專利名稱：雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于透皮給藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，涉及雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
透皮給藥系統(tǒng)或經(jīng)皮吸收貼劑，指經(jīng)皮膚貼敷方式用藥，藥物由皮膚吸收進(jìn) 入全身血液循環(huán)并達(dá)到有效血藥濃度、實(shí)現(xiàn)疾病治療或預(yù)防的一類制劑。經(jīng)皮 吸收貼劑的特點(diǎn)在于，透皮給藥系統(tǒng)可避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的 滅活，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個(gè)體差異，維持恒定有 效血藥濃度或生理效應(yīng)，避免口服給藥引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低毒副反 應(yīng)。減少給藥次數(shù)，提高治療效能，延長(zhǎng)作用時(shí)間，避免多劑量給藥，使大多 數(shù)病人易于接受，同時(shí)使用方便，患者可以自主用藥，也可以隨時(shí)撤銷用藥。
分子凝膠為凝膠因子(某些小分子有機(jī)化合物)在非水介質(zhì)中通過非共價(jià) 鍵相互作用，自發(fā)地聚集、組裝有序的三維纖維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使介質(zhì)凝膠化。分 子凝膠具有熱的可逆性的特點(diǎn)制作工藝簡(jiǎn)單，凝膠體含有機(jī)溶劑，適合做為親 油性藥物的貯庫(kù)，但分子凝膠存在內(nèi)聚力低，粘性小，與皮膚順應(yīng)性差，不適 合制成貼劑等缺點(diǎn)。水凝膠含水量高，適合做為親水性藥物的貯庫(kù),對(duì)皮膚順應(yīng) 性強(qiáng)，但是受自身性質(zhì)的影響，膠體可塑性差、彈性小。綜上所述，為結(jié)合這 兩種凝膠劑的優(yōu)點(diǎn)，以分子凝膠為骨架材料，水凝膠做為黏性材料制成的貼劑 基質(zhì)，既富有彈性形態(tài)，與皮膚有良好的順應(yīng)性，可反復(fù)剝離、復(fù)貼，同時(shí)又 提高了親水性藥物和疏水性藥物的載藥量。兩種凝膠在基質(zhì)中纏繞交錯(cuò)均勻分布，通過范德華力等非共價(jià)鍵形式結(jié)合，通過與皮膚充分接觸，兩性藥物經(jīng)各 自通道持續(xù)透過皮膚，進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮藥效。
雙氫青蒿素是從菊科草本植物黃花蒿中主要抗瘧成分青蒿素的最簡(jiǎn)單的半 合成衍生物，它具有相當(dāng)程度的體內(nèi)外活性，較青蒿素強(qiáng)，為其4一6倍，對(duì)瘧 原蟲無性體有強(qiáng)的殺滅作用，能迅速控制癥狀和殺滅瘧原蟲。它適用于各種類 型瘧疾的癥狀控制，尤其是對(duì)抗氯喹惡性及兇險(xiǎn)型瘧疾有顯著療效。目前常見 劑型有片劑、顆粒劑、膠囊劑、滴丸等口服制劑及外用型的栓劑，分別存在胃 腸道副反應(yīng)，給藥次數(shù)多和給藥不方便，吸收緩慢等各種缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，它改變雙氫 青蒿素的給藥途徑，綜合分子凝膠和水凝膠的優(yōu)點(diǎn)，既彌補(bǔ)現(xiàn)有制劑存在的不 足，又克服一般凝膠劑貼牢度低、內(nèi)聚力小、易污染衣物等缺點(diǎn)。
本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，它由背 襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層由雙氫青蒿素、分 子凝膠、水凝膠及促滲劑混合制成，粘膠層各個(gè)組成重量份比為雙氫青蒿素2
一10份，分子凝膠100 — 300份，水凝膠200 — 1000份，促滲劑3 — 8份；所述 分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%，溶劑或它們的混合物50
%_90%;所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或
它們的混合物5%_30%，溶劑50%—90%，添加劑1% —10%。
所述分子凝膠的凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機(jī)化合物如卵 磷脂、N， N， N-三-十八烷胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八烷基二甲 基氯化銨；環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機(jī)小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。 所述分子凝膠溶劑包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMS0)、乙腈、2
一乙氧基乙醇、l-丙醇、l-戊醇、l-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四
