^""/.&en7.75:1111(2001)。所以，當(dāng)重組hCG用于所述組合物時，可相應(yīng)調(diào)節(jié)hCG的量來提供需要國際單位的hCG活性。以圖IA所示的值為基礎(chǔ)，圖IB顯示了沿著此線的調(diào)節(jié)情況。FSH和hCG活性的量可使用本領(lǐng)域已知的分析方法來測定。在藥典VanHell生物測定中，1IU的hCG等于5-7IU的LH。VanHell等.，爿"a￡>^ocr/".47:409(1964)。組合物中的hCG活性可用任何已知的分析方法測定，包括VanHell生物測定、如Dighe禾卩Moudgal.^n^.歷oc/em.5/o;^;^.225:490(1983)中所述的放射性受體測定、全動物生物測定、卵巢抗壞血酸耗竭測定和MA10Leydig細(xì)胞生物測定(披露于Ascoli，五m/ocn'"o/ogy108:88(1981))。FSH活性可類似地用受體結(jié)合測定和全動物生物測定來確定。在一給定的組合物中的FSH和hCG蛋白質(zhì)的量可通過固體化合物的重量、蛋白質(zhì)測定(例如Bradford和Lowry測定)和免疫測定技術(shù)(例如ELISA和Western印跡)來確定。FSH:hCG組合物可通過在水性溶液中混合純化的FSH和hCG產(chǎn)物來配制，通過分批調(diào)節(jié)獲得所需的FSH:hCG比例，然后進(jìn)行無菌過濾、無菌充填并且如果需要可凍干。FSH:hCG組合物也可制定純化條件為能在最初產(chǎn)生所需的FSH:hCG比例的方法來配制(即，無需如此混合)。本發(fā)明的藥物組合物可配制進(jìn)用于任何給藥途徑的熟知的組合物，例如口服給藥、直腸給藥、胃腸道外給藥(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、腦池內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑)或作為口腔或鼻腔噴霧劑。用于這種目的的典型的組合物含有如《雷明頓藥物科學(xué)》(REMINGTON'SPHARMACEUTICALSCIENCES),第15版，(MackPublishingCo.,1975)，1405-12與1461-87頁和《國家處方集XIV》(THENATIONALFORMULARYXIV)，第14版，(AmericanPharmaceuticalAssociation,1975)所述的藥學(xué)上可接受的載體(例如水性溶液)、無毒賦形劑(包括鹽類、防腐劑、緩沖液等)。合適的水性和非水性運載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑的例子包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、乙二醇等)、羧甲基纖維素和其合適的混合物，植物油(例如橄欖油)和可注射的有機(jī)酯類(例如油酸乙酯)。本發(fā)明的組合物也可含有添加劑，例如(但不限于防腐劑、潤濕劑、乳化劑和分散劑)。也可包括抗細(xì)菌劑和抗真菌劑來阻止微生物的生長并包括，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。此外，視需要可包括等滲劑，例如糖、氯化鈉等。在一些情況中，為延長作用時間，需要減緩FSH和hCG從皮下或肌肉內(nèi)注射的吸收。這可通過使用具有水溶性差的晶體或無定型物質(zhì)的液體懸浮液來實現(xiàn)。FSH和hCG的吸收率取決于其溶解速率，而溶解速率又依次取決于晶體大小和晶型。此外，胃腸外給藥的FSH和hCG組合形式的延遲吸收可通過將FSH和hCG組合溶解或懸浮在油載體中實現(xiàn)?？勺⑸涞拈L效形式可通過在生物可降解的聚合物(例如聚交酯-聚乙交酯)中形成FSH和hCG組合的微囊基體來制成實現(xiàn)。對FSH和hCG組合的釋放率的控制取決于FSH和hCG組合與聚合物的比例以及所利用的具體聚合物的性質(zhì)。其它生物可降解聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酸酐。長效可注射制劑也可通過將FSH和hCG組合截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備?？勺⑸渲苿┛蓽缇缤ㄟ^截留細(xì)菌的濾器過濾或引入無菌固體組合物形式的殺菌劑，該殺菌劑在使用前溶解或分散于無菌水或其它無菌的可注射介質(zhì)中。可注射制劑可以任何合適的容器提供，例如，小瓶、預(yù)填充的注射器、注射筒等?？勺⑸渲苿┛勺鳛榫哂兴幬锝M合物的產(chǎn)品提供，該組合物含有適合于獨立施用或一起施用的FSH或hCG。如果獨立施用，可連續(xù)給藥。該產(chǎn)品可以任何合適的包裝提供。例如，產(chǎn)品可含有許多預(yù)填充的注射器，這些注射器含有FSH、hCG或FSH和hCG的組合，注射器包裝在泡罩形包裝中或其它可維持無菌的裝置中。產(chǎn)品可任選包括使用FSH和hCG制劑的使用說明。藥物組合物中各種成分的pH和確切的濃度可根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)方法調(diào)節(jié)。參見，古德曼和吉爾曼的《治療的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(THEPHARMACOLOGICALBASISFORTHERAPEUTICS),第7版。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物作為胃腸外給藥的組合物提供。制備胃腸外制劑的常規(guī)方法是本領(lǐng)域已知的并描述于雷明頓《藥劑學(xué)的科學(xué)及實踐》(THESCIENCEANDPRACTICEOFPHARMACY),同上，780-820頁。胃腸外組合物可作為液體制劑或固體制劑提供，固體在使用前要與無菌的可注射介質(zhì)混合。在尤其優(yōu)選的實施方案中，胃腸外組合物以劑量單位形式提供以便給藥和劑量均勻。說明書中的"劑量單位形式"指適合作為單元劑量用于有待治療的哺乳動物受試者的物理離散的單位，其中每個單位含有與所需藥物載體結(jié)合的計算預(yù)定量的活性物質(zhì)以產(chǎn)生所需的治療效果。本發(fā)明新穎的劑量單位形式的規(guī)格受限于并直接取決于活性物質(zhì)的獨特性能和要實現(xiàn)的具體療效以及本領(lǐng)域的配制活性物質(zhì)用于哺乳動物受試者的內(nèi)在限制。單位劑型可含有，例如50、75、100、150和200IU的FSH與1、5、10、25、50、75、100、200、300和400IU的hCG組合。