專利名稱：：抗腫瘤活性物質(zhì)jhw-a系列衍生物,合成、制備和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及JHW-A系列衍生物的結(jié)構(gòu)、合成、制備方法以及包含它們的藥物組合物在抗腫瘤中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：毛葉假鷹爪素C(DesmosdumtinC)是本發(fā)明人從從中國(guó)民間藥用植物毛葉假鷹爪根中提取、分離、純化得到的一種具有抗腫瘤活性的天然化合物。其化合物的骨架的有關(guān)研究己獲得中國(guó)發(fā)明專利，專利號(hào)為ZLOl126471.3。OOHdesmosdumotinC毛葉假鷹爪素C該化合物的化學(xué)名稱為2-(l，-羥基苯丙烯叉基)-5-甲氧基-4,6，6-三甲基-l,3-環(huán)己烯(4,5)二酮。經(jīng)體外抗癌活性試驗(yàn)，該化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有明顯的抑制作用。其抑制之強(qiáng)度分別為骨癌細(xì)胞HOS(bonecancercell):ED50<2.5ng/ml，乳腺癌細(xì)胞MCF-7(breastcancercell):ED50<3.8嗎/ml，卵巢癌細(xì)胞IA9(ovariancancercell):ED5o<4.0pg/ml。同時(shí)對(duì)鼻咽癌細(xì)胞KB(epidermoidcarcinomaofthenasopharynx):ED50<6.5pg/ml,而又寸KB-VIN(MDR)艮卩對(duì)'長(zhǎng)春新堿(vincristine)有抗藥性之鼻咽癌細(xì)胞亦顯示有更好的抑制作用，其強(qiáng)度為ED5Q<5.6pg/ml。關(guān)于該先導(dǎo)化合物的部分衍生物制備和抗腫瘤活性或抗艾滋病毒的作用已申請(qǐng)專利，專利申請(qǐng)?zhí)枮?00410103642。該發(fā)明提供了一種具有如下結(jié)構(gòu)通式的毛葉假鷹爪素類化合物(I)其中Ri-C2-C8R/R2為氫、低鏈飽和或不飽和的烴基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、取代芳基或雜環(huán)，但R2不能為一C|H~~~OHCH2COOCH3所述的C2-C8為飽和/或不飽和的烴，不飽和烴為順、反異構(gòu)體。其中R!'可選自芳環(huán)，或者是選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳環(huán)，雜環(huán)，或者是選自鹵素、羥基、低級(jí)垸基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的雜環(huán)，芳雜環(huán)，或者是選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳雜環(huán)。其中R,不能為苯乙烯基、異丁垸基、1,2-二甲基取代-1-丙烯基、1，2-二甲基取代-苯乙垸基、1,2-二溴取代-苯乙烷基、2-羥基-苯乙烯基1—C~\i-HC、CH3—C=C-CH3H-li—S-CH"O—『i^
發(fā)明內(nèi)容.本發(fā)明的目的在于以新骨架化合物毛葉假鷹爪素c作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造，制備系列衍生物；并通過(guò)對(duì)其結(jié)構(gòu)與活性的研究，尋找出活性作用基團(tuán)，開(kāi)發(fā)系列高效抗腫瘤化合物，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出新型抗癌藥物。為了完成本發(fā)明的目的，第一方面，本發(fā)明提供一種具有通式(I)的毛葉假鷹爪素類化合物，并命名為JHW-A系列衍生物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>(I)其中Ri為-C2-C8W;R2為氫、低鏈飽和或不飽和的烴基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、取代芳基或雜環(huán)；R3可選自低鏈飽和或不飽和的烴基，或選自帶有苯環(huán)取代的低鏈飽和或不飽和的烴基，或選自帶有芳環(huán)取代的低鏈飽和或不飽和的烴基，但R3不能為甲基。所述的C2-C8為飽和/或不飽和的烴，不飽和烴為順、反異構(gòu)體，其中Ri'可選自芳環(huán)，或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等取代的芳環(huán)，雜環(huán)，或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、垸氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的雜環(huán)，芳雜環(huán)，或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、垸氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等取代的芳雜環(huán)。