專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了藥物活性成分的固體分散體的制備方法和形式。
背景技術(shù)：
根據(jù)其體外藥物活性而被選擇用于藥物研發(fā)的物質(zhì)包括在水介質(zhì)中和體內(nèi)可能有溶解度或溶出度問(wèn)題的活性物質(zhì)。藥物研發(fā)化合物在水介質(zhì)中的溶解度通常決定該化合物最終是否可用作藥物。表現(xiàn)出有前景的藥物活性的相對(duì)不溶性化合物，例如在水中的溶解度低于200μg/ml、如100μg/ml的那些化合物，給藥物、尤其是口服劑型藥物的研發(fā)提出了巨大的挑戰(zhàn)。
若干因素可導(dǎo)致藥物活性物質(zhì)的不充分溶解，所述因素包括例如活性物質(zhì)分子外部的疏水性官能團(tuán)、該分子不可電離的性質(zhì)以及晶體結(jié)構(gòu)。對(duì)于某些不溶性化合物，可將它們與水溶性聚合物混合，以增強(qiáng)它們?cè)谒橘|(zhì)中的溶出度和溶解度。另外，晶體結(jié)構(gòu)由晶態(tài)變?yōu)闊o(wú)定形態(tài)提供了增加在水介質(zhì)中的溶解度而同時(shí)使藥物活性保持不變的可能性。由晶態(tài)至無(wú)定形態(tài)的有序還原降低了活性物質(zhì)在水介質(zhì)中溶出和溶劑化所需的能量。
用于增加這類(lèi)化合物在藥物制劑中的溶解度的方法之一是制備不溶性藥物活性物質(zhì)的均相固體分散體，其中所述藥物活性物質(zhì)與高分子量的水溶性聚合物基體如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)混溶。(“采用固體分散體改善口腔遞送藥物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。
水溶性聚合物賦形劑在不溶的藥理學(xué)活性化合物和水介質(zhì)之間起溶解橋梁的作用。固體分散技術(shù)通常將與液化水溶性聚合物混合的藥物活性物質(zhì)組合，以穩(wěn)定無(wú)定形態(tài)的藥物活性物質(zhì)。若用液化水溶性聚合物分散無(wú)定形的活性化合物，則可使活性化合物的溶出度和/或溶解度增加。若適當(dāng)?shù)剡x擇聚合物，則同樣可能增加藥物物質(zhì)的溶解度。
液化聚合物可溶解活性化合物，并且研磨、攪拌或攪動(dòng)混合物可促進(jìn)活性化合物在聚合物中的分子分散。一旦液化聚合物和所溶解的活性化合物以接近于分子水平的分布分散，則干燥或固化混合物，從而形成固體分散體。該固體分散體保持均勻的分子分布，并由此用水溶性聚合物將活性化合物捕獲在稱(chēng)為固體溶液的物質(zhì)中。然后將固體分散體細(xì)磨和粉碎，以形成含有固體分散體的口服藥物劑型。
分子固體分散體可由活性成分在粘性高分子量聚合物如HPMC和PVP中形成。這類(lèi)高分子量聚合物是固體分散體所需要的，因?yàn)樗鼈兛蓸O大地抑制無(wú)定形活性物質(zhì)的結(jié)晶，增強(qiáng)分散體在貯存過(guò)程中的物理穩(wěn)定性，并且可增強(qiáng)溶出性質(zhì)，而溶出性質(zhì)增強(qiáng)可使體內(nèi)生物利用度更好。然而，形成活性物質(zhì)與聚合物的這類(lèi)分散體通常需要使用溶劑或高溫或其它增塑劑，以使這兩種組分或其中任何一種變成液化狀態(tài)。所有這些方法都有缺陷。已經(jīng)證明與較低分子量的聚合物(PVPK-15和PVPK-12)或較高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的聚合物相比，由較高分子量的聚合物(PVPK-39和PVPK-90)組成的固體分散體在抑制活性成分結(jié)晶方面更有效。(“MK-0591和聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物的固體分散體中的結(jié)晶抑制”，K.Khougaz和S.D.Clas，J.Pharmaceut.Sci.，8910，2000年10月)。通常可通過(guò)聚合物如PVP的固體分散體來(lái)改善潤(rùn)濕性，并由此改善溶出速率。然而，這些聚合物通常被證明僅有限地用于通過(guò)熱熔法制備固體分散體，并且特別適于通過(guò)溶劑法制備固體分散體。(“采用固體分散體改善口腔遞送藥物的溶解度”，C.Leuner和J.Dressman，Eur.J.Pharmaceutics and Biopharmaceutics 50(2000)47-60)。事實(shí)上，PVP對(duì)熱的化學(xué)不穩(wěn)定性及其高熔點(diǎn)(在熔化前可能分解)通常使藥物-PVP固體分散體僅采用溶劑法制備成為必需。