/十六酸異丙酯等。
所述水凝膠水溶性基質(zhì)和非水性基質(zhì)包括各種型號(hào)的聚丙稀酸、聚丙稀酸 鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯垸酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇 和/或它們的混合物。
所述水凝膠的添加劑包括高嶺土、淀粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明磯、海 藻酸鈉等。
所述水凝膠的溶劑包括去離子水、丙二醇、丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/ 或它們的混合物。
所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
本發(fā)明的制備工藝為噴涂成型、刮涂成型或擠壓成型工藝。本發(fā)明的凝膠 貼劑可以做成任意形狀。
本發(fā)明貼劑可以采用行業(yè)內(nèi)通用的其它方法制備，優(yōu)選采用下述制備方法，
步驟包括
(a) 分子凝膠的配制工藝
取一定量溶劑置于攪拌器中，分別加入凝膠因子，30°C—9(TC加熱攪拌至 混合均勻，逐步降溫直至室溫形成凝膠，備用。
(b) 混合基質(zhì)的配制工藝取水凝膠水溶性基質(zhì)、非水性基質(zhì)或它們混合物的固體粉末置于攪拌器， 加入醇類溶劑，混合均勻，混合均勻，依次加入添加劑、分子凝膠、促滲劑， 恒溫?cái)嚢?，加入去離子水和藥物混合均勻降至室溫即得。 (C)貼片的制備工藝
將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保
護(hù)膜覆蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按規(guī) 格進(jìn)行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
本發(fā)明貼劑貼于身體皮膚表面使用。
本發(fā)明制劑具有良好的藥物透皮率，釋藥平穩(wěn)持久，便于攜帶、使用方便。 每24小時(shí)一貼，適用于各種類型癥疾的癥狀控制，尤其是對(duì)抗氯喹惡性及兇險(xiǎn) 型瘧疾有顯著療效。


屈1是本發(fā)明貼劑的體外累積釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施方式
的實(shí)例，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步的詳細(xì)說明， 實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。但在不脫 離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用的手段做出的 各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實(shí)施例1:
雙氫青蒿素 10kg
透皮促進(jìn)劑月桂氮酮Azone 6kg
癸二酸二乙酯 2kg50%環(huán)己烷，40%2 —乙氧基乙醇 200kg 10%聚丙稀酸鈉，3%聚乙烯吡咯烷酮 3%羧甲基纖維素鈉，30%丙二醇 10%丙三醇，2%微粉硅膠，42%去離子水 600kg
取100kg環(huán)己烷，80kg2—乙基乙醇置于攪拌器中，分別加入20kg雙十八 烷基二甲基氯化銨，7(TC加熱攪拌至混合均勻，逐步降溫直至室溫形成凝膠， 備用。取60kg聚丙烯酸鈉、18kg聚乙烯吡咯垸酮(K90)和18kg羧甲基纖維素 鈉固體粉末置于攪拌器，加入180kg丙二醇、60kg丙三醇混合溶劑，混合均勻， 依次加入12kg微粉硅膠、200kg分子凝膠、6kg月桂氮酮和2kg癸二酸二乙酯， 恒溫?cái)嚢瑁尤?52L去離子水和10kg雙氫青蒿素混合均勻降至室溫即得。將 混配好的藥物基質(zhì)均勻涂在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆 蓋在藥膠層上，進(jìn)入滾軸擠壓成型，厚度控制在5mm以下。滅菌后按4cmX4cm 規(guī)格進(jìn)行沖裁、篩選、質(zhì)檢，耗損率10%，按中國(guó)藥典貼劑標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)質(zhì)檢合格率 90Q%。合格品包裝。
本貼劑中雙氫青蒿素的含量為50士5mg/貼。
實(shí)施例2:雙氫青蒿素凝膠貼劑與普通青蒿素透皮貼劑進(jìn)行體外透皮率的測(cè)
定
藥品實(shí)例1制備的雙氫青蒿素凝膠貼劑
普通青蒿素透皮貼劑 色譜條件LC一10ADVP型恒流泵，SPD-10AV紫外可見光檢測(cè)器，Anastar工 作站；色譜柱KromacilC18 (250腿X4. 6腿，5um);流動(dòng)相0. Olmol/LNa2HP04
分子凝膠 水凝膠:甲醇(6:4);流速lml/min;檢測(cè)器靈敏度0.01;色譜柱柱溫35°C。 試驗(yàn)方法取重量差異±5%小白鼠，經(jīng)去毛和剝離內(nèi)部脂肪、筋絡(luò)得腹部
