專利名稱：：用于治療和預(yù)防疾病的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療和予貞防哺乳動物的疾病的ia合物和方法。尤其是，本發(fā)明涉及包括各種新的取代的二肽衍生的含氮雜環(huán)化合物和藥用(藥學(xué)上可接受的)鹽衍生物的藥劑。本發(fā)明的化合物可以可選i也與至少一種藥用J3武形劑、一起來給予。
背景技術(shù)：
：另一種生物活性劑或它們的組合大約40%的世界人口生活在其中存在接觸疾疾的顯著危險的地區(qū)。每年，3-5億人患有急性癥疾，并且50-250萬人死于該疾病。雖然在世界的許多地區(qū)已廣泛根除了癥疾，但全球病例數(shù)目繼續(xù)上升。對于這種令人驚恐的情況的最重要的原因是對抗癥藥、尤其是氯喹(其是最經(jīng)常使用的)有耐藥力的瘧原蟲的快速傳播。由于殖民主義的結(jié)束、軍事交戰(zhàn)區(qū)域的變化、以及受限制的市場潛力，所以自二十世紀(jì)七十年代以來，已經(jīng)很大程度上忽略了新的抗癥藥的研究和開發(fā)。目前，幾乎不能獲得抵抗肝期(liverstage)癥原蟲的藥物。由于技術(shù)困難、低產(chǎn)率以及產(chǎn)生肝期原蟲所需裝置的復(fù)雜性，所以沒有相對于這些時期系統(tǒng)地評估新的藥物。然而，肝期對于藥物耙向為強大的潛力，這是因為a)它們具有比它們的紅內(nèi)期(血內(nèi)階段，bloodstage)配對物更復(fù)雜和不同的代謝，以及b)它們先于致病的紅內(nèi)期并因此提供預(yù)防癡疾的可能性。因此，評估4氐抗肝期的新的藥物可提供新的治療水平(therapeutichorizon)。另外的》見測結(jié)果是，一些抗疾4匕合物，例如，氯會還呈現(xiàn)j元HIV-1活'〖生(參見，侈'B口，SavarinoA,GenneroL，ChenHC，SerranoD，MalavasiF,BoelaertJR，SperberK.Anti-HIVeffectsofchloroquine:mechanismsofinhibitionandspectrumofactivity.AIDS2001Nov23;15(17):2221-9;SavarinoA，GenneroL，SperberK,BoelaertJR.Theanti-HIV-1activityofchloroquine.JClinVirol2001Feb;20(3):131-5)。因此，社會中需要存在對癡疾的治療和/或預(yù)防顯示出有利的臨床歲文力的新的療法以及^f可用于治療和/或子貞防HIV感染禾口/或AIDS的藥物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及化合物和用于合成化合物的方法、以及它們的藥用鹽，其可以有效地用于治療和/或預(yù)防個體的疾病。在一個方面，本發(fā)明涉及利用本發(fā)明的方法合成的二肽衍生的雜環(huán)化合物。在另外的方面，本發(fā)明涉及包括有效量的所述化合物的藥物組合物，以及涉及包括將它們給予其需要治療和/或預(yù)防疾病的個體的治療方法。才艮據(jù)以下優(yōu)選具體實施方式的附圖、詳細(xì)說明、實施例，本發(fā)明的另外的目的和優(yōu)點將顯而易見，并且清楚地包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。附圖i兌明圖1.1,3，5-三氮雜環(huán)庚烷-2，6-二酮(1，3，5-三氮雜革-2,6-二酮，1,3，5-triazepan-2，6-dione)支架(scaffold)，必與2,5-p底。秦二酮(二酮口底。秦)，^的比舉交。圖2.a)EtOCOCl,NMM,THF，-20°C,然后NaN3在H2。中；b)曱苯，65。C,然后HOSu和p比。定；c)TFA,30分4中；d)DIEA，MeCN;e)PS-DIEA，CH2Cl2。g=gem，4安照Chorev和Goodman提出的命名法，是指相應(yīng)氨基酸的2-烷基偕-二氨基衍生物。圖3.典型的1，3,5-三氮雜環(huán)庚烷-2，6-二酮4、7以及9的X射線晶體結(jié)構(gòu)。圖4.a)NaH(4當(dāng)量)，RX(4當(dāng)量)；b)KF/A1203(10當(dāng)量)或NaH(2當(dāng)量)，RX(1.5當(dāng)量)。圖5.所選的1,3,5-三氮雜環(huán)庚烷-2，6-二酮對瘧疾肝期發(fā)展的影響。在子孢子侵入時以及在肝期發(fā)展期間加入化合物。在48小時培養(yǎng)物中通過計數(shù)該成熟寄生蟲的形式來估計裂殖體數(shù)目。結(jié)果表示為3個一式三份的培養(yǎng)物的平均值士SD。數(shù)據(jù)表示所試驗的每種4匕合物的2至6次實-驗結(jié)果。*,P<0.05，曼-惠特尼t(yī)/檢驗。具體實施方式當(dāng)描述本發(fā)明的化合物、組合物以及方法時，除非另有說明，以下術(shù)"i吾具有下述含義。"藥用鹽"是指那些鹽，其保留母體化合物的生物有效性和性能并且當(dāng)給予劑量時其在生物上或其他方面并不是有害的。借助于分別存在氨基基團(tuán)和羧基基團(tuán)，本發(fā)明的化合物既能夠形成酸式鹽又能夠形成石咸式鹽。藥用石咸加成鹽可以制備自無才幾和有扭"喊。書亍生自無機》咸的鹽包括但不限于，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、4丐鹽、以及鎂鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于以下物質(zhì)的鹽伯胺，仲胺以及4又胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，以及環(huán)胺，包括異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、氨丁三醇、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、海巴明、膽石成、甜菜石咸、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可石咸、嘌呤、哌。秦、艱啶、以及N-乙基艱咬。還應(yīng)當(dāng)理解，其他羧酸衍生物也可用于實施本發(fā)明，例如羧酸酰胺，包括羧酰胺(carboxamide)、低級烷基羧酰胺、二(低級烷基)羧酰胺等。藥用酸加成鹽可以制備自無才幾和有才幾酸。書f生自無才幾酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(的鹽)。衍生自有機酸的鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、甲石黃酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等(的鹽)。如在本文中所使用的術(shù)語"治療"包括對動物、尤其是哺乳動物、更尤其是人的病癥或疾病的任何治療，并且包括(i)在還未i貪斷為具有該疾病或病癥的受治療者中預(yù)防疾病或病癥的發(fā)生；(ii)抑制疾病或病癥，即，阻止它的發(fā)展；緩解疾病或病癥，即，引起病癥的消退；或《爰解由疾病引起的病癥，即，疾病的癥狀。術(shù)語"有效治療量"是指，當(dāng)給予需要這樣的治療的哺乳動物時，足以實現(xiàn)治療(如本文所定義的)的量。有效治療量將隨待治療的受治療者和病癥、痛苦的嚴(yán)重性以及給予方式而變化，并且可以由由本領(lǐng)域普通4支術(shù)人員常規(guī)地確定。"雜環(huán)，，是指具有4至9個石友原子以及至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中雜原子選自由N、O或S組成的組。"烷基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的支鏈或無支鏈烷基基團(tuán)、具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈烯基基團(tuán)、具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈炔基基團(tuán)。"羥基"是指當(dāng)它是有機化合物中的取代基時的官能團(tuán)-OH。"雜環(huán)基團(tuán)"可以可選地被1至5個取代基、以及優(yōu)選1至3個取代基所取代，這些取代基選自由烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨?；?、氨基酰氧基、氧代氨?；B氮基、氰基、閨素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-so-烷基、-so-取代的烷基、-so-芳基、-SO-雜芳基、-S(V烷基、-S(V取代的烷基、-SOr芳基、氧代(=0)、以及-S02-雜芳基組成的組。