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一種含有雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的穩(wěn)定的藥物組合物及其制備方法

文檔序號(hào):1131117閱讀:297來(lái)源:國(guó)知局

專(zhuān)利名稱(chēng)::一種含有雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的穩(wěn)定的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
:本發(fā)明屬于制劑領(lǐng)域,具體涉及一種含有雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的穩(wěn)定的口服固體藥物組合物及其制備方法,該穩(wěn)定的藥物組合物由以下三層組成含雙胍和速率控制材料組成的緩釋層、含噻唑垸二酮和一種或多種賦形劑組成的中間層、由磺酰脲和一種或多種賦形劑組成的立即釋放層。該組合物可避免雙胍類(lèi)藥物與磺酰脲藥物的相互作用,提高組合物的治療效果和穩(wěn)定性。
背景技術(shù)
:糖尿病是一組以慢性血糖水平增高為特征的代謝疾病群。高血糖是由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用缺陷而引起。除碳水化合物外,尚有蛋白質(zhì),脂肪代謝異常。久病可引起多系統(tǒng)損害,導(dǎo)致眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變,引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時(shí)可發(fā)生急性代謝紊亂,如酮癥酸中毒,高滲性昏迷等。糖尿病一般可分為胰島素依賴(lài)型糖尿病(IDDM,I型糖尿病)和非胰島素依賴(lài)型糖尿病(NIDDM,II型糖尿病),其中,II型糖尿病占本疾病群的95%以上。II型糖尿病的產(chǎn)生分為兩種情況胰腺分泌胰島素減少(胰島素絕對(duì)缺乏)和病人對(duì)胰島素的敏感性下降(胰島素相對(duì)缺乏)。格列美脲為第三代磺酰脲類(lèi)口服降血糖藥,它由德國(guó)HochstMariomRoussel(HMR)公司開(kāi)發(fā),1995年9月首次在瑞典以商品名Amaryl上市,1996年經(jīng)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入美國(guó)市場(chǎng),是目前國(guó)際公認(rèn)的2型糖尿病首選藥物,也是美國(guó)FDA認(rèn)可的唯一能與胰島素聯(lián)合使用的磺酰脲類(lèi)降糖藥物,它的降血糖作用機(jī)理是剌激胰島e細(xì)胞分泌胰島素,部分提高周?chē)M織對(duì)胰島素的敏感性。市售格列美脲片為lmg、2mg和4mg片劑,每天給予一次。二甲雙胍為雙胍類(lèi)降糖藥,于1995年在美國(guó)上市,其緩釋片率先由美國(guó)Bristol-MyersSquibb公司(百時(shí)美-施貴寶)研制成功,于2000年10月經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市,成為飲食和運(yùn)動(dòng)不能控制的II型糖尿病患者的首選處方藥物。二甲雙胍的降血糖藥作用機(jī)理與磺酰脲不同,它不會(huì)促使胰島素從胰腺分泌,它是通過(guò)提高外周組織中的胰島素活性,抑制糖原異生而減少肝臟葡萄糖輸出,以及降低從腸吸收葡萄糖來(lái)調(diào)節(jié)血糖。雙胍類(lèi)藥物是國(guó)際上公認(rèn)安全有效的口服降血糖藥物,為目前世界上也是中國(guó)成年II型糖尿病人用得最多的口服處方降糖藥。市售鹽酸二甲雙胍片為500mg、850mg或1000rag規(guī)格,推薦最大劑量為2500mg/天。然而,它的作用時(shí)間短,需要每日服用二次或三次。吡格列酮為噻唑垸二酮類(lèi)降糖藥,該藥由日本武田制藥公司研發(fā)成功,經(jīng)臨床研究后,于1999年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn),由武田公司和禮萊公司聯(lián)合引進(jìn)美國(guó)市場(chǎng)。中國(guó)醫(yī)藥研究開(kāi)發(fā)中心和北京太洋藥業(yè)聯(lián)合開(kāi)發(fā)后,取得國(guó)家一類(lèi)新藥證書(shū),商品名艾汀。