專利名稱：一種用于口服的達(dá)非那新或其藥用鹽的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種用于口服的藥物制劑，即達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料制備的用于口服的藥物制劑。
背景技術(shù)：
膀胱過(guò)動(dòng)癥(overactive bladder，簡(jiǎn)稱OAB)是以尿頻(Frequency)、尿急(Urgency)和急迫性尿失禁(Urge Incontinence)為主要癥狀的綜合征，全世界大約5千萬(wàn)-1億人口患有膀胱過(guò)動(dòng)癥，膀胱過(guò)動(dòng)癥一般沒(méi)有神經(jīng)源性損傷或疾病，可由膀胱的快速充盈、體位改變、甚至行走、咳嗽誘發(fā)，男女均可發(fā)生，多好發(fā)于女性，男性的發(fā)生率隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，是一種常見(jiàn)和令人痛苦的疾病。根據(jù)病因的不同，急迫性尿失禁又可分為運(yùn)動(dòng)急迫性尿失禁和感覺(jué)急迫性尿失禁。造成運(yùn)動(dòng)急迫性尿失禁的原因有1.膀胱以下尿路梗阻；2.神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?.原因不明的原發(fā)性運(yùn)動(dòng)急迫性尿失禁。引起感覺(jué)急迫性尿失禁的原因有非特異性細(xì)菌性膀胱炎、結(jié)核性膀胱炎、間質(zhì)性膀胱炎、放射性膀胱炎、浸潤(rùn)性膀胱腫瘤、膀胱結(jié)石、膀胱異物、女性尿道綜合征和萎縮性陰道炎等。這類尿失禁除了有上述典型癥狀外，還有下腹部及會(huì)陰部或腰背部疼痛不適以及由原發(fā)疾病引起的血尿和膿尿等表現(xiàn)。尤其是隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)，老年人口不斷增多，使老年性尿失禁的發(fā)病人數(shù)相對(duì)上升。雖然尿失禁并不引起器質(zhì)性病變，但嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并造成巨大的心理壓力，影響患者在社會(huì)中的正常交往，被稱為“社交癌”。
目前OAB確診后以藥物治療為主。目前使用的藥物以抗膽堿(anticholinergicsagent)藥物為主，因其可以有效抑制膀胱迫尿肌之不自主收縮，改善頻尿、尿急及尿失禁等癥狀。如阿托品、奧昔布寧等，藥物效果明顯但口干、咽痛、支氣管痙攣和心率快等副作用大，難以長(zhǎng)期服用；托特羅定(舍尼亭)，副作用較小但部分病人效果不理想；另外西米替丁、膀胱靈等，效果較前兩類略差。
毒蕈堿受體(M受體)拮抗劑是治療OAB最常使用的藥物。因?yàn)樵诎螂壮溆?，無(wú)論是通常的排尿過(guò)程，還是患者逼尿肌不隨意收縮，都主要通過(guò)M受體間接完成。毒蕈堿受體發(fā)現(xiàn)至今共有五種不同亞型(M1-M5)存在于人體各組織器官中。M1存在于胃壁細(xì)胞，M2存在于腦組織、平滑肌細(xì)胞，M3存在于心臟、及外分泌腺(如唾腺)中，M4及M5則于神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)。膀胱中主要存在M2及M3兩種接受體，數(shù)量M2多于M3。含量較少的M3受體由于主導(dǎo)膀胱逼尿肌的收縮，被公認(rèn)為與膀胱過(guò)動(dòng)癥密切相關(guān)。達(dá)非那新或其藥用鹽系一種有效的毒蕈堿受體拮抗劑，通過(guò)阻斷M3受體來(lái)發(fā)揮作用，有助于減少尿失禁發(fā)作、增加膀胱儲(chǔ)尿量、減少尿頻次數(shù)、降低尿急相關(guān)的排尿壓力和急迫性，并且副作用較小，特別適合病人的用藥的依從性，因此，以達(dá)非那新或其藥用鹽為原料開(kāi)發(fā)新藥，是醫(yī)藥科研工作者的工作重點(diǎn)。
中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?6196977.6公開(kāi)了以達(dá)非那新或其藥用鹽為原料制備的緩釋制劑，該專利公開(kāi)了分別采用基質(zhì)包埋技術(shù)、主藥存在于多微粒的芯中的技術(shù)、水溶性包衣釋放技術(shù)、半透性包衣釋放技術(shù)、非滲透性包衣提供的小孔釋放技術(shù)等相關(guān)緩釋制劑技術(shù)，使得至少10％重量的達(dá)非那新或其藥用鹽輸送到回盲腸接點(diǎn)和直腸之間的胃腸道部分，該專利說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了達(dá)非那新通過(guò)肝臟代謝產(chǎn)物對(duì)M1受體的作用要強(qiáng)于M3受體，因此需要較慢的釋放速率，但該專利只是在藥物延緩釋放方面下足了功夫，雖然可以避免副作用，但通過(guò)該專利制備的緩釋制劑，需要很長(zhǎng)時(shí)間才能起效，因此，對(duì)病人在等待藥效發(fā)揮的較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，對(duì)藥物的有效性產(chǎn)生了巨大懷疑，甚至喪失了患者對(duì)使用該藥治療病癥的信心，另外，患者在服藥后起效前的長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，不能使用另外藥物(會(huì)產(chǎn)生聯(lián)合用藥的不良反應(yīng))或治療方法進(jìn)行治療，會(huì)給病人帶來(lái)一定程度的痛苦。