這樣的雜環(huán)基團(tuán)可以具有單環(huán)或多個稠環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括嗎啉代、p底咬基等。含氮雜環(huán)和雜芳基的實例包括但不限于吡咯、咪唑、吡唑、吡口定、吡。秦、嘧。定、p達(dá)。秦、中氮茚、異口引。呆、卩引。呆、卩引p坐、噤p令、p奎嗪、異喹啉、喹啉、2,3-二氮雜萘(酞嗪)、萘基p比咬、喹喔啉、喹p坐啉、噌啉、蟲萊p定、呼p坐、咕啉、菲p定、吖"定、菲p各啉、異^塞。坐、吩口秦異噁哇、吩噁口秦、吩p塞口秦、咪峻烷、咪峻啉、哌口定、口底口秦二氫吲咮、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃基等以及N-烷氧基-含氮雜環(huán)。術(shù)語"硫羥"是指基團(tuán)-SH。術(shù)語"硫代烷氧基"是指基團(tuán)-S-烷基。"氨基酸"是指任何分子，其既包含氨基又包含羧酸官能團(tuán)，并且包括任何天然存在的D、L、或DL形式的氨基酸(例如，Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、以及Val)。天然存在的氨基酸的側(cè)鏈在本領(lǐng)i或是熟知的并且包括，例如，氬(例如，如在甘氨酸中)、烷基(例如，如在丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，如在蘇氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、以及賴氨酸中)、烷芳基(例如，如在苯丙氨酸和色氨酸中)、耳又代的芳烷基(例如，如在酪氨酸中)、以及雜芳烷基(例如，如在組氨酸中)。"脒"是指這樣的官能團(tuán)，其具有借助于一個碳-氮雙鍵連接于相同碳原子的兩個胺基團(tuán)HN=CR'-NH"2。"烷氧基"是指連接于氧的烷基基團(tuán)，如R-O-，其中R是烷基。"取代的烷基"是指具有1-10個碳原子并且已被一個或多個取代基取代的支鏈或無支鏈烷基、烯基或炔基基團(tuán)，其中取代基選自由羥基、巰基、二價碳巰基、卣素、二價碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、環(huán)烷基、磺基或?；M成的組。這些取代基同屬基團(tuán)(genericgroup)的定義與如在本文中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"卣素，，是指氟原子、溴原子、氯原子、以及硤原子。"?；?是指基團(tuán)-C(O)Re，其中Re是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基，而這些同屬基團(tuán)的含義與如在本說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"酰氧基"是指基團(tuán)-OAc,其中Ac是?；?、取代的酰基、雜酰基或取代的雜?；@些同屬基團(tuán)的含義與如在本說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"烷基氨基"是指基團(tuán)-NRfRg，其中Rf和Rg彼此獨立地表示氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，而這些同屬取代基的含義與在本文中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"芳基，，是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，其具有1至18個碳原子并且由至少一個芳環(huán)或多個稠環(huán)(其中至少一個是芳族的)組成。"取代的芳基"是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，其具有1至18個碳原子并且由至少一個芳環(huán)或多個稠環(huán)(其中至少一個是芳族的)組成。上述環(huán)可選地被一個或多個取代基取代，其中所述取代基選自由卣素、烷基、羥基、二價碳巰基、烷基氨基、二價碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、硝基、巰基或磺基組成的組，而這些同屬取代基基團(tuán)的含義與如在本i兌明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"雜芳基"是指具有4至9個碳原子以及至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，并且此基團(tuán)的至少一個環(huán)是芳族的，其中所述雜原子選自由N、O或S《且成的纟且。"取代的雜芳基"是指具有4至9個碳原子以及至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中雜原子選自由N、O或S組成的組，其中該基團(tuán)的至少一個環(huán)是芳族的并且該基團(tuán)被一個或多個取代基取代，其中所述取代基選自由卣素、烷基、二價碳氧基、二價碳巰基、烷基氨基、酰氨基、羧基、羥基、硝基、巰基或磺基組成的組，而這些同屬取代基基團(tuán)的含義與如在本說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"羧基"是指基團(tuán)-C(O)ORj,其中R是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，而這些同屬取代基的含義與在本文中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"環(huán)烷基"是指含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)。"取代的環(huán)烷基"是指含有3至15個碳原子并且被一個或多個取代基取代的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述取代基選自由卣素、烷基、取代的烷基、二價碳氧基、二價碳巰基、芳基、硝基、巰基或磺基組成的組，而這些同屬取代基的含義與如在本說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。"雜環(huán)烷基"是指含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)，其中其環(huán)狀結(jié)構(gòu)的至少一個環(huán)石友原子凈皮選自由N、O、S或P組成的組的雜原子:f又。"取代的雜環(huán)烷基"是指含有3至15個石友原子的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)，其中其環(huán)狀結(jié)構(gòu)的至少一個環(huán)碳原子被選自由N、O、S或P組成的組的雜原子取代，并且上述基團(tuán)包含一個或多個取代基，其中所述取代基選自由囟素、烷基、取代的烷基、二價碳氧基、二價碳巰基、芳基、硝基、巰基或磺基組成的組，而這些同屬取代基的含義與如在本i兌明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義相同。術(shù)語"芳基"是指具有6至20個碳原子并具有單環(huán)(例如，苯基)或多個稠環(huán)的不飽和芳族碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)是芳族的(例如，萘基、二氫菲基、芴基、或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。術(shù)語"烯基"是指支鏈或無支鏈不飽和烴基團(tuán)的單價基團(tuán)，優(yōu)選具有2至40個碳原子，更優(yōu)選2至10個碳原子以及甚至更優(yōu)選2至6個碳原子。優(yōu)選的烯基基團(tuán)包括乙歸基(-CHNCH2)、正丙烯基(-CH2CI^CH2)、異丙晞基(-C(CH3"CH2)等。"n米唑"是指通式為C3H4N2的雜環(huán)石咸。"芳烷基基團(tuán)"是指，例如，d-C6烷基基團(tuán)，其連接于1或2個芳烴環(huán)(具有6至10個^灰原子)并且其具有總共7至14個石友原子，如芐基、a-萘基曱基、茚基曱基、二苯基曱基、2-苯乙基、2-a-萘基乙基、3-苯基丙基、3-a-萘基丙基、苯基丁基、4-a-萘基丁基或5-苯基戊基基團(tuán)。"胍"一^:是指酰氨基石岌酸的脒并且具有通式C(NH2)3。