吡格列酮是新一代胰島素增敏劑,該藥的主要作用機(jī)理是激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPAR核受體,從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄,控制血糖的生成、轉(zhuǎn)運(yùn)和利用。市售鹽酸吡格列酮片的規(guī)格為15mg和30mg,口服每日一次,最大推薦劑量為45mg。對(duì)于n型糖尿病患者,血糖控制是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程對(duì)初期的II型糖尿病患者首先選擇單一成分的n服降血糖藥物控制血糖;隨著病情的發(fā)展,單一成分的藥物已經(jīng)不能有效控制血糖,需要作用機(jī)理互補(bǔ)的兩種口服降血糖藥物聯(lián)合控制血糖,最后是三種口服降血糖藥物聯(lián)合控制血糖,當(dāng)三種口服降血糖藥物聯(lián)合治療都不能很好控制血糖的時(shí)候,可以采用胰島素治療。由于吡格列酮、格列美脲和二甲雙胍的作用機(jī)理互補(bǔ),聯(lián)合用藥可以產(chǎn)生協(xié)同作用,更好地發(fā)揮降血糖的作用,所以將其開(kāi)發(fā)成為復(fù)方制劑;又由于吡格列酮和格列美脲的半衰期較長(zhǎng)(T,.,2分別為37小時(shí)和5~8小時(shí)),用法均為每天l次,所以在復(fù)方制劑中將它們制成立即釋放層,同時(shí)也能達(dá)到快速起效的作用;鹽酸二甲雙胍的半衰期較短(T,,20.92.6),需要每天2—3次給藥,為了增加病人服藥的順應(yīng)性,減少藥物的副作用,所以在復(fù)方制劑中將其制成緩釋層,達(dá)到持續(xù)作用的效果。且本品中二甲雙胍為緩釋層,與普通鹽酸二甲雙胍片(每天服用23次)相比,制成緩釋后,藥物緩慢釋放,平穩(wěn)降血糖,服用次數(shù)降為一天一次,提高病人的依從性,副作用明顯降低。BMS公司的鹽酸二甲雙胍普通片(GLUCOPHAGE)因?yàn)槭人弊饔弥袛嘤盟幍恼?%,而緩釋片僅為0.6%;制成緩釋片后腹瀉由普通片的53.2%降至9.6%;惡心、嘔吐的副作用由普通片的25.5%降至6.5%。且復(fù)方制劑沒(méi)有比單方制劑在副作用上有所增加,所以,本品比吡格列酮、格列美脲和二甲雙胍的單方制劑在降血糖作用上更有優(yōu)勢(shì)。關(guān)于格列美脲和二甲雙胍的復(fù)方制劑,已公開(kāi)的專(zhuān)利文獻(xiàn)中主要涉及以下幾方面的內(nèi)容W004045622(相應(yīng)的中國(guó)專(zhuān)利為CN1729005)該專(zhuān)利涉及一種復(fù)方制劑,包含雙胍類(lèi)藥物(包含二甲雙胍)緩釋層和磺酰脲藥物(包含格列美脲)速釋層,在該專(zhuān)利從屬權(quán)利要求中提及"該劑型還包括格列酮類(lèi),其中包括吡格列酮"。該專(zhuān)利涉及含格列美脲、吡格列酮和二甲雙胍的雙層片,且在該專(zhuān)利的所有實(shí)施例都對(duì)格列美脲進(jìn)行包衣,但沒(méi)有公開(kāi)具體含有磺酰脲如格列美脲、格列酮類(lèi)如吡格列酮和雙胍類(lèi)如二甲雙胍復(fù)方制劑的處方和實(shí)施例,也未具體公開(kāi)其三層片制劑及其制備工藝。本發(fā)明人在研究雙胍類(lèi)藥物(包含二甲雙胍)、格列酮類(lèi)(包括吡格列酮)和磺酰脲藥物(包含格列美脲)復(fù)方藥物組合物制劑的質(zhì)量時(shí),意外的發(fā)現(xiàn)雙胍類(lèi)藥物和磺酰脲藥物接觸時(shí)存在相互作用,雙胍類(lèi)藥物在高溫條件下(如40度、60度)促進(jìn)磺酰脲藥物降解、有關(guān)物質(zhì)升高,證明雙胍類(lèi)藥物和磺酰脲藥物直接接觸影響該復(fù)方藥物組合物的穩(wěn)定性。為解決該三聯(lián)藥物的組合制劑及其穩(wěn)定性問(wèn)題,本發(fā)明人為此完成了本發(fā)明。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種含有雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的穩(wěn)定的口服固體藥物組合物,該穩(wěn)定的藥物組合物由以下三層組成含雙胍和速率控制材料組成的緩釋層(第一層)、含噻畔烷二酮和一種或多種賦形劑組成的立即釋放層或稱(chēng)速釋層(中間層)、由磺酰脲和一種或多種賦形劑組成的立即釋放層或稱(chēng)速釋層(第三層)。