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，我們科研人員通過(guò)長(zhǎng)期的研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)非那新或其藥用鹽制備的制劑的不同時(shí)間的釋放度大小，對(duì)起效時(shí)間、副作用大小有著密切的關(guān)系，釋放度符合一定的要求，即制劑在1小時(shí)釋放度為8％-25％；8小時(shí)釋放40％-70％，24小時(shí)釋放大于等于70％且小于100％，而制備符合上述釋放度要求的制劑，需要對(duì)藥用輔料，特別是對(duì)主藥釋放具有影響作用的藥用輔料，比如基質(zhì)、離子交換樹(shù)脂等輔料；通過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，我們意外的發(fā)現(xiàn)，在制備制劑時(shí)加入一定量的具有速釋作用的藥用輔料，同時(shí)保持一定量的緩釋輔料，即先將主藥進(jìn)行速釋達(dá)到起效快的目的，再通過(guò)緩釋作用，繼續(xù)維持藥效的同時(shí)，避免藥物的不良反應(yīng)，以期發(fā)揮達(dá)非那新或其藥用鹽的藥理作用。
本申請(qǐng)通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種口服給藥的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、微丸劑，它包含達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料，其特征在于達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4-1.2，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17。
其中藥用輔料還包括填充劑和潤(rùn)滑劑。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.5 1。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17。
其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
其中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時(shí)釋放度為8％-25％；8小時(shí)釋放度40％-70％，24小時(shí)釋放度大于等于70％且小于100％。
一、含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇-磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鈉(NaH2P04·2H20)1.56g，加水適量溶解，加三乙胺2.5ml，加水至1000ml，搖勻，用磷酸調(diào)pH值至3.6，即得)(55∶45)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm。理論板數(shù)按達(dá)非那新計(jì)峰不低于2000；達(dá)非那新或其藥用鹽峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。
測(cè)定法 取本申請(qǐng)制劑，精密稱定，研細(xì)，精密稱取細(xì)粉適量(約相當(dāng)于達(dá)非那新7.5mg)，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超聲使溶解，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，并將計(jì)算結(jié)果乘以0.8406，即得。
二、釋放度的測(cè)定取申請(qǐng)制劑，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005版二部附錄X D第一法)，采用溶出度測(cè)定法(附錄中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C)第一法的裝置，釋放介質(zhì)為水900ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時(shí)、8小時(shí)、24小時(shí)分別取溶液5ml，濾過(guò)，續(xù)濾液作為供試品溶液。精密稱取達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)照品約10mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超聲使溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置50ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。分別量取供試品溶液、對(duì)照品溶液各20μl，照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算每片在不同時(shí)間點(diǎn)的釋放度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本申請(qǐng)片劑、膠囊劑、微丸劑1小時(shí)釋放度為8％-25％；8小時(shí)釋放40％-70％，24小時(shí)釋放大于等于70％且小于100％。