術(shù)語"芳烷基"和"雜芳烷基"是指這樣的基團(tuán)，其按照上述定義包含芳基或，分別地，雜芳基以及烷基和/或雜烷基和/或碳環(huán)和/或雜環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)。在一些方面，本發(fā)明涉及含氮雜環(huán)4匕合物，其由如下通式I表示其中，W是選自由-C(R5)(R5a>、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)=C(R9)-、-N(R10)、以及它們的組合組成的組的成員(member);X是選自由-N(Rla)C(=Y)N(R4)-、-OC(=Y)N(R4)-、-N(Rla)C(=Y)0-、-N(R'a)S(=0)N(R4)-、-N(Rla)S(=0)2N(R4)-、C(Rla)(R3a)C(=Y)N(R4)-、以及它們的組合組成的組的成員；Y和Z;f皮此獨立地表示選自由氧("O")和碌u("S")組成的纟且的成員；以及R1、Rla、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9、以及R"彼此獨立地表示選自由氫原子；氨基酸側(cè)鏈；(C廣do)烷基；(C!-CK))烯基；(d-d。)炔基；(Cs-d2)單環(huán)或二環(huán)芳基；(C5-C14)單環(huán)或二環(huán)芳烷基；單環(huán)或二環(huán)(Cs-d4)雜芳烷基；以及具有選自N、O、S、以及P的多達(dá)5個雜原子的(C廣do)單環(huán)或二環(huán)雜芳基基團(tuán)組成的組的成員，其中所述基團(tuán)能夠是非取代的或被1至6個取代基取代，所述取代基進(jìn)一步選自由鹵素原子、N02、OH、脒、千脒、咪唑、1,2，3-三唑、烷氧基、(d-C4)、氨基、哌。秦、哌啶、二烷基氨基、胍基團(tuán)、雙烷基化或雙?；一鶊F(tuán)、羧酸、羧酰胺、酯、異，至將酸、>欠騰酸、麟臥復(fù)酉旨、麟醜胺酉旨(phosphonamidate)、石克氛基以及它們的<壬4可纟且合纟且成的纟且。在任何優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明的化合物包括由上述化學(xué)式描述的二肽衍生的雜環(huán)化合物的游離堿或酸形式、以及它們的鹽。本發(fā)明還包括由上述化學(xué)式描述的化合物的旋光異構(gòu)體、類似物、以及衍生物。在本發(fā)明的一種另外的具體實施方式中，包括由單個制備步驟、組合、或互換產(chǎn)生的對映體和/或非對映異構(gòu)體的混合物。在本發(fā)明的又一種另外的具體實施方式中，由化學(xué)式I描述的化合物以藥用的形式^皮包4舌，并且可選地包4舌至少一種其他組分，例如適宜的載體、f武形劑、另一種藥物活性組分或它們的組合。本發(fā)明還提供了上述類似物和衍生物的前體藥物(前藥)形式，其中前體藥物在體內(nèi)^皮^^射以產(chǎn)生如上所述的類似物或書于生物。確實，一些上述類4以物或書f生物可以是另一種類4以物或纟汙生物的前體藥物。術(shù)語"前體藥物"在本領(lǐng)域中是很好理解的并且包括在生物系纟充中一皮專爭^f匕成藥物活寸生^f匕合物的4匕合物。侈'B口，參見Remington'sPharmaceuticalSciences,1980,vol.16，MackPublishingCompany,Easton，Pa.，61and424。在本發(fā)明的另一個方面，才是供了包含上述化合物的組合物。優(yōu)選地，通過包括適宜的載體或賦形劑，這些組合物被配制成適用于藥凈勿或農(nóng)業(yè)應(yīng)用。在一些方面，在所述方法中的中間體和所期望的化合物可以通過在有才幾合成化學(xué)中常規(guī)/使用的純化方法，例如，中和、過濾、j是取、洗滌、干燥、濃縮、再結(jié)晶、以及各種色鐠法加以分離和純化。本發(fā)明包括所有可能的異構(gòu)體，其包括互變異構(gòu)體以及它們的混合物。在手性碳有助于兩種不同的對映體的情況下，則設(shè)想兩種只于映體以及用于分離兩種》于映體的方法。在其中希望獲得化合物的鹽并且以所期望的鹽的形式制備化合物的情況下，它可以經(jīng)受如上所述的純化。在其中制備游離狀態(tài)的化合物以及期望得到它的鹽的情況下，將化合物溶解或懸浮在適宜的有沖幾溶劑中，4妾著加入酸或石咸以形成鹽。在其他方面，本發(fā)明包括化學(xué)式I的藥用鹽、外消旋物、以及它們的旋光異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物通常包含一個或多個手性中心。因此，本發(fā)明用來包括外消旋混合物、非對映異構(gòu)體、對映體以及富集一種或多種立體異構(gòu)體的混合物。如所描述和要求的本發(fā)明的范圍包括化合物的外消旋形式以及單一的對映體和它們的非外消旋混合物。在本發(fā)明的一個另外的方面，沖是供了上述類似物和4汙生物、以及組合物的應(yīng)用方法。在一些具體實施方式中，該方法包括給予個體有效量的本發(fā)明的化合物，用于治療和/或預(yù)防疾病或病癥，例如，癌癥，骨質(zhì)疏,哮喘，自身免疫病，HIV,AIDS，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，I型胰島素依賴型糖尿病，組織移植，疾疾，非洲睡眠病，查加其斤氏病(南美4,蟲病)，弓形體病，4艮屑病，再狹窄(restenosis),抑制不希望的毛發(fā)生長(作為化妝品抑制)，曱狀旁腺功能亢進(jìn)癥，炎癥，治療消化性潰瘍，青光眼，阿爾茨海默病，抑制房性心動過速，刺激或抑制腸運動，克羅恩氏病和其他炎性腸疾病，高血壓(血管舒張)，中風(fēng)，癲癇，焦慮，神經(jīng)變性病，痛覺過4文狀態(tài)，抵抗聽力喪失(尤其是癌癥化療誘導(dǎo)的聽力喪失)，和可卡因增強的藥理梯j從和渴求治療可卡因成癮性以及過量和其^也真菌、細(xì)菌、病毒、以及寄生蟲病。通過環(huán)狀/多環(huán)分子框架(其可以在三維空間中有效地分布所選擇的藥效團(tuán))的組合化學(xué)技術(shù)的設(shè)計和合成是一種重要方法來鑒定能夠調(diào)節(jié)生物過程以及用于解剖生物途徑的小分子。衍生自肽的結(jié)合有小或中環(huán)的分子(例如2,5-哌溱二酮)具有特定意義，這是由于容易進(jìn)入(access)、肽衍生物的化學(xué)和立體化學(xué)多樣性、以及由附加才乘作產(chǎn)生的增強的多才羊性。治療性給藥在一些方面，本發(fā)明包括治療性組合物，其包含本發(fā)明的以藥用形式的化合物。在又一種優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明包括用于治療和/或預(yù)防哺乳動物(例如，人)的疾病的方法，該方法包4舌以藥用形式給予有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物可以可選地與載體、賦形劑、另一種生物活性劑中的至少一種或它們的任4可組合一起來纟會予。用于給藥的適宜的途徑包括口服、直腸、血管(vassal)、局部(包4舌目艮、頰(口，buccal)以及舌下)、陰道以及腸外(parental)(包4舌皮下、月幾內(nèi)、^皮璃體內(nèi)、靜月永內(nèi)、皮內(nèi)、鞘內(nèi)(intrathecal)以及石更膜外)。給藥的優(yōu)選途徑將取決于患者的病癥、化合物的毒性以及感染部位(包括臨床醫(yī)師已知的其他考慮因素)。在一些方面，本發(fā)明涉及治療性組合物，其包含4姿重量計為約1%至約100%的本發(fā)明的化合物。在本發(fā)明的任何的具體實施方式中，可以以單個日劑量形式或分成兩個或多個單位劑量形式給予治療性組合物。單位劑量形式為，例如，液體制劑、凝膠劑、包衣片劑、片劑、安瓿劑(針劑)、小瓶、栓劑或膠嚢劑。其他給藥形式是，例如，液體制劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、泡沫、酊劑、滴劑、噴霧劑、乳劑、混懸劑、分散劑等。實例是包含約0.05mg至約l.Og活性組分的膠嚢劑。單位劑量形式可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的任何藥用途徑來給予，包括，例如，口服、腸、腸外、靜脈內(nèi)、鼻、肛門、舌下、通過吸入、陰道、直腸等。以本身已知的方式，例如，借助于常規(guī)的混合、造粒、涂布、溶解或冷凍干燥方法來制備本發(fā)明的藥物組合物。優(yōu)選地，使用了活性組分的溶液，以及另外還有懸浮液或分散體，尤其是等滲水溶液、分散體或懸浮液，這些可以在使用前制備，例如在冷凍干燥組合物的情況下，其中組合物包含單獨的活性物質(zhì)或包含活'1"生物質(zhì)和載體，例3口甘露醇。