(“固體分散體系的藥學(xué)應(yīng)用”，W.Chiou和S.Riegelman，J.Pharmaceut.Sci.，609，1971年9月)用于固體分散體的聚合物通常在高溫下液化。然而，高溫可引起活性組分和賦形劑組分中的任何一種或兩種熱降解，因此可能存在顯著的穩(wěn)定性問(wèn)題。這些聚合物(尤其高分子量聚合物如HPMC和PVP)在高溫下通常不易于熔化，而是在熔化前、熔化過(guò)程中或緊接在熔化后降解，因而阻止形成最佳的固體分散體。甚至在相對(duì)較低溫度下，力學(xué)方面的原因或限制阻止這些組分達(dá)到均勻和完全的分散。由于這些限制，溶劑法在20世紀(jì)70年代和80年代變成更為流行。按照溶劑法，聚合物通過(guò)溶解在有機(jī)溶劑中而被液化。然而，有機(jī)溶劑通常由于環(huán)境和/或經(jīng)濟(jì)的原因而不合需要。通過(guò)溶劑法形成的固體分散體需要蒸發(fā)和收集昂貴且危險(xiǎn)的使用過(guò)的溶劑。溶劑稍后從藥物產(chǎn)品中以耗時(shí)且昂貴的方法除去。將所有溶劑從分散體中完全蒸發(fā)通常難以實(shí)現(xiàn)，并且為使液化活性物質(zhì)和聚合物的非均相溶液固化而蒸發(fā)溶劑的速度可能使一些活性物質(zhì)回歸到結(jié)晶態(tài)。此外，可同時(shí)溶解活性物質(zhì)和聚合物兩者的適當(dāng)溶劑未必總是存在，或者可能需要使用不合理的大量溶劑。而且，由于毒性和環(huán)境的原因，被批準(zhǔn)用于這種應(yīng)用的溶劑的數(shù)量是有限的。與使用有機(jī)聚合物有關(guān)的生態(tài)學(xué)問(wèn)題及隨后的經(jīng)濟(jì)問(wèn)題開(kāi)始使基于溶劑的方法越來(lái)越成問(wèn)題。
增塑劑通常與活性物質(zhì)和聚合物緊密熔化以使之在較低溫度下液化，其需要在高濃度如高于40％的濃度下以使之有效，因此可能損害固體溶液的物理穩(wěn)定性，例如增加結(jié)晶度。(“擠出17β-雌二醇固體分散體的穩(wěn)定性”S.Hulsmann等人，Pharmaceutical Dev.and Technol.，6(2)，223-229(2001))。而且，添加劑如增塑劑會(huì)降低無(wú)定形物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，從而促進(jìn)結(jié)晶和物理不穩(wěn)定性。(“MK-0591和聚(乙烯吡咯烷酮)聚合物的固體分散體中的結(jié)晶抑制”，K.Khougaz和S.D.Clas，J.Pharmaceut.Sci.，8910，2000年10月)。
這些限制通常阻止形成固體分散體，這其中有關(guān)于溶劑的原因，或者有關(guān)于活性物質(zhì)或賦形劑降解的原因，尤其是因?yàn)楸匦璨捎觅x形劑和活性物質(zhì)兩者均熔化的溫度。因此在藥物研發(fā)領(lǐng)域，需要提供一種用于在水溶性聚合物中形成不溶性化合物的固體分散體藥物形式的方法，其中所述聚合物具有相對(duì)較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，例如≥130℃，在該溫度以上它們可能液化或不液化，該方法不需要使用溶劑，且沒(méi)有熱降解和/或需要使用高濃度的增塑劑。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)首先熔融活性化合物，然后將水溶性聚合物與熔融活性物質(zhì)混合，形成相對(duì)不溶性藥物活性物質(zhì)的固體分散體，從而可獲得良好的結(jié)果，并且避免了使用溶劑、沒(méi)有熱降解或者避免了使用其它增塑賦形劑(尤其是通常在高濃度下使用的增塑賦形劑)，其中藥物活性物質(zhì)的熔點(diǎn)或玻璃轉(zhuǎn)化點(diǎn)低于所選擇的水溶性聚合物。按照本發(fā)明，熔融物可用作增塑劑，以有效降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和促進(jìn)聚合物的液化。
此外，發(fā)明人還已經(jīng)確定在用水溶性聚合物加工軟化的無(wú)定形活性化合物的過(guò)程中，多元醇作為增塑劑和潤(rùn)滑劑是特別有效的輔助劑，例如當(dāng)采用熔融擠出裝置來(lái)制備本發(fā)明的固體分散體產(chǎn)品時(shí)是特別有效的輔助劑。