優(yōu)選的是Ri為-CHfCH2R!'，其中R,'選自芳環(huán)，選自鹵素、羥基、低級(jí)垸基、垸氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳環(huán)，雜環(huán)，選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的雜環(huán)，芳雜環(huán)，或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、垸氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳雜環(huán)。其中R!'更優(yōu)選的是選自溴取代苯基、氯苯基、碘苯基、羥基取代的苯基、低級(jí)烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、呋喃取代基、噻吩取代基、噻唑取代基。R3優(yōu)選的是氫，乙基，正丙基，正丁基。具體而言，本發(fā)明的化合物包括(E)-2-((E)-3'-苯基-l'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮(1)(E)-2-((E)-3'-(4"-甲基苯基H'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三乙基-2，4-環(huán)己二烯-l墨酮(2)(E)-2-((E)-3'-(4"-乙基苯基)-l'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮(3)(E)-2-((E)-3'-苯基-l'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三丙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮(4)(E)-2-((E)-3'-(4"-溴苯基)-r-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三丙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮(5)第二方面，本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)通式(I)化合物的制備方法，本專利主要針對(duì)先導(dǎo)化合物的A環(huán)進(jìn)行修飾所得到一些化合物衍生物?？煞譃榉桨窤和方案B:方案A(當(dāng)R2與R3不同時(shí))按照方案A，以2,4,6-三羥苯乙酮為起始物，經(jīng)過(guò)六步可完成毛葉假鷹爪素C衍生物的全合成。在該方案中將2，4,6-三羥苯乙酮乙酰化，C-6位雙烷基取代后，在強(qiáng)酸(濃硫酸)作用下發(fā)生脫乙?；磻?yīng)，再在C-4位用不同的烷基取代后，用TMSCHN2選擇性的在5位進(jìn)行羥基甲基化，該產(chǎn)物與RiCHO在堿性條件下發(fā)生縮合，得到毛葉假鷹爪素C的衍生物。具體而言，a)2,4,6-三羥苯乙酮溶于AcOH中，同Ac20和BF3OEt2回流，反應(yīng)產(chǎn)物冷卻后，采用NaOH調(diào)節(jié)pH2-6;用5。/。的MeOH/AcOEt提取，合并有機(jī)相并真空干燥，產(chǎn)物用MeOH溶解后與NaOH常溫下回流，回流產(chǎn)物經(jīng)HCL酸化后，用MeOH/AcOEt提取，提取物經(jīng)鹽洗、干燥、硅膠柱分離得到1,5-二乙?；?2，4,6-三羥基苯；b)1,5-二乙?；?2，4,6-三羥基苯與飽和碘烷(RI)回流；反應(yīng)混合物冷卻后用鹽酸酸化，而后用乙酸乙酯提取；合并有機(jī)層，干燥，濃縮后得到2，6-二乙酰基-3,5-二羥基-4,4-二烷基-2,5-環(huán)己二烯-1-酮；c)2，6-二乙?；?3，5-二羥基-4，4-二烷基-2,-5-環(huán)己二烯-1-酮與濃硫酸加熱發(fā)生強(qiáng)氧化還原反應(yīng)直到反應(yīng)原料消失，將反應(yīng)混合物傾入冰水溶液中再用乙酸乙酯提取三次，提取液經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離得到2-乙酰基-3,5-二羥基-4,4-二烷基-2,5-環(huán)己二烯-l-酮；d)上述中間產(chǎn)物與和甲醇鈉溶于無(wú)水甲醇中，與另一種飽和碘垸(R'I)回流；反應(yīng)混合物冷卻后用鹽酸酸化，而后用乙酸乙酯提?。缓喜⒂袡C(jī)層，干燥，濃縮后得到在6位引入R，取代基的化合物；e)對(duì)該中間產(chǎn)物進(jìn)行羥基選擇性甲基化反應(yīng)，產(chǎn)物用乙酸乙酯/甲醇提取分離得到5位甲基化產(chǎn)物；f)甲基化產(chǎn)物的乙醇溶液在強(qiáng)堿條件下與苯甲醛反應(yīng)，提取反應(yīng)混合物，經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離，重結(jié)晶，得到通式(I)的目標(biāo)化和物。