優(yōu)選的劑型為片劑。本發(fā)明的穩(wěn)定的口服固體藥物組合物,其中所述雙胍包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍(丁福明)或它們的可藥用鹽,如鹽酸鹽、硫酸鹽等,從中選出一種或多種,優(yōu)選二甲雙胍或其鹽酸鹽;其中所述的磺酰脲包括格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯丁脲或它們的可藥用鹽,從中選出一種或多種,優(yōu)選格列美脲;其中所述的噻唑烷二酮包括曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮或其可藥用鹽,如鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽和甲磺酸鹽等,從中選出一種或多種,優(yōu)選吡格列酮或本發(fā)明采用由噻唑垸二酮和一種或多種賦形劑組成的立即釋放層作為中間層將雙胍類(lèi)藥物與磺酰脲藥物隔離開(kāi),避免它們相互作用,防止磺酰脲類(lèi)藥物的降解,從而提高組合物的穩(wěn)定性,有利于該組合物的長(zhǎng)期儲(chǔ)存。該技術(shù)方案相比包衣方法的隔離,更經(jīng)濟(jì)、更簡(jiǎn)單,更易操作,更適宜工業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí),這三種藥物做成復(fù)方制劑,對(duì)于血糖難控制、需要三聯(lián)療法的糖脲病患者來(lái)說(shuō)可減少給藥次數(shù),提高患者的長(zhǎng)期用藥的順應(yīng)性和依從性,并可降低長(zhǎng)期用藥引起的副作用。由于降血糖作用只需在餐后進(jìn)行,夜間不需要持續(xù)降血糖作用,所以我們將二甲雙胍緩釋層的釋放時(shí)間設(shè)計(jì)為616小時(shí)。釋放速率控制材料可選自下列的一種或多種物質(zhì)纖維素衍生物、預(yù)膠化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸鹽、殼聚糖、明膠、角叉菜膠、黃原膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、植物油、瓜爾膠、十八醇、十六醇酯蠟、十六醇。纖維素衍生物類(lèi)釋放速率控制材料包括甲基纖維素、醋酸纖維素、纖維素醋法酯(USPNF:Cellacefate)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)釋放速率控制材料包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、羥乙基丙烯酸甲酯。優(yōu)選的釋放速率控制材料為纖維素聚合物,尤其是羥丙基甲基纖維素。釋放速率控制材料占緩釋層重量的10%80%,優(yōu)選10%60%。雙胍緩釋層中還可以進(jìn)一步包括一種或多種賦型劑,該賦型劑可以是稀釋劑(填充劑),粘合劑,助流劑,潤(rùn)滑劑中的一種或多種。稀釋劑可以是淀粉,預(yù)膠化淀粉,磷酸氫鈣,糊精,微晶纖維素,乳糖,甘露糖醇,木糖醇,山梨糖醇中的一種或多種。潤(rùn)滑劑可以是滑石粉,硬脂酸,硬脂酸鈣,硬脂酸鎂,液體石蠟中的一種或多種,優(yōu)選硬脂酸鎂。助流劑可以是滑石粉,二氧化硅,玉米淀粉中的一種或多種。粘合劑可以是聚乙烯基吡格烷酮,聚乙烯基吡格垸酮/乙酸乙烯酯聚合物,淀粉,預(yù)膠化淀粉,糊精,羧甲基纖維素,乙醇一水混合液,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,海藻酸鈉中的一種或多種,優(yōu)選聚乙烯基吡格烷酮。中間層由噻唑烷二酮類(lèi)藥物和一種或多種賦形劑組成。其中,賦形劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑或潤(rùn)滑劑或它們的任意組合。稀釋劑可以是淀粉,預(yù)膠化淀粉,磷酸氫鈣,糊精,微晶纖維素,乳糖,甘露糖醇,木糖醇,山梨糖醇中的一種或多種。潤(rùn)滑劑可以是滑石粉,硬脂酸,硬脂酸鈣,硬脂酸鎂,液體石蠟中的一種或多種。助流劑可以是滑石粉,二氧化硅,玉米淀粉中的一種或多種。粘合劑可以是聚乙烯基吡格垸酮,聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物,淀粉,預(yù)膠化淀粉,糊精,羧甲基纖維素,乙醇一水混合液,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,海藻酸鈉中的一種或多種。