藥物纟且合物可以^皮滅菌和/或包含貝武形劑，例如防腐劑、穩(wěn)、定齊'J、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑，并且它們以本身已知的方式，例如借助于常規(guī)的溶解或冷凍干燥方法加以制備。提及的溶液或懸浮液可以包含增粘劑(增粘物質(zhì))，如羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素、右礎(chǔ):糖酐、聚乙烯吡咯烷酮或明月交。藥用形式包括，例如，凝膠劑、洗劑、噴霧劑、散劑、丸劑、片劑、控釋片劑、緩釋片劑、速率控釋片劑、腸溶衣、乳劑、液體制劑、鹽、糊劑、膠凍劑、氣霧劑、軟膏劑、膠嚢劑、凝膠帽(凝月交藥丸，gelcap)、或只十本4頁i或普通4支術(shù)人員來"i兌顯而易見的^f壬^T其^f也適宜的形式。油中的懸浮液包含作為油性成分的通常用于注射用途的才直物油、合成油或半合成油?？梢蕴峒暗挠陀绕涫且后w脂肪酸酯，其包含作為酸性成分的具有8-22個，尤其是12-22個碳原子的長鏈脂肪酸，例如月桂酸、十三》克酸、十四烷酸、十五夂克酸、十六烷酸、十七烷酸、^更脂酸、花生四烯酸、二十二烷酸或相應(yīng)的不々包和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亞油酸，如果適當(dāng)?shù)脑?，加入抗氧化劑，例如維生素E、p-胡蘿卜素或3，5-二叔丁基-4-羥基曱苯。這些脂肪酸酯的醇成分具有不多于6個-灰原子并且是一元或多元的，侈'B口，一元西享、二元酉享或三元酉孚，例長口曱醇、乙酉享、丙西享、丁醇、或戊醇、或它們的異構(gòu)體，l旦尤其是乙二醇和甘油。因此脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯，十四酸異丙酯，十六酸異丙酯(棕櫚酸異丙酯)，"LabrafilM2375"(聚氧乙烯甘油三油酸酯，來自Gattefosee，Paris)，"LabrafilM1944CS，，(不々包和聚乙二醇化甘油酯，通過杏仁油的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯構(gòu)成，來自Gattefosee,Paris),"Labrasol"(々包和聚乙二醇化甘油酯，通過TCM的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯構(gòu)成，來自Gattefosee,Paris)和/或"Miglyol812"(鏈長為(:8至(^12的々包和脂肪酸的甘油三酯，來自HulsAG,Germany)，以及尤其是才直物油，如棉子油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、麻油、豆油以及尤其是花生油。在無菌條件下以常規(guī)方式進(jìn)行注射組合物的制備，如裝瓶，例如在安吾瓦或小弁瓦中，以及封閉(閉合)容器。例如，用于口服用途的藥物組合物可以通過結(jié)合活性組分和一種或多種固體載體來獲得，如果合適的話，將得到的混合物進(jìn)行造粒，以及如果需要的話，將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片劑核心，如果合適的話通過加入附加的賦形劑。適宜的載體尤其是填充劑，如糖類，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇纖維素制劑和/或》粦酸鉤，例如^粦酸三4丐、或^粦酸氫4丐，以及另外的粘合劑，如淀粉，例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉或馬鈴薯淀粉、曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羧曱基纖維素鈉和/或聚乙歸p比p各火克(polyvinyl-pyrrolidine),和/或，^口果需要的i舌，崩解劑(4分碎劑，desintegrator)，如上述淀4分，以及另外的羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸或它們的鹽，如海藻酸鈉。附加的賦形劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如水楊酸、滑石粉、硬脂酸或它們的鹽，如石更脂S臾4美或^f更脂酸鈣，和/或聚乙二醇、或它們的彩T^計勿?？梢詾榘缕瑒┖诵臎_是供適宜的涂層(包衣)，涂層(如果合適的話)是耐胃液的，^吏用的涂層特別是濃縮糖溶液，其(如果合適的話)包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷、聚乙二醇和/或二氧化鈥，在適宜的有機溶劑或溶劑混合物中的涂層溶液，或(為了制備耐胃液的涂層)適宜的纖維素制劑的溶液，如乙酰纖維素鄰苯二曱酸酯或羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯。對本發(fā)明來說，"控釋"是指，以受控速率或在特定部位(例如腸)、或以受控速率并在特定部位，從制劑釋放治療活性化合物，使得治療上有益的血液水平(但低于毒性水平)保持持久的一段時間，例如，提供12小時或24小時的劑型。如在本文中所使用的術(shù)語"速率控制聚合物"包括親水性聚合物、疏水性聚合物或親水性和/或疏水性聚合物的混合物，其能夠延緩化合物在體內(nèi)的釋放。此外，許多相同的聚合物可以用來產(chǎn)生藥物的腸溶衣、藥物混懸劑、或藥物基質(zhì)。在沒有過度實-驗的情況下，本領(lǐng)域:技術(shù)人員可以改進(jìn)涂層(包衣)厚度、滲透性、以及溶解特性，以4是供所期望的控釋分布(外形，profile)(例如，藥物釋方文速率和部4立)。在本發(fā)明中使用的適宜的控釋聚合物的實例包括羥烷基纖維素，如羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素；聚氧化乙烯；烷基纖維素如乙基纖維素和甲基纖維素；羧曱基纖維素；親水性纖維素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡p各烷酮；醋酸纖維素；醋酸丁酸纖維素；醋f交鄰苯二曱酸纖維素；醋酸偏苯三酸纖維素(celluloseacetatetrimellitate);聚乙酸乙烯鄰苯二曱酸酯；羥丙基甲基纖維素鄰笨二曱酸酯；醋酸丁二酸羥丙基曱基纖維素；聚曱基丙烯酸》克基酯；以及聚乙酸乙烯酯。其他適宜的疏水性聚合物包括衍生自丙烯酸酯或曱基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸酯和曱基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇蛋白、蠟、蟲膠以及氬化植物油。為了確保正確的釋;^支動力學(xué)，本發(fā)明的控釋制劑包含按重量計約5至75%、優(yōu)選按重量計約20至50%、更優(yōu)選4要重量計約30至45%的控釋聚合物以及按重量計約1至40%、優(yōu)選按重量計約3至25%的活性化合物。根據(jù)本發(fā)明的控釋制劑可以優(yōu)選包括輔助劑，如稀釋劑、潤滑劑和/或熔解粘合劑。優(yōu)選地，對賦形劑加以選擇以將制劑的含水量降至最小。優(yōu)選地，制劑包含抗氧化劑。適宜的稀釋劑包括藥用惰性填充劑如微晶纖維素、乳糖、二堿式磷酸鈣(磷酸氫鈣)、糖類、和/或上述的任何混合物。稀釋劑適宜地為水溶性稀釋劑。稀釋劑的實例包括樣吏晶纖維素如Avicelphl12、AvicelpH101以及AvicelpH102;孝Ut力口孝Ut—7K合物、無K吝'Uf唐、以及PharmatoseDCL21;二石成式石粦酸4丐^口Emcompress;甘露醇；5定4分；山梨醇；蔗糖；以及葡萄糖。小心地選擇稀釋劑以匹配特定劑型，同時注意壓縮性能。適宜的潤滑劑(包括對待壓制的散劑的流動性起作用的制劑)是，例》口，膠d態(tài)二氧4b石圭3口Aerosil200;滑石4分；石更脂酸、^更脂酸4美、以及硬脂g臾4丐。適宜的低溫熔解粘合劑包括聚乙二醇如PEG6000;十六十/\醇(硬脂酸十六醇，cetostearylalcohol);十六醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油書于生物；聚氧乙烯脫水山梨4唐醇脂肪酸酯；聚氧乙烯石更脂酸酯；泊洛沙姆；以及蠟。為了改善在控釋制劑中的穩(wěn)定性，可以包括抗氧化化合物。適宜的抗氧化劑包括焦亞石克酸鈉；生育酚如a、(3、或S-生育酚酯以及a-醋酸生育酚酯；抗壞血酸或它的藥用鹽；抗壞血酸棕櫚酸酯；掊酸烷基酯(alkylgallate)如掊酸丙西旨(沒食子酸丙酯)、TenoxPG、Tenoxs-l;亞石克酸鹽[酯]或它的藥用鹽；BHA;BHT;以及一碌l代甘油。