專利名稱：磺酸類的新鍶鹽,它們的制備方法和包含它們的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及磺酸類的新鍶鹽、它們的制備方法以及包含它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
從文獻中已經(jīng)知道了大量的無機和有機的鍶鹽。在磺酸化合物中，在美國專利4,419,433中已經(jīng)描述了二(氨基甲磺酸)鍶以及其在相紙中的用途。在出版物RecueilJournal of the Royal Netherlands Chemical Society1981，100(12)，449-452中已經(jīng)描述了甲二磺酸鍶。在出版物J.Phys.Chem.1963，67，337-339中已經(jīng)描述了間-苯二磺酸鍶。在出版物Berichte 1897，63，1642-48中已經(jīng)描述了6-磺酸己酸鍶。在出版物Acta Cryst.2001，57(4)，520-530中已經(jīng)描述了1，5-萘二磺酸鍶。在出版物Helv.Chim.Acta 1923，6(1)，1133-1146中已經(jīng)描述了1，6-萘二磺酸鍶。在出版物Helv.Chim.Acta1925，8(1)，229-241中已經(jīng)描述了二(6-羥基-2-萘磺酸)鍶。在Therm.Anal.1980，6th，Vol 2，425-430中已經(jīng)描述了2-氧代-1，3-丙二磺酸鍶。在專利說明書JP 37006516中已經(jīng)描述了羥基甲磺酸鍶。在出版物J.AppliedPolymer Sc.2000，77(11)，2363-69和J.Prakt.Chem.1934，245-253中已經(jīng)描述了二(4-氨基苯磺酸)鍶。在出版物J.Prakt.Chem.1935，6-10中已經(jīng)描述了二(2-氨基苯磺酸)鍶和二(3-氨基苯磺酸)鍶。在出版物Kristallogr.Kristallgeom.Kristallchem.1913，51，502中已經(jīng)描述了1，2-乙二磺酸鍶。在出版物Inorg.Chem.2005，44(11)，3890-95中已經(jīng)描述了氯化3-氨基-3-羧基-1-丙磺酸鍶。
治療目的的鍶鹽的用途已經(jīng)成為出版物和專利的主題。例如，美國專利4,152,431描述了用于炎癥治療的堿金屬鹽。專利申請WO-94/09798提供了在皮膚病癥的治療中有活性的多種金屬的磺酸鹽復合物。OlleSvensson等人(Acta Path.Microbiol.Immunol.Scand.，Sect.A，1985，93，115-120)的工作證實在一些佝僂病病例中鍶起著作用。
在專利說明書EP 0 415 850中已經(jīng)描述了雷奈酸鍶以及它在治療骨質(zhì)疏松癥中的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及衍生于磺酸的新鍶鹽，以及其用于治療骨關節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥的用途。
骨質(zhì)疏松癥是一種在骨骼中鈣礦化作用降低的疾病。
象所有活的組織一樣，骨頭經(jīng)歷著連續(xù)的破壞-重構(gòu)過程骨改建。其特征在于首先有一通過破骨細胞將舊的骨基質(zhì)重吸收的階段，然后有一通過成骨細胞形成蛋白質(zhì)基質(zhì)的恢復階段，然后其被礦物化。在年輕人中，骨平衡是均衡的，但是隨著年齡的增大，在骨重吸收和骨形成之間不利于后者的不平衡出現(xiàn)了。
骨關節(jié)炎是一種在超過50％的年齡大于65歲的人群中影響關節(jié)軟骨的退化性疾病。其特征經(jīng)常在于圍繞軟骨細胞的軟骨基質(zhì)的退化。在非病理條件下，那些細胞保證了軟骨的自身穩(wěn)定。在另一方面，在某些因素(生物力學和/或生物化學)的影響下，軟骨細胞是圍繞組織退化的根源，因為在這些情況下它們分泌金屬蛋白酶，金屬蛋白酶降解作為軟骨的特征性基質(zhì)組分的II型膠原和蛋白聚糖。
更具體地，本發(fā)明涉及式(I)的磺酸的鍶鹽A-B-SO3H(I)其中-A代表選自OH、NH2、SO3H和CO2H的基團，
-B代表亞芳基或直鏈或支鏈的C1-C12亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子、被氮原子或被SO2基團所替換，其中不包括二(氨基甲磺酸)鍶、甲二磺酸鍶、1，3-苯二磺酸鍶、6-磺酸己酸鍶、1，5-萘二磺酸鍶、1，6-萘二磺酸鍶、二(6-羥基-2-萘磺酸)鍶、2-氧代-1，3-丙二磺酸鍶、羥基甲磺酸鍶、二(4-氨基苯磺酸)鍶、二(2-氨基苯磺酸)鍶、二(3-氨基苯磺酸)鍶、1，2-乙二磺酸鍶和氯化3-氨基-3-羧基-1-丙磺酸鍶。
