專利名稱：治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑及雞矢藤提取物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型藥物，具體地是治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑，以及雞矢藤提取物在制備治療痛風(fēng)和高尿酸血癥性疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)是長期嘌呤代謝障礙、血尿酸增高引起組織損傷的一組異質(zhì)性疾病。臨床特點是高尿酸血癥、特征性急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作，在關(guān)節(jié)滑液的白細(xì)胞內(nèi)可找到尿酸鈉結(jié)晶，痛風(fēng)石形成，其嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)活動障礙和畸形，腎尿酸結(jié)石和(或)痛風(fēng)性腎實質(zhì)病變。上述表現(xiàn)可單獨或聯(lián)合存在。約5％-12％高尿酸血癥患者會發(fā)展成為痛風(fēng)，其轉(zhuǎn)變機(jī)理未明，因此二者的界限不易劃分。痛風(fēng)不僅可以侵犯骨和關(guān)節(jié)，而且還容易累及腎臟和心血管系統(tǒng)。高尿酸血癥及原發(fā)性痛風(fēng)與肥胖癥、高脂血癥、高血壓病、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病呈顯著正相關(guān)。因此，痛風(fēng)是危害人類健康的一種嚴(yán)重的代謝性疾病。
近年來，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，糖，脂肪、蛋白質(zhì)攝入量明顯增加，無論是歐美還是東方民族痛風(fēng)的患病率有逐年遞增的趨勢。目前抗痛風(fēng)藥主要以西藥為主，根據(jù)其作用方式可分為五類①抑制粒細(xì)胞浸潤藥，如秋水仙堿；②抑制尿酸生成藥(黃嘌呤氧化酶抑制劑)，如別嘌醇；③促進(jìn)尿酸排泄藥，如丙磺舒、苯溴馬隆等；④非甾體抗炎藥，如吲哚美辛、保泰松、炎痛喜康、萘普生等；⑤糖皮質(zhì)激素類，如強(qiáng)的松。由于①、④、⑤主要用于痛風(fēng)急性發(fā)作期，在疾病發(fā)展不同階段上選擇②、③藥物以緩解高尿酸血癥，控制疾病發(fā)展。別嘌醇是唯一在臨床上使用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，抑制尿酸的生成，但其具有毒副作用如皮膚過敏、肝炎、威脅生命的超敏變態(tài)反應(yīng)綜合癥等，在一定程度上限制了其安全使用。因此，從天然資源中尋找新型抗痛風(fēng)和高尿酸血癥藥物依然是研究的熱點。
雞矢藤(Paederia scandens)是我國傳統(tǒng)的中草藥，為茜草科雞矢藤屬多年生草質(zhì)藤本，其根及全草均可藥用。據(jù)《采藥書》記載“雞矢藤治風(fēng)痛腸癰，跌打損傷、流虛風(fēng)火，疔毒，散郁氣”?，F(xiàn)代中醫(yī)理論認(rèn)為，雞矢藤性平、味甘、微苦，入肝、脾經(jīng)，具祛風(fēng)利濕、止痛解毒、消食化積、活血消腫等功效，目前尚無雞矢藤治療痛風(fēng)的相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑及雞矢藤提取物在制備治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑，其特征在于含有治療有效量的雞矢藤提取物，所述的雞矢藤提取物中含有雞矢藤苷、雞矢藤次苷、車葉草苷、雞矢藤苷酸、脫乙酰車葉草苷、雄果酸、谷甾醇、脂肪酸、脂肪醇及揮發(fā)油等成分。
所述的治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑，其特征在于它是雞矢藤提取物與其它在藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成的藥物制劑，劑型是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型包括但不限于散劑、粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、滴劑、軟膠囊、漂浮劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿、口腔含片、舌下含片、栓劑、注射劑、軟膏劑。
所述的治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑，其特征在于其中只含有雞矢藤提取物一種藥物有效成分，或含有包括雞矢藤提取物在內(nèi)的多種藥物有效成分。
雞矢藤提取物的用途，其特征在于用于制備治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的藥物。