當(dāng)采用平均玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于它們相應(yīng)的晶體形式的熔點(diǎn)的無(wú)定形活性物質(zhì)時(shí)，本發(fā)明是特別有效的。這可確?；钚晕镔|(zhì)或聚合物的熱降解最少，并且可確保兩者在分子水平下是可混溶的。
本文所提供的本發(fā)明的說(shuō)明和實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，而絕不意味著以任何方式限制本發(fā)明。
縮寫(xiě)TKA731(S)-1-(4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2-甲酸[(S)-1-(芐基-甲基-氨基甲?；?-2-萘-2-基-乙基]-甲基-酰胺NKP608(喹啉-4-甲酸[反式-(2R，4S)-1-(3，5-雙-三氟甲基-苯甲?；?-2-(4-氯-芐基)-哌啶-4-基]-酰胺)LAB687(R)-[2，3-二氫-5-[(6-甲基-4’-三氟甲基-[1，1’-聯(lián)苯基]-2-基)羰基氨基]-1H-茚-2-基]-氨基甲酸甲酯ASM981(1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R)-12-[(1E)-2-{(1R，3R，4S)-4-氯-3-甲氧基環(huán)己基}-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羥基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜-三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮非諾貝特(2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸)1-甲基乙酯HPMC羥丙基甲基纖維素PVP聚乙烯吡咯烷酮PVP K30平均分子量為30,000的PVPPVP K90平均分子量為90,000的PVPDSC差示掃描量熱法Tg玻璃化點(diǎn)本發(fā)明提供藥物物質(zhì)(如無(wú)定形或晶體藥物物質(zhì))在溶解與該活性物質(zhì)混溶的聚合物中的用途。在這種情況下，該新方法提供的優(yōu)點(diǎn)是允許使用較高分子量的聚合物，而不需要溶劑和熱法，不使用或使用少量其它賦形劑如增塑劑(所述增塑劑可破壞分散體的穩(wěn)定性)，因?yàn)樗幬锉旧砜善鹪鏊軇┑淖饔谩Ｅc較低分子量的聚合物相比，較高分子量的聚合物通?？稍黾铀幬镌谌廴跀D出物中的物理穩(wěn)定性，并使體內(nèi)生物利用度更好，所有這一切都?xì)w因于藥物的結(jié)晶受到抑制。
如本文使用的術(shù)語(yǔ)“藥物活性劑”、“活性成分”、“藥理學(xué)活性化合物”、“活性物質(zhì)”或某些情形下的“藥物物質(zhì)”的含義應(yīng)理解為等同。
本發(fā)明還包括采用糖和因此采用任何多元醇來(lái)降低分散體溫度以使得在合理的力學(xué)和熱限制范圍內(nèi)獲得分散體可行的方法。在本發(fā)明的一方面，可以預(yù)期根據(jù)所用藥物物質(zhì)和聚合物的粘度限制，采用一定濃度的多元醇，例如以固體分散體的總重量計(jì)0.2-50％重量的濃度。相關(guān)的發(fā)明是使用水合物，其中結(jié)晶水在加工過(guò)程中釋放以促進(jìn)均勻分散，但是結(jié)晶水最終通過(guò)蒸發(fā)除去，僅在混合物中殘余極少量，殘余的結(jié)晶水通過(guò)降低Tg或增加水解不穩(wěn)定性而對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利的影響。在本發(fā)明的一方面，選擇如下的聚合物藥物-聚合物分散體從多元醇或聚合物-多元醇分散體中相分離。在這種情況下，使用多元醇不會(huì)降低藥物或藥物-聚合物分散體的Tg，但是多元醇仍然被證明在力學(xué)限制范圍內(nèi)可有效增加藥物-聚合物分散體的分散度。這樣的實(shí)例可以是實(shí)驗(yàn)性TKA731-PVP-山梨醇體系，其中觀(guān)察到山梨醇在高于其熔點(diǎn)時(shí)與PVP混溶，但不與TKA731混溶。除了降低分散體溫度(避免藥物降解)、降低剪切力(減少聚合物鏈的斷裂)和允許低轉(zhuǎn)矩(產(chǎn)量較高且低于設(shè)備的機(jī)械限制)之外，山梨醇還能通過(guò)減少混合物在高溫下的停留時(shí)間來(lái)降低藥物的降解程度。因?yàn)樯嚼娲己投喾N多元醇可作為絡(luò)合水合物得到，因此可能按習(xí)慣選擇水合物，例如半水合物、一水合物、倍半水合物、脫水物、七水合物或溶劑化物，這將在恰當(dāng)溫度下提供恰當(dāng)量的水。因?yàn)樗尼尫潘俾蕛A向于依賴(lài)水合物的粒徑，因此可能通過(guò)定制水合物的粒徑來(lái)定制水從水合物中釋放的速率。