亞芳基是指亞苯基、亞聯(lián)苯基或亞萘基，這些基團的每一個任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、OH、NH2、SO3H和CO2H的基團所取代。
本發(fā)明的一個實施方案涉及式(I)化合物的鍶鹽，其中A代表NH2或SO3H。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(I)化合物的鍶鹽，其中B代表被取代或未被取代的直鏈C1-C6亞烷基鏈。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(I)化合物的鍶鹽，其中B代表被取代或未被取代的直鏈C3-C6亞烷基鏈。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及式(Ia)的磺酸的鍶鹽，式(Ia)為式(I)的磺酸的一種特殊的情況A-B-SO3H(Ia)，其中-A代表選自NH2和SO3H的基團，-B代表未取代的直鏈或支鏈C3-C6亞烷基鏈。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下列的鍶鹽-1，3-丙二磺酸鍶；-二(3-氨基-1-丙磺酸)鍶；-磺酸乙酸鍶；-二(2-氨基-1-乙磺酸)鍶；-1，4-丁二磺酸鍶；和
-1，2-苯二磺酸鍶。
本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的鍶鹽的第一種制備方法，包括將式(I)的磺酸與氫氧化鍶反應，A-B-SO3H (I)，其中A和B如上所定義，然后分離所得到的鍶鹽。
本發(fā)明也涉及根據(jù)本發(fā)明的鍶鹽的第二種制備方法，包括將式(I)的磺酸的鈉鹽或鉀鹽與氯化鍶反應，A-B-SO3H (I)其中A和B如上所定義，然后分離所得到的鍶鹽。
本發(fā)明也涉及包含根據(jù)本發(fā)明的鍶鹽作為活性成分以及一種或多種適宜的惰性、無毒賦形劑的藥物組合物，所述賦形劑為例如稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、吸收劑、著色劑、甜味劑等。
可以提及的非限定性的實例如下◆稀釋劑乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素、甘油，◆潤滑劑二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽、聚乙二醇，◆粘合劑硅酸鋁、硅酸鎂、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉和聚乙烯吡咯烷酮，◆崩解劑瓊脂、褐藻酸及其鈉鹽、泡騰混合物。
在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物中，可提及的尤其是適宜于口服、胃腸外(靜脈或皮下)和鼻施用的那些，片劑或糖衣丸、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳霜、軟膏、皮膚凝膠、可注射的制劑、可飲用的混懸劑。
根據(jù)患者性別、年齡和體重、施用途徑、病癥的性質(zhì)以及相關的治療，所用的劑量可以有所不同，范圍為每24小時5mg至3g，例如每24小時100mg至2g。
下列實施例說明了本發(fā)明。
具體實施例方式
實施例11，3-丙二磺酸鍶將222g的70％1，3-丙二磺酸水溶液(0.76mol)和220.4g八水合氫氧化鍶(0.75mol)的200ml水溶液的混合物加熱回流3小時。反應混合物熱過濾后冷卻到4℃。過濾除去形成的沉淀，向濾液中加入500ml 96％的乙醇。過濾沉淀后，用250ml 70/30乙醇/水混合物洗滌一次，干燥后獲得139g 1，3-丙二磺酸鍶鹽白色晶體產(chǎn)物(收率為63％)。
熔點＞250℃元素微量分析％C ％H ％S ％Sr理論值12.432.0922.1330.23實測值12.563.4422.7626.88實施例2二(3-氨基-1-丙磺酸)鍶預期產(chǎn)物通過3-氨基-1-丙磺酸與八水合氫氧化鍶反應獲得，方法同實施例1。
實施例3磺酸乙酸鍶預期產(chǎn)物通過磺酸乙酸與八水合氫氧化鍶反應獲得，方法同實施例1。
熔點＞270℃元素微量分析％C ％H ％S理論值10.640.8914.21實測值9.77 1.2014.18實施例4二(2-氨基-1-乙磺酸)鍶預期產(chǎn)物通過2-氨基-1-乙磺酸與八水合氫氧化鍶反應獲得，方法同實施例1。
實施例51，4-丁二磺酸鍶將0.75mol六水合氯化鍶和0.75mol 1，4-丁二磺酸二鈉溶解于600ml水中。攪拌1小時后，加入1升96％乙醇。將形成的沉淀過濾，用500ml70/30乙醇/水混合物洗滌，干燥后得到預期的產(chǎn)物。
實施例61，2-苯二磺酸鍶預期產(chǎn)物通過1，2-苯二磺酸二鉀與六水合氯化鍶反應獲得，方法同實施例5。
