專利名稱：：奧拉西坦注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥物制劑，更具體地說(shuō)涉及治療腦損傷藥奧拉西坦注射液。
背景技術(shù)：
：奧拉西坦為新一代腦代謝改善藥，具有如下結(jié)構(gòu)-化學(xué)命名為4-羥基-2-氧代-1-吡咯乙酰胺，屬新型的吡咯烷酮類(環(huán)GAB0B)衍生物。對(duì)腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等均有良好療效。本品選擇性作用于大腦皮層，刺激特異性海馬組織神經(jīng)通路，激活、保護(hù)和修復(fù)大腦神經(jīng)細(xì)胞，但無(wú)中樞鎮(zhèn)靜或興奮作用。奧拉西坦安全性高，病人耐受性好。奧拉西坦臨床適應(yīng)癥廣泛。主要為促進(jìn)神經(jīng)外科手術(shù)后，如腦腫瘤、腦血管病、顱腦損傷、腦出血等昏迷病人蘇醒。它可提高大腦皮層的抗缺氧能力，用于缺血性腦血管疾病，如腦血栓、腦梗塞、一過(guò)性腦缺血等。改善中老年記憶力減退包括健忘癥及腦血管病后的記憶力減退，特別是血管性癡呆，老年癡呆以及頓腦損傷如腦震蕩、腦挫裂傷、顱腦手術(shù)后引起的記憶障礙或各種原因引起的昏迷、記憶與思維障礙，如急性化膿性腦膜炎、病毒性腦炎、肝性腦炎、一氧化碳中毒、電擊傷后。奧拉西坦有固體(口服)和液體(注射)兩種劑型。臨床研究證明，奧拉西坦注射液比吡拉西坦注射液具有更顯著的臨床療效。液體制劑包括大輸液制劑，凍干粉針劑以及水針劑，靜脈滴注用藥劑量為每日1次，每次2—8克。申請(qǐng)?zhí)枮?2135957.1題為"一種奧拉西坦注射液制劑的制備方法及制品"一文中公布了一種奧拉西坦注射液制劑的制備方法，其中處方中含有注射用葡萄糖，注CH2CNH2射用氯化鈉，注射用水，注射用葡萄糖和氯化鈉可以用注射用木糖醇或者果糖等類似的輔料代替。申請(qǐng)?zhí)枮?2114302.1題為"注射用奧拉西坦藥品"的發(fā)明申請(qǐng)中公布了奧拉西坦凍干粉針劑的處方及其制備方法，它的處方是由奧拉西坦、甘露醇和注射用水組成的。申請(qǐng)?zhí)枮?3138998.8題為"一種奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法及制品"一文中公布了奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法及制品，該制備方法的處方組成為奧拉西坦、山梨醇、枸櫞酸或乳糖酸或乳糖酸鈉，并且公布了該處方的奧拉西坦凍干粉針劑的制備方法，采用該方法制得的凍干粉針劑具有在凍干時(shí)成型良好，成品在水中溶解好，制備工藝簡(jiǎn)單。制品質(zhì)量高，穩(wěn)定性好，利用長(zhǎng)期貯存和長(zhǎng)途運(yùn)輸?shù)膬?yōu)點(diǎn)。奧拉西坦由于它本身的分子構(gòu)象，存在羥基和羰基位于吡咯環(huán)同側(cè)和異側(cè)兩種情況，然而現(xiàn)有技術(shù)中，對(duì)這兩種空間構(gòu)象不同的奧拉西坦病不能分離開(kāi)來(lái)，因此當(dāng)奧拉西坦的羥基和羰基同時(shí)位于吡咯環(huán)的同側(cè)時(shí)，容易形成分子內(nèi)的氫鍵，這就會(huì)造成奧拉西坦在注射用水中溶解度的降低，特別是對(duì)于一些儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)、儲(chǔ)存溫度高的地區(qū)，就會(huì)出現(xiàn)從奧拉西坦注射液中析出白色的晶體粉末的情況。除此之外，在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中，由于奧拉西坦注射液在生產(chǎn)過(guò)程中會(huì)通過(guò)金屬設(shè)備以及管道，并且生產(chǎn)過(guò)程中需要加熱到50-6(TC是迸行溶解，并且還需要經(jīng)歷高溫進(jìn)行滅菌，所以在實(shí)際生產(chǎn)的奧拉西坦注射液中可以檢測(cè)到微量殘留的金屬離子，由于這些金屬離子本身具有氧化羥基的作用，以至于當(dāng)儲(chǔ)存期超過(guò)1年，并且在儲(chǔ)存溫度較高的情況下，會(huì)出現(xiàn)注射液中的有關(guān)物質(zhì)含量增高，特別是在一些夏季溫度高，夏季時(shí)間長(zhǎng)的地區(qū)，這種奧拉西坦注射液的氧化作用所造成的不穩(wěn)定性就變得尤為明顯。本發(fā)明正是為克服上述奧拉西坦在儲(chǔ)存中的問(wèn)題而展開(kāi)的。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新型奧拉西坦注射液，該劑型具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種奧拉西坦注射液，包括1重量份奧拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值調(diào)節(jié)到3.84.5。