專利名稱：糖尿病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于糖尿病等的治療的胰腺保護(hù)劑。
背景技術(shù)：
已知胰腺P細(xì)胞的數(shù)量不僅在1型糖尿病中而且在2型糖尿病中顯著減少 (空腹血糖值FPG>126mg/dL)，而且胰腺p細(xì)胞數(shù)量的減少還在IFG (空 腹血糖受損)方面得以確認(rèn)(110<FPG<125mg/dL), IFG中空腹血糖值大于 正常值。盡管胰腺(3細(xì)胞的數(shù)量在組織學(xué)上量化為胰島素陽性的I3細(xì)胞的數(shù) 量，胰腺胰島素含量被認(rèn)為反映了胰腺(3細(xì)胞的數(shù)量和單個P細(xì)胞的胰島素含 量。因此，對于糖尿病的根本治療，陽性增加胰腺胰島素含量(其反映胰腺 f3細(xì)胞的數(shù)量和單個卩細(xì)胞的胰島素含量)的藥劑被認(rèn)為是有效的。
胰腺P細(xì)胞的數(shù)量由再生、復(fù)制和p細(xì)胞調(diào)亡引起的細(xì)胞死亡所控制， 在糖尿病中，胰腺(3細(xì)胞被耗竭并且最終促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞死亡。因此，增加 胰腺胰島素含量和具有胰腺保護(hù)活性如抑制胰腺疲勞、胰腺p細(xì)胞死亡等的 藥劑被認(rèn)為對于糖尿病的治療是非常有效的。
在本說明書中，化合物(I)和化合物(II)已知用作二肽基-肽酶IV (在下文 中有時簡稱為DPP-IV)抑制劑(參見US-A-2005-0261271和EP-A-1506967 )。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題
本發(fā)明的一個目的是提供用于糖尿病等的治療且無副作用的胰腺保護(hù)劑。
解決問題的手段
本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)了非胰島素分泌型降血糖藥與化合物(i)或與化合物(n) 的組合在增加胰腺胰島素含量方面提供了預(yù)料不到的優(yōu)異效果，由此完成了 本發(fā)明。 因此，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容。
1) 一種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥與化合物(I)或與
化合物(n)的組合(下文中有時簡稱為"本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑")。
2) 上述i)的藥物，其中所述非胰島素分泌型降血糖藥是胰島素敏化劑。
3) 上述2)的藥物，其中所述胰島素敏化劑是吡格列酮或其鹽。
4) 上述l)的藥物，其中所述非胰島素分泌型降血糖藥是雙胍。
5) 上述4)的藥物，其中所述雙胍是二曱雙胍或其鹽。
6) 上述l)的藥物，其中所述非胰島素分泌型降血糖藥是a-葡萄糖苷酶 抑制劑。
7) 上述6)的藥物，其中所述a-葡萄糖苷酶抑制劑是伏格列波糖。
8)— —種胰^^保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[[6-[(3R)-3畫 氨基-l-哌咬基]-3,4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧咬基]甲基]芐腈或其鹽 的組合。
9) 一種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[[6-[(311)-3-氨基-1-哌咬基]-3，4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-1(2印-嘧《基]曱基]-4-氟芐腈或
其鹽的組合。
10) —種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]千腈或其鹽的組合。
11) 一種在哺乳動物中胰腺的保護(hù)方法，其包括向哺乳動物給藥非胰島 素分泌型降血糖藥和化合物(I)，或非胰島素分泌型降血糖藥和化合物(II)。
12) 非胰島素分泌型降血糖藥和化合物(I),或非胰島素分泌型P爭血糖藥 和化合物(II)用于制備胰腺保護(hù)劑的用途。
發(fā)明效果
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑在增加胰腺胰島素含量方面提供了優(yōu)異效果，因此 可用于糖尿病等的治療。