實施例7二(2-羥基乙磺酸)鍶預期產(chǎn)物通過2-羥基乙磺酸鈉與六水合氯化鍶反應獲得，方法同實施例6。
實施例2，2-二(磺酸基甲基)-1，3-丙二磺酸二鍶預期產(chǎn)物通過2，2-二(磺酸基甲基)-1，3-丙二磺酸與八水合氫氧化鍶反應獲得，方法同實施例1。
實施例91，5-戊二磺酸鍶預期產(chǎn)物通過1，5-戊二磺酸二鈉與六水合氯化鍶反應獲得，方法同實施例6。
實施例101，6-己二磺酸鍶預期產(chǎn)物通過1，6--己二磺酸二鈉與六水合氯化鍶反應獲得，方法同實施例6。
實施例11二(4-氨基-1-丁磺酸)鍶預期產(chǎn)物通過4-氨基-1-丁磺酸與八水合氫氧化鍶反應獲得，方法同實施例1。
實施例12二(1-氨基-2-苯磺酸)鍶預期產(chǎn)物通過1-氨基-2-苯磺酸與八水合氫氧化鍶反應獲得，方法同實施例1。
藥理學研究實施例13體外研究實施例1的化合物對牛軟骨分解代謝的抑制作用研究方案研究通過在培養(yǎng)基(96孔板)中的牛軟骨碎片來進行，通過添加TNFα和制瘤素M刺激牛軟骨分解(Schaller，S.，Henrisken，K.，Hoegh-Andersen，P.，Sondergaard，B.C.，Sumer，E.U.，Tanko，L.B.，Qvist，P.，Karsdal，M.A.，研究骨質(zhì)疏松和退化性關節(jié)病的治療靶點的體外、離體和體內(nèi)方法如何利用生物標志物？Assay.Drug Dev.Technol.3，553-580(2005))。
培養(yǎng)時間為21天(每2天更換一次培養(yǎng)基)。未用TNFα和制瘤素M處理的一組為對照組。5批次已受刺激的牛軟骨碎片用5種不同劑量的實施例1的化合物處理0.01；0.1；1；3和10mM。每一劑量重復5次。
在第19天，通過ELISA技術(shù)測定培養(yǎng)基中CTX II(膠原被金屬蛋白酶降解后產(chǎn)生的II型膠原片斷)的濃度。參數(shù)用ng/ml/mg軟骨表示。
在第21天，在培養(yǎng)結(jié)束后殘留的軟骨中檢測以下項目-蛋白質(zhì)的量，用Biorad的試劑盒檢測。對于用實施例1化合物處理的組，該參數(shù)的結(jié)果用相對于未處理對照組蛋白質(zhì)降解抑制的百分率表示。
-粘多糖(GAG)的量，通過亞甲基蘭(DMB)比色技術(shù)檢測。參數(shù)也用相對于培養(yǎng)21天后對照組中評價的GAG的降解抑制百分率表示。
結(jié)果用實施例1化合物處理的結(jié)果如下-在培養(yǎng)基中CTX II的鹽析存在有顯著的(p＜0.001)和劑量依賴的抑制作用(IC50＝3.5mM)；-從1mM劑量開始，對軟骨組分的降解有保護作用

*p＜0.05；**p＜0.01此外，21天的培養(yǎng)表明細胞可良好地耐受該處理(采用的毒性試驗Alamar蘭-所有劑量下都是陰性)。
這些結(jié)果證實實施例1的化合物通過抑制溶膠原活性對抗軟骨特征性組分的降解而提供顯著的保護。
實施例14藥物組合物含有500mg劑量的1g片劑的制備配方實施例1的化合物..............................................500mg聚維酮K30....................................................24mg纖維素Avicel PM102...........................................417mg羧甲基淀粉Primojel...........................................21mg硬脂酸鎂.....................................................6mg滑石粉.......................................................32mg
權(quán)利要求
1.式(I)的磺酸的鍶鹽A-B-SO3H(I)其中-A代表選自OH、NH2、SO3H和CO2H的基團，-B代表亞芳基或直鏈或支鏈的C1-C12亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子、被氮原子或被SO2基團所替換，其中不包括二(氨基甲磺酸)鍶、甲二磺酸鍶、1，3-苯二磺酸鍶、6-磺酸己酸鍶、1，5-萘二磺酸鍶、1，6-萘二磺酸鍶、二(6-羥基-2-萘磺酸)鍶、2-氧代-1，3-丙二磺酸鍶、羥基甲磺酸鍶、二(4-氨基苯磺酸)鍶、二(2-氨基苯磺酸)鍶、二(3-氨基苯磺酸)鍶、1，2-乙二磺酸鍶和氯化3-氨基-3-羧基-1-丙磺酸鍶，并且其中的亞芳基為亞苯基、亞聯(lián)苯基或亞萘基，這些基團的每一個任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、OH、NH2、SO3H和CO2H的基團所取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的鍶鹽，其中A代表SO3H或NH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的鍶鹽，其中B代表亞芳基或直鏈或支鏈的C1-C12亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子或被SO2基團所替換。