根據(jù)本發(fā)明的控釋制劑優(yōu)選可以通過將化合物與控釋聚合物和輔助賦形劑摻合、接著直接壓制來制備。用于制備制劑的其他方法包括「熔化制并立(meltgranulation)。優(yōu)選的熔化制粒:技術(shù)包4舌與速率控制聚合物和稀釋劑一起熔化制粒，^接著壓制顆粒，以及熔化制粒，并隨后與速率控制聚合物和稀釋劑摻合，接著壓制摻合物。當(dāng)需要時，在壓制以前，可以篩選摻合物和/或顆4立，和/或爿夸摻合物和/或顆粒與輔助劑進(jìn)行混合，直到獲得容易流動的均勻混合物。才艮據(jù)本發(fā)明的控釋制劑的口月l劑型可以以片劑、包衣片劑、腸溶衣片劑的形式或可以是多顆粒，如以小片或孩i型藥片的形式。如果需要，膠嚢劑如硬或軟明膠膠嚢劑可以包含多顆粒。如果需要，多顆?？诜┬涂梢园辽賰煞N小片或微型藥片(在體外和/或體內(nèi)釋放分布中具有不同的受控釋放)的摻合物。如果需要，小片或微型藥片種類(population)中的一種可以包含立即釋放的多顆粒，如通過常規(guī)方式形成的多顆粒。如果需要，本發(fā)明的控釋基質(zhì)片劑或多顆?？梢杂每蒯尵酆衔飳蛹右酝坎迹员闾峁└郊拥目蒯屘匦??？捎脕硇纬蛇@種控釋層的適宜的聚合物包括以上列出的速率控制聚合物。如果需要，可以為根據(jù)本發(fā)明的片劑、小片或微型藥片提供光保護(hù)和/或化妝用涂膜(膜涂層)，例如，成膜劑、顏料、防粘劑以及增塑劑。這樣的成膜劑可以由快速溶解成分組成，如^f氐粘度羥丙基曱基纖維素，例^。MethocelE5或D14或Pharmacoat606(Shin-Etsu)。涂膜還可以包含通常用于涂膜步驟中的賦形劑，如光<呆護(hù)顏沖+,例如氧化4失、或二氧化4太，防粘劑，例如滑石4分，以及還包含適宜的增塑劑如PEG400、PEG6000、以及鄰苯二曱酸二乙酯或檸檬酸三乙酯。本發(fā)明的控釋聚合物可以由水凝膠基質(zhì)組成。例如，可以將化合物壓制成這樣的劑型，其包含速率控制聚合物，如HPMC、或聚合物的混合物，當(dāng)濕潤時其將溶脹以形成水凝膠。來自這種劑型的釋》文速率是通過來自溶月長片劑主體(mass)的擴散以及通過隨時間片劑表面的侵蝕來加以控制的。可以通過每片劑的聚合物的量以及通過所用聚合物的固有粘度來控制釋放速率。可以將染料或顏料混合到片劑或包衣片劑涂層中，例如用于標(biāo)記或表征活性組分的不同劑量?？梢钥诜褂玫乃幬锝M合物還是明膠的硬膠嚢劑以及明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)的庫欠去于閉力交嚢劑。硬J交嚢劑可以包含以顆粒形式的活性組分，其例如與填充劑(如玉米淀4分)進(jìn)行混合；粘合劑和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；以及穩(wěn)定劑(如果合適的話)。在軟膠嚢劑中，優(yōu)選將活性組分溶解或懸浮在適宜的液體貝武形劑如油脂性油、石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯中，同樣可以添加穩(wěn)、定劑和洗滌劑，例如聚乙烯脫水山梨沖唐醇脂肪酸酯型的穩(wěn)、定劑和洗滌劑。其他給藥的口服劑型是，例如，以通常方式制備的糖漿劑，其包含這樣的活性組分，例如以懸浮形式以及濃度為約5%至60%、優(yōu)選約20%或以類似的濃度，例如，當(dāng)量出5或10ml時，其產(chǎn)生適宜的單劑量。其他形式，例如，也是粉狀或液體濃縮物，用于搖動制備，例如在乳劑中。還可以以單位劑量包裝這樣的濃縮物?？梢灾蹦c使用的藥物組合物是，例如，栓劑，其包含活性組分與栓劑基質(zhì)的組合。適宜的栓劑基質(zhì)是，例如，天然存在的或合成的甘油三酯、烷屬烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。適合于腸外給予的組合物是水溶性形式的活性組分的水溶液，例如水溶性鹽的水溶液、或含水注射懸浮液，其包含增粘劑，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或右旋糖酐，以及穩(wěn)定劑(如果合適的話)。在這里活性組分還可以以冷凍干燥物的形式存在，如果合適的話連同賦形劑一起存在，并且在腸外給予前通過加入適宜溶劑加以溶解。如用于腸外給予的溶液也可以用作輸液劑。優(yōu)選的防腐劑是，例如，抗氧化劑如抗壞血酸，或殺微生物劑如山梨酸或苯曱酸。庫欠膏劑是7K包油乳劑，其包含不大于70%、{旦優(yōu)選20-50%的水或水相。脂肪相尤其包括烴類，例如凡士林、石蠟油或硬石蠟，其優(yōu)選包含適宜的羥基化合物，如脂肪醇或它的酯，例如十六醇或羊毛蠟醇，如羊毛蠟，以改善水結(jié)合容量(能力)。乳化劑是相應(yīng)的親油物質(zhì)，如脫水山梨糖醇脂肪酸酯(Spans),例如脫水山梨糖醇油酸酯和/或脫水山梨并唐醇異石更脂酸酯。水相的添加劑是，例如，濕潤劑，如多元醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇，或防腐劑以及含香劑(含香物質(zhì))。脂肪軟膏劑是無水的并且包含尤其是(作為基質(zhì))烴類，例如石蠟、凡士林或石蠟油，以及另外天然存在的或半合成的脂肪，例如氫化椰子油脂肪酸甘油三酯，或，優(yōu)選地，氫化油，例如氫化花生油或蓖麻油，以及另外甘油的脂肪酸偏酯，例如甘油單硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯，以及例如，月旨肪醇。它們還包含與軟膏劑有關(guān)所提及的乳化劑和/或添加劑，其可以增加水的攝取。乳膏劑是水包油乳劑，其包含50%以上的水。使用的油性基質(zhì)是，尤其是，脂肪醇，例如月桂醇、十六醇或十八醇，脂肪酸，例如軟脂酸或硬脂酸，液體至固體蠟，例如十四酸異丙酯、羊毛蠟或蟲奪蠟，和/或烴類，例如凡士林或石蠟油。乳化劑是主要具有親水性能的表面活性物質(zhì)，如相應(yīng)的非離子乳化劑，例如多元醇的脂肪酸酯或它的乙烯氧基加合物，如聚甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酯(吐溫)，以及另外聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯，或相應(yīng)的離子乳化劑，如月旨肪醇硫酸酯的堿金屬鹽，例如月桂好L酸鈉、十六烷基》克酸鈉或十7\烷基》克酸鈉，其通常在有脂肪醇(例》。十六十7\醇(十六十/^克基醇，cetylstearylalcohol)或十/\醇)存在的情況下使用。水相的添加劑尤其是防止乳膏劑干燥的制劑，例3口多元醇，如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，以及另外防腐劑和含香劑。糊劑是乳膏劑和軟膏劑，其具有分泌物吸收粉末成分，如金屬氧化物，例如氧化4太或氧化鋅，以及此外滑石粉和/或硅酸鋁，其任務(wù)是結(jié)合存在的水分或分泌物。/人加壓容器給予泡沫并且它們是以氣溶力交形式存在的液體水包油乳劑。作為推進(jìn)氣體，使用了卣化烴，如氯氟低級烷，例如二氯氟曱烷和二氯四氟乙烷，或優(yōu)選地，非卣化氣態(tài)烴類、空氣、N20、或二氧化碳。使用的油相尤其是上述針對軟膏劑和乳膏劑所提及的那些油相，并且同才羊-使用了在那里沖是及的添加劑。西丁劑禾口;容液通常包含含7K乙西事基質(zhì)(aqueous畫ethanolicbase)，其中摻合用于減少蒸發(fā)的保濕劑，如多元醇，例如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇；以及再上油物質(zhì)，如具有低級聚乙二醇的脂肪酸酯，即親油物質(zhì)，其可〉容于含水混合物中以用乙醇取^乂人皮"夫除去的脂肪物質(zhì)；以及，如果必要的話，其他賦形劑和添加劑。本發(fā)明還涉及用于治療上述疾病狀態(tài)的步驟或方法?？梢灶A(yù)防性地或治療性地給予化合物本身或以藥物組合物的形式給予，優(yōu)選以可有效抵抗所述疾病的量給予化合物。對于需要這樣治療的溫血動物(例如人)來i兌，尤其以藥物組合物的形式4吏用化合物。對于約70kg的體重來i兌，這里給予日劑量為約0.1至約5g、優(yōu)選0.5g至約2g的本發(fā)明的化合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本文描述的實施例和具體實施方式僅是為了說明的目的，并且其各種替換、改進(jìn)或變化均包括在本申請的精神和范圍內(nèi)并且被認(rèn)為在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。以下實施例是通過優(yōu)選的具體實施方式的實例^合出的，而不能認(rèn)為限制本發(fā)明。例如，可以變化組分的相對量以獲得不同的所希望的效果，可以加入另外的組分，和/或類似的組分可以替代一種或多種所描述的組分。