在制備藥物溶于聚合物或者聚合物溶于藥物的固體分散體時(shí)，多元醇是相當(dāng)有用的，尤其是在熔融擠出法中如此。當(dāng)需要使用漸增高分子量的聚合物時(shí)，或者藥物的穩(wěn)定性或性質(zhì)是需要在低溫和高粘度下處理的那些時(shí)，使用多元醇可能相當(dāng)有用。
在過(guò)去，習(xí)慣使用液體來(lái)解決力學(xué)限制的問(wèn)題和/或處理高粘度，然而有效分散仍然是個(gè)問(wèn)題，因?yàn)闆](méi)有足夠的時(shí)間使其在藥物降解之前發(fā)揮作用。使用粉末混合物形式的水合物允許通過(guò)在微粒水平釋放水來(lái)直接混合和加工，從而使促進(jìn)生產(chǎn)加工成為可能。含活性成分的制劑可含有作為基質(zhì)的聚合物。可以使用聚合物的混合物。適宜的活性成分是所有在熔融擠出條件下不分解的活性成分。
多元醇偶爾用于普遍增加藥物的溶解度，因而減少溶劑介導(dǎo)方法中所用的任何溶劑的量。然而通常難以找到一種能溶解聚合物和藥物兩者的溶劑，而且，即使是最佳的溶劑，由于溶解度的限制，也可能需要很大的量。
本發(fā)明提供了制備固體分散體藥品的方法，其中該藥品含有藥物活性成分和聚合物，如可藥用的惰性聚合物。聚合物可任選與一種或多種其它聚合物或賦形劑組合，例如可藥用的惰性聚合物或賦形劑。除了其它益處，該方法還可增加組分的分散，并減少所用聚合物和活性物質(zhì)的降解。該方法通過(guò)下述步驟進(jìn)行-首先使藥物活性成分液化或軟化，-然后將例如與其它賦形劑組合的聚合物加入液化或軟化的藥物活性成分中，形成液化或軟化的藥物活性成分與聚合物的混合物，-然后使液化或軟化的混合物完全液化或軟化，
-然后使混合物形成藥物活性成分與聚合物的分子分散體，-然后使分散體固化，形成固體分散體。
可以期望還可選擇疏水性聚合物用作本發(fā)明的聚合物，以使?jié)駳?潮氣遠(yuǎn)離水敏感性藥物。此外，在加工過(guò)程中還可使用氬氣、氦氣或氮?dú)?，以使氧化程度降低?br> 本發(fā)明的另一方面允許有其它步驟攪拌或攪動(dòng)活性成分與聚合物的混合物，以形成藥物活性成分和聚合物的非均相液化或軟化均勻分散體。
本發(fā)明還允許在采用本發(fā)明的方法形成固體分散體后，可將固化分散體研磨，形成固體分散體粉末或顆粒。
本發(fā)明的一方面允許如下的加工步驟將活性成分加熱至熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或者所述溫度以上，以使活性成分熔融，從而液化或軟化藥物活性成分。在聚合物用熔融活性成分添加、混合和分散過(guò)程中維持升高的溫度，以使聚合物液化或軟化。
本發(fā)明還提供如下的任選步驟將藥品中熔融分散的成分快速冷卻至熔融該成分所需的溫度以下，使之固化，由此獲得活性成分和惰性成分在分散體中的均勻混合物。在所述冷卻步驟中，可以期望冷卻和固化分散體所需的溫度低于40℃，更期望溫度低于0℃。甚至更期望冷卻溫度低于-50℃。冷卻步驟快速進(jìn)行，以確保分散體中的混合物保持為均勻的非均相(例如是不同分子的均勻分子分散體)至固化?？梢云谕?分鐘內(nèi)使分散體達(dá)到固化分散體的溫度，更期望在1分鐘內(nèi)達(dá)到固化溫度。甚至更期望在10秒鐘內(nèi)使分散體達(dá)到固化溫度，特別期望在1秒鐘內(nèi)完成該步驟。
本發(fā)明還允許采用無(wú)定形態(tài)的藥物活性成分的其它步驟。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“無(wú)定形”指非晶態(tài)，例如無(wú)序的隨機(jī)固態(tài)體系。
本發(fā)明的另一方面規(guī)定可采用熔融擠出裝置來(lái)形成分子分散體。可以期望經(jīng)過(guò)下述步驟中，將熔融擠出機(jī)裝置引入本發(fā)明的方法中-將固體或液化混合物注入熔融擠出機(jī)裝置中，并使熔融擠出機(jī)裝置在高于活性成分的熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下運(yùn)轉(zhuǎn)，使混合物形成分子分散體，以及
-將所述分子分散體從熔融擠出裝置的頂端擠出，之后固化所述分散體。
可以希望和期望可用于本發(fā)明的方法的熔融擠出機(jī)裝置安裝有螺旋部件或槳葉，以有效地混合藥品成分。