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的鍶鹽，其中B代表直鏈的C1-C6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子或被SO2基團所替換。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的鍶鹽，其中B代表直鏈的C3-C6亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子或被SO2基團所替換。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的鍶鹽，其中A代表選自NH2和SO3H的基團，且B代表未取代的直鏈或支鏈C3-C6亞烷基鏈。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的鍶鹽，選自-1，3-丙二磺酸鍶；-二(3-氨基-1-丙磺酸)鍶；-磺酸乙酸鍶；-二(2-氨基-1-乙磺酸)鍶；-1，4-丁二磺酸鍶；和-1，2-苯二磺酸鍶。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的鍶鹽的制備方法，包括將式(I)的磺酸與氫氧化鍶反應，A-B-SO3H(I)，其中A和B如上所定義，然后分離所得到的鍶鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的鍶鹽的制備方法，包括將式(I)的磺酸的鈉鹽或鉀鹽與氯化鍶反應，A-B-SO3H(I)，其中A和B如上所定義，然后分離所得到的鍶鹽。
10.藥物組合物，其包含作為活性成分的式(I)的磺酸的鍶鹽與一種或多種可藥用的惰性、無毒載體的組合，A-B-SO3H(I)其中-A代表選自OH、NH2、SO3H和CO2H的基團，-B代表亞芳基或直鏈或支鏈的C1-C12亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子、被氮原子或被SO2基團所替換，其中亞芳基為亞苯基、亞聯(lián)苯基或亞萘基，這些基團的每一個任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、OH、NH2、SO3H和CO2H的基團所取代。
11.式(I)的磺酸的鍶鹽用于制備預防或治療骨關節(jié)炎的藥物的用途A-B-SO3H(I)其中-A代表選自OH、NH2、SO3H和CO2H的基團，-B代表亞芳基或直鏈或支鏈的C1-C12亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子、被氮原子或被SO2基團所替換，其中亞芳基為亞苯基、亞聯(lián)苯基或亞萘基，這些基團的每一個任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、OH、NH2、SO3H和CO2H的基團所取代。
12.式(I)的磺酸的鍶鹽用于制備預防或治療骨質(zhì)疏松癥的藥物的用途A-B-SO3H(I)其中-A代表選自OH、NH2、SO3H和CO2H的基團，-B代表亞芳基或直鏈或支鏈的C1-C12亞烷基鏈，所述亞烷基鏈任選地被一個或多個選自羥基、氧代、氨基、SO3H和CO2H的基團所取代且其中的一個或多個碳原子任選地被氧原子、被氮原子或被SO2基團所替換，亞芳基為亞苯基、亞聯(lián)苯基或亞萘基，這些基團的每一個任選地被一個或多個相同或不同的選自直鏈或支鏈的C1-C6烷基、OH、NH2、SO3H和CO2H的基團所取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及磺酸類的新鍶鹽，它們的制備方法和包含它們的藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及式(I)的磺酸的鍶鹽，其中A代表選自OH、NH
文檔編號A61P19/00GK101054352SQ20071009049
公開日2007年10月17日 申請日期2007年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月12日
發(fā)明者F·勒富隆, Y·羅蘭德 申請人:瑟維爾實驗室