專利名稱：：一種治療濕熱淋證的片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及中藥制劑及生產(chǎn)方法，特別涉及一種治療濕熱淋證的片劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：泌尿系感染，包括腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎。以尿頻、尿急、尿痛為主癥，是臨床常見病、多發(fā)病。我國(guó)普查統(tǒng)計(jì)占人口0.91%，尤其是女性多見(2.37%)。在感染性疾病中，僅次于上呼吸道感染，占第二位。據(jù)歐洲透析和移植中心統(tǒng)計(jì)，慢性腎盂腎炎占慢性腎衰透析患者的2伊/。，僅次于腎小球腎炎。盡管新的抗生素不斷問世，但并未減少尿^感染的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、再感率、死亡率，另外新的抗生素價(jià)格高，并且引起不同程度的毒副作用和抗藥性，影響了尿路感染的治療。因此，市場(chǎng)上非常需要療效好又無毒附作用的治療泌尿系統(tǒng)感染的價(jià)格便宜的中藥制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是根據(jù)我國(guó)中醫(yī)中藥實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)試驗(yàn)，提供一種具有解熱、利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫增強(qiáng)作用的治療泌尿系統(tǒng)感染等療濕熱淋證的中藥制劑。本發(fā)明為實(shí)現(xiàn)其目的采用的技術(shù)方案是一種治療療濕熱淋證的片劑是以廣金錢草、黃柏為君藥；車前子、海金沙為臣藥；佐以澤渴制備而成的中成藥制劑，其中各種原料的重量配比為廣金錢草3—9黃柏l一6車前子1—6澤瀉l一5海金沙l一5在上述釣療濕熱淋證的片劑中，可釆用下述的重量配比的原料制成的藥劑廣金錢草6.06黃柏2車前子2澤溽2海金沙2上述的瀹療療濕熱淋證的片劑的生產(chǎn)方法為，各原料是按下列步驟制備A用稀乙醇回流提取黃柏，制成相對(duì)密度為1.201.30(70t)的清膏；B用煎煮法提取廣金錢草、車前子、澤瀉和海金沙，制成相對(duì)密度為1.201.25(70*€)的清膏；C將步驟A和步驟B產(chǎn)生的兩種清裔合并，加入淀粉、糊精，充分拌勻，干燥，制成顆粒，干燥，壓制成片，包薄膜衣。用稀乙酵回流提取黃柏包括以下步驟A將處方所載數(shù)量的黃柏粉碎；B將步驟A粉碎的黃柏加8倍量50%乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，回收乙醇；C繼續(xù)將歩驟B產(chǎn)生的回收乙醇以后的濾液濃縮至相對(duì)密度為1.201.30(70t:)的清裔。用煎煮法提取廣金錢草、車前子、澤瀉和海金沙包括以下步驟-A將處方所載數(shù)量的廣金錢草破碎為長(zhǎng)度5—6厘米的小段，處方所載數(shù)量的澤瀉破碎成直徑為7—9毫米的顆粒備用；B將步驟A破碎的廣金錢草和澤瀉與處方所載數(shù)量的車前子、海金沙混合，加10倍量水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過；C將歩驟B的濾液靜置12小時(shí)，傾取上清液，濃縮至相對(duì)密度為1.091.12(70D的清膏，冷卻至40t;D將歩驟C產(chǎn)生的清膏緩緩加入乙醇，使乙醇含量達(dá)60%，充分?jǐn)嚢瑁渺o8小時(shí)，濾過，回收乙醇；E將歩驟D產(chǎn)生的回收乙醇以后的濾液繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.201.25(7(TC)的清裔。本發(fā)明的中藥制劑是根據(jù)民間驗(yàn)方經(jīng)篩選后進(jìn)行研制的中草藥片劑，由廣金錢草、黃柏、車前子、海金沙、澤瀉五味中藥組成，具有清熱利濕，利濕通淋功能，用于五淋之癥見濕熱下注者。本品處方來源于民間驗(yàn)方，并作為本醫(yī)院內(nèi)制劑在門診部迸行過臨床觀察研究。從臨床結(jié)果分析，本品使用安全，療效確切，特別是對(duì)治療濕熱淋證的效果良好，有進(jìn)一步開發(fā)成為新一代治療尿路感染新藥的價(jià)值。目前已按國(guó)家天然藥物、中藥注冊(cè)6類新藥的要求完成各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究，并對(duì)處方各味藥材進(jìn)行了大量的文獻(xiàn)檢索，本處方藥材在《中華人民共和國(guó)藥典》均有收載，且療效確切，使用安全。本發(fā)明生產(chǎn)方法主要根據(jù)本品各原料藥材的化學(xué)性質(zhì)特性，以及生產(chǎn)制備方面的諸多因素，經(jīng)過實(shí)驗(yàn)研究、分析、比較而得來。在工藝研究過程中，分別進(jìn)行了水煎煮試驗(yàn)、乙醇沉淀除雜質(zhì)試驗(yàn)、稀乙醇回流提取黃柏試驗(yàn)共三個(gè)正交設(shè)計(jì)研究，考察了藥材破碎度、加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)、乙醇沉淀除雜質(zhì)時(shí)濃縮液的相對(duì)密度、乙醇濃度、沉淀時(shí)間、以及用乙酵回流提取黃柏時(shí)的乙醇濃度、乙醇倍數(shù)、回流時(shí)伺和回流次數(shù)等，經(jīng)過正交試驗(yàn)優(yōu)選得到的工藝。