本發(fā)明允許首先將無(wú)定形藥物活性成分加入熔融擠出裝置中并加熱至高于玻璃化點(diǎn)的溫度，以使其液化或軟化；并且還允許將聚合物和任選的其它賦形劑加入熔融擠出裝置中的液化藥物活性成分中，以在較低溫度下更有效地液化或軟化聚合物和任選的其它賦形劑，形成均勻的均相混合物。上述工序還可通過(guò)以下步驟完成將無(wú)定形態(tài)的藥物活性成分與固態(tài)聚合物和任選的其它賦形劑均勻混合，并將它們加入已加熱至活性物質(zhì)玻璃化點(diǎn)以上的溫度的熔融擠出裝置中，使其液化或軟化，從而導(dǎo)致賦形劑在低于聚合物和任選的其它賦形劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的溫度下溶解/液化。此外，可采用安裝有螺旋部件或槳葉的熔融擠出機(jī)來(lái)加工上述步驟中的無(wú)定形或非晶狀藥物活性成分。
可以預(yù)期用于在本發(fā)明的方法中生產(chǎn)藥品的可藥用惰性賦形劑或聚合物可選自任何可藥用的基質(zhì)或者水溶性或部分水溶性聚合物。賦形劑或聚合物的實(shí)例包括任何可藥用的惰性賦形劑或聚合物，例如可熔融加工的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和醋酸乙烯酯的共聚物(醋酸乙烯酯高達(dá)50％重量)、羧烷基纖維素如羧甲基纖維素、烷基纖維素如甲基纖維素、羥烷基纖維素如羥甲基-、羥乙基-、羥丙基-和羥丁基-纖維素、羥烷基纖維素如羥乙基甲基-和羥丙基甲基-纖維素，或其混合物。優(yōu)選的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)。根據(jù)本發(fā)明，可使用賦形劑或聚合物的混合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“惰性”指沒(méi)有任何藥理作用。
此外，用于在本發(fā)明的方法中生產(chǎn)藥品的藥物活性物質(zhì)選自下組中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性劑、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)活性劑、血管活性劑、皮膚活性劑、胃腸活性劑、腫瘤學(xué)藥物和抗腫瘤藥物、骨活性劑、激素活性劑、免疫系統(tǒng)活性劑、抗感染藥、呼吸活性劑、神經(jīng)-肌肉活性劑以及抗糖尿病藥。
還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法對(duì)于加工固體分散體形式的藥物活性劑TKA731、NKP608、LAB687、ASM981和非諾貝特尤其有利。
本發(fā)明的一方面規(guī)定用于制備固體分散體藥品的方法可在擠出裝置中進(jìn)行，以將藥物活性成分和聚合物(例如與其它賦形劑組合)與用于降低轉(zhuǎn)矩的含水化水的多元醇混合。加入多元醇水合物可用于降低與熔融擠出有關(guān)的粘度和摩擦力，并保持活性或惰性成分的降解較少或不降解。采用多元醇的方法如下進(jìn)行-將藥物活性成分、聚合物(例如與其它賦形劑組合)和含有水化水的多元醇混合，形成潤(rùn)滑混合物，-使?jié)櫥旌衔镆夯蜍浕?將所述液化或軟化混合物注入擠出機(jī)裝置中，-然后通過(guò)擠出機(jī)裝置給所述液化或軟化的潤(rùn)滑混合物施壓，形成藥物活性成分、聚合物(例如與其它賦形劑組合)和多元醇的潤(rùn)滑分子分散體，-將所述潤(rùn)滑分子分散體從擠出機(jī)的頂端擠出，-然后使所述潤(rùn)滑分子分散體固化，形成固體分散體。
本發(fā)明的熔融擠出法還可在裝有螺旋部件或槳葉的擠出機(jī)裝置中進(jìn)行。
本發(fā)明的其它方面包括在熔融擠出法中使用多元醇，例如六碳糖或六碳糖醇，其中多元醇含有水化水。多元醇的實(shí)例包括山梨醇、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇或丙二醇。優(yōu)選的多元醇為六碳糖或六碳糖醇，例如山梨醇。根據(jù)多元醇水合物釋放水并轉(zhuǎn)變成較少或部分水合物或者無(wú)水形式時(shí)的溫度，多元醇可選自任何可藥用的賦形劑。另外，獨(dú)特的絡(luò)合多元醇如環(huán)糊精可用于本發(fā)明。當(dāng)藥物與聚合物不相混溶時(shí)，可使用與環(huán)糊精絡(luò)合的藥物來(lái)增加聚合物的選擇或增加聚合物中的載藥量，而沒(méi)有相分離或重結(jié)晶的危險(xiǎn)。