FSH和hCG以比例表示，一般各自以約O.lpg到2000mg/ml的形式存在。懸浮液可含有流變學(xué)修飾的試劑，例如，乙氧基化的異硬脂基醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁(aluminummetahydroxide)、膨潤土、瓊脂和黃芪膠及其混合物。普通技術(shù)人員會明白有效量的FSH和hCG以及FSH和hCG的適當(dāng)比例可憑經(jīng)驗決定。組合物可作為結(jié)合了一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物施用于需要卵巢刺激的受試者。應(yīng)該了解的是，當(dāng)施用于人類患者時，本發(fā)明制劑或組合物的總?cè)談┝坑芍髦吾t(yī)生在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。任何具體的患者的特定治療有效劑量水平取決于各種因素要獲得的應(yīng)答的類型和程度、具體使用的制劑或組合物的活性、具體使用的的制劑或組合物、年齡、體重、健康狀況、患者的性別及飲食、給藥時間、給藥途徑、藥物的排出率、治療的持續(xù)時間等醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的因素。FSH和hCG的"單瓶"組合在排卵刺激中的用途基于治療目的，可選擇具有適當(dāng)?shù)腇SH與hCG比例的組合物并在整個卵巢刺激期間施用該組合物或一系列組合物。醫(yī)生可用一種比例開始刺激并在整個周期調(diào)節(jié)FSH與hCG比例。在治療期間進(jìn)行的調(diào)節(jié)可以周期中的給藥定時或根據(jù)卵泡生成或類固醇生成指示劑(例如卵泡的數(shù)量和大小以及患者的激素水平)為基礎(chǔ)。例如，在治療以低促性腺激素閉經(jīng)為特征的不排卵女性中，可選擇本發(fā)明的組合物并施用來模擬正常月經(jīng)周期中出現(xiàn)的FSH和hCG活性水平。最初可每天施用FSH與hCG比例為100:5的組合物。在第六天開始檢測血清雌二醇水平和卵泡數(shù)量與大小。一旦檢測到至少兩個大于12mm的卵泡與高于200pg/ml的雌二醇水平，可繼續(xù)使用具有FSH與hCG比例為50:200的組合物直至獲得至少一個卵泡的最終成熟參數(shù)大于17mm并且雌二醇水平高于400pg/ml。達(dá)到最終成熟參數(shù)時，用10,000IU的hCG來激發(fā)排卵。在COS期間，選擇組合物來使大的、成熟的卵泡數(shù)量最大化，同時使小的、潛在危險的卵泡數(shù)量最小化。最初可每天施用FSH與hCG比例為250:10的組合物。在第六天開始檢測血清雌二醇水平和卵泡數(shù)量與大小。一旦檢測到至少四個大于12mm的卵泡與高于600pg/ml的雌二醇水平，可施用具有FSH與hCG比例為50:200的組合物直至獲得至少五個卵泡的最終成熟參數(shù)大于17mm并且雌二醇水平高于1,500pg/ml。然后可用10,000IU的hCG來激發(fā)促使排卵。初步的臨床研究證實了誘導(dǎo)排卵之前施用hCG的積極作用。一個研究的結(jié)果示于表1。在COS周期的最初八天中，四組婦女每天接受250IUFSH。約在第九天開始直至約第十二天，組I每天繼續(xù)接受250IUFHS，組II每天接受50IUFSH與100IUhCG，組III每天接受50IUFSH和200IUhCG，組IV每天接受50IUFSH和400IUhCG。排卵前的超聲檢測顯示接受hCG的組中大卵泡(〉14mm)數(shù)量增加。此外，每天分別接受100IUhCG和200IUhCG的組II和III在排卵后復(fù)得接近兩倍的卵母細(xì)胞。所有組中質(zhì)量良好的胚胎的受精率和數(shù)量相似，但每天接受100IUhCG的組的妊娠數(shù)量比僅接受FSH的組約高三倍。該項研究表明在排卵誘導(dǎo)的后期共同使用FSH和hCG增加了大卵泡發(fā)育的數(shù)量和增加了復(fù)得的卵母細(xì)胞的數(shù)量并能提高妊娠率。藥物組合物可與一種或多種其它化合物或分子共同施用。"共同施用"指以相同劑型或兩種不同劑型同時施用。本發(fā)明的組合物可與GnRH激動劑和拮抗劑一起施用或在其后施用。GnRH激動劑和拮抗劑用于排卵誘導(dǎo)過程來阻止促性腺激素施用期間的自發(fā)性排卵。GnRH拮抗劑破壞外源性LH活性，導(dǎo)致較少的存活卵母細(xì)胞。因此，本發(fā)明的組合物可在用GnRH拮抗劑治療的開始時施用來提供足夠刺激卵泡發(fā)育以及卵母細(xì)胞成熟的LH活性水平。為提供額外的靈活性，本發(fā)明的組合物可與現(xiàn)有的促性腺激素制劑(例如純FSH、純hCG、純LH和hMG制劑)共同施用。例如，含有75IUFSH和200IUhCG的1安瓿FSH:hCG組合的組合物可與1安瓿含有75IUFSH的高度純化的FSH共同施用導(dǎo)致施用150IU的FSH和200IU的hCG。FSH:hCG組合物在整個卵巢刺激期間連續(xù)施用。"連續(xù)"施用指組合物施用之間從秒、分鐘或天數(shù)上的時間差異。每后來的連續(xù)施用可由具有和以前施用的FSH與hCG比例相同或不同的組合物組成。在優(yōu)選的實施方案中，用FSH與hCG比例不同的FSH:hCG組合物進(jìn)行連續(xù)施用。在更優(yōu)選的實施方案中，每隨后的組合物含有比以前的組合物較大量的hCG。在特別優(yōu)選的實施方案中，F(xiàn)SH與hCG比例如圖2所示遞增地變化。在最優(yōu)選的實施方案中，F(xiàn)SH與hCG比例在整個過程中根據(jù)患者對FSH:hCG組合物的反應(yīng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，患者的反應(yīng)由卵泡生成和類固醇生成標(biāo)記表明。當(dāng)2-4個中間卵泡(12-14mm)的形成與雌二醇水平達(dá)到200-600pg/ml，這表明通過富含F(xiàn)SH的制劑實現(xiàn)了充分的卵泡生成并適合改變?yōu)楦缓琱CG的制劑。整個卵巢刺激期間可通過本領(lǐng)域任何已知的方法檢測卵泡生成和類固醇生成。檢測激素水平和卵泡大小提供了治療方案期間關(guān)于卵巢反應(yīng)的信息并使醫(yī)生能在治療期間調(diào)節(jié)FSH與hCG的比例。例如，使用經(jīng)陰道骨盆超聲檢查可測定卵泡大小。卵泡可分類為大(〉14mm)、中等(10-14mm)或小(<10mm)。