三、藥用輔料的初步選擇實(shí)驗(yàn)方案方案1達(dá)非那新或其藥用鹽，填充劑、潤(rùn)滑劑，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種，制備成制劑。
方案2中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?6196977.6實(shí)施例2制備的制劑。
方案3中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?6196977.6實(shí)施例3制備的制劑。
實(shí)驗(yàn)方法取上述制劑，按照本申請(qǐng)釋放度測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè)分析，得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1表1不同實(shí)驗(yàn)方案制劑的釋放度

實(shí)驗(yàn)結(jié)論我們研究確定，制劑1小時(shí)的釋放度不應(yīng)低于8％，低于8％起效時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，但也不能大于25％，大于25％時(shí)藥物會(huì)代謝較快，產(chǎn)生一定的副作用；同理要監(jiān)測(cè)8、24小時(shí)的釋放度，8小時(shí)的釋放度應(yīng)保持在40％-70％范圍內(nèi)，24小時(shí)小時(shí)釋放度應(yīng)保持在大于等于70％且小于100％；上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，方案1和方案3雖然具有很好的緩慢釋放的效果，但在1小時(shí)時(shí)釋放度較小，不符合要求，而方案2又釋放太快，沒(méi)有達(dá)到緩釋的作用，因此，上述制劑是不符合提高的質(zhì)量要求的，需要對(duì)藥用輔料進(jìn)一步研究。
四、藥用輔料選擇實(shí)驗(yàn)在研究過(guò)程中，科研人員在研究中意外的發(fā)現(xiàn)在輔料中加入具有速釋作用的藥用輔料，可以符合要求，但需要通過(guò)調(diào)整主藥與速釋作用的輔料、緩釋作用的輔料比例，以達(dá)到符合提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，下面我們通過(guò)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)加以確定。
方案1達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5。
方案2達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.2，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶17。
方案3達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為7.17。
方案4達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
方案5達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.47，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶6.10方案6達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.10，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶16.5。
方案7達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.94方案8達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.49，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17方案9達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.55方案10達(dá)非那新或其藥用鹽，非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.99，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
實(shí)驗(yàn)方法取上述制劑，按照本申請(qǐng)釋放度測(cè)定方法進(jìn)行檢測(cè)分析，得到實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2表2同實(shí)驗(yàn)方案制劑的釋放度