在本發(fā)明的這一制備方法中，步驟中飽和碘烷優(yōu)選為碘甲烷，碘乙烷和碘丙烷，步驟(f)中可用選自4-溴苯基芳醛、4-甲氧基苯基芳醛、3-甲氧基苯基芳醛、2-甲氧基苯基芳醛、4-羥基苯基芳醛、2-呋喃芳醛、2-噻吩芳酸、2-噻唑芳醛、2-乙烯基苯甲醛，l-醛基萘，2,6-二甲基苯基醛、3,5-二甲基苯基醛、2,4,6-三甲基苯基醛、1-萘甲醛來(lái)代替苯甲醛。方案B(當(dāng)R2與R3相同時(shí))按照方案B，以2，4，6-三羥苯乙酮為起始物，經(jīng)過(guò)三步可完成毛葉假鷹爪素C衍生物的全合成。在該方案中2,4,6-三羥基苯乙酮在甲醇鈉存在的情況下與3當(dāng)量飽和碘烷回流，得到的化合物與TMSCHN2于低溫條件下反應(yīng)，選擇性甲基化得到2-乙?；?3-羥基-5-甲氧基-4,4，6-三烷基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮；繼而在堿性條件下與R^HO縮合得到毛葉假鷹爪素C衍生物。上述的合成方法包括1.反應(yīng)類型甲基化，氧化還原、取代、乙?；?、Marchand('醛醇縮合反應(yīng))、環(huán)化反應(yīng)等。2.反應(yīng)條件通常為時(shí)間約4-24小時(shí)；溫度約-78'C。具體步驟為a)2，4,6-三羥苯乙酮和甲醇鈉溶于無(wú)水乙醇中，與飽和碘烷回流；反應(yīng)混合物冷卻后用鹽酸酸化，而后用乙酸乙酯提??；合并有機(jī)層，干燥，濃縮后得到2-乙酰基-3,5-二羥基-4，6,6-三垸基-2,4-二酮；b)對(duì)所述的2-乙?；?3，5-二羥基-4,6,6-三垸基環(huán)己烷-2，4-二酮進(jìn)行選擇性甲基化反應(yīng)，低溫得到其甲基化產(chǎn)物2-乙酰基3-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三垸基環(huán)己烷-2,4-二酮；c)2-乙酰基3-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三烷基環(huán)己烷-2，4-二酮的乙醇溶液與50%KOH水溶液、苯甲醛在室溫下攪拌，提取反應(yīng)混合物；提取物經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離，重結(jié)晶，得到通式(I)的目標(biāo)化和物。在本發(fā)明的這一制備方法中，步驟(a)中飽和碘烷優(yōu)選為碘甲烷，碘乙烷和碘丙烷；步驟(c)中的苯甲醛還可以用選自4-溴苯基芳醛、4-甲氧基苯基芳醛、3-甲氧基苯基芳醛、2-甲氧基苯基芳醛、4-羥基苯基芳醛、2-呋喃芳醛、2-噻吩芳醛、2-噻唑芳醛、2-乙烯基苯甲醛，1-醛基萘，2,6-二甲基苯基醛、3,5-二甲基苯基醛、2,4,6-三甲基苯基醛、1-萘甲醛等化合物代替。第三方面，本發(fā)明還涉及通式(I)化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明所述的系列衍生物通過(guò)體外細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)考察發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性。體外細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)采用的腫瘤細(xì)胞系皆為人體癌細(xì)胞其中包括肺癌細(xì)胞(A549)，人表皮鱗癌細(xì)胞(A431)、乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、卵巢癌細(xì)胞(IA9)、鼻咽癌細(xì)胞(KB)和對(duì)長(zhǎng)春新堿有抗藥性的鼻咽癌細(xì)胞(KB-VIN)、前列腺癌細(xì)胞(PC-3)、腸癌(HCT-8)，人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)等十幾種腫瘤細(xì)胞?；衔锏目拱┠芰τ冒霐?shù)有效劑量(ED5Q)來(lái)表示。對(duì)照品為:V-16(依托泊苷，鬼臼乙叉甙，Etoposide)。本發(fā)明還涉及含至少一種上述化合物或其衍生物及藥用載體或輔形劑的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明所合成之任一化合物及其衍生物可以與藥用載體或賦形劑組成藥物組合物。該藥物組合物可口服或通過(guò)非腸道途徑給藥。本發(fā)明化合物及其衍生物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備。適用口服或非腸道給藥的劑型，包括但不限定于片劑、膠囊、溶液、混懸液、顆粒劑、注射劑或透皮制劑等。本發(fā)明還涉及至少一種上述化合物在制備用于治療與腫瘤有關(guān)的疾病或癥狀的藥物中的用途。本發(fā)明的化合物對(duì)哺乳動(dòng)物包括人的一般使用劑量為0.5—10mg/kg體重。由此可見(jiàn)，本申請(qǐng)披露的