此外，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑抑制由于糖尿病導(dǎo)致的葡萄糖毒性、脂肪毒 性、氧化應(yīng)激或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等引起的胰腺疲勞，并且可以維持葡萄糖-依賴 性胰島素分泌活性，其是胰腺(3細(xì)胞的一項重要功能。
而且，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑能抑制糖尿病導(dǎo)致的胰腺p細(xì)胞死亡，并能 促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞的再生或復(fù)制。
此外，雖然本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑促使葡萄糖-依賴性胰島素分泌改善， 但沒有與胰島素制劑相關(guān)的副作用(例如血管并發(fā)癥、低血糖)，也沒有與 通過作用于磺酰脲受體的胰島素分泌型降血糖藥相關(guān)的副作用(例如胰腺疲 勞、低血糖)。因此，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以向患有糖尿病等的患者長期 安全的給藥。
在本說明書中，所述非胰島素分泌型降血糖藥是指，通過除由胰腺卩細(xì) 胞分泌胰島素之外的作用機(jī)制，導(dǎo)致血糖降低的化合物。同時所述化合物可 以是肽或非肽的，優(yōu)選是非肽的。
此外，所述非胰島素分泌型降血糖藥在給藥到活體內(nèi)之前和之后可以是 不同的形式，只要血糖降低活性不用刺激胰島素分泌能維持即可。換句話說， 所述非胰島素分泌型降血糖藥可以是"活性代謝物"，其在體內(nèi)通過代謝轉(zhuǎn)換 為結(jié)構(gòu)^務(wù)飾的藥物之后不需刺激胰島素分泌就獲得了血糖降低活性。另外， 所述非胰島素分泌型降血糖藥可以是"前藥，，，其在活體中在生理條件下通過 酶、胃酸等反應(yīng)而轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问健?br> 所述非胰島素分泌型降血糖藥的具體實例包括胰島素敏化劑(改善胰島 素抵抗性藥物)、雙胍藥物、生長抑素受體激動劑、liP-羥基類固醇脫氫酶抑
制劑、a-葡萄糖苷酶抑制劑等。其中兩種或多種可以以合適的比例組合使用。 胰島素敏化劑的實例包括噻唑垸二酮化合物[例如吡格列酮或其鹽(優(yōu) 選鹽酸鹽)、羅格列酮或其鹽(優(yōu)選馬來酸鹽)、萘格列酮(Netoglitazone)、利 格列S同(Rivoglitazone)、巴才各列酮(Balaglitazone)、依格列酮(Edaglitazone)]、 Reglixane、 FK-614、 WO01/38325中所述的化合物、替格列扎(Tesaglitazar)、 4立才各歹'J4L(Ragaglitazar)、莫才各列4L(Muraglitazar)、 Naveglitazar、 Metaglidasen、 LY-510929、 T-131或其鹽、THR-0921等。其中，優(yōu)選蓬唑烷二酮化合物， 進(jìn)一步優(yōu)選吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)。
雙胍藥物的實例包括二曱雙胍、苯乙雙胍、丁福明及其鹽(例如鹽酸鹽、 富馬酸鹽、琥珀酸鹽)等。其中，優(yōu)選二甲雙胍及其鹽(優(yōu)選鹽酸鹽)。
生長抑素受體激動劑的實例包括WOO 1/25228 、 WO03/42204 、 W098/44921、 W098/45285、 W099/22735等中所述的化合物等。其中，優(yōu) 選生長抑素亞型2受體激動劑。
11 (3-羥基類固醇脫氫酶抑制劑的實例包括BVT-3498等。 a-葡萄糖苷酶抑制劑的實例包括伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙
格列酯等。其中，優(yōu)選伏格列波糖。
所述非胰島素分泌型降血糖藥優(yōu)選為胰島素敏化劑、雙胍或a-葡萄糖苷 酶抑制劑，更優(yōu)選為胰島素敏化劑，特別優(yōu)選為吡格列酮或其鹽(優(yōu)選鹽酸 鹽)。
化合物(i)和化合物(n)的各個取代基的定義解釋如下。
對于"被取代或未被取代"，所述取代基包括醛、烷基、亞烷基、烷叉