實(shí)驗(yàn)結(jié)論上述實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4-1.2，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17，按照上述要求制備的制劑符合提高的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51；其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02；其中優(yōu)選達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17；達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
五、藥理實(shí)施例體外研究毒蕈堿受體親和力的體外研究本實(shí)驗(yàn)研究了達(dá)非那新或其藥用鹽，UK-148(達(dá)非那新的羥化代謝物)和993(達(dá)非那新的羥化代謝物)及阿托品對(duì)于離體組織的毒蕈堿受體拮抗作用以及對(duì)人類毒蕈堿受體亞型結(jié)合的3H-奎寧環(huán)基苯甲酸酯的拮抗作用，以評(píng)價(jià)其對(duì)特殊的毒蕈堿受體亞型的親和力。達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的，毒蕈堿M3受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑，M3受體介質(zhì)由平滑肌中提取。在體外，達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)于回腸的的活性要比膀胱和氣管強(qiáng)5倍。達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)于卡巴可(M2-受體作用物)誘導(dǎo)的幾內(nèi)亞豬離體右心房心率下降的拮抗作用要比阿托品弱17倍。達(dá)非那新的羥化代謝物，UK-148,933，也是一種強(qiáng)有力的毒蕈堿受體拮抗劑。達(dá)非那新或其藥用鹽取代用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)出的人類毒蕈堿M3受體亞型中的3H-QNB的PKi值為8.77。而對(duì)M1(PKi＝7.07)，M2(PKi＝6.59)，M4(PKi＝8.13)，M5(PKi＝8.09)亞型親和力要明顯降低。與之對(duì)照，阿托品對(duì)于這些克隆的人類毒蕈堿受體亞型(pki范圍由8.57到9.27)的親和力無(wú)顯著區(qū)別。
體內(nèi)研究達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)烏拉膽堿誘導(dǎo)的麻醉犬平滑肌反應(yīng)的拮抗作用本實(shí)驗(yàn)利用麻醉犬模型檢查了達(dá)非那新或其藥用鹽以3到100μg/kg劑量靜注后，對(duì)烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動(dòng)的拮抗作用。達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動(dòng)的拮抗作用具有劑量依賴性。達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)流涎癥拮抗的ED50要高于對(duì)膀胱收縮或小腸運(yùn)動(dòng)拮抗的ED50。當(dāng)給藥劑量≤100μg/kg，基礎(chǔ)心率沒(méi)有受到影響。阿托品對(duì)于烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動(dòng)的拮抗作用也有劑量依賴性，然而當(dāng)給藥劑量為30μg/kg時(shí)心率即升高143.1％，達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)于心率的影響要小于阿托品，而達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)M3受體的選擇性要遠(yuǎn)高于M2受體(作用于心臟)。靜脈注射達(dá)非那新或其藥用鹽(0.1到30μg/kg/分鐘)及阿托品(0.1到1μg/kg/分鐘)對(duì)烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動(dòng)的拮抗作用相似。
以下是達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品，通過(guò)麻醉犬靜脈途徑，對(duì)烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動(dòng)的拮抗作用及對(duì)基礎(chǔ)心率的影響

以下是達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品，通過(guò)麻醉犬靜脈注射的途徑，對(duì)烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱收縮、流涎癥及小腸運(yùn)動(dòng)的拮抗作用及對(duì)基礎(chǔ)心率的影響。