治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑中，雞矢藤提取物可單獨或以藥物組合物的形式使用，給藥方式可根據(jù)具體情況而定，并可根據(jù)需要按照藥劑需領(lǐng)域的常規(guī)方法制成合適口、直腸給藥、肌肉注射等給藥劑型。其口服或非口服給藥均是安全的。在口服情況下，其可以是任何常規(guī)形式給藥，如散劑、粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、滴劑、軟膠囊、漂浮劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿、口腔含片、舌下含片等；當(dāng)該藥非口服給藥時，可采用任何常規(guī)形式，例如栓劑、注射劑，如靜脈內(nèi)注射、軟膏劑、經(jīng)皮給藥、吸入劑等。
本發(fā)明制備抗痛風(fēng)的藥物是由有效部位或多種有效成份單體與固體或液體的賦形劑一起構(gòu)成的，這里使用的固體或液體的賦形劑在本領(lǐng)域是眾所周知的，下面舉幾個具體例子，散劑是內(nèi)服的粉末劑，它的賦形劑有乳糖、淀粉、漿糊精、碳酸鈣、合成或天然硫酸鋁、氧化鎂、硬脂酸鎂、碳酸氫鈉、干燥酵母等；溶液劑的賦形劑有水、甘油、丙二醇、單糖漿、乙醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇等；軟膏劑的賦形劑可以使用脂油。含水羊毛脂、凡士林、甘油、蜂蠟、木蠟、液體石蠟、樹脂、高級蠟等組合的疏水劑或親水劑。
本發(fā)明有效成份的劑量可以根據(jù)服用方式，病人的年齡和體重及病情嚴(yán)重程度和其它類似的因素而改變。
通過本發(fā)明藥物的藥效學(xué)試驗結(jié)果，證明雞矢藤提取物的具有明顯的抗痛風(fēng)作用，這為臨床治療痛風(fēng)性疾病提供了理論依據(jù)。同時，雞矢藤提取物藥源廣、療效好，并且由于痛風(fēng)的發(fā)病率在逐年升高，雞矢藤提取物開發(fā)成抗痛風(fēng)新藥，有很好的產(chǎn)業(yè)化前景，值得進(jìn)一步開發(fā)研究。
具體實施例方式
下面實驗是對本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不意味著對本發(fā)明的任何限制。
雞矢藤提取物Paederia Scandens Extract，EPS實驗一EPS對微晶型尿酸鈉所致大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的抑制作用1實驗材料1.1動物雄性大鼠，體重250±20克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。萘普生膠囊，合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，尿酸鈉(MSU)為sigma公司出品，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果取雄性大鼠60只，隨機(jī)分為6正常對照組、模型對照組、陽性對照組萘普生(25mg/kg)、EPS三個劑量組(4.5g/kg、2.25g/kg、1.13g/kg)，正常對照組和模型對照組給生理鹽水。每日1次，連續(xù)給藥1周，末次給藥1h后，正常對照組予50ul生理鹽水注入踝關(guān)節(jié)，其余大鼠均注人50ul尿酸鈉(20mg/ml)溶液(用6號注射針在受試大鼠右側(cè)踝關(guān)節(jié)背側(cè)，從45度方向插人脛骨肌健內(nèi)側(cè))。采用大鼠足爪容積測定法，測定致炎前及致炎后1，2，4，6，8h大鼠右后足爪容積，以致炎前后足爪容積差作為腫脹度，并判斷有無統(tǒng)計學(xué)差異，結(jié)果如表1所示。
由結(jié)果可見，MSU引起大鼠足爪腫脹于4h達(dá)峰，而后逐漸減輕。與模型對照組比較，EPS高、中劑量組能明顯抑制大鼠足爪腫脹的急性炎癥反應(yīng)，其抗炎強(qiáng)度在6h前明顯。
實驗二EPS對微晶型尿酸鈉所致兔痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的防治作用1實驗材料
1.1動物家兔，雄性，體重2.8±0.2千克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。萘普生膠囊，合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，尿酸鈉(MSU)為sigma公司出品，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果取雄性家兔36只，隨機(jī)分為正常對照組、模型對照組、EPS(2.5、1.25、0.625g/kg)劑量組、陽性藥萘普生組(18mg/kg)。分別灌胃給藥7天，最后一次給藥后30min，除正常對照組外，每組在無菌條件下膝關(guān)節(jié)內(nèi)注射0.3mlMSU(100mg/ml)混懸液致炎.致炎后5h處死家兔，收集關(guān)節(jié)積液，進(jìn)行白細(xì)胞計數(shù)，并取滑膜進(jìn)行組織學(xué)檢查結(jié)果見表2、3。結(jié)果表明與對照組相比較，EPS高、中劑量組能明顯減少家兔致炎關(guān)節(jié)腔積液中白細(xì)胞計數(shù)，明顯減輕關(guān)節(jié)滑膜組織的炎癥反應(yīng)程度。
表1雞矢藤提取物對尿酸鈉致大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的抑制作用(x±s，n＝10)