本發(fā)明的另一方面允許使用多元醇來(lái)有助于藥物活性成分和惰性成分形成固體分散體產(chǎn)品的熔融擠出法。這種使用可通過(guò)下述方式實(shí)現(xiàn)首先將活性成分加熱至熔點(diǎn)或熔點(diǎn)以上，使活性成分熔化，然后將聚合物、任選的其它賦形劑以及多元醇加入擠出裝置內(nèi)的熔融活性成分中，以形成潤(rùn)滑混合物并使聚合物和多元醇液化或軟化。在這種變通方式中，在聚合物和多元醇用熔融活性成分添加、混合和分散過(guò)程中維持用于加熱和熔化這些成分的溫度，以使可藥用聚合物和多元醇液化或軟化。
本發(fā)明的一方面規(guī)定采用活性和惰性成分以及多元醇的熔融擠出物的本發(fā)明的固體分散法包括無(wú)定形態(tài)的藥物活性成分。無(wú)定形的藥物活性成分可用于進(jìn)一步降低混合物的熔融溫度，還可用于在固體分散體產(chǎn)品中采用藥物活性成分更易溶的形式。
本發(fā)明的另一方面規(guī)定制備固體分散體的熔融擠出法可如下進(jìn)行首先將無(wú)定形藥物活性成分加入熔融擠出裝置中，并將該活性成分加熱至玻璃化點(diǎn)以上的溫度，使之液化或軟化，然后將聚合物和任選的其它賦形劑加入熔融擠出裝置內(nèi)的熔融活性成分中，以使聚合物和任選的其它賦形劑以及多元醇液化或軟化。本發(fā)明的另一方面允許所用的熔融擠出機(jī)安裝有螺旋部件或槳葉，以有效地混合和熔化成分。
本發(fā)明規(guī)定由藥物活性成分、聚合物、任選的其它賦形劑以及多元醇生產(chǎn)固體分散體的熔融擠出法包括藥物賦形劑或聚合物可選自任何可藥用的基質(zhì)或水溶性聚合物。按照本發(fā)明，可使用賦形劑或聚合物的混合物。此外，藥物活性物質(zhì)可選自下組中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性劑、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)活性劑、血管活性劑、皮膚活性劑、胃腸活性劑、腫瘤學(xué)藥物和抗腫瘤藥物、骨活性劑、激素活性劑、抗感染藥、呼吸活性劑、神經(jīng)-肌肉活性劑以及抗糖尿病藥。
本發(fā)明的熔融擠出法可特別用于形成藥物活性劑TKA731、NKP608、LAB687、ASM981和非諾貝特的固體分散體。
本發(fā)明的一方面規(guī)定通過(guò)本發(fā)明的方法形成包含藥物固體分散體的產(chǎn)品，其中所述固體分散體不含有殘留的在室溫下為液相的有機(jī)溶劑，含有藥物活性成分和水溶性或部分水溶性聚合物(例如可藥用惰性聚合物)，以及任選含有一種或多種其它賦形劑，其中藥物活性成分在水介質(zhì)(定義為其中主要液體組分為水的介質(zhì))中的溶解度低于200μg/ml，如100μg/ml，且其中所述方法包含下述步驟
-首先使藥物活性成分液化或軟化，-然后將聚合物和任選的其它賦形劑加入液化或軟化的藥物活性成分中，以形成液化或軟化的藥物活性成分與聚合物和任選的其它賦形劑的混合物，-以上兩步可替換為將藥物活性成分與聚合物和任選的其它賦形劑以固態(tài)均勻混合并進(jìn)行加工。藥物活性成分，例如熔點(diǎn)或玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于惰性賦形劑和聚合物的藥物活性成分，首先液化或軟化，并開(kāi)始溶解/液化惰性聚合物和任選的其它賦形劑，-然后使所述液化或軟化的混合物完全液化或軟化，-然后使所述混合物形成藥物活性成分和聚合物以及任選的其它賦形劑的分子或超分子分散體，以及-然后使所述分散體固化，形成固體分散體。
本發(fā)明的另一方面規(guī)定由前述方法形成的產(chǎn)品含有無(wú)定形態(tài)的藥物活性成分。在其它方面，本發(fā)明允許由本方法形成的產(chǎn)品進(jìn)一步含有多元醇，且允許該多元醇可以是六元糖或糖醇，例如山梨醇。
實(shí)施例1采用含30％TKA731和PVPK-30(ISP Technologies，Wayne，NJ)的熔融擠出物制備固體分散體，通過(guò)差示掃描量熱法顯示出單一玻璃化轉(zhuǎn)變，表明由該方法形成的固體溶液與采用溶劑法制備的分散體相似。該擠出物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為137.20℃，起始(onset)溫度為130.0℃，這與由溶劑法制備的分散體極為相似，由溶劑法制備的分散體的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為139.9℃，起始溫度為131.9℃。
通過(guò)DSC測(cè)定PVPK-30的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為175℃。試圖通過(guò)加熱至約175℃和以上首先使PVPK-30液化，通過(guò)光學(xué)顯微鏡觀(guān)察樣品，證明即使加熱至高達(dá)240℃也沒(méi)有液化。另外，該聚合物由白色變?yōu)槌?褐色，表明已降解。