本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦注射液，包括1重量份奧拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值調(diào)節(jié)到4.04.2。本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦注射液，包括1重量份奧拉西坦、0.5-1.0重量氯化鈉、50-IOO重量份注射用水，其中注射液的PH值調(diào)節(jié)到3.84.5。本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦注射液，包括1重量份奧拉西坦、0.5-1.0重量氯化鈉、50-100重量份注射用水，其中注射液的PH值調(diào)節(jié)到4.04.2。本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦注射液，其中注射液的PH值是通過(guò)檸檬酸和檸檬酸鈉的緩沖液進(jìn)行調(diào)節(jié)的。本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦注射液，其中注射液包括1重量份奧拉西坦、2.5-4.5重量份葡萄糖，IOO重量份注射用水、注射液的PH值調(diào)節(jié)到4.04.2，并且注射液的PH值是使用檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液進(jìn)行調(diào)節(jié)的。本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦注射液，其特征在于其中的金屬濃度小于lppm。在奧拉西坦注射液中無(wú)論加入氯化鈉還是葡萄糖，都是用于作為調(diào)節(jié)等滲透壓的附加劑，由于本發(fā)明的奧拉西坦注射液屬于靜脈注射的藥液，所以應(yīng)調(diào)成等滲或者偏高滲，因此本發(fā)明中對(duì)于奧拉西坦注射液中加入的氯化鈉和葡萄糖的質(zhì)量都進(jìn)行一定限定，也是起到所配置的奧拉西坦注射液的處方為所需要的等滲或者偏高滲的溶液。以上是本發(fā)明的優(yōu)選的奧拉西坦注射液的處方，它為等滲或者偏高滲的溶液，并且其中通過(guò)擰檬酸和檸檬酸鈉的緩沖液調(diào)節(jié)到人體能夠接受的PH值范圍，由于本發(fā)明中的檸檬酸和檸檬酸鈉具有絡(luò)合金屬離子的目的，所以可以將其中的金屬離子濃度降低，從而達(dá)到增加該注射液穩(wěn)定的目的。現(xiàn)有技術(shù)中的注射液的PH值一般控制在49范圍內(nèi)，在本發(fā)明中卻將注射液的PH值控制在3.84.5范圍內(nèi)，優(yōu)選4.0-4.2的目的是由于在此范圍內(nèi)的注射液的酸性比較強(qiáng)，提供的氫正離子更容易和奧拉西坦分子中的羰基相結(jié)合，從而減少了奧拉西坦分子中的羥基和羰基相結(jié)合的幾率，減少了奧拉西坦分子中的分子內(nèi)氫鍵形成的可能，這樣所形成的奧拉西坦注射液具有良好的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。另一個(gè)方面由于檸檬酸和檸檬酸鈉本身具有螯合溶液中的金屬離子的作用，所以加入檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖劑可以起到絡(luò)合金屬離子，減少了金屬離子氧化注射液中的目的，從而增加了溶液的穩(wěn)定性。由于通常的奧拉西坦注射液中的金屬離子含量在10-20ppm之間，同時(shí)該注射液需要調(diào)節(jié)到的PH值是3.8-4.5之間，根據(jù)這兩個(gè)指標(biāo)嚴(yán)格確定了需要的檸檬酸和檸檬酸鈉的重量分?jǐn)?shù)，從而達(dá)到既起到調(diào)節(jié)注射液的PH值，又起到了絡(luò)合金屬離子穩(wěn)定注射液的目的。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了一種制備奧拉西坦注射液的方法，其中包括如下步驟a)將所述的奧拉西坦原料藥，葡萄糖或氯化鈉溶解于注射用水中，溶解溫度為407crc，得到溶解液，b)將所述的溶解液冷卻到2(TC，加入活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，加入所述的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液調(diào)pH值，補(bǔ)加適量水，得到調(diào)節(jié)PH值的溶解液，c)罐裝封袋，將灌裝封袋的中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌，d)對(duì)滅菌后的產(chǎn)品包裝。本發(fā)明還提供了一種制備奧拉西坦注射液的方法，其中還在步驟b和步驟c之間對(duì)得到調(diào)節(jié)PH值的溶解液進(jìn)行超濾和離心分離，再將超濾和離心分離后的藥液灌裝，封口。為了得到的奧拉西坦具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性，優(yōu)選在過(guò)濾除去活性炭之后進(jìn)行超濾，目的是為了除掉其中可能有的熱源微生物，從而達(dá)到提高奧拉西坦的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。