達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)麻醉犬刺激骨盆神經(jīng)引起的膀胱收縮及刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)測(cè)量了達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)麻醉犬由電刺激骨盆神經(jīng)引起的膀胱收縮及電刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。如下表所示，達(dá)非那新或其藥用鹽靜脈注射給藥后對(duì)以上反應(yīng)的抑制呈劑量依賴性。當(dāng)給藥劑量≤300μg/kg時(shí)，未觀察到基礎(chǔ)心率上升50％。阿托品對(duì)以上反應(yīng)的抑制也呈劑量依賴性，然而當(dāng)給藥劑量達(dá)到12.2μg/kg時(shí)，即觀察到基礎(chǔ)心率上升50％。達(dá)非那新或其藥用鹽的效力要小于阿托品。而達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)M3受體亞型的選擇性要遠(yuǎn)高于M2受體亞型。達(dá)非那新或其藥用鹽的羥化代謝物，UK-148,993，對(duì)以上反應(yīng)的抑制與達(dá)非那新或其藥用鹽相似也呈劑量依賴性。UK-148,993以133.7μg/kg給藥時(shí)，會(huì)使心率上升50％，盡管它對(duì)M3受體的選擇性更強(qiáng)一些。
以下是阿托品、達(dá)非那新或其藥用鹽、UK-148,993通過(guò)靜脈注射給藥對(duì)于麻醉犬由電刺激骨盆神經(jīng)膀胱分支引起的收縮及由電刺激下頜下腺管引起的唾液分泌的抑制作用。

達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)非麻醉比格犬烏拉膽堿誘導(dǎo)的膀胱容積減小的影響實(shí)驗(yàn)達(dá)非那新或其藥用鹽以0.3-3mg/kg的劑量口飼給藥會(huì)抑制由烏拉膽堿誘導(dǎo)的非麻醉比格犬膀胱容積的減小，其ED50值為0.6mg/kg，阿托品的作用更強(qiáng)，其ED50值為0.03mg/kg。
達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)麻醉比格犬縮膽囊素刺激的小腸及結(jié)腸(大腸)平滑肌的影響實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)麻醉比格犬給藥衡量達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)性上升的影響作用。CCK以75-100ng/kg/分鐘的速度靜脈灌注9分鐘，達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)性的上升抑制作用的ED50值分別為0.34及0.38μg/kg/分鐘。當(dāng)達(dá)非那新或其藥用鹽的灌注量≤10μg/kg/分鐘時(shí)對(duì)平均動(dòng)脈壓、心率、左心室心縮壓、心臟收縮力、心臟輸出量、血管總外圍阻力，PR期間及心電圖(ECG)參數(shù)無(wú)影響。而以30μg/kg/分鐘灌輸可以使心率上升(ED150＝26μg/kg/分鐘)、心輸出量上升(+42％)及總外圍阻力反射性下降(-26％)；而對(duì)平均動(dòng)脈血壓、心臟收縮力、PR期間及心電圖(ECG)參數(shù)無(wú)影響。靜脈灌注阿托品對(duì)CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)性的上升抑制作用的ED50值分別為0.63及0.8μg/kg/分鐘；而在此區(qū)間亦觀察到血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化(如心率的ED150＝0.68μg/kg/分鐘)。達(dá)非那新或其藥用鹽藥效強(qiáng)于阿托品并且對(duì)M3受體的選擇性要高于阿托品。
達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)于非麻醉比格犬食物刺激的小腸運(yùn)動(dòng)性的影響實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)了達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)非麻醉比格犬由食物刺激引起的小腸運(yùn)動(dòng)性上升的抑制作用。達(dá)非那新或其藥用鹽以0.03-0.3mg/kg劑量口飼給藥時(shí)會(huì)對(duì)食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動(dòng)性增加起到40-75％的抑制作用，最大活性出現(xiàn)在給藥后60-90分鐘。口服ED50值為0.1mg/kg。阿托品以0.03-0.3mg/kg劑量口飼給藥也會(huì)對(duì)小腸運(yùn)動(dòng)性的增加產(chǎn)生抑制作用，給藥后30分鐘表現(xiàn)出最大活性，口服ED50值為0.04mg/kg。達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品以0.3mg/kg劑量給藥時(shí)，其對(duì)食物刺激反應(yīng)的抑制作用延遲出現(xiàn)在給藥后3小時(shí)。在第二套實(shí)驗(yàn)方案中，達(dá)非那新或其藥用鹽以0.1mg/kg/天的劑量口飼給非麻醉犬10天時(shí)間以評(píng)價(jià)其在第1，4，7及10天對(duì)由食物刺激引起的小腸運(yùn)動(dòng)性增加的作用。每天由食物刺激引起的小腸運(yùn)動(dòng)性增加被抑制了40-50％，表明達(dá)非那新或其藥用鹽重復(fù)劑量給藥對(duì)于平滑肌的影響無(wú)耐受性或蓄積性。以放射性元素在糞便中出現(xiàn)為標(biāo)志，表明食物通過(guò)整個(gè)胃腸道所用的時(shí)間沒(méi)有受到影響。