為了各種目的，本文引用的所有出版物、專利、以及專利申請的全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于此。實施例為了進(jìn)一步擴展用肽基質(zhì)可獲得的骨架多樣性，從例如二肽衍生的1，3，5-三氮雜環(huán)庚烷-2，6-二酮支架合成并緊密地官能化各種化合物。通過篩選較小的抵抗癡疾肝期(LS)的"探查(prospecting)"文庫，發(fā)現(xiàn)這些化合物是活性的。對i殳計和評估二肽4汙生的1,3,5-三氮雜環(huán)庚烷-2，6-二酮支架的興趣源于由具有二氮雜和三氮雜骨架的分子所呈現(xiàn)的顯著的生物活性。近年來隨著HIV-蛋白酶和反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、FactorXa抑制劑、(3-內(nèi)酰胺酶抑制劑、磷脂酶C抑制劑、以及趨化因子受體拮抗劑在發(fā)展中的應(yīng)用，尤其是七元環(huán)狀脲已受到許多關(guān)注。參照圖2,1，3,5-三氮雜環(huán)庚烷-2,6-酮4通過環(huán)化簡單的活化的二肽書于生物而〗又以四個步艱《加以建構(gòu)，并且該方法得益于商購a-氨基酸的顯著的多樣性。環(huán)化策略類似于先前才艮道的制備對映體大環(huán)寡脈(enantiopuremacrocyclicoligourea)的方法。號玉白醜亞胺基氨基曱酸酯2制備自Boc-二肽1,如先前針對7V-受保護(hù)的a-和卩-氨基酸所描述的。通過用三氟乙酸(TFA)處理4且產(chǎn)物(crude)2來選4奪性除去Boc基團(tuán)而獲得3，其在有二異丙基乙胺(DIEA)存在的情況下被環(huán)化成4。該環(huán)化快速進(jìn)行，同時伴隨N-羥基琥珀酰亞胺的釋放和DIEA的TFA鹽的形成。通過粗產(chǎn)物4的再結(jié)晶、液-液萃取或與三-(2-氨乙基)胺聚苯乙烯(PS-三胺)的聚合物支撐螯合作用(PSS)，除去這些副產(chǎn)物。可替換地，發(fā)現(xiàn)聚合物支撐的DIEA(PS-DIEA)可非常有效地促進(jìn)環(huán)化并同時除去副產(chǎn)物。通過這種方法，從各種二肽序列(表1)開始以中至高總產(chǎn)率，合成了一組18個單環(huán)至四環(huán)1,3，5-三氮雜環(huán)庚烷-2,6-二酮4。表l.從二肽(1)液相合成l,3,5-三氮雜環(huán)庚烷-2,6-二酮(4)。(黑體數(shù)目(boldnumber)參照圖2)。<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>w來自1的總產(chǎn)率；》]來自3的產(chǎn)率；w除非另有說明，利用DIEA進(jìn)行環(huán)化；問通過再結(jié)晶進(jìn)行純化；[6]使用PS-DIEA用于環(huán)化；[。通過快速色譜法(CH2Cl2/MeOH/AcOH，97:3:1)進(jìn)行純化；[g]通過d8RP-HPLC進(jìn)行純化；W氫化千基基團(tuán)，獲得以70%產(chǎn)率的具有羥基側(cè)鏈的三氮雜環(huán)庚烷-二酮4;["利用PS-三胺進(jìn)4于純化；u]使用濃度為0.001M的N-甲基嗎啉進(jìn)行環(huán)化。4的形成伴隨相應(yīng)的環(huán)二聚物的形成?？s寫Dap二二氨基丙酸(diaminopropanoic);Phg=苯基甘氨酸；2-Na卜2-萘基苯丙氨酸；Tic-四氫異喹啉-3-羧酸；Hyp=順式_4-羥基脯氨酸。攜帶^又酰胺N端至gXbb殘基(R3^H)的氨基甲酸酯2a-n和2p期望會在反式和順式異構(gòu)體之間產(chǎn)生平衡混合物(通過在CD3CN中的1H-NMR對2a》見測到1:1比率)并因此容易環(huán)化成4(項目1-15)。相反，具有仲酰胺N端的母體2環(huán)化至gXbb(R3=H,項目16和17)會連同各種比例的相應(yīng)的14元環(huán)環(huán)二聚物一起產(chǎn)生4。文庫的典型成員(member)的X射線書f射和NMR研究揭示了，在化合物4中的1,3，5-三氮雜環(huán)庚烷-2,6-二酮環(huán)狀系統(tǒng)通常采用剛性非平面構(gòu)象(酰胺和脲平面之間的平均角度值接近120。，其中側(cè)鏈R2和R4處于假平伏(pseudo-equatorial)位置(圖3))。前體支架4的進(jìn)一步官能化和多樣化通過脲氮的烷基化來實現(xiàn)(圖4)。用NaH(5當(dāng)量)和各種親電體(3當(dāng)量)處理支架4并在液/液萃取以及過量親電體與AK2-巰基乙基)氨曱基-PS的PSS以后獲得良好產(chǎn)率和純度的二烷基化環(huán)脲(例如，6和7)。有趣的是，在有KF/A1203或NaH(2當(dāng)量)存在的情況下，環(huán)(Xaa-gSar-CO)4a、4c以及環(huán)(Phe-gPro-CO)4i,皮轉(zhuǎn)化成8和9,其在偕二氨基脲氮一皮單烷基化并具有良好至極好選擇性(8:6和9:7在80:20至100:0的范圍內(nèi))。二烷基化和單烷基化衍生物7和9(1)的晶體結(jié)構(gòu)分別示出環(huán)幾何結(jié)構(gòu)的重排，其中R^側(cè)鏈現(xiàn)在指向準(zhǔn)軸向取向(圖5)。子孢子侵入宿主肝細(xì)胞表示瘧原蟲生命周期中的早期階段。癡疾肝期具有4艮大希望用于藥物革巴向，因為i)它們比它們的紅內(nèi)期配對物具有更復(fù)雜和明顯的代/射以及ii)它們先于致病的紅內(nèi)期，從而提供預(yù)防抵抗癥疾的可能性。然而，可獲得非常少的抵抗LS寄生物的藥物并且它們中的大多凄t:^口伯氨p奎呈it見嚴(yán)重的副作用或由于寄生物抗性的發(fā)展而失去效力。隨機選擇17種不同的1,3，5-三氮雜環(huán)庚烷-2,6-二酮并首先在不同劑量下試驗對最初(原代，primary)小鼠肝細(xì)胞培養(yǎng)物的毒性。從這些(化合物)中，9種在所有試-驗的劑量(6，25-100ng/ml)下顯示出是有毒的并且兩種在高劑量(超過50ng/ml)下顯示出有毒性。因此試驗剩余的非毒性的6種分子，以評估它們對子孢子侵入和在肝細(xì)月包中發(fā)展的影響。這些中的四種4j、7a、5q以及l(fā)l對肝寄生物沒有顯著影響(圖5A、5C,并且數(shù)據(jù)未示出)。相反，兩種分子，4b和8a，顯示出可顯著和重復(fù)地抑制LS發(fā)展(圖5A和5B)，并且4b是最有歲丈的。我們已提供了32個成員的二肽衍生的1,3,5-三氮雜環(huán)庚烷-2,6-二酮的4交小文庫的i殳計和構(gòu)造，其導(dǎo)f丈確定了^U元癥疾肝期(免除對小鼠肝細(xì)胞的毒性)的兩種活性分子。旨在通過結(jié)合更全面的一組肽前體(包括側(cè)鏈和立體化學(xué)多樣性)和附加方法來增加文庫的結(jié)構(gòu)多樣性的研究正在進(jìn)4亍中并且應(yīng)該有助于快速鑒定對疾疾的4寺4笨究時,月(underexploredstage)更有歲丈的分子。一^:合成方案和步驟的實施例實施例1:[1,3,5]噁二氮雜環(huán)庚烷-2,6-二酮([1,35]Oxadiazepane-2，6畫dione)(4b學(xué)式Ia)的合成Ia的一般合成方案。a)石典代苯雙三氟乙酸酯(IBTFA),THF/H20;b)Boc20;c)對硝基苯基氯曱酸酯，CH2C12,二異丙基乙胺；d)三氟乙酸；e)DIEA,HOBt;f)NaH,R3Br。實施例2:2^克代-[1，3,5]三氮雜環(huán)庚烷-6-酮(化學(xué)式lb)的合成S、R5人NR'2R10i1fHQ、\步驟a)將二肽酰胺Ib-pl溶解在THF/水(3:1)中并用石典代苯3又三氟乙酸酯(IBTFA)、THF/H20(1.2當(dāng)量)處理3小時時間，其后原材料被消耗。真空下除去溶劑，然后加入Et20。收集形成的固體并用Et20洗滌以產(chǎn)生相應(yīng)的偕二氨基衍生物，其用于下一步驟而沒有進(jìn)一步純化。定量產(chǎn)率。步驟b)在室溫下將二(苯并三唑-l-基)曱硫酮(1當(dāng)量)溶解在CH2C12中。逐滴地加入先前合成的偕二氨基衍生物并攪拌反應(yīng)混合物18小時。真空下除去溶劑，將殘余物再溶解在EtOAc中，并在通過無水碌u酸鈉干燥以前用5%含水碳酸鈉、7K以及鹽水進(jìn)4亍洗滌。真空下除去;容劑，然后乂人乙酸乙酯再結(jié)晶Ib-p2。步驟c)在0°C下用TFA處理1-石克代氨曱酰苯并三唑。30分鐘后，通過與己烷共蒸發(fā)來除去TFA，并通過加入二乙醚來沉淀TFA鹽。通過過濾收集纟尋到的鹽Ib-p3，并在高真空下干燥。它用于下一步驟而-殳有進(jìn)一步純4匕。步驟d)將TFA鹽Ib-p3溶解在MeCN中，然后加入二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，并且攪拌反應(yīng)混合物24小時。