發(fā)明內(nèi)容包括兩部分第一部分是毛葉假鷹爪素C的衍生物及其不同合成方法(路線)；第二部分是上述化合物及其藥物組合物在'抗腫瘤中的應(yīng)用。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，下述實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而并非對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1:(E)-2-((E)-3'-苯基-l'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-S-甲氧基-4,6，6-三乙基-2A環(huán)己二烯-l-酮的全合成(化合物l)合成路線其中R,為苯基或4'-溴代苯基，R2為甲基、乙基或丙基，R3為氫、乙基或丙基。(E)-2-((E)-3'-Rrr-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4-R2-6,6-二Rr2，4-環(huán)己二烯小酮。合成方法a)2，4，6-三羥苯乙酮溶于AcOH中，同Ac20和BF3OEt2回流，反應(yīng)產(chǎn)物冷卻后，采用NaOH調(diào)節(jié)pH2-6;用5%的MeOH/AcOEt提取，合并有機(jī)相并真空干燥，產(chǎn)物用MeOH溶解后與NaOH常溫下回流，回流產(chǎn)物經(jīng)HCL酸化后，用MeOH/AcOEt提取，提取物經(jīng)鹽洗、干燥、硅膠柱分離得到1，5-二乙酰基-2,4,6-三羥基苯；b)1,5-二乙?；?2，4,6-三羥基苯與飽和碘乙烷(R3I)回流；反應(yīng)混合物冷卻后用鹽酸酸化，而后用乙酸乙酯提??；合并有機(jī)層，干燥，濃縮后得到2,4-二乙?；?3,5-二羥基-6，6-二乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮；c)2，4-二乙?；?3,5-二羥基-6，6-二乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮與濃硫酸加熱發(fā)生強(qiáng)氧化還原反應(yīng)直到反應(yīng)原料消失，將反應(yīng)混合物傾入冰水溶液中再用乙酸乙酯提取三次，提取液經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離得到2-乙酰基-3，5-二羥基-6,6-二乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮；d)2-乙酰基-3,5-二羥基-6,6-二乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮與和甲醇鈉溶于無(wú)水甲醇中，與碘乙烷(R2I)回流；反應(yīng)混合物冷卻后用鹽酸酸化，而后用乙酸乙酯提?。缓喜⒂袡C(jī)層，干燥，濃縮后得到2-乙?；?3,5-二輕基-4,6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮；e)2-乙酰基-3，5-二羥基-4,6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮進(jìn)行羥基選擇性甲基化反應(yīng)，產(chǎn)物用乙酸乙酯/甲醇提取分離得到2-乙?；?3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮；f)該中間產(chǎn)物的乙醇溶液在強(qiáng)堿條件下與苯甲醛反應(yīng)，提取反應(yīng)混合物，經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離，得到目標(biāo)化和物?；衔飈:產(chǎn)率為57%，黃色油狀物^HNMR(300MHz,CDC13):S19.30and18.89(3:2,eachs,1H，chelated-OT^),8.52and8.44(2:3，eachd，1H,J-15.3Hz,olefin),7.96and7.93(2:3,eachd,1H,/=15.3Hz，olefin),7.73-7.66(m，2H，Ar-2,6-^)，7.43-7.36(m,3H，Ar-3，4，5-//)，4.03and3.96(3:2,eachs，3H，OQ^3),2.60and2.56(3:2,eachq，2H,=7.4Hz,5'-C//2CH3),2.04-1.76(m，4H，3'-Cif2CH3x2)，1.20and1.16(3:2,eacht,3H,7.4Hz，5'-CH2C//i),0.71and0.70(2:3，eacht，3H，7.4Hz，3'-CH2C//jx2).MS/n/z355(M++1).Anal.(C22H2604)C,H，O.實(shí)施例2:化合物l的另一條合成路線合成路線按照該合成路線，以2,4，6-三羥苯乙酮為起始物，經(jīng)過(guò)三步可完成毛葉假鷹爪素C衍生物的全合成。