達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)非麻醉比格犬胃排空時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)本實(shí)驗(yàn)測(cè)量了達(dá)非那新或其藥用鹽應(yīng)用于非麻醉比格犬對(duì)液體食物的排空率的影響。阿托品以0.1及0.3mg/kg給藥時(shí)對(duì)胃排空的抑制率分別為30及45％，ED50值為0.26mg/kg。達(dá)非那新或其藥用鹽以3mg/kg給藥時(shí)對(duì)胃排空的抑制率為56％，而在0.3及1mg/kg給藥時(shí)無(wú)影響?？诜﨓D50值為0.1mg/kg，是對(duì)食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動(dòng)性增加具有抑制性劑量的30倍。
達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)大鼠胃腸動(dòng)力的影響實(shí)驗(yàn)達(dá)非那新或其藥用鹽以口服劑量0.3-3mg/kg大鼠給藥，會(huì)輕度減少碳粉在小腸中通過(guò)的距離，達(dá)非那新或其藥用鹽組減少至46.1-50.7％，而控制組減少至58.2％。嗎啡以4mg/kg口飼給大鼠會(huì)使碳粉在小腸中通過(guò)的距離明顯減少至26.7％。
達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的競(jìng)爭(zhēng)性毒蕈堿M3受體拮抗劑。達(dá)非那新或其藥用鹽可以替代利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞表現(xiàn)出的人類毒蕈堿M3受體亞型3H-奎寧環(huán)基苯甲酸酯，其PKi值為8.77。而達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)M1、M2、M4、M5受體亞型的親和力則至少要低1-2個(gè)數(shù)量級(jí)。阿托品對(duì)于這些人類毒蕈堿亞型的親和力幾乎無(wú)區(qū)別。達(dá)非那新或其藥用鹽拮抗由卡巴可誘導(dǎo)的體外回腸平滑肌標(biāo)本的收縮，PA2值為9.44。用比格犬試驗(yàn)檢查了達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)促小腸動(dòng)力增加的抑制作用?？傊渥饔玫倪x擇性要強(qiáng)于阿托品，阿托品在與達(dá)非那新或其藥用鹽同等劑量時(shí)會(huì)出現(xiàn)流涎癥、瞳孔散大及心臟參數(shù)的變化。達(dá)非那新或其藥用鹽以靜脈注射途徑給藥會(huì)對(duì)烏拉膽堿誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動(dòng)性增加產(chǎn)生拮抗作用(ED50＝19μg/kg)。靜脈注射達(dá)非那新或其藥用鹽會(huì)對(duì)CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)性增加產(chǎn)生拮抗作用。ED50值分別為0.34及0.38μg/kg/分鐘。達(dá)非那新或其藥用鹽以≤10μg/kg/分鐘劑量給藥對(duì)心臟參數(shù)不會(huì)產(chǎn)生影響。靜脈注射阿托品會(huì)對(duì)CCK-誘導(dǎo)的小腸及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)性增加產(chǎn)生拮抗作用，ED50值分別為0.63及0.8μg/kg/分鐘，而此劑量范圍還會(huì)出現(xiàn)血液學(xué)參數(shù)的變化。達(dá)非那新或其藥用鹽以口服形式給藥會(huì)抑制由食物引起的小腸運(yùn)動(dòng)性的增加。(ED50＝0.1mg/kg)。另外，達(dá)非那新或其藥用鹽以0.1mg/kg/天的劑量口飼給藥10天時(shí)間，由食物刺激引起的小腸運(yùn)動(dòng)性增加被抑制了40-50％，表明達(dá)非那新或其藥用鹽重復(fù)劑量給藥對(duì)于平滑肌的影響無(wú)耐受性或蓄積性。食物通過(guò)整個(gè)胃腸道所用的時(shí)間沒(méi)有受到影響。達(dá)非那新或其藥用鹽以3mg/kg口服給藥時(shí)對(duì)胃排空的抑制率為56％，是對(duì)食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動(dòng)性增加具有抑制性劑量的30倍。達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)流涎癥有抑制作用的ED50值為1mg/kg，是對(duì)食物誘導(dǎo)的小腸運(yùn)動(dòng)性增加具有抑制性劑量的10倍。接受達(dá)非那新或其藥用鹽口服給藥劑量為3mg/kg的非麻醉犬4只中僅有1只出現(xiàn)瞳孔散大現(xiàn)象，與之對(duì)照，阿托品口服0.1-0.3mg/kg給藥的所有劑量組出現(xiàn)瞳孔散大現(xiàn)象。達(dá)非那新或其藥用鹽以1-3mg/kg口服給與非麻醉犬可以提高心率(10-30次/分鐘)及心輸出量(0.1-0.5L/分鐘)并使總外圍阻力反射性降低。心動(dòng)過(guò)速為對(duì)心臟毒蕈堿M2受體拮抗作用的結(jié)果。達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品靜脈注射對(duì)于小鼠由氧化震顫素誘導(dǎo)的骨骼肌震顫有拮抗作用的ED50值分別為0.8及0.1mg/kg，表明達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用較低。