步驟a的溶解溫度為60。C，采用6(TC作為奧拉西坦的溶解溫度，不但能夠?qū)W拉西坦徹底溶解，同時(shí)由于6(TC不至于過(guò)高，使得管道中的金屬離子溶解在奧拉西坦溶液中與其作用，d中的滅菌溫度為105。C,滅菌溫度為30分鐘。超濾和離心分離操作是首先采用孔徑為0.011ixm的超濾膜過(guò)濾，接著在轉(zhuǎn)速為15003500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心24min實(shí)現(xiàn)所述的離心分離操作，優(yōu)選采用孔徑為0.02um的超濾膜過(guò)濾，接著在轉(zhuǎn)速為2500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心3rain實(shí)現(xiàn)的。采用孔徑為0.02um的超濾膜過(guò)濾，接著在轉(zhuǎn)速為2500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心的目的是為了更好的將溶解液中混有的熱原微生物和殘余的活性炭去除，提高溶解液的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。本發(fā)明沒(méi)有采用現(xiàn)有技術(shù)中通常使用的磷酸二氫鈉、磷酸氫鈉來(lái)調(diào)節(jié)注射液的PH值，目的是為了不會(huì)產(chǎn)生增加人體的磷含量。本發(fā)明沒(méi)有采用現(xiàn)有技術(shù)中的增加穩(wěn)定性的穩(wěn)定劑乙二胺四乙酸二鈉鹽EDTA，目的是不會(huì)產(chǎn)生EDTA會(huì)絡(luò)合血液中有用金屬離子,而且使用時(shí)會(huì)使患者產(chǎn)生疼痛感,增加患者痛苦等會(huì)引起不良反應(yīng)。本發(fā)明中的氯化鈉和葡萄糖液可以釆用甘露醇、果糖、木糖醇進(jìn)行替代。以上方式的任意組合都可以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。由于在本發(fā)明中采用了檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液將所述注射液的PH值調(diào)節(jié)為3.84.5，在該P(yáng)H范圍內(nèi)，本發(fā)明的奧拉西坦注射液具有良好的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性，特別是在溫度高于3(TC，尤其是超過(guò)35。C，并且在該溫度下持續(xù)多日，質(zhì)量比較穩(wěn)定，符合要求，并且檸檬酸和檸檬酸鈉具有絡(luò)合注射液中金屬離子的作用，金屬離子被絡(luò)合后不會(huì)再繼續(xù)氧化奧拉西坦中的羥基，所以盡管本發(fā)明的注射液在高溫度下進(jìn)行儲(chǔ)存一年以上，不會(huì)出現(xiàn)可能的金屬離子氧化羥基造成的有關(guān)物質(zhì)增高的情況。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但這些實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明的任何限制。實(shí)施例1奧拉西坦注射液配制稱量奧拉西坦100g，葡萄糖150g，500ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在40~5(TC，并進(jìn)行攪袢，直到完全溶解于500ml注射用水中，將溶解液冷卻到20'C,向上述配好的溶解液中加入活性炭脫色，再將其中的活性炭過(guò)濾除去，加入已經(jīng)配制好的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液將該溶解液的PH值調(diào)節(jié)為4.0，再加入注射用水至5000ml,罐裝封袋，在105'C，對(duì)罐裝封袋的中間產(chǎn)品滅菌30分鐘，得到奧拉西坦注射液，檢測(cè)奧拉西坦注射液的金屬離子濃度為0.5PPM。實(shí)施例2奧拉西坦注射液配制稱量奧拉西坦100g，葡萄糖250g，800ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在506(TC，并進(jìn)行攪拌，直到完全溶解于800ml注射用水中，將溶解液冷卻到2(TC,向上述配好的溶解液中加入活性炭脫色，再將其中的活性炭過(guò)濾除去，加入已經(jīng)配制好的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液將該溶解液的PH值調(diào)節(jié)為4.2，再加入注射用水直到7000ml，再用0.02um的超濾膜其進(jìn)行超濾，接著在2500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心3min，去除不溶物，補(bǔ)充注射用水直到注射液體積達(dá)到7000ml，在105°C，對(duì)罐裝封袋的中間產(chǎn)品滅菌30分鐘，罐裝封袋，得到奧拉西坦注射液，檢測(cè)奧拉西坦注射液的金屬離子濃度為0.8PPM。