可頻繁進(jìn)行經(jīng)陰道骨盆超聲檢查，例如在治療的第0天、第6天、第8天、第10天、第12天、第14天、第16天、第18天和第20天直至排卵期前的hCG施用。雌二醇水平可用任何本領(lǐng)域已知的方法從任何合適的體液(例如，血液、尿液和唾液)中測定，使用免疫測定或化學(xué)發(fā)光測定。以下的實施例描述了本發(fā)明。然而，應(yīng)該理解的是，本發(fā)明不受這些實施例中描述的具體條件或細(xì)節(jié)的限制。用于體外受精的受控排卵刺激當(dāng)施用GnRH激動劑時，在自發(fā)月經(jīng)周期的黃體中期開始治療。排卵誘導(dǎo)在自發(fā)月經(jīng)后的l-2周開始?；蛘咴诼殉泊碳さ牡诹扉_始施用GnRH拮抗劑?；颊邚牡谝惶扉_始每天接受200IUFSH:IOIUhCG的注射直至出現(xiàn)至少4個〉llmm的卵泡并且血清雌二醇水平〉600pg/ml。從這天開始至治療結(jié)束，患者每天接受50IUFSH:200IUhCG。在整個FSH:hCG施用期間進(jìn)行治療監(jiān)測。每天抽取0800-0900之間的血樣并以標(biāo)準(zhǔn)方式制備血清樣品。測定雌二醇水平。在FSH:hCG治療期間和直至排卵期前的hCG施用之前頻繁進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢查。使用化學(xué)發(fā)光監(jiān)測來檢測雌二醇水平(ChironCorp.DiagnosticsACS180，米蘭，意大利)。在達(dá)到最終成熟參數(shù)(4個〉14mm的卵泡和17P-雌二醇水平為800-1500pg/mL)時，施用hCG丸劑(例如10,000IU的hCG)來激發(fā)排卵并復(fù)得卵母細(xì)胞。表l.可變的FSH:hCG比例對用于輔助生殖的卵巢剌激的后期結(jié)果的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>權(quán)利要求1.一種基本上由在至少一種藥學(xué)上可接受的載體中的FSH和hCG組成的藥物組合物，其中，施用所述組合物時，F(xiàn)SH與hCG的比例有助于卵泡生成和卵泡成熟而無卵巢過度刺激。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物不含任何其它哺乳動物來源的蛋白質(zhì)。3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自50IUFSH:1IUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:IOIUhCG、50IUFSH:25IUhCG、50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:lIUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:25IUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:75IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:1IUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、100IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:1IUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:IOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH:400IUhCG、200IUFSH:1IUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:IOIUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:100IUhCG、200IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自50IUFSH:1IUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:IOIUhCG、50IUFSH:25IUhCG、50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:lIUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:lIUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、100IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH駕IUhCG、150IUFSH:lIUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:IOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH，IUhCG、200IUFSH:1IUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:lOIUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:IOOIUhCG、200IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH，IUhCG。5.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自50IUFSH:lIUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:10IUhCG、50IUFSH:25IUhCG、75IUFSH:lIUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:lOIUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:lIUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、100IUFSH::25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH::100IUhCG、150IUFSH:lIUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH::10IUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH::200IUhCG、200IUFSH:lIUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH::10IUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:100IUhCG和200IUFSH:200IUhCG。