由于格列美脲為速釋層,且格列美脲為難溶性藥物,所以其所選賦型劑需有利于格列美脲的崩解和溶出。格列美脲和吡格列酮層的賦型劑包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、助流劑或潤(rùn)滑劑或它們的任意組合。稀釋劑可以是淀粉,預(yù)膠化淀粉,磷酸氫鈣,糊精,微晶纖維素,乳糖,甘露糖醇,木糖醇,山梨糖醇中的一種或多種。潤(rùn)滑劑可以是滑石粉,硬脂酸,硬脂酸鈣,硬脂酸鎂,液體石蠟中的一種或多種。助流劑可以是滑石粉,二氧化硅,玉米淀粉中的一種或多種。粘合劑可以是聚乙烯基吡格烷酮,聚乙烯基吡格烷酮/乙酸乙烯酯聚合物,淀粉,預(yù)膠化淀粉,糊精,羧甲基纖維素,乙醇一水混合液,甲基纖維素,羥丙基甲基纖維素,海藻酸鈉中的一種或多種。格列美脲和鹽酸二甲雙胍無(wú)論是原料藥混合后放置還是將格列美脲、吡格列酮和二甲雙胍制成雙層片,兩藥之間均有相互作用,而在兩層間加入中間層后,本品的穩(wěn)定性有明顯提高,此工藝既簡(jiǎn)單又能避免兩藥的相互作用。本發(fā)明的組合物為一日口服1次本發(fā)明的緩釋片,對(duì)單用磺酰脲或單用雙胍不能有效控制血糖的II型糖尿病患者具有很好的降血糖作用。本發(fā)明的目的還提供了一種制備本發(fā)明所述的含有雙胍、列酮類(lèi)和磺酰脲復(fù)方藥物組合物的方法,包括以下過(guò)程-a、磺酰脲層1.在合適的混料機(jī)中,將適量磺酰脲與任選的其他賦形劑采用等量遞加的方法混合。2.用粘合劑溶液對(duì)步驟l中的混合物進(jìn)行制粒。3.干燥并篩分顆粒。4.將所得干顆粒與其他賦形劑混合,記為顆粒l備用。b、中間層將噻唑烷二酮和一種或多種賦形劑通過(guò)直接混勻或制粒而得。C、雙胍緩慢釋放層1.在合適的混料機(jī)中,將適量雙胍與釋放速率控制材料和任選的其他賦形劑混合。2.用粘合劑溶液對(duì)步驟l中的混合物進(jìn)行制粒。3.干燥并篩分顆粒。4.將所得干顆粒與其他賦形劑混合,記為顆粒2備用。將以上磺酰脲層、中間層、雙胍緩慢釋放層所制得的顆粒,通過(guò)適宜方法壓制成三層片?;蛘?,可采用非水制粒法,直接壓制,或干法制粒技術(shù)制備三層片。直接壓制時(shí),先制備磺酰脲、噻唑垸二酮和二甲雙胍與適宜輔料的混合物,然后壓制成片劑。干法制粒過(guò)程可以通過(guò)壓實(shí)進(jìn)行,對(duì)獲得的材料進(jìn)行篩分;混合潤(rùn)滑劑及助流劑并壓制成三層片。緩釋層顆粒還可采用將適當(dāng)?shù)乃俾士刂撇牧蠠崛诤笤倥c其它輔料和雙胍混勻制粒而得。也可以通過(guò)壓制包衣工藝制備,S卩第一部,壓制雙胍緩慢釋放片、丸;第二步,以雙胍緩慢釋放片、丸作為芯,在其外層壓制含噻唑烷二酮的中間層;第三步,在第二步基礎(chǔ)上壓制磺酰脲速釋層。上述方法屮,所述雙胍選自二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍(丁福明)中的一種或多種,優(yōu)選二甲雙胍;所述的磺酰脲選自格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲和甲苯丁脲中的一種或多種,格列美脲;所述的噻唑烷二酮包括曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮中的一種或多種,優(yōu)選吡格列酮。本發(fā)明的雙胍、列酮類(lèi)和磺酰脲復(fù)方藥物組合物,具體為二甲雙胍、吡格列酮和格列美脲的復(fù)方藥物組合物,更具體為含有二甲雙胍、吡格列酮和格列美脲的緩釋三層片,其中二甲雙胍為O.5lg,優(yōu)選500mg,吡格列酮為130mg,優(yōu)選15mg,格列美脲0.5~10mg,優(yōu)選lmg和2mg,R服一次,其中口服給藥后二甲雙胍在大約616小時(shí)內(nèi)釋放完全(緩釋),優(yōu)選812小時(shí),其它兩種藥物為速釋或立即釋放。圖1實(shí)施例13的二甲雙胍緩釋釋放曲線(xiàn)圖2實(shí)施例46的二甲雙胍緩釋釋放曲線(xiàn)具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明,但不限于實(shí)施例。對(duì)比實(shí)施例1格列美脲與鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍原料藥存在相互作用,這在以前的文獻(xiàn)和專(zhuān)利中都未成提及。