達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)人類離體膀胱的藥理作用達(dá)非那新或其藥用鹽是一種新型的毒蕈堿受體拮抗劑，我們分別評(píng)價(jià)了達(dá)非那新或其藥用鹽及其他毒蕈堿受體拮抗劑丙哌維林，奧昔布寧及阿托品對(duì)人類逼尿平滑肌的影響。膀胱標(biāo)本來(lái)源于20名因患惡性膀胱癌而進(jìn)行膀胱完全切除術(shù)的患者。應(yīng)用器官-水浴技術(shù)，評(píng)價(jià)化合物卡巴可、KCl、CaCl2或電刺激(EFS)誘導(dǎo)的組織收縮。對(duì)M3受體的拮抗力順序分別為達(dá)非那新或其藥用鹽(9.34)＞阿托品(9.26)＞奧昔布寧(7.74)＞丙哌維林(7.68)。達(dá)非那新或其藥用鹽及阿托品直到10-6mol/l濃度時(shí)，不會(huì)對(duì)KCl、CaCl2誘導(dǎo)的收縮(濃度分別為80及5mmol/l)產(chǎn)生拮抗。而丙哌維林，奧昔布寧(10-5mol/l)會(huì)明顯的抑制這種收縮。應(yīng)用達(dá)非那新或其藥用鹽(10-9～10-6mol/l)，丙哌維林(10-8～10-5mol/l)、奧昔布寧(10-8～10-5mol/l)及阿托品(10-9～10-6mol/l)會(huì)明顯抑制由最大EFS誘導(dǎo)的收縮。達(dá)非那新或其藥用鹽僅通過(guò)其抗毒蕈堿作用拮抗人類逼尿平滑肌的收縮，而丙哌維林及奧昔布寧則兼有抗毒蕈堿作用及鈣離子通道拮抗劑作用。以上試驗(yàn)表明達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的M3受體拮抗劑，并且適用于治療膀胱過(guò)動(dòng)癥。
達(dá)非那新或其藥用鹽是一種新型的選擇性毒蕈堿M3受體拮抗劑，每日給藥一次，用于治療膀胱過(guò)動(dòng)癥(OAB)，一種通常伴隨尿急、尿頻及夜尿癥，可能有失禁癥狀的普遍的慢性衰弱型疾病。在體外實(shí)驗(yàn)中，達(dá)非那新或其藥用鹽是一種強(qiáng)有力的選擇性毒蕈堿受體拮抗劑，其對(duì)M3受體的選擇性要比其他的毒蕈堿受體亞型高出約59倍。這種特性可以降低達(dá)非那新或其藥用鹽在應(yīng)用于臨床治療膀胱過(guò)動(dòng)癥的過(guò)程中因拮抗其他毒蕈堿受體亞型而出現(xiàn)副作用及其他安全性問(wèn)題的頻率。由于達(dá)非那新或其藥用鹽對(duì)M1及M2受體親和力低，其對(duì)認(rèn)知功能及心率無(wú)影響。后來(lái)大規(guī)模的臨床試驗(yàn)表明達(dá)非那新或其藥用鹽用藥對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟的副作用與安慰劑相似，且對(duì)伴隨尿急、尿頻、尿失禁的膀胱過(guò)動(dòng)癥具有迅速積極的治療作用。以上結(jié)果表明，達(dá)非那新或其藥用鹽是現(xiàn)階段一種治療膀胱過(guò)動(dòng)癥的有效、耐受性好、能夠降低副作用風(fēng)險(xiǎn)的藥物。
參考文獻(xiàn)FDA氫溴酸達(dá)非那新或其藥用鹽緩釋片主要藥效學(xué)試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。
六、制備實(shí)施例實(shí)施例1達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，蔗糖3.57克，羥丙基甲基纖維素49.11克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實(shí)施例2達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，葡萄糖、甘露醇、山梨醇10.72克，羥丙基纖維素和甲基纖維素151.81克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實(shí)施例3達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，乳糖9.1克，甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例4達(dá)非那新或其藥用鹽17.86克，甘露醇9.1克，羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實(shí)施例5達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，乳糖9.1克，甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例6達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉4.47克，羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素63.40克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例7達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