6.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH:400IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。7.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH:200IUhCG和50IUFSH:400IUhCG。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例是50IUFSH:IOOIUhCG。9.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自100IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG禾卩100IUFSH駕IUhCG。10.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG和100IUFSH:25IUhCG。11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述FSH是人源FSH。12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是凍干形式的。13.如權(quán)利要求l所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是單位劑型。14.如權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是固體劑型。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其特征在于，所述固體劑型選自膠囊劑、片劑、栓劑、丸劑、粉劑和顆粒劑。16.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物是液體形式。17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述液體形式是以小瓶提供。18.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其特征在于，所述液體形式是以預(yù)填充的注射器或藥筒提供。19.一種包含第一個小瓶和第二個小瓶的裝置，每個所述小瓶含有如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述第一個小瓶和第二個小瓶之間的FSH與hCG的比例不同。20.如權(quán)利要求19所述的裝置，其特征在于，所述裝置還包括關(guān)于第一個和第二個小瓶中的組合物的施用時間的使用說明書。21.—種誘導(dǎo)排卵的方法，所述方法包括(A)施用至少一種藥物組合物，所述藥物組合物的特征在于FSH與hCG的比例選自50IUFSH:1IUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:10IUhCG、50IUFSH:25IUhCG、50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:1IUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:25IUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:75IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:1IUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、100IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:1IUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:IOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH:400IUhCG、200IUFSH:1IUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:IOIUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:IOOIUhCG、200IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。(B)監(jiān)測血清激素水平、卵泡大小和卵泡數(shù)目；和然后(C)通過施用hCG丸劑來誘導(dǎo)排卵。22.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH與hCG的比例選自50IUFSH:1IUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:IOIUhCG、50IUFSH:25IUhCG、50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:100IUhCG、50IUFSH:200IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:lIUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:lIUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、100IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:IOOIUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:lIUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:IOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH駕IUhCG、200IUFSH:1IUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:IOIUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:IOOIUhCG、200IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。