為了更好的說(shuō)明本發(fā)明,將格列美脲、鹽酸吡格列酮與鹽酸二甲雙胍按照已有技術(shù)制成雙層片,其中,格列美脲和吡格列酮在速釋層,二甲雙胍在緩釋層(規(guī)格格列美脲/鹽酸吡格列酮/鹽酸二甲雙胍lmg/15mg/500mg)。<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>操作1、將處方量的鹽酸二甲雙胍和羥丙基甲基纖維素分別過(guò)60目篩,轉(zhuǎn)移到高速混合制粒機(jī)中混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂混勻,即得緩釋層顆粒。2、將處方量的格列美脲、鹽酸吡格列酮與處方量的微晶纖維素、乳糖和羧甲基淀粉鈉采用等量遞加的方法混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混勻,即得速釋層顆粒。3、將緩釋層顆粒、速釋層顆粒壓制成雙層片。對(duì)比實(shí)施例24<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>操作將格列美脲原料藥分別與鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍按比例混合均勻。對(duì)比實(shí)施例5處方組成.-<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>操作1、將處方量的格列美脲、鹽酸吡格列酮、羧甲基淀粉鈉和羥丙基甲基纖維素分別過(guò)60目篩,等量遞加混合,轉(zhuǎn)移到高速混合制粒機(jī)中混勻。用適量8%PVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂混勻,即得顆粒。2、加入低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混勻,壓片即得。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>操作1、將處方量的鹽酸二甲雙胍和乙基纖維素分別過(guò)60目篩,轉(zhuǎn)移到高速混合制粒機(jī)中混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂混勻,即得緩釋層顆粒。2、將處方量的鹽酸吡格列酮和維晶纖維素混勻即得中間層顆粒。3、將處方量的格列美脲與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加的羧甲基淀粉鈉采用等量遞加的方法混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入外加的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混勻,即得速釋層顆粒。4、將緩釋層顆粒、中間層顆粒和速釋層顆粒壓制成三層片。實(shí)施例2<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>操作1、將處方量的鹽酸二甲雙胍、乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素分別過(guò)60目篩,轉(zhuǎn)移到高速混合制粒機(jī)中混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂混勻,即得緩釋層顆粒。2、將處方量的鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、乳糖、淀粉和羧甲基淀粉鈉混勻,用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混勻,即得中間層顆粒。3、將處方量的格列美脲與處方量的微晶纖維素、淀粉、乳糖和羧甲基淀粉鈉采用等量遞加的方法混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入低取代羥丙基纖維素和硬脂酸鎂混勻,即得速釋層顆粒。4、將緩釋層顆粒、中間層顆粒和速釋層顆粒壓制成三層片。實(shí)施例4<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>操作1、將處方量的鹽酸二甲雙胍和羥丙基甲基纖維素分別過(guò)60目篩,將處方量的十八醇熱融后,加入鹽酸二甲雙胍和羥丙基甲基纖維素,混勻,冷卻。用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂混勻,即得緩釋層顆粒。2、將處方量鹽酸吡格列酮和維晶纖維素混勻即得中間層顆粒。