與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01表2EPS對MSU所致家兔關(guān)節(jié)白細(xì)胞計數(shù)的影響(x±s，n＝10)

與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01表3EPS對家兔痛風(fēng)性膝關(guān)節(jié)炎滑膜的影響

實驗三EPS對二甲苯所致小白鼠耳廓腫脹的抑制作用1實驗材料1.1動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。萘普生膠囊，合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果取昆明種小白鼠50只，隨機(jī)分為正常對照組、EPS(6.3、3.15、1.57g/kg)劑量組，陽性藥萘普生組(35mg/kg，于d14灌胃一次)，連續(xù)灌胃14d，末次給藥后1h，左耳兩面涂以100％二甲苯0.03ml/只，右耳為對照，2h后處死小鼠，沿耳廓基線剪下兩耳，用￠9mm打孔器，制備小鼠耳片，稱重，以兩耳重量之差作為腫脹度。并進(jìn)行組間比較，結(jié)果見表4。表4結(jié)果顯示，EPS高、中劑量組可抑制二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳片的腫脹。
表4EPS對二甲苯誘導(dǎo)的小鼠耳腫脹度的影響(x±s，n＝10)

與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01實驗四EPS對小鼠醋酸致扭體反應(yīng)的影響1實驗材料1.1動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。萘普生膠囊，合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果取昆明種小鼠50只，隨機(jī)分5組正常對照組、EPS(6.3、3.15、1.57g/kg)劑量組，陽性藥萘普生組(35mg/kg，于d14實驗前1h灌胃一次)，每組10只。連續(xù)灌胃14d，d14灌胃后1h開始實驗。末次給藥后1小時，于小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.4ml/鼠，5分鐘后觀察15分鐘內(nèi)小鼠發(fā)生扭體反應(yīng)的次數(shù)，并進(jìn)行組間比較，結(jié)果見表5。結(jié)果表明，EPS高、中、低劑量組均可抑制小鼠扭體反應(yīng)。
表5EPS對小鼠扭體反應(yīng)的抑制作用(x±s，n＝10)

與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01實驗五EPS對小鼠福爾馬林致痛模型的影響1實驗材料1.1動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。萘普生膠囊，合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果取昆明種小鼠50只，隨機(jī)分5組正常對照組、EPS(6.3、3.15、1.57g/kg)劑量組，陽性藥萘普生組(35mg/kg，于d14實驗前1h灌胃一次)，每組10只。連續(xù)灌胃14d，d14灌胃后1h開始實驗。末次給藥后1小時向小鼠左后肢足趾皮下注射2.5％福爾馬林溶液15μl，立即至于￠40cm的玻璃容器中，分別記錄注射福爾馬林后0-5min(I相)和15-35min(II相)內(nèi)小鼠舔足累計時間，并進(jìn)行組間比較，結(jié)果見表6。結(jié)果顯示，EPS高、中劑量組均可抑制I相反應(yīng)，并對II相反應(yīng)也有明顯抑制作用。
表6EPS對小鼠福爾馬林實驗的抑制作用(x±s，n＝10)

與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01實驗六EPS對小鼠熱水縮尾反應(yīng)的影響1實驗材料1.1動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。萘普生膠囊，合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果昆明種小鼠，雌雄各半，18-22g，將其尾尖垂直浸入48℃恒溫水浴中，浸入長度為3cm，記錄縮尾潛伏期(TCL)為痛閾指標(biāo)，給藥前測兩次(間隔5min)，以其均值作為基礎(chǔ)痛閾，篩選合格小鼠(5s＜TCL＜30s)55只，隨機(jī)分為五組正常對照組、EPS(6.3、3.15、1.57g/kg)劑量組，陽性藥萘普生組(35mg/kg，于d14實驗前灌胃一次)，每組10只。連續(xù)灌胃14d，d14灌胃后1h開始實驗。給藥后1h測定小鼠的縮尾反應(yīng)潛伏期，并進(jìn)行組間比較，結(jié)果見表7。結(jié)果表明EPS高、中劑量組可延長小鼠縮尾潛伏期。
表7EPS對小鼠熱水縮尾法的影響(x±s，n＝10)

與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01實驗七EPS對對小鼠熱板反應(yīng)的影響1實驗材料1.1動物昆明種小鼠，雌性，體重20±2克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。萘普生膠囊，合肥久聯(lián)制藥有限公司生產(chǎn)，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果昆明種小鼠，放在預(yù)熱50±0.5℃恒溫金屬板，測定各小鼠的基礎(chǔ)痛閾，篩選合格小鼠(5-30s)55只，隨機(jī)分為五組正常對照組、EPS(6.3、3.15、1.57g/kg)劑量組，陽性藥萘普生組(35mg/kg，于d14實驗前灌胃一次)，每組10只。連續(xù)灌胃14d，d14灌胃后1h開始實驗。分別于給藥后1/2、1、2、4h測量其痛閾。并進(jìn)行組間比較，結(jié)果見表8。結(jié)果顯示，EPS高、中、低劑量組均明顯延長小鼠熱板添足反應(yīng)潛伏期.給藥0.5h起效，1h鎮(zhèn)痛作用最強(qiáng)。
表8EPS對小鼠熱板法的影響(x±s，n＝10)