，聚乙二醇10.27克，羥丙基纖維素147.35克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例8達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，聚維酮4.55克，甲基纖維素62.60克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例9達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，果糖和氯化鈉9.10克，羥丙基纖維素141.99克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例10達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，葡萄糖、預(yù)膠化淀粉和蔗糖4.02克，羥丙基甲基纖維素64.02克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例11達(dá)非那新或其藥用鹽8.93克，山梨醇8.93克，羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素128.3克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
實(shí)施例12達(dá)非那新或其藥用鹽17.86克，乳糖9.11克，甲基纖維素128.1克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000?；蛭⑼鑴?0000丸。
實(shí)施例13達(dá)非那新或其藥用鹽17.86克，乳糖、果糖、蔗糖和葡萄糖18.22克，羥丙基纖維素、甲基纖維素256.64克，加入填充劑、潤(rùn)滑劑制備成片劑1000片或膠囊劑1000粒或微丸劑10000丸。
上述實(shí)施例中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時(shí)釋放度為8％-25％；8小時(shí)釋放度40％-70％，24小時(shí)釋放度大于等于70％且小于100％。
注本發(fā)明所要求保護(hù)的具體技術(shù)方案，不限于上述實(shí)施例所表達(dá)的技術(shù)方案的具體組合。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥的藥物制劑，包括片劑、膠囊劑、微丸劑，它包含達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料，其特征在于達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4-1.2，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5-17。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中藥用輔料包括填充劑和潤(rùn)滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，其中達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.51。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，其中達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶1.02。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶7.17。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶14.37。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種口服給藥的藥物制劑，其中片劑、膠囊劑、微丸劑1小時(shí)釋放度為8％-25％；8小時(shí)釋放度40％-70％，24小時(shí)釋放度大于等于70％且小于100％。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種達(dá)非那新或其藥用鹽的口服制劑，其特征在于片劑、膠囊劑、微丸劑，它包含達(dá)非那新或其藥用鹽和藥用輔料，其特征在于達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、預(yù)膠化淀粉、氯化鈉、果糖、聚維酮和聚乙二醇中的一種或幾種的重量比為＝1∶0.4－1.2，達(dá)非那新或其藥用鹽與藥用輔料羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和甲基纖維素中的一種或幾種的重量比為1∶5.5－17；制劑1小時(shí)釋放度為8％－25％；8小時(shí)釋放度40％－70％，24小時(shí)釋放度大于等于70％且小于100％；藥理實(shí)驗(yàn)表明，上述制劑具有很好的藥理作用。
文檔編號(hào)A61P13/00GK101084891SQ20071011812
公開(kāi)日2007年12月12日 申請(qǐng)日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者顧群, 孫學(xué)偉, 金治剛, 翟海燕, 米長(zhǎng)江 申請(qǐng)人:北京本草天源藥物研究院