實(shí)施例3奧拉西坦注射液配制稱量奧拉西坦100g，葡萄糖550g,1000ffll注射用水溶解于稀配罐中，控制在6070°C，并進(jìn)行攪拌，直到完全溶解于1000ml注射用水中，將溶解液冷卻到20°C，向上述配好的溶解液中加入活性炭脫色，再將其中的活性炭過(guò)濾除去，加入已經(jīng)配制好的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液將該溶解液的PH值調(diào)節(jié)為4.5，再加入注射用水直到10000ml,再用0.02um的超濾膜其進(jìn)行超濾，接著在2500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心3min，去除不溶物，補(bǔ)充注射用水直到注射液體積達(dá)到lOOOOml，在105°C，對(duì)罐裝封袋的中間產(chǎn)品滅菌30分鐘，包裝得到奧拉西坦注射液，檢測(cè)奧拉西坦注射液的金屬離子濃度為0.5PPM。實(shí)施例4奧拉西坦注射液配制稱量奧拉西坦100g，氯化鈉50g,500ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在60'C，并進(jìn)行攪拌，直到完全溶解于500ml注射用水中，將溶解液冷卻到2(TC，向上述配好的溶解液中加入活性炭脫色，再將其中的活性炭過(guò)濾除去，加入已經(jīng)配制好的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液將該溶解液的PH值調(diào)節(jié)為3.8，再加入注射用水至5000ml，再用0.08um的超濾膜其進(jìn)行超濾，接著在3500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心2min，去除不溶物，補(bǔ)充注射用水直到注射液體積達(dá)到5000ml，在105°C，對(duì)罐裝封袋的中間產(chǎn)品滅菌30分鐘，包裝，得到奧拉西坦注射液，檢測(cè)奧拉西坦注射液的金屬離子濃度為0.5PPM。實(shí)施例5奧拉西坦注射液配制稱量奧拉西坦100g，氯化鈉70g，800ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在506(TC，并進(jìn)行攪拌，直到完全溶解于800ml注射用水中，將溶解液冷卻到2(TC，向上述配好的溶解液中加入活性炭脫色，再將其中的活性炭過(guò)濾除去，加入已經(jīng)配制好的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液將該溶解液的PH值調(diào)節(jié)為4.2，再加入注射用水直到8000ml，再用0.02um的超濾膜其進(jìn)行超濾，接著在1500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心4min，去除不溶物，補(bǔ)充注射用水直到注射液體積達(dá)到8000ml，在105°C，對(duì)罐裝封袋的中間產(chǎn)品滅菌30分鐘，包裝，得到奧拉西坦注射液，檢測(cè)奧拉西坦注射液的金屬離子濃度為0.9PPM。實(shí)施例6奧拉西坦注射液配制稱量奧拉西坦100g，氯化鈉100g，1000ml注射用水溶解于稀配罐中，控制在6070'C,并進(jìn)行攪拌，直到完全溶解于1000ml注射用水中，將溶解液冷卻到20'C，向上述配好的溶解液中加入活性炭脫色，再將其中的活性炭過(guò)濾除去，加入已經(jīng)配制好的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液將該溶解液的ra值調(diào)節(jié)為4.5,再加入注射用水直到10000ml，再用0.02um的超濾膜其進(jìn)行超濾，接著在2500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心3min，去除不溶物，補(bǔ)充注射用水直到注射液體積達(dá)到10000ml，對(duì)罐裝封袋的中間產(chǎn)品滅菌，包裝，得到奧拉西坦注射液，檢測(cè)奧拉西坦注射液的金屬離子濃度為0.08PPM。以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)實(shí)施例7奧拉西坦注射液樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性測(cè)試取上述本品三批中試樣品，置溫度為35'C，相對(duì)濕度為60%的條件下，于0、24、36個(gè)月分別取樣，考察各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況，并與0月的結(jié)果相比較。結(jié)果見(jiàn)表l。表1奧拉西坦注射液小試樣品長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>對(duì)長(zhǎng)期試驗(yàn)36個(gè)月小試樣品進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素、無(wú)菌檢查，結(jié)果三批樣品均符合規(guī)定。