具體合成步驟a)2，4，6-三羥苯乙酮在甲醇鈉存在的情況下與3當(dāng)量飽和碘乙烷回流，反應(yīng)混合物冷卻后用鹽酸酸化，而后用乙酸乙酯提??；合并有機(jī)層，干燥，濃縮后得2-乙酰-3,5-二羥基-4,6,6-三乙基-2，4-環(huán)己二烯-l-酮，b)2-乙?；?,5-二羥基-4,6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮在TMSCHN2或CH2N2作用下在低溫下選擇性甲基化得到2-乙酰基3-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮；c)2-乙?；?-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三乙基環(huán)己二烯-l-酮的乙醇溶液與50XKOH水溶液、苯甲醛在室溫下攪拌，提取反應(yīng)混合物；提取物經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離，得到2-(3'-苯基-1，-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6，6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮。實(shí)施例3:(E)-2-((E)-3'-(4"-甲基苯基)-l'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮(化合物2)合成方法采用實(shí)施例2相同的步驟，不同是的步驟c)2-乙?；?-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三乙基環(huán)己二烯-l-酮的乙醇溶液與50%KOH水溶液、4-甲基苯甲醛,(RCHO)在室溫下攪拌。反應(yīng)混合物用二氯甲垸提取。提取物經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離，得到化合物2?；衔?:產(chǎn)率為63%.黃色油狀物.NMR(300MHz，CDC13):S19.30and18.91(3:2,eachs，1H,chelated-O/f),8.50and8.41(2:3,eachd，1H，>/=15.3Hz,olefin),7.96and7.93(2:3,eachd,1H，/=15.3Hz,olefin),7.64-7.55(m,2H,Ar-2,6-//)，7.25-7.14(m,2H,Ar-3，5-機(jī)4.03and3.95(3:2，eachs,3H,OCi/3),2.60and2.56(3:2，eachq,2H，J=7.4Hz，5'-C&CH3)，2.38and2.35(3:2,eachs,3H,Ar-4-Ci/3)，2.07-1.90and1.90-1.72(3:2,eachm,4H,3'-C//2CH3x2)，1.30-1.21(m,3H,5'-CH2C//3)，0.70(t,6H,J=7.4Hz，3'-CH2Ci^x2).MSw/z367(M+-1).Anal.(C22H2404)C,H.實(shí)施例4:(E)-2-((E)-3'-(4"-乙基苯基)-r-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮的全合成(化合物3)合成方法采用實(shí)施例2相同的步驟，不同是的步驟。2-乙酰基3-羥基-5-甲氧基-4，6，6-三乙基環(huán)己二烯-l-酮的乙醇溶液與50%KOH水溶液、4-乙基苯甲醛(RCHO)在室溫下攪拌。反應(yīng)混合物用二氯甲垸提取。提取物經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離，傳到化合物3?；衔?:產(chǎn)率為61%.黃色油狀物.!HNMR(300MHz,CDC13):S19.30and18.93(2:1,eachs，1H,chelated-0//)，8.50and8.42(1:2，eachd,1H,J=15.3Hz,olefin),7.97and7.93(1:2,eachd,1H,/=15.3Hz，olefin),7.68-7.56(m,2H，Ar-2,6-i^),7.30-7.18(m,2H,Ar-3,5-//),4.03and3.95(2:1,eachs,3H,OC//3),2.55-2.50(m，4H,C//2CH3><2),2.08-1.72(m,4H,C//2CH3x2),1.33-1.10(m,6H，C//2CH3x2)，0.80-0.64(m，6H,Cftr2CH3x2).MS附/z381Anal.(C24H30O4)C,H，O.實(shí)施例5:(E)-2-((E)-3'-苯基-l'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6，6-三丙基-2，4-環(huán)己二烯-l-酮的全合成(化合物4)合成方法a)2，4,6-三羥苯乙酮在甲醇鈉存在的情況下與3當(dāng)量飽和碘丙烷回流，反應(yīng)混合物冷卻后用鹽酸酸化，而后用乙酸乙酯提取；合并有機(jī)層，干燥，濃縮后得2-乙酰-3,5-二羥基-4,6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮，b)2-乙?