與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01實驗八EPS對氧嗪酸鉀所致高尿酸血癥小鼠高尿酸血癥的影響1實驗材料1.1動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。別嘌醇片(0.1g/片，批號061001上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，氧嗪酸鉀為ALDRICH公司出品，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果取昆明種小鼠60只，隨機(jī)分6組，正常對照組、模型對照組、EPS(6.30、3.15、1.57g/kg)劑量組及別嘌醇0.04g/kg組。每日灌胃給藥一次，正常對照組和模型對照組給生理鹽水，連續(xù)14天.最后一天除正常對照組外，其他各組小鼠分別給藥前1h ip氧嗪酸鉀300mg/kg。給藥1h后，經(jīng)小鼠眼眶取血，測血尿酸含量，并進(jìn)行組間比較，結(jié)果如表9所示。結(jié)果顯示，模型對照組小鼠血尿酸與正常對照組比較，有非常顯著性差異.EPS三個劑量組均有降血尿酸作用，高，中劑量組與模型對照組比較均有顯著性差異。
表9EPS對高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平的影響(x±s，n＝10)


與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01實驗九EPS對酵母膏致高尿酸血癥小鼠血尿酸及黃嘌呤氧化酶活性的影響1實驗材料1.1動物昆明種小鼠，雌雄各半，體重20±2克，所有動物均購于安徽醫(yī)科大學(xué)動物中心。
1.2藥物EPS，本室自制。別嘌醇片(0.1g/片，批號061001上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))，酵母膏(北京奧博星生物技術(shù)責(zé)任有限公司生產(chǎn))，用時分別用蒸餾水配成所需濃度混懸液，供灌胃給藥，對照組同時給同體積蒸餾水。
2實驗方法與結(jié)果取昆明種小鼠60只，隨機(jī)分為正常對照組、模型組、EPS三個劑量組、陽性對照別嘌醇組。酵母灌胃給藥，30g/kg，連續(xù)14天。第5天開始各組灌胃給藥。第14天摘眼球取血，測血尿酸水平。同時取小鼠肝臟，測黃嘌呤氧化酶活性，結(jié)果如表10所示。結(jié)果顯示，模型對照組小鼠血尿酸與正常對照組比較，有非常顯著性差異。EPS中、低劑量組可以顯著降低酵母膏所致高尿酸血癥小鼠的尿酸水平；中劑量組還可以顯著抑制酵母膏所致高尿酸血癥小鼠的黃嘌呤氧化酶的活性。
表10EPS對高尿酸血癥小鼠血清尿酸水平的影響(x±s，n＝10)


與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.0權(quán)利要求
1.一種治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑，其特征在于含有治療有效量的雞矢藤提取物，所述的雞矢藤提取物中含有雞矢藤苷、雞矢藤次苷、車葉草苷、雞矢藤苷酸、脫乙酰車葉草苷、雄果酸、谷甾醇、脂肪酸、脂肪醇及揮發(fā)油等成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑，其特征在于它是雞矢藤提取物與其它在藥學(xué)上可以接受的藥物載體混合形成的藥物制劑，劑型是藥劑學(xué)上所說的任何一種劑型包括但不限于散劑、粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑、滴劑、軟膠囊、漂浮劑、溶液劑、懸浮劑、糖漿、口腔含片、舌下含片、栓劑、注射劑、軟膏劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑，其特征在于其中只含有雞矢藤提取物一種藥物有效成分，或含有包括雞矢藤提取物在內(nèi)的多種藥物有效成分。
4.雞矢藤提取物的用途，其特征在于用于制備治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療痛風(fēng)疾病的中藥制劑及雞矢藤提取物的用途，本發(fā)明應(yīng)用雞矢藤提取物來制備抗痛風(fēng)的藥物，克服目前西醫(yī)治療副作用大等缺點，提供一種副作用小的單味提取的有效成分作為抗痛風(fēng)的理想藥物。由于雞矢藤提取物具有療效好，毒性低、應(yīng)用安全的特點，且其原料資源十分豐富，本發(fā)明為雞矢藤提取物發(fā)掘了藥用前景，以本發(fā)明為基礎(chǔ)可進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)的新藥開發(fā)。
文檔編號A61P19/00GK101049360SQ20071002225
公開日2007年10月10日 申請日期2007年5月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月10日
發(fā)明者周蘭蘭, 顏海燕, 馬穎, 郝吉莉, 江秋虹 申請人:周蘭蘭