上述結(jié)果表明，經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)36個(gè)月考察試驗(yàn)，三批樣品有關(guān)物質(zhì)接近質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)上限，外觀為微黃色，澄明度不合格，溶液的顏色為黃色4號(hào)，說(shuō)明本制劑24個(gè)月穩(wěn)定，其有效期定為24個(gè)月，即2年。這表明本發(fā)明的奧拉西坦注射液有很好的穩(wěn)定性。實(shí)施例8奧拉西坦注射液代謝研究本發(fā)明樣品采用高效液相色譜法測(cè)定8名健康受試者分別單次靜脈滴注2g或4g奧拉西坦后的體內(nèi)血藥濃度。采用DAS統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合藥代動(dòng)力學(xué)二室模型，其2g與4g劑量組的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為CMX110.87±29.22yg/mL和214.60±47.98lig/mL，統(tǒng)計(jì)距參數(shù)AUC。-t200.93±36.63mgh/L和451.65±106.87mg*h/L,t1/2B3.03±0.62h和3.85±0.44h，CL/F10.24±1.97mLkg/h和3.87±1.05mLkg/h,V/F59.26±48.77mL/kg和31.64±18.28mL/kg。24h尿藥累積排泄率分別為82.14%±2.57%和82.99%±5.28%。實(shí)施例9奧拉西坦注射液臨床研究在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院、華中科技大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院、華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院利用本發(fā)明奧拉西坦注射液，進(jìn)行了治療腦損傷(顱腦損傷和顱腦手術(shù)創(chuàng)傷)引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙等癥的有效性及安全性的隨機(jī)雙盲、多中心、平行對(duì)照的臨床研究，對(duì)照藥物為吡拉西坦注射液(由浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，共完成240例，評(píng)價(jià)了該藥對(duì)治療腦損傷(顱腦損傷和顱腦手術(shù)創(chuàng)傷)引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙等癥的療效與安全性。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組患者年齡、體重、心率、收縮壓、舒張壓、性別、文化程度、發(fā)病時(shí)間、患病側(cè)別、患病部位、既往病史和系統(tǒng)檢査等均無(wú)顯著差異(P均〉0.05)。具有良好可比性。治療腦損傷(顱腦損傷和顱腦手術(shù)創(chuàng)傷)引起的神經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙等癥，奧拉西坦注射液和吡拉西坦注射液兩組病人評(píng)分的基線值比較差異無(wú)顯著性(PX).05)，具有可比性。給藥后隨訪至第3周的病例的NIHSS評(píng)分試驗(yàn)組與對(duì)照組的平均下降分?jǐn)?shù)分別為4.88和4.13(P=0.007)，MMSE評(píng)分的平均升高分?jǐn)?shù)分別為10.78和9.64(P-0.286)，GCS評(píng)分升高分?jǐn)?shù)的均值分別為1.62和1.63(P=0.914);隨訪至第4周的NIHSS評(píng)分的平均下降分?jǐn)?shù)分別為4.72和3.80(P-0.141)，MMSE評(píng)分的平均升高分?jǐn)?shù)分別為13.47和10.20(P=0.0005)，GCS評(píng)分升高分?jǐn)?shù)的均值分別為1.40和1.27(P=0.842)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，兩組的第3周的NIHSS和第4周的MMSE評(píng)分比較差異顯著性，說(shuō)明奧拉西坦注射液能明顯改善腦損傷(顱腦損傷和顱腦手術(shù)創(chuàng)傷)所致的神經(jīng)功能缺失癥狀及其引起的記憶與智能障礙等癥。治療前后兩組實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖比較均無(wú)異常，兩組均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。說(shuō)明奧拉西坦注射液不良反應(yīng)發(fā)生率低，對(duì)心、肝、腎、及外周血象無(wú)明顯的毒副作用。