；?,5-二羥基-4，6，6-三丙基-2,4-環(huán)己二烯4-酮在TMSCHN2或CH2N2作用下在低溫下選擇性甲基化得到2-乙?；?-羥基-5-甲氧基-4,6，6-三乙基-2，4-環(huán)己二烯-l-酮；c)2-乙酰基3-羥基-5-甲氧基-4，6，6-三丙基-2，4-環(huán)己二烯-l-酮的乙醇溶液與50XKOH水溶液、苯甲醛在室溫下攪拌，提取反應(yīng)混合物；提取物經(jīng)水洗，干燥，濃縮，分離，得到2-(3，-苯基-1，-羰基-2-烯丙萄-3-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮?；衔?:產(chǎn)率為76%黃色油狀物.NMR(300MHz,CDC13):519.29and18.90(2:1，eachs,1H，chelated-O均，8.49and8.42(1:2,eachd,1H，《/=15.6Hz,olefin),7.95and7.92(1:2,eachd，1H，/=15.6Hz,olefin),7.74-7.65(m,2H,Ar-2,6,7.44-7.34(m,3H,Ar-3,4，5-機(jī)4.00and3,92(2:1，eachs，3H,OC//3)，2.56-2.42(m,2H,5'-C/f2Et),2.00-1.65(m,4H,3'-C//2Etx2),1.65-1.48(m,2H，3'-CH2C//2CH3)，1.16-0.96(m，7H,5'-CH2C/6CH3x2and3'-CH2CH2C//》,0.90-0.77(m，6H，3'-CH2CH2C//3><2).MSm/z395(M+-1).Anal.(C25H3204)C,H,O.實(shí)施例6:(E)J-((E)-3'-(《'-溴苯基)-r-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三丙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮的全合成(化合物5)合成方法采用實(shí)施例5相同的步驟，只是在步驟c中，用4-溴苯甲醛代替苯甲醛反應(yīng)，獲得化合物5?；衔?:產(chǎn)率為38%.黃色針晶，mp114-115°C.'HNMR(300MHz,CDC13):S19.28and18.81(2:1,eachs，1H,chelated-OH),8.48and8.40(1:2,eachd,1H，J=15,6Hz,olefin),7.86and7.84(1:2,eachd,1H,J=15.6Hz,olefin),7.60-7.47(m，5H,Ar哉4.00'and3.92(2:1,eachs,3H,OC//3),2.58-2.41(m,2H,5'-C%Et)，2.00-1.80(m，4H,3'-C樂(lè)Etx2),1.80-1.46(m,2H,3'-CH2C//2CH3),1.18-0.93(m，7H,5'-CH2C//2CH3x2and3'-CH2CH2C//3)，0.93-0.77(m,6H,3'-CH2CH2C&x2).MSm/z475and477(M+-1).Anal.(C25H3104Br)C，H，O.實(shí)施例7:毛葉假鷹爪素(Desmosdumotin)C(先導(dǎo)物)與合成化合物1~5的體外抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)果(pg/mL—1)(見(jiàn)表2)表1:體外抗腫瘤活性試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>PC-3:前列腺癌細(xì)胞KB:鼻咽癌細(xì)胞KB-VIN:對(duì)長(zhǎng)春新堿有抗藥性的鼻咽癌細(xì)胞HUVEC:人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)施例8:化合物5注射劑的制備制備方法采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法，取注射甩水適量(40ml)，加入氯化鈉(0.45g)，攪拌溶解，再加入化合物5(50mg)，用0.1N的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH:6.5-7.5，再加入足量水(至50ml)，攪勻，過(guò)濾分裝于中性玻璃中，用流通蒸氣100'C-115'C，30分鐘滅菌。權(quán)利要求1.本發(fā)明提供一種具有通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，并命名為JHW-A系列衍生物。其中R1為-C2-C8R1’；R2為氫、低鏈飽和或不飽和的烴基、鹵素、羥基、烷氧基、芳基、取代芳基或雜環(huán)；R3可選自低鏈飽和或不飽和的烴基，或選自帶有苯環(huán)取代的低鏈飽和或不飽和的烴基，或選自帶有芳環(huán)取代的低鏈飽和或不飽和的烴基，但R3不能為甲基。