3、將處方量的格列美脲與處方量的甘露醇、淀粉、乳糖和內(nèi)加的羧甲基淀粉鈉采用等量遞加的方法混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入外加的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混勻,即得速釋層顆粒。4、將緩釋層顆粒、中間層顆粒和速釋層顆粒壓制成三層片。實(shí)施例5處方組成:<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>硬脂酸鎂操作1、將處方量的鹽酸二甲雙胍和羥丙基甲基纖維素分別過(guò)60目篩,將處方量的硬脂酸熱融后,加入鹽酸二甲雙胍和羥丙基甲基纖維素,混勻,冷卻。用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂混勻,即得緩釋層顆粒。2、將處方量的鹽酸吡格列酮和微晶纖維素混勻即得中間層顆粒。3、將處方量的格列美脲與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加的羧甲基淀粉鈉采用等量遞加的方法混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入外加的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混勻,即得速釋層顆粒。4、將緩釋層顆粒、中間層顆粒和速釋層顆粒壓制成三層片。實(shí)施例6<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>操作:1、將處方量的鹽酸二甲雙胍和羥丙基甲基纖維素分別過(guò)60目篩,將處方量的單硬脂酸甘油酯熱融后,加入鹽酸二甲雙胍和羥丙基甲基纖維素,混勻,冷卻。用20目篩整粒。加入硬脂酸鎂混勻,即得緩釋層顆粒。2、將處方量的鹽酸吡格列酮、微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加的羧甲基淀粉鈉混勻,用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入外加的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混勻,即得中間層顆粒。3、將處方量的格列美脲與處方量的微晶纖維素、乳糖和內(nèi)加的羧甲基淀粉鈉采用等量遞加的方法混勻。用適量8XPVP(K30)濕法制粒。烘干。用20目篩整粒。加入外加的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混勻,即得速釋層顆粒。4、將緩釋層顆粒、中間層顆粒壓和速釋層顆粒制成三層片。鹽酸二甲雙胍釋放度的測(cè)定使用ZRS-4型藥物智能溶出儀,照中國(guó)藥典2005年版附錄釋放度測(cè)定第一法(轉(zhuǎn)籃法)操作,用pH6.8的磷酸鹽緩沖液(1000毫升)測(cè)試實(shí)施例16片劑中鹽酸二甲雙胍的釋放度。溫度設(shè)定為37.5°C±0.5°C,轉(zhuǎn)速設(shè)定為100轉(zhuǎn)/分。以預(yù)定間隔時(shí)間取樣5mL,并補(bǔ)足介質(zhì)。釋放度測(cè)定結(jié)果如表1和圖1所示。結(jié)果顯示二甲雙胍在10小時(shí)內(nèi)基本上釋放完,顯示出緩釋效果。表1實(shí)施例16鹽酸二甲雙胍釋放度結(jié)果<table>complextableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>格列美脲溶出度測(cè)定使用ZRS-4型藥物智能溶出儀,照中國(guó)藥典2005年版附錄釋放度測(cè)定第三法(小杯法)操作,用0.02%三羥甲基氨基甲垸aoo毫升)測(cè)試實(shí)施例16片劑中格列美脲的溶出度。溫度設(shè)定為37.5°C±0.5'C,轉(zhuǎn)速設(shè)定為75轉(zhuǎn)/分,45分鐘取樣。溶出度測(cè)定結(jié)果如表2所示。表2實(shí)施例16格列美脲溶出度結(jié)果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>鹽酸吡格列酮溶出度測(cè)定使用ZRS-4型藥物智能溶出儀,照中國(guó)藥典2005年版附錄釋放度測(cè)定第二法(漿法)操作,用0.lmol/lHCl900ml測(cè)試實(shí)施例16片劑中鹽酸吡格列酮的溶出度。溫度設(shè)定為37.5°C±0.5°C,轉(zhuǎn)速設(shè)定為50轉(zhuǎn)/分,30分鐘取樣。溶出度測(cè)定結(jié)果如表3所示。