通過(guò)DSC測(cè)定無(wú)定形TKA731(藥物物質(zhì))的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為94.5℃。用熱臺(tái)(hot stage)光學(xué)顯微鏡觀(guān)察，表明藥物物質(zhì)在高于95℃時(shí)開(kāi)始變?yōu)橐后w，繼續(xù)加熱至140℃時(shí)完全液化。該溫度仍然低于聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，且低于結(jié)晶形式的活性物質(zhì)的熔點(diǎn)溫度(175.4℃)。經(jīng)熱臺(tái)光學(xué)顯微鏡觀(guān)察表明，于95℃時(shí)加入液化TKA731中的PVPK-30(聚合物)開(kāi)始溶于藥物中，并且隨溫度升高而繼續(xù)溶解，直至所有成分變成液態(tài)，該溫度遠(yuǎn)低于聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(175℃)。而且，以固態(tài)形式混合且然后經(jīng)熱臺(tái)光學(xué)顯微鏡觀(guān)察/加熱30％TKA731與PVPK-30的混合物，在高于活性物質(zhì)無(wú)定形TKA731的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度95℃時(shí)表現(xiàn)出液化。通過(guò)降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度還顯示出藥物對(duì)聚合物的增塑作用，并且聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的降低隨載藥量的增加而增加(參見(jiàn)表1)。
以無(wú)定形TKA731為原料按照本文所述的方法制備的固體分散體最終形成真正的固體溶液，其中聚合物和藥物以分子狀態(tài)均相混合，這一點(diǎn)可通過(guò)由DSC測(cè)得的單一Tg來(lái)證明。另外，固體分散體全部為無(wú)定形，如X射線(xiàn)衍射圖中峰的彌散暈圈(diffused halo)以及缺少峰所證明的，并且分散體沒(méi)有顯示出熱降解，這一點(diǎn)可通過(guò)HPLC分析來(lái)證明(參見(jiàn)表2)。
表1通過(guò)本文所述的方法形成的固體分散體

*單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度表明藥物物質(zhì)和聚合物之間完全混溶，即形成無(wú)定形固體溶液。
由DSC測(cè)定結(jié)晶形式的活性物質(zhì)TKA731的熔點(diǎn)為175.4℃。在藥物物質(zhì)熔化后對(duì)其進(jìn)行HPLC分析，表明化學(xué)熱降解為10％至20％。
以無(wú)定形形式為原料并采用上述方法制備固體分散體，使得能采用如下的加工溫度如HPLC分析所示，該溫度導(dǎo)致形成未表現(xiàn)出熱降解的固體分散體(參見(jiàn)表2和3)。
表2以無(wú)定形藥物為原料采用本文所述的方法形成的固體分散體

*對(duì)結(jié)晶形式而言沒(méi)有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。
**對(duì)無(wú)定形形式而言沒(méi)有熔點(diǎn)。
實(shí)施例2采用含30％TKA731和PVPK-30(ISP Technologies，Wayne，NJ)的熔融擠出物制備固體分散體，該分散體另外含有濃度為5％或10％重量的山梨醇(EM Industries，Darmstadt，德國(guó))或者不另外含有山梨醇(對(duì)照)。通過(guò)差示掃描量熱法顯示出單一玻璃化轉(zhuǎn)變，這表明由該方法形成的固體溶液與采用溶劑法制備的分散體相似。
山梨醇(EM Industries，Darmstadt，德國(guó))對(duì)藥物/聚合物混合物的增塑作用通過(guò)在170℃的加工溫度下沒(méi)有降解來(lái)顯示(參見(jiàn)表3)表3以無(wú)定形藥物為原料并采用額外的多元醇增塑劑，按照本文所述的方法形成的固體分散體