因此，本發(fā)明的奧拉西坦注射液與吡拉西坦注射液相比，具有不良反應(yīng)發(fā)生率低，療效好，能明顯改善腦損傷(顱腦損傷和顱腦手術(shù)創(chuàng)傷)引起的祌經(jīng)功能缺失、記憶與智能障礙等癥的優(yōu)點(diǎn)，有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。權(quán)利要求1、一種奧拉西坦注射液，包括1重量份奧拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其特征在于注射液的PH值調(diào)節(jié)到3.8～4.5。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧拉西坦注射液，包括l重量份奧拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其特征在于注射液的PH值調(diào)節(jié)到4.04.2。3、一種奧拉西坦注射液，包括l重量份奧拉西坦、0.5-1.0重量份氯化鈉、50-100重量份注射用水，其特征在于注射液的PH值調(diào)節(jié)到3.84.5，優(yōu)選4.04.2。4、根據(jù)權(quán)利要求l、2或3所述的注射液，其特征在于所述注射液的PH值是通過(guò)檸檬酸和檸檬酸鈉的緩沖液進(jìn)行調(diào)節(jié)的。5、根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射液，其特征在于包括1重量份奧拉西坦、2.5-4.5重量份葡萄糖，100重量份注射用水、注射液的PH值調(diào)節(jié)到4.04.2，并且注射液的ra值是使用檸檬酸和檸檬酸鈉的緩沖液進(jìn)行調(diào)節(jié)的。6、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奧拉西坦注射液，其特征在于其中的金屬濃度小于lppm。7、一種制備權(quán)利要求l、2、3或4所述的注射液的方法，其特征在于包括如下步驟a)將所述的奧拉西坦原料藥，葡萄糖或氯化鈉溶解于注射用水中，溶解溫度為4070'C，得到溶解液，b)將所述的溶解液冷卻到20'C，加入活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，加入所述的檸檬酸和檸檬酸鈉緩沖液調(diào)節(jié)pH值，補(bǔ)加適量水，得到調(diào)節(jié)PH值的溶解液，c)罐裝封袋，將灌裝封袋的中間產(chǎn)品迸行滅菌，d)對(duì)滅菌后的產(chǎn)品包裝。8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于還在步驟b和步驟c之間對(duì)得到調(diào)節(jié)ra值的溶解液進(jìn)行超濾和離心分離，再將超濾和離心分離后的藥液灌裝，封口。9、根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于步驟a的溶解溫度優(yōu)選6(TC,步驟d中的滅菌溫度為105'C，滅菌溫度為30分鐘。10、根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述的超濾和離心分離操作是首先采用孔徑為0.011um的超濾膜過(guò)濾，接著在轉(zhuǎn)速為15003500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心24min實(shí)現(xiàn)所述的離心分離操作，優(yōu)選采用孔徑為0.02um的超濾膜過(guò)濾，接著在轉(zhuǎn)速為2500r/min的離心機(jī)內(nèi)離心3min實(shí)現(xiàn)的。全文摘要本發(fā)明涉及一種奧拉西坦注射液，包括1重量份奧拉西坦、1.5-5.5重量份葡萄糖、50-100重量份注射用水，其中注射液的pH值為3.8～4.5。本發(fā)明還提供了一種奧拉西坦注射液的制備方法，包括如下步驟a)將所述的奧拉西坦原料藥，葡萄糖或氯化鈉并溶解于注射用水中，溶解溫度為40～70℃，得到溶解液，b)將所述的溶解液冷卻到室溫，加入活性炭脫色，過(guò)濾除去活性炭，補(bǔ)加適量水，加入所述的檸檬酸和檸檬酸鈉調(diào)pH值至3.8～4.5，得到調(diào)節(jié)pH值的溶解液，c)將灌封后的中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌。d)對(duì)滅菌后的產(chǎn)品包裝。按照本發(fā)明的配方和制備方法制得的奧拉西坦注射液具有良好的儲(chǔ)存穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61P25/00GK101396358SQ200710151608公開(kāi)日2009年4月1日申請(qǐng)日期2007年9月25日優(yōu)先權(quán)日2007年9月25日發(fā)明者虹胡申請(qǐng)人:廣東世信藥業(yè)有限公司;武漢思瑞醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司