表3實(shí)施例16鹽酸吡格列酮溶出度結(jié)果<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>由表4可以看出鹽酸二甲雙胍和吡格列酮的穩(wěn)定性較好,且他們沒(méi)有相互作用;格列美脲在6(TC條件下穩(wěn)定性較差,可能是由于格列美脲自身對(duì)溫度較敏感,也可能是格列美脲在此條件下與吡格列酮和二甲雙胍相互作用,為此,將格列美脲原料藥分別與鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍混合后(對(duì)比實(shí)施例24),同時(shí)進(jìn)行6(TC影響因素試驗(yàn),測(cè)定格列美脲有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見(jiàn)表5。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由表5可以看出在60'C條件下,格列美脲的穩(wěn)定性較好;格列美脲與鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍均有相互作用。為了進(jìn)一步考察格列美脲與鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍作用的程度,將格列美脲和鹽酸吡格列酮制成普通片(規(guī)格lmg/15mg)(對(duì)比實(shí)施例5)、格列美脲和鹽酸二甲雙胍制成雙層緩釋片(其中格列美脲速釋層,鹽酸二甲雙胍在緩釋層,規(guī)格lmg/500mg)(對(duì)比實(shí)施例6)進(jìn)行3(TC和4CrC條件下加速試驗(yàn),考察格列美脲的有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見(jiàn)表6:<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>由表6可以看出格列美脲在3(TC條件下與鹽酸吡格列酮相互作用較小;而格列美脲與鹽酸二甲雙胍在3(TC條件下同樣有相互作用。由表5和表6可知,二甲雙胍對(duì)格列美脲的穩(wěn)定性影響較大,而吡格列酮對(duì)格列美脲的穩(wěn)定性影響較小,因此,將格列美脲與鹽酸二甲雙胍分開(kāi),同時(shí),將鹽酸吡格列酮加入中間層中,減少格列美脲和鹽酸吡格列酮的相互接觸,從而減少格列美脲和鹽酸吡格列酮的相互作用。將格列美脲分散在速釋層,鹽酸吡格列酮分散在中間層,將鹽酸二甲雙胍分散在緩釋層,制成三層片(規(guī)格lmg/15mg/500mg)(實(shí)施例16),任選實(shí)施例1樣品進(jìn)行60。C影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn),考察格列美脲的有關(guān)物質(zhì),結(jié)果見(jiàn)表7和表8:表76(TC影響因素試驗(yàn)格列美脲有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)結(jié)果(%)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>由表7和表8可以看出用鹽酸吡格列酮中間層將格列美脲和鹽酸二甲雙胍中間后,本發(fā)明的三層片的穩(wěn)定性有明顯提高,有利于長(zhǎng)期儲(chǔ)存。同時(shí)保留了二甲雙胍釋藥特性和格列美脲、鹽酸吡格列酮溶出特性。雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明的若干特定形式,但顯然可在不違反本發(fā)明的原理和范圍的情況下對(duì)本發(fā)明作出各種改進(jìn)和組合也屬于本發(fā)明的范圍。權(quán)利要求1、一種穩(wěn)定的口服固體藥物組合物,該組合物由以下組成第一層,含雙胍和一種或多種釋放速率控制材料的緩釋層;和第二層,含噻唑烷二酮和一種或多種賦形劑的速釋層;和第三層,含磺酰脲和任選的一種或多種藥物賦形劑的速釋層。2、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物,所說(shuō)的雙胍包括二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍或其可藥用鹽。3、如權(quán)利要求2所述的藥物組合物,所說(shuō)的雙胍是二甲雙胍或其鹽酸鹽。