按照本發(fā)明的生產(chǎn)方法工藝制備的一批中試產(chǎn)品，質(zhì)量穩(wěn)定，可控。根據(jù)《新藥審批辦法》中質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求及片劑的考察項(xiàng)目，按本品試行標(biāo)準(zhǔn)，取本發(fā)明產(chǎn)品的中試產(chǎn)品，在上市用包裝的條件下，于常溫條件下留樣觀察，定期(0月、l月、2月、3月、6月)按其考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。此外，還進(jìn)行了3個(gè)月的加速穩(wěn)定性考察。檢灘按照本發(fā)明產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(草案)所載方法、《中國(guó)藥典》2000牖微生物限度檢查法及部頒藥品衛(wèi)生檢驗(yàn)方法(1990版)進(jìn)行?？疾祧湽砻?，各項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)如表1和表2所示。表1中試產(chǎn)品試制數(shù)據(jù)表項(xiàng)目數(shù)量藥材投料董(g)57990水提膏愛(g)2822黃柏裔輯(g:1117浸裔總量(g)3939干浸裔收率(％)6.8淀粉量(g)5550糊精最(g)2400硬簾酺鎂(g)30混合干糧量(g)12000理論片重(g)0.4理論片數(shù)(片)30000實(shí)際片數(shù)(片)27840成品率(％)92.8每片含鹽酸小爨堿(姐g/片)5.81小檗槭轉(zhuǎn)參率(％)61.6表2中試產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>具體實(shí)施例方式實(shí)施例1:取廣金錢草833g、黃柏275g、車前子275g、澤瀉275g、海金沙275g、淀粉185g、糊精80g、硬脂酸鎂lg做原料。其中取黃柏粉碎，加8倍量50%乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，濾過，合并濾液，閣收乙醇，繼續(xù)濃縮至相對(duì)密度為1.201.30(701C)的清膏。其余廣金錢草等4味，加10倍量水煎煮2次，每次2小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液靜置12小時(shí)，傾取上清液，濃縮至相對(duì)密度為1.091.12(TO'C)的淸裔，冷卻至40'C，緩緩加入乙醇，使乙醇含量達(dá)60%，充分?jǐn)嚢瑁渺o8小時(shí)，濾過，回收乙醇，繼續(xù)濃縮至相7(TC)的淸膏。兩膏合并，加入淀粉、糊精，充分拌勻，干燥，制成顆粒，干燥，壓制成1000片，包薄膜衣，即生產(chǎn)成本發(fā)明所述的治療濕熱淋證片劑，取名柏金尿炎清片。對(duì)本實(shí)施例產(chǎn)品(下稱柏金尿炎清片)進(jìn)行藥學(xué)研究資料綜述-1、該產(chǎn)品所用藥材及輔料來源清楚，均為《中國(guó)藥典》2000年版一部收載，鑒定依據(jù)有法定標(biāo)準(zhǔn)。2、生產(chǎn)工藝產(chǎn)品工藝過程可控，質(zhì)量穩(wěn)定，產(chǎn)品經(jīng)檢驗(yàn)均符合擬訂的質(zhì)暈標(biāo)準(zhǔn)要求。3、質(zhì)働際準(zhǔn)擬定標(biāo)準(zhǔn)有廣金錢草、黃柏(鹽酸小檗堿)的薄層色譜鑒別，鳋多次試驗(yàn)，這2項(xiàng)薄層鑒別重現(xiàn)性好、專屬性強(qiáng)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較完養(yǎng)，為使質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更加完善，還增加了可檢測(cè)黃柏成分的鹽酸小檗械的含量測(cè)定，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)較完善。4、根攝國(guó)家藥監(jiān)局下發(fā)的《新藥審批辦法》中質(zhì)量穩(wěn)定性研究的技術(shù)要求,將本實(shí)施例產(chǎn)品復(fù)合膜小袋的包裝條件下，于加速條件下(溫度39士rC，相對(duì)濕度75%下保存)和常溫條件下進(jìn)行留樣定期觀察，按其考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果初步表明產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。5、直摟接觸藥品的包裝材料選擇有《藥品包裝材料和容器注冊(cè)證》的藥包材企業(yè)生產(chǎn)的藥品包裝用復(fù)合膜小袋，有法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)依據(jù)，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)，能保證產(chǎn)品質(zhì)量。