23.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH與hCG比例選白50IUFSH:1IUhCG、50IUFSH:5IUhCG、50IUFSH:IOIUhCG、50IUFSH:25IUhCG、75IUFSH:lIUhCG、75IUFSH:5IUhCG、75IUFSH:IOIUhCG、75IUFSH:50IUhCG、75IUFSH:IOOIUhCG、IOOIUFSH:IIUhCG、100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG、100IUFSH:25IUhCG、100IUFSH:50IUhCG、100IUFSH:75IUhCG、100IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:lIUhCG、150IUFSH:5IUhCG、150IUFSH:IOIUhCG、150IUFSH:25IUhCG、150IUFSH:IOOIUhCG、150IUFSH:200IUhCG、200IUFSH:lIUhCG、200IUFSH:5IUhCG、200IUFSH:IOIUhCG、200IUFSH:25IUhCG、200IUFSH:50IUhCG、200IUFSH:75IUhCG、200IUFSH:IOOIUhCG和200IUFSH:200IUhCG。24.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH與hCG比例選自50IUFSH:75IUhCG、50IUFSH:IOOIUhCG、50IUFSH，IUhCG、50IUFSH:300IUhCG、50IUFSH:400IUhCG、75IUFSH:200IUhCG、75IUFSH:300IUhCG、75IUFSH:400IUhCG、100IUFSH:200IUhCG、100IUFSH:300IUhCG、100IUFSH:400IUhCG、150IUFSH:300IUhCG、150IUFSH:400IUhCG、200IUFSH:300IUhCG和200IUFSH:400IUhCG。25.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH與hCG比例選自50IUFSH:100IUhCG、50IUFSH:200IUhCG和50IUFSH:400IUhCG。26.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH與hCG比例是50IUFSH:IOOIUhCG。27.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH與hCG比例選自100IUFSH:100IUhCG、100IUFSH:200IUhCG禾卩100IUFSH:400IUhCG。28.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述FSH與hCG比例選自100IUFSH:5IUhCG、100IUFSH:IOIUhCG和100IUFSH:25IUhCG。29.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述步驟(A)包括連續(xù)施用至少兩種藥物組合物，這兩種組合物的特征在于FSH與hCG的比例選自所述的組，即可與所述比例相同或不同。30.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述系列中每個隨后的組合物含有的hCG量比所述系列中以前的組合物增加。31.如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述系列中組合物之間的時間間隔選自1小時、5小時、10小時、12小時、24小時、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、ll天、ll天、12天、13天、14天和15天。32.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述組合物還含有純的FSH。33.如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，所述組合物還含有純的hCG。34.—種含有第一種藥物組合物和第二種藥物組合物的產(chǎn)品，第一種藥物組合物含有FSH而第二種藥物組合物含有hCG，其中第一種和第二種藥物組合物在受控排卵刺激方案中可一起或單獨施用。35.如權(quán)利要求34所述的產(chǎn)品，其特征在于，所述單獨施用是連續(xù)施用。36.如權(quán)利要求34所述的產(chǎn)品，其特征在于，還包括第一種和第二種藥物組合物的使用說明。37.如權(quán)利要求34所述的產(chǎn)品，其特征在于，還包括用來施用第一種和第二種藥物組合物的裝置。38.hCG在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物與一種含有FSH的藥物組合物一起用于治療不孕癥。39.FSH在制備藥物組合物中的用途，該藥物組合物與一種含有hCG的藥物組合物一起用于治療不孕癥。40.如權(quán)利要求38或39所述的用途，用于刺激卵泡生成或排卵。41.如權(quán)利要求38所述的用途，其特征在于，所述FSH與hCG的比例有助于卵泡生成和卵泡成熟而無卵巢過度刺激。全文摘要一種在整個治療階段結(jié)合FSH與hCG施用的新穎排卵刺誘導(dǎo)方式，其中調(diào)節(jié)FSH和hCG的比例來優(yōu)化排卵刺激并使并發(fā)癥減至最少。使用特征在于各種FSH∶hCG比例的組合物使得專業(yè)人員易于制定治療方案并提供不同的治療目的以及個體患者對促性腺激素施用的反應(yīng)。文檔編號A61K38/24GK101156945SQ200710152768公開日2008年4月9日申請日期2004年6月2日優(yōu)先權(quán)日2003年6月3日發(fā)明者M(jìn)·菲力科利申請人:凡林有限公司