皮膚若干，生理鹽水浸泡，備用。調(diào)整透皮試驗(yàn)儀，水浴系統(tǒng)溫度為37.5°C， 攪拌速度120r/min，分別將空白普通透皮貼劑、普通青蒿素透皮貼劑、空白凝 膠貼劑、雙氫青蒿素凝膠貼劑貼與鼠皮上，將其夾在接受池與供給室之間，皮 膚內(nèi)層朝向接受池，向接受池內(nèi)加入預(yù)溫37。C的p二0.9X Nacl溶液，除去接 受池內(nèi)氣泡，放入透皮儀。分別于第lh、 2h、 4h、 6h、 8h、 12h、 24h、 36h用 注射器吸取lml作為樣品液，進(jìn)行青蒿素含量測(cè)定，同時(shí)補(bǔ)入等量生理鹽水。
將樣品液及空白液揮干，用流動(dòng)相復(fù)溶，10ml容量瓶定容，過濾，進(jìn)樣。 計(jì)算結(jié)果見表1。由結(jié)果可以看出在體外透皮試驗(yàn)初期，兩種貼劑的透皮速率相 近，12小時(shí)后凝膠貼劑累積透皮曲線斜率明顯大于普通貼劑的累積透皮曲線的 斜率，而且凝膠貼劑的藥物累積透皮率達(dá)到48.89%，優(yōu)于普通貼劑。體外累積釋 放曲線見圖1。
權(quán)利要求
1. 雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于它由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，粘膠層由雙氫青蒿素與分子凝膠、水凝膠、促滲劑混合制成，粘膠層各個(gè)組成重量份比為雙氫青蒿素2—10份，分子凝膠100—300份，水凝膠200—1000份，促滲劑3—8份。
2. 按照權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述分子凝膠組成和重量百分比為凝膠因子1%—30%,溶劑或它們的混合物50。％—90%。凝膠因子包括特定結(jié)構(gòu)的叔胺及其季銨類有機(jī)化合物如卵磷脂、 N， N， N-三-十八烷胺、膽甾二十烷胺、甲基雙十八烷胺、雙十八垸基二甲基氯化 銨；環(huán)糊精衍生物類如P-環(huán)糊精等有機(jī)小分子；脂肪酸衍生物如12-羥基十八 酸及其相關(guān)鹽、單硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯等。溶劑 包括烷烴類、芳香烴類、二甲基亞砜(DMSO)、乙腈、2—乙氧基乙醇、l-丙醇、 l-戊醇、1-辛醇、1， 2-丙二醇，丙三醇、硅油、十四/十六酸異丙酯等。
3. 按照權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述水凝膠的組成和重量百分比為水溶性基質(zhì)、非水溶性基質(zhì)或它們的混合物5 %—30%，溶劑50%—90%，添加劑1% — 10%。水溶性基質(zhì)和非水性基質(zhì)包 括各種型號(hào)的聚丙稀酸、聚丙稀酸鈉、卡波姆樹脂、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基 纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯醇和/或它們的混合物；添加劑包括高嶺土、淀 粉、微粉硅膠、三氯化鋁、明礬、海藻酸鈉等；溶劑包括去離子水、丙二醇、 丙三醇、乙醇和/或它們的混合物。
4. 按照權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于 所述促滲劑包括二甲基亞砜及類似物、氮酮類、醇類化合物、揮發(fā)油類和/或它 們的混合物。
5. 按照權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于:所述背襯層為無紡布或聚酯膜，保護(hù)層為經(jīng)過防粘處理的紙或聚酯膜。
6. 按照權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于: 所述的制備步驟包括1) 取分子凝膠的溶劑置于攪拌器中，分別加入凝膠因子，3(TC—9(TC加熱攪拌至混合均勻，逐步降溫直至室溫形成凝膠，備用。2) 取水凝膠水溶性基質(zhì)、非水性基質(zhì)或它們混合物的固體粉末置于攪拌器，加入醇類溶劑，混合均勻，依次加入添加劑、分子凝膠、促滲劑，恒溫?cái)?拌，加入去離子水和藥物混合均勻降至室溫即得。3) 將混配好的藥物基質(zhì)均勻涂布在背襯層無紡布上，將經(jīng)防粘處理過的聚酯保護(hù)膜覆蓋在藥膠層上。滅菌后按規(guī)格進(jìn)行沖裁、篩選、質(zhì)檢、包裝。
7. 按照權(quán)利要求1所述的雙氫青蒿素凝膠貼劑及其制備方法，其特征在于制備工藝為涂布成型工藝、擠壓成型或噴涂成型工藝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種雙氫青蒿素的凝膠貼劑及其制備方法。本發(fā)明貼劑由背襯層、粘膠層、保護(hù)層組成，其特征在于該貼劑中的粘膠層主要由雙氫青蒿素、分子凝膠、水凝膠及促滲透劑混合制成，重量份配比為雙氫青蒿素2-10份，透皮促進(jìn)劑3-8份，分子凝膠100-300份，水凝膠200-1000份。本發(fā)明制劑具有良好的藥物透皮率，釋藥平穩(wěn)持久，便于攜帶、使用方便。每24小時(shí)一貼，適用于各種類型瘧疾的癥狀控制，尤其是對(duì)抗氯喹惡性及兇險(xiǎn)型瘧疾有顯著療效。
文檔編號(hào)A61K31/357GK101467993SQ20071006048
公開日2009年7月1日 申請(qǐng)日期2007年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月28日
發(fā)明者周英超, 昊 方, 揚(yáng) 李, 高惠明 申請(qǐng)人:天津市中寶制藥有限公司