4、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物,所說(shuō)的磺酰脲包括格列吡嗪、格列美脲、格列波脲、格列苯脲、格列派特、格列奇特、醋酸已脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、甲苯丁脲或其可藥用鹽。5、如權(quán)利要求4所述的藥物組合物,所說(shuō)的磺酰脲是格列美脲。6、如權(quán)力要求1所述的藥物組合物,所說(shuō)的噻唑烷二酮包括曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮或其可藥用鹽。7、如權(quán)利要求6所述的藥物組合物,其中,所說(shuō)的噻唑烷二酮是吡格列酮或其鹽酸鹽。8、如權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中,所說(shuō)的釋放速率控制材料占緩釋層重量的10%80%。9、如權(quán)利要求l所述的藥物組合物,其中所說(shuō)的釋放速率控制材料包括選自下列物質(zhì)中的一種或多種纖維素衍生物、預(yù)膠化淀粉、淀粉衍生物、丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)、聚羧乙烯、聚乙烯醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、藻酸鹽、殼聚糖、明膠、角叉菜膠、黃原膠、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、巴西棕櫚蠟、植物油、瓜爾膠、十八醇、十六醇酯蠟、十六醇。10、如權(quán)利要求9所述的藥物組合物,其中所說(shuō)的纖維素衍生物包括甲基纖維素、醋酸纖維素、纖維素醋法酯(USPNF:Cdlaeefate)、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥乙甲纖維素羥丙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。11、如權(quán)利要求9所述的藥物組合物,其中所說(shuō)的丙烯酸樹(shù)脂類(lèi)包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸二甲氨基乙酯-中性甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、中性丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲銨乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物或羥乙基丙烯酸甲酯。12、如權(quán)力要求1所述的藥物組合物,其中口服給藥后所述雙胍類(lèi)藥物在616小時(shí)內(nèi)釋放完全,優(yōu)選612小時(shí)。13、--種制備穩(wěn)定的口服固體藥物組合物的方法,包括以下過(guò)程a.將雙胍類(lèi)藥物分散在一種或多種釋放速率控制材料中,形成緩釋混合物或顆粒,作為第一層;b.將噻唑垸二酮分散在藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑中,形成速釋混合物或顆粒,作為中間層;c.另將磺酰脲類(lèi)藥物分散在一種或多種藥物賦形劑中,形成速釋混合物或顆粒,作為第二.層;d..將a步驟、b歩驟和c步驟的混合物或顆粒壓制成三層片,或通過(guò)多層壓制包衣制備得三層片。全文摘要本發(fā)明涉及一種含有雙胍、磺酰脲和噻唑烷二酮的穩(wěn)定的口服固體藥物組合物及其制備方法,該穩(wěn)定的藥物組合物由以下三層組成含雙胍和速率控制材料組成的緩釋層、含噻唑烷二酮和一種或多種賦形劑組成的中間層、由磺酰脲和一種或多種賦形劑組成的立即釋放層。該組合物可避免雙胍類(lèi)藥物與磺酰脲藥物的相互作用,提高組合物的治療效果和穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K45/06GK101168059SQ200710092830公開(kāi)日2008年4月30日申請(qǐng)日期2007年10月12日優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日發(fā)明者偉冉,宗太麗,濤張,易中宏,斌樊申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
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