真空下除去溶劑，并且將殘余物再溶解在EtOAc中，在通過無水石克酸鈉干燥以前，用5%含水碳酸鈉、1MHC1、水、以及鹽7jc進(jìn)行洗涂。真空下除去溶劑，并通過乂人CH2Cl2/二異丙醚再結(jié)晶來純化環(huán)狀I(lǐng)b-l。實施例3:4-千基-6-曱基-[l,3，6]噁二氮雜環(huán)辛烷-2,5-二酮(4-Benzyl-6-methyl-[l，3,6]oxadiazocane-2，5-dione)(4匕學(xué)式Ib-l)的合成Ib-l的一^:合成方案。步驟a)將二肽酰胺Ib-pl溶解在THF/水(3:1)中并用碘代苯雙三氟乙酸酯(IBTFA)、THF/H20(1.2當(dāng)量)處理3小時時間，其后原材4H皮消耗。真空下除去溶劑，然后加入Et20。收集形成的固體并用Et20洗滌以產(chǎn)生相應(yīng)的偕二氨基衍生物，其用于下一步驟而沒有進(jìn)一步純化。定量產(chǎn)率。步驟b)在室溫下將二(苯并三唑-l-基)曱硫酮(1當(dāng)量)溶解在CH2C12中。逐滴地加入先前合成的偕二氨基衍生物并攪拌反應(yīng)混合物18小時。真空下除去〉容劑，將殘余物再溶解在EtOAc中，并在通過無水碌u酸鈉干;J:喿以前用5%含水石友酸鈉、水以及鹽水進(jìn)4于洗滌。真空下除去溶劑，然后從乙酸乙酯再結(jié)晶Ib-p2。步驟c)在0°C下用TFA處理l-辟L代氨曱酰苯并三峻。30分鐘后，通過與己烷共蒸發(fā)來除去TFA，并通過加入二乙醚來沉淀TFA鹽。通過過濾收集^f尋到的鹽Ib-p3，并在高真空下干燥。它用于下一步駛《而沒有進(jìn)一步純4b。步驟d)將TFA鹽Ib-p3溶解在MeCN中，然后加入二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，并且攪拌反應(yīng)混合物24小時。真空下除去溶劑，并且將殘余物再溶解在EtOAc中，在通過無水石克酸鈉干燥以前，用5%含水碳酸鈉、1MHC1、水、以及鹽水進(jìn)行洗滌。真空下除去溶劑，并通過從CH2CV二異丙醚再結(jié)晶來純化環(huán)狀I(lǐng)b-l。實施例4:2-碌u代-[l，3,5]噁二氮雜環(huán)庚烷-6-酮(化學(xué)式Ic)的合成Ic的一^:合成方案。T讓Ss步驟a)將二肽酰胺Ib-pl溶解在THF/水(3:1)中并用碘代苯只又三氟乙酸酯(IBTFA)、THF/H20(1.2當(dāng)量)處理3小時時間，其后原材料被消耗。真空下除去溶劑，然后加入Et20。收集形成的固體并用Et20洗滌以產(chǎn)生相應(yīng)的偕二氨基衍生物，其用于下一步驟而沒有進(jìn)一步純化。定量產(chǎn)率。步驟b)在室溫下將二(苯并三唑-l-基)曱硫酮(1當(dāng)量)溶解在CH2C12中。逐滴地加入先前合成的偕二氨基衍生物并攪拌反應(yīng)混合物18小時。真空下除去溶劑，將殘余物再溶解在EtOAc中，并在通過無水硫酸鈉干燥以前用5%含水碳酸鈉、水以及鹽水進(jìn)行洗滌。真空下除去溶劑，然后從乙酸乙酯再結(jié)晶Ib-p2。步驟c)在0°C下用TFA處理1-硫代氨曱酰苯并三唑。30分鐘后，通過與己烷共蒸發(fā)來除去TFA，并通過加入二乙醚來沉淀TFA鹽。通過過濾收集得到的鹽Ib-p3,并在高真空下干燥。它用于下一步—驟而沒有進(jìn)一步純化。步驟d)將TFA鹽Ib-p3溶解在MeCN中，然后加入二異丙基乙胺(2.5當(dāng)量)，并且攪拌反應(yīng)混合物24小時。真空下除去溶劑，并且將殘余物再溶解在EtOAc中，在通過無水硫酸鈉干燥以前，用5%含水石友酸鈉、1MHC1、7jc、以及鹽水進(jìn)4亍洗;條。真空下除去，容劑，并通過從CH2CV二異丙醚再結(jié)晶來純化環(huán)狀I(lǐng)b-l。實施例5:[I,3,6]噁二氮雜環(huán)辛烷-2，5-二酮([1,3，6]Oxadiaxocane誦2，5畫dione)(4匕學(xué)式Id)的合成Id的一^:合成方案。a)對硝基苯基氯曱酸酯(2當(dāng)量)、吡啶(1.1當(dāng)量)、CH2C12、TA過夜；b)TFA、TA30分鐘；c)DIEA(2,.6當(dāng)量)、HOBt(1當(dāng)量)、MeCN、TA3天。實施例6:4-千基-6-甲基-[l,3，6]噁二氮雜環(huán)辛烷-2,5-二酮(化學(xué)式Id-l)的合成。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>Id-l的一般合成方案.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>a)對硝基苯基氯甲酸酯(2當(dāng)量)、吡啶(1.1當(dāng)量)、CH2C12、TA過夜；b)TFA、TA30分鐘；c)DIEA(2.6當(dāng)量)、HOBt(1當(dāng)量)、MeCN、TA3天。1)碳酸對硝基苯酯前體Id-p2的合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>3夸^士臺二&醇Id—pl(300mg，0.93mmol，1當(dāng)量)《解在5mLCH2C12和82吡p定(1.02mmol,1,1當(dāng)量)中。以2mL的4-硝'基苯基氯甲酉臾酯(0.37g，1.86mmo1,2當(dāng)量)的溶'液。攪拌24小時后，用15mLCH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，然后用1NNaHC03洗滌。用Na2S04干燥有機相，濃縮，然后通過快速色語法(洗脫劑1:2AE/環(huán)己烷)進(jìn)行純化，以產(chǎn)生具有59%產(chǎn)率的純碳酸酯Id-p2，。HPLCtR14.1(梯度30-100。/。B,20分鐘)。NMR(300MHz,CDC13)S8.3(m，2H,arom畫H(芳香劑-H)a-N02),7.39(m，2H，arom-H卩-N02)，7.24(m,5H，arom畫H),5.34Cm，J=10.55Hz，IHNH),4.85(q,J=14.9，7.9Hz,1Ha-NH)，4.314.14(dd,J=9.97,5.1Hz,2Ha畫O),3.773.54(dd,J=14.5,5.2Hz，2Ha畫NMe),2.98(m，2Ha畫Phe),2.79(s,3HNMe),1.43(s,9HBoc)。13CNMR(100MHz,CDC13)S171.8(CO酰胺)，154.8(CO氨基曱酸酯)，154.5(CO碳酸酯)，151.6(Caroma-N02),144.8(Carom5-N02),135.5(CaromPhe)，128.8(2CHPhe),128.7(2CHPhe)，127.8(CH-Phe),124.7(CHarom),121.1(CH-arom),79.3(CBoc)，66.0(CH2a-O),50.9(CHa-NH),46.447.0(CH2a-N)，39.4(CH2Phe)，35.833.6(CH3NMe),27.7(3CH3Boc)。2)環(huán)化成Id畫pl用三氟乙酸處理碳酸對硝基苯酯Id-p230分鐘。加入醚產(chǎn)生相應(yīng)的TFA鹽，其沉淀為白色固體。它^皮過濾并用于下一步驟而沒有進(jìn)一步的純化。將溶解在MeCN(10mL)中的TFA鹽(220mg,0.44mmol,1當(dāng)量)緩慢加入到二異丙基乙胺(194|aL,1.14mmol，2.6當(dāng)量)和羥基苯并三峻(HOBt)(60mg,0.44mmol,1當(dāng)量)在25mLMeCN中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物3天，并且真空濃縮。然后加入CH2Cl2，并用lNNaHC03、鹽水洗滌有才幾相，用Na2S04干燥，并且真空濃縮。然后通過硅膠色譜法純化殘余物(llOmg)。(CHCl3/MeOH/AcOH(20:0.5:0.1)然后加上(puis)CHCl3/MeOH[20:1])以獲得42mg的Id畫l。HPLC&(Id畫l)5.88(梯度30-100%B,20分鐘)對C13H16N203計算的HRMS(ESI)為249.1234,測得為249.1230。!HNMRId-1(300MHz，CDC13)S7.25(m，5H，arom陽H),6.10(d,H4)，4.75(dd,J=8.9，7.4Hz，H5)，4.20(m,2H3),4.15(m，H2)，3.28(dd，J二14.0,7.6Hz,1H6)，3.17(m,H2')，3.02(dd,1H6),3.0(s，3H1).13CNMRId畫l(100MHz,CDC13)S172.3(CO酰胺)，157.7(CO石灰酸酯)，136.9(C畫arom)，129.3(2CHarom),128.6(2CHarom),126.8CCHarom)，69.6CCH2a畫O)，54.0(CHa-N),52.9(CH2a-N),36.6(CH3Me)，35.7(CH2Phe)。