對(duì)柏金尿炎清片逬行藥效毒理研究資料綜述一、毒理學(xué)1、急性毒性試驗(yàn)對(duì)柏金尿炎清片進(jìn)行了小鼠一次性灌胃給藥的急性毒性試驗(yàn)。結(jié)果本實(shí)施例產(chǎn)品灌胃給藥的最大給藥量為62.4片/kg，相當(dāng)于臨床日劑量(12片/60kg)的312倍。給藥后小鼠外觀體征、行為活動(dòng)均無異常。表明柏金尿炎清片急性毒性小，使用較安全。2、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)柏金尿炎清片10.3，5.2，2.6片/kg,相當(dāng)于臨床日劑量(12片/60kg)的52，26和13倍，給大鼠連續(xù)灌胃給藥4周，對(duì)大鼠的外觀體征、行為活動(dòng)、體重均無明顯影響；血液學(xué)、血液生化學(xué)檢查各項(xiàng)指標(biāo)和主要臟器系數(shù)亦未見明顯異常；組織學(xué)檢查亦未發(fā)現(xiàn)明顯與本藥物有關(guān)的病理損害。停藥后14天，上述各種指標(biāo)，未見明顯異常。提示本品按擬定的劑量、用法與療程使用應(yīng)是安全的。二、藥效學(xué)1、體夕柳菌試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等泌尿道感染常見致病菌有不同程度的抑制作用。2、體內(nèi)抗菌試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片12.4，8.2，4.1片/kg對(duì)實(shí)驗(yàn)性細(xì)菌感染小鼠沒有明顯的保護(hù)作用。3、巴豆油引起的小鼠耳殼腫脹試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg對(duì)巴豆油所致小鼠耳腫脹均有不同程度地抑制作用。4、蛋淸所致大鼠足跖腫脹試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片6.2片/kg對(duì)蛋清所致大鼠足跖腫脹在致炎后0.5、1、2、3、4、5、6h均有明顯的抑制作用，4.1片/kg在致炎后0.5h也有此抑制作用，而2.0片/kg則無吸顯的抑制作用。5、大鼠胸腔白細(xì)胞游走試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片6.2，4.1，2.Og片/kg均能明醒抑制大鼠胸腔白細(xì)胞游走，但對(duì)滲出液無明顯抑制作用。6、柏金尿炎清片6.2,4.1，2.0g片/kg對(duì)棉球肉芽組織的增生沒有明顯的抑制作用。7、2，4-二硝基苯酚所致大鼠發(fā)熱試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片6.2片/kg在致熱后0.5、1、1.5、2、2.5h，4.1片/kg在致熱后0.5h對(duì)大鼠有明顯的解熱作用。8、小鼠鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)(扭體法)試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg均能明顯減少醋酸引起的扭體反應(yīng)次數(shù)，說明該藥具有顯著的鎮(zhèn)癇作用。9、小鼠鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)(熱板法)試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg均能明顯提高小鼠的痛閾值。10、小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬功能試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片12.4，8.2,4.1片/kg均有提高小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬雞紅細(xì)胞的能力。11、免疫低下小鼠體內(nèi)炭粒廓清功能試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片12.4,8.2，4.1片/kg均能明顯提髙環(huán)磷酰胺所致免疫低下小鼠的碳末廓淸指數(shù)K，提示該藥能促進(jìn)免疫低下小鼠的免疫力。12、大鼠的利尿?qū)嶒?yàn)(代謝籠法)試驗(yàn)證明，柏金尿炎清片6.2片/kg能顯蕃增加水負(fù)荷大鼠6小時(shí)內(nèi)尿量。綜上所述，柏金尿炎淸片對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性毒性和長(zhǎng)期毒性均未見異常，毒理學(xué)上是安全的。藥效學(xué)表明，柏金尿炎清片具有解熱、利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛、免疫增強(qiáng)作用以及一定的體外抑菌作用。以上結(jié)果為柏金尿炎糖片臨床應(yīng)用提供了良好的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。