1增塑劑濃度低于上述值也可能可行2較低的加工溫度可能可行經(jīng)DSC和熱臺(tái)光學(xué)顯微鏡觀(guān)測(cè)無(wú)定形的其它藥物(LAB687、NKP608和非諾貝特)表明，藥物在遠(yuǎn)低于其晶狀形式的熔點(diǎn)和遠(yuǎn)低于聚合物(PVP和/或HPMC)的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度時(shí)轉(zhuǎn)變成液態(tài)。當(dāng)聚合物(PVP和/或HPMC)以固體形式加入高于藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的液化藥物中時(shí)，聚合物開(kāi)始溶于藥物并在加熱下繼續(xù)溶解。經(jīng)DSC觀(guān)測(cè)由PVPK-30和/或HPMC制備的這些化合物的固體分散體，表明無(wú)定形藥物具有增塑作用并能降低聚合物的Tg，這與TKA731所觀(guān)察到的現(xiàn)象類(lèi)似。
權(quán)利要求
1在擠出裝置中制備固體分散體藥品的方法，其中所述藥品含有藥物活性成分、聚合物以及含有水化水的多元醇，該方法包括以下步驟-將藥物活性成分、聚合物和含水化水的多元醇混合，形成潤(rùn)滑混合物，-使?jié)櫥旌衔镆夯蜍浕?將所述液化或軟化混合物注入擠出機(jī)裝置中，-然后通過(guò)擠出機(jī)裝置給所述液化或軟化的潤(rùn)滑混合物施壓，形成藥物活性成分、聚合物和多元醇的潤(rùn)滑分子分散體，-將所述潤(rùn)滑分子分散體從擠出機(jī)的頂端擠出，-然后使所述潤(rùn)滑分子分散體固化，形成固體分散體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的多元醇為六碳糖或六碳糖醇。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的六碳糖或六碳糖醇為山梨醇。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中，首先將活性成分加熱至熔點(diǎn)或熔點(diǎn)以上，使活性成分熔化，然后將聚合物和多元醇加入擠出裝置中的熔融活性成分中，以形成所述潤(rùn)滑混合物并使聚合物和多元醇液化或軟化，從而獲得固體分散體藥品；并且其中，還在聚合物和多元醇用熔融活性成分添加、混合和分散過(guò)程中維持加熱溫度，以使聚合物和多元醇液化或軟化。
5.權(quán)利權(quán)利要求4的方法，其中首先將藥物活性成分加入熔融擠出裝置中并加熱至玻璃化點(diǎn)以上的溫度，使之液化或軟化，然后將聚合物和多元醇加入熔融擠出裝置中的熔融活性成分中，以使聚合物和多元醇液化或軟化。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中藥物活性成分為無(wú)定形態(tài)。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中藥物活性物質(zhì)選自下組中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性劑、周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)活性劑、血管活性劑、皮膚活性劑、胃腸活性劑、腫瘤學(xué)藥物和抗腫瘤藥物、骨活性劑、激素活性劑、免疫系統(tǒng)活性劑、抗感染藥、呼吸活性劑、神經(jīng)-肌肉活性劑以及抗糖尿病藥。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的藥物活性劑選自TKA731、NKP608、LAB687、ASM981和非諾貝特。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中聚合物與一種或多種其它可藥用的惰性賦形劑組合。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中賦形劑或聚合物可選自任何可藥用的基質(zhì)或者水溶性或部分水溶性聚合物。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中熔融擠出機(jī)裝置裝有螺旋部件或槳葉。
全文摘要
本發(fā)明提供了藥物活性成分的固體分散體的制備方法和形式。
文檔編號(hào)A61K47/26GK101091695SQ20071013595
公開(kāi)日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2004年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月3日
發(fā)明者R·A·阿布什梅茨-齊亞德赫, J·科瓦爾斯基, S·L·克里爾, L·J·帕蒂爾本, Z·王 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司