實施例7:l,l-二氧代-l^-[l,2,5,8]噻三氮雜環(huán)辛烷-4-酮(1,1-Dioxo-lX6-[l,2,5,8]thiatriazocan-4-one)(化學(xué)式If)的合成If的一^:合成方案,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>i)(a)TFA;(b)々包禾口的NaHC03，DCM;ii)Burgessi式劑(伯吉斯試劑)(2,5當(dāng)量)，THF，70。C兩小時。實施例8:10-曱基-6，6,11-三氧代-8，9，10，11,113,12-六氫-511-6人6-硫代-5a，7,10-三氮雜-芳辛并[b]萘-7-羧酸曱酯(化學(xué)式If-l)的合成If-l的一般合成方案。Burgess試劑RsBOCIf-p1R-HIf-p2rtOMe。2C、，、"，《l)(a〉TFA,0。C.30min;(b)NaHC03飽和的.DCM:(ii)Burgess試劑(2,5當(dāng)量》，THF,70'C2h.i)在0。C下用TFA處理N-Boc受保護(hù)的二肽醇30分鐘。真空下除去TFA并將殘余物溶解在AcOEt中。在攪拌下加入飽和的NaHC03,IO分鐘后用Na2S04干燥有才幾相，然后真空下濃縮，以產(chǎn)生If-pl。ii)^M匕合4勿If-pl(175mg,0.75mmol，1當(dāng)量)〉容解在10mL無JcTHF中并力口入Burgess^式劑(534mg,2.24mmol,2.5當(dāng)量)。然后在約70。C至約90°C下在回流條件下加熱溶液2天。然后將反應(yīng)混合物注入飽和的NH4Cl溶液(40mL)中。用CH2Cl2提取混合物，并且用H20洗滌有機相，通過Na2S04干燥，并且在真空下濃縮。然后通過石圭月交色i普法(CHCl3/MeOH/AcOH(18:1:0.2))純化4且混合物以產(chǎn)生If-l。詳細(xì)實施例通過具體實施方式的實施例纟合出，而決不應(yīng)i人為是限制本發(fā)明。例如，組分的相對量可以變4匕以優(yōu)化所期望的效果，可以加入另外的組分，和/或類似的組分可以代替一種或多種所描述的組分。根據(jù)所附權(quán)利要求，與本發(fā)明的系統(tǒng)、方法、以及步驟有關(guān)的另外的優(yōu)點和功能將是顯而易見的。權(quán)利要求1.一種用于在個體中治療或預(yù)防疾病或病癥的治療性組合物，包括有效量的化學(xué)式I的化合物或它的藥用鹽，其中，W是選自由-C(R5)(R5a)-、-C(R6)(R6a)-C(R7)(R7a)-、-C(R8)＝C(R9)-、以及-N(R10)組成的組的成員；X是選自由-N(R1a)C(＝Y(jié))N(R4)-、-OC(＝Y(jié))N(R4)-、-N(R1a)C(＝Y(jié))O-、-N(R1a)S(＝O)N(R4)-、-N(R1a)S(＝O)2N(R4)-、以及-C(R1a)(R3a)C(＝Y(jié))N(R4)-組成的組的成員；Y和Z彼此獨立地表示選自由氧(“O”)或硫(“S”)組成的組的成員；以及R1、R1a、R2、R3、R3a、R4、R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、R9、以及R10彼此獨立地表示選自由氫原子；氨基酸側(cè)鏈；(C1-C10)烷基；(C1-C10)烯基；(C1-C10)炔基；(C5-C12)單環(huán)或二環(huán)芳基；(C5-C14)單環(huán)或二環(huán)芳烷基；單環(huán)或二環(huán)(C5-C14)雜芳烷基；以及具有選自N、O、S、以及P的多達(dá)5個雜原子的(C1-C10)單環(huán)或二環(huán)雜芳基基團(tuán)組成的組的成員，其中，所述基團(tuán)能夠是非取代的或被1至6個取代基取代，所述取代基進(jìn)一步選自由鹵素原子、NO2、OH、脒、芐脒、咪唑、1，2，3-三唑、烷氧基、(C1-C4)、氨基、哌嗪、哌啶、二烷基氨基、胍基團(tuán)、雙烷基化或雙?；一鶊F(tuán)、羧酸、羧酰胺、酯、異羥肟酸、次膦酸、膦酸酯、膦酰胺酯、硫氫基以及它們的任何組合組成的組。2.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性組合物，其中，所述疾病或病癥包括癥疾。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性組合物，其中，所述組合物進(jìn)一步包括藥用載體、賦形劑、佐劑、另外的生物活性劑或它們的纟且合中的至少一種。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療性組合物，其中，所述組合物包括按重量計約1%至約50%的所述化學(xué)式1的化合物。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療性組合物，其中，所述生物活性劑包括氯喹、氯喹衍生物、HIV蛋白酶抑制劑、抗病毒劑或它們的組合。6.才艮據(jù);》又利要求3所述的治療性組合物，其中，所述組合物以藥用形式存在。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的治療性組合物，其中，所述藥用形式包括具有腸溶衣的片劑或膠嚢劑。8.—種用于治療癥疾的方法，包括向需要其的個體給予治療性組合物，所述治療性組合物包括有效量的以藥用形式的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述治療性組合物進(jìn)一步包括選自由載體、賦形劑、另外的生物活性劑或它們的組合組成的組的至少一種其他組分。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中，所述生物活性劑包括氯喹、氯p奎衍生物、HIV蛋白酶抑制劑、抗病毒劑或它們的組合。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中，所述藥用形式包括控釋片劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，所述控釋片劑進(jìn)一步包括腸溶衣。13.—種用于治療或預(yù)防與HIV感染、癡疾或兩者有關(guān)的生J里病癥的試劑盒，所述試劑盒包括多個容器，其中，所述容器中的至少一個包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或它的藥用鹽。14.一種用于治療或予貞防AIDS的方法，包4舌向需要其的個體給予治療性組合物，所述治療性組合物包括有效量的以藥用形式的根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。15.才艮據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，作為單個日劑量給予所述治療性組合物。16.沖艮據(jù)片又利要求14所述的方法，其中，以兩個或多個單位劑量單位給予所述治療性組合物。17.才艮據(jù)一又利要求14所述的方法，其中，所述治療性組合物進(jìn)一步包括藥用載體、賦形劑、佐劑、另外的生物活性劑或它們的纟且合中的至少一種。18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中，所述生物活性劑包括氯喹、氯喹衍生物、HIV蛋白酶抑制劑、抗病毒劑或它們的組合。19.才艮據(jù)4又利要求14所述的方法，其中，所述組合物包括4要重量計約1%至約50%的所述化學(xué)式I的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及各種新的取代的二肽衍生的含氮雜環(huán)化合物、它們的藥用鹽衍生物、以及它們的應(yīng)用方法。在一個方面，本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防哺乳動物的疾病的組合物和方法，包括以藥用形式將本發(fā)明的化合物給予哺乳動物。尤其是，本發(fā)明涉及包含各種新的取代的二肽衍生的含氮雜環(huán)化合物和藥用鹽衍生物的藥劑以及給予哺乳動物來治療和預(yù)防瘧疾性疾病的方法。本發(fā)明的化合物可以可選地與至少一種藥用賦形劑、另一種生物活性劑或它們的組合一起來給予。文檔編號A61P31/00GK101400352SQ200680053560公開日2009年4月1日申請日期2006年12月28日優(yōu)先權(quán)日2005年12月29日發(fā)明者勞倫特·雷尼亞,吉勒·吉夏爾,埃列特·拉列曼德,格爾桑德·列娜申請人:安姆弗拉瑪法國股份公司;國立科學(xué)研究中心