所述的C2-C8為飽和/或不飽和的烴，不飽和烴為順、反異構(gòu)體，其中R1’可選自芳環(huán)，或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等取代的芳環(huán)，雜環(huán)，或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的雜環(huán)，芳雜環(huán)，或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基等取代的芳雜環(huán)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，Ri優(yōu)選為-CHfCH2Ri'，其中Rt'選自芳環(huán)，選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳環(huán)，雜環(huán)，選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的雜環(huán)，芳雜環(huán)或選自鹵素、羥基、低級(jí)烷基、烷氧基、呋喃基、噻吩基、噻唑基取代的芳雜環(huán)；R3優(yōu)選的是氫、乙基、正丙基或正丁基。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，R,'更優(yōu)選的是選自溴取代苯基、氯苯基、碘苯基、羥基取代的苯基、低級(jí)垸基取代的苯基、烷氧基取代的苯基、呋喃取代基、噻吩取代基、噻唑取代基。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物包括(E)-2-((E)-3'-苯基-l'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6,6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮(￡)-2-(抑-3'-(4"-甲基苯基)-1'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4，6，6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮(￡)-2-欣)-3'-(4"-乙基苯基)-1'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4,6，6-三乙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮(E)-2-((E)-3'-苯基-1'-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4,6,6-三丙基-2,4-環(huán)己二烯-1-酮(E)-2-((E)-3'-(4"-溴苯基)-r-羰基-2-烯丙基)-3-羥基-5-甲氧基-4,6，6-三丙基-2，4-環(huán)己二烯-l-酮。5.—種制備上述通式(I)化合物的合成方法，該方法包括的步驟為'以2,4，6-三羥苯乙酮為起始物，首先將其乙?；?，C-6位雙烷基取代后，在強(qiáng)酸(濃硫酸)作用下發(fā)生脫乙酰基反應(yīng)，再在C-4位用不同的垸基取代后，用TMSCHN2選擇性的將5位羥基甲基化，該產(chǎn)物與Rj'CHO在堿性條件下發(fā)生縮合，得到毛葉假鷹爪素C的衍生物。6.另一種通式(I)化合物的制備方法，包括的步驟為以2,4,6-三羥苯乙酮為起始物，經(jīng)過(guò)三步可完成毛葉假鷹爪素C衍生物的全合成。首先2,4,6-三羥基苯乙酮在甲醇鈉存在的情況下與3當(dāng)量飽和碘垸回流，得到的化合物與TMSCHN2于低溫條件下反應(yīng)，選擇性甲基化得到2-乙?；?3-羥基-5-甲氧基-4,4,6-三垸基-2,4-環(huán)己二烯-l-酮；繼而在堿性條件下與R,，CHO縮合得到毛葉假鷹爪素C衍生物。'7.根據(jù)權(quán)利要求5和6所述的制備方法，Ri'CHO可優(yōu)選自苯甲醛、4-溴苯甲醛、4-溴苯基芳醛、4-甲氧基苯基芳醛、3-甲氧基苯基芳醛、2-甲氧基苯基芳醛、4-羥基苯基芳醛、2-呋喃芳酸、2-噻吩芳醛、2-噻唑芳醛、2-乙烯基苯甲醛，l-醛基萘，2,6-二甲基苯基醛、3，5-二甲基苯基醛、2,4,6-三甲基苯基醛、l-萘甲醛。8.通式(I)化合物在制備抗腫瘤及抗其它病毒性疾病藥物中的用途。9.一種藥物組合物，其中含有藥物有效劑量的通式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體。10.如權(quán)利要求9所述的組合物在制備抗腫瘤、抗艾滋病和抗病毒藥物中的用途。全文摘要本發(fā)明涉及JHW-A系列衍生物的結(jié)構(gòu)；制備該系列物的不同合成途徑；以及包含它們的藥物組合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/35GK101337873SQ20071011831公開(kāi)日2009年1月7日申請(qǐng)日期2007年7月5日優(yōu)先權(quán)日2007年7月5日發(fā)明者吳久鴻申請(qǐng)人:吳久鴻