實(shí)施例2:樣品試制按照本發(fā)明的生產(chǎn)方法利用本發(fā)明要求的原料投料比例進(jìn)行了四批小試，具體投料與研究結(jié)果如下第一批(批號(hào)040301)投料1933g,其中黃柏275g，廣金錢草833g，車前子275g,澤瀉275g，海金沙275g。第二批(批號(hào)040302)投料1933g,其中黃柏275g，廣金錢草833g，車前子275g,澤瀉275g,海金沙275g。第三批(批號(hào)040303)投料3866g，其中黃柏550g，廣金錢草1666g,車前子550g，澤瀉550g，海金沙550g。第四批(批號(hào)040304)投料3866g，其中黃柏550g，廣金錢草1666g，車前子550g，澤瀉550g，海金沙550g。小試結(jié)果見表3。表3試制四批產(chǎn)品數(shù)據(jù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>從上述四批小試情況看，各批收率基本穩(wěn)定對(duì)本產(chǎn)品的成型技術(shù)考察(結(jié)果見表4)l輔料選用根據(jù)本品為片劑的特點(diǎn)，在輔料選擇時(shí)，我們按照如下二方面的基本原則進(jìn)行一是能滿足片劑成型、有效、穩(wěn)定、方便。二是無不良反應(yīng)，既不降低藥品療效，不產(chǎn)生不良反應(yīng)，不干擾質(zhì)量監(jiān)控等。因此，我們選擇了淀粉和糊精作為本品使用的輔料。經(jīng)過加工壓片成型之后，本配方制備的片劑，各項(xiàng)檢查均符合片劑要求。2輔料加入方法由于輔料加入的方法不同，有可能會(huì)影響藥品的質(zhì)量，為了使本品有效成分有利于溶出，起到吸收快、起效快等特點(diǎn)，我們選擇了輔料"內(nèi)加法"的方式，即在制粒前加入，這枰一經(jīng)崩解，便成粉粒，有利于藥物溶出與吸收。3干燥撇度考察-在制粒前的干燥過程，要注意掌握干燥溫度，溫度不能過高，當(dāng)溫度超過鄰'C時(shí)，膏體表面易形成板塊狀堅(jiān)硬層，而中間的水分難以滲出蒸發(fā)，干燥速度反而變慢，也極易粘結(jié)，難以從器具上轉(zhuǎn)移下來。一般情況下，本品浸膏經(jīng)過96小時(shí)干燥即可制粒，前48小時(shí)的干燥溫度應(yīng)控制在60'C至65'C，后48小時(shí)的干燥溫度應(yīng)控制在75""C至8(TC。4包衣料的選擇為了增加片劑的穩(wěn)定性，具有更好的防潮、避光、隔離空氣等作用，本品也選擇了包衣技術(shù)。由于薄膜包衣在包衣時(shí)間、衣料成本、片重增加程度、操作工序等均明顯優(yōu)于包糖衣，因此，本品選擇了包薄膜衣技術(shù)。表4四批產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果批號(hào)項(xiàng)目_040301~~040302040303040304性狀餘去包衣后顯粽黃色；味苦。符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定鑒別(1)薄層層析鑒別(2)薄層層析符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢查應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2000年艉一部附錄ID片布灘下有關(guān)規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定含量測(cè)定每片含,小檗堿不得少于4.5mg6.315.705.935.76衛(wèi)細(xì)菌慮小于1000個(gè)/g符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定生櫸，母苗應(yīng)小于100個(gè)/g符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定學(xué)大腸杼菌不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定檢活,不得檢出符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定査權(quán)利要求1.一種治療濕熱淋證的片劑，其特征在于，以廣金錢草、黃柏為君藥；車前子、海金沙為臣藥；佐以澤瀉制備而成的中成藥制劑，它是由下述重量配比的原料制成廣金錢草3-9黃柏1-6車前子1-6澤瀉1-5海金沙1-5。全文摘要本發(fā)明公開了一種治療濕熱淋證的片劑及其制備方法，本發(fā)明的中藥制劑是根據(jù)民間驗(yàn)方經(jīng)篩選后進(jìn)行研制的中草藥制劑，它是由廣金錢草、黃柏、車前子、海金沙、澤瀉五味中藥組成，以上諸藥合用，共奏清熱利濕、利水通淋之功效，用于五淋之癥見濕熱下注者。本品處方來源于民間驗(yàn)方，并作為醫(yī)院內(nèi)制劑在門診部進(jìn)行過臨床觀察研究。從臨床結(jié)果分析，本品使用安全，療效確切，有進(jìn)一步開發(fā)成為新一代治療尿路感染新藥的價(jià)值。文檔編號(hào)A61K36/884GK101244165SQ200710073368公開日2008年8月20日申請(qǐng)日期2007年2月14日優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日發(fā)明者陳京華申請(qǐng)人:深圳市卓?？萍嘉幕瘜?shí)業(yè)有限公司