基、酰胺(7 $ K， amide)、氨基、氨基烷基、芳基、二環(huán)烷基、雙環(huán)芳基、 氨基曱?；?、碳環(huán)基、羧基、羰基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基、S旨、卣素、雜二環(huán) 烷基、亞雜環(huán)烷基、雜芳基、雜雙環(huán)芳基、雜環(huán)烷基、氧代、羥基、亞氨基 酮、S同、硝基、氧雜烷基、氧代烷基(各自可以被進(jìn)一步取代或未被取代)等。
所述"烷基"和(Cwo)烷基包括cl6烷基，如曱基、乙基、丙基、異丙
基、丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。
所述"亞烷基"包括Q-6亞烷基，如亞曱基(-CH2-)、亞乙基(-012012-)、 三亞曱基(-CH2CH2CH2-)、四亞曱基(-CH2CH2CH2CH2-)、 2-亞丁烯基 (-CH2CH=CHCH2-)、 2-曱基四亞曱基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亞曱基 (-CH2CH2CH2CH2CH2-)等 。
所述"烷叉基"的例子包括Cl6坑叉基，如甲叉基(-CH2)、乙叉基
(=CHCH3)、異丙叉基(K:(CH3)2)、丙叉基(=CHCH2CH3)、烯丙叉基 (:CH-CH:CH2)等。
所述"氨基"包括-朋2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHCM-烷基、-N(d.3-烷基)2等，其可以被合適的保護(hù)基保護(hù)(例如乙?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰 基等)。
所述"芳基，，是指單環(huán)芳香烴基，并且包括(C6-,。)芳基例如苯基等。 所述"雙環(huán)芳基"是指雙環(huán)芳香烴基，并且包括(C^2)雙環(huán)芳基例如萘 基等。
所述"碳環(huán)基"是指由碳原子構(gòu)成的環(huán)。
所述"環(huán)烷基"和(Cw2)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、
環(huán)己烯基、2，5-環(huán)己二烯基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、金剛烷-l-基、十氫化萘基、 氧代環(huán)己基、二氧代環(huán)己基、硫代環(huán)己基、2-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚-l-基等。
所述"二環(huán)烷基"包括雙環(huán)[2.2.2]辛基、十氫化萘基、2-氧代雙環(huán)[2.2.1] 庚-l-基等。
所述"亞環(huán)烷基"包括衍生自上述環(huán)烷基的二價基團(tuán)。 所述"卣素"是指氟、氯、溴或碘。
所述"雜二環(huán)烷基"包括3-氮雜雙環(huán)[4丄0]庚-3-基、2-氮雜雙環(huán)[3丄0] 己-2-基、3-氮雜雙環(huán)[3丄0]己-3-基等。
所述"亞雜環(huán)烷基"包括衍生自上述雜環(huán)烷基的二價基團(tuán)。 所述"雜芳基"是指含有5或6個成環(huán)原子的環(huán)狀芳香基，其中所述原 子中至少一個是雜原子(例如氮原子、氧原子、硫原子)和其余的是碳原子。 這里，所述氮原子任選被季銨化，和所述硫原子任選被氧化。所述雜芳基包 括衍生自呋喃、咪唑、異噻唑、異隨唑、嚼二唑、隨唑、1,2,3-瞎二唑、吡。秦、 吡唑、口達(dá)。秦、吡，定、嗜咬、p比咯啉、噢唑、1，3，4-p塞二唑、三唑或四哇的基 團(tuán)。
所述"雜芳基"包括雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)，其中所述雜芳基環(huán)獨(dú)立地與l或 2個選自芳基環(huán)、環(huán)烷基環(huán)、環(huán)烯基環(huán)和其它單環(huán)雜芳基和雜環(huán)烷基環(huán)的環(huán) 縮合。所述雙環(huán)或三環(huán)的雜芳基包括衍生自苯并[b]呋喃、苯并[b]p塞吩、苯 并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、會唑啉、p塞吩并[2,3-c]吡咬、p塞汾并[3,2-b]吡咬、 噻吩并[2,3-b]吡啶、卩引溱、咪唑并[l，2-a]吡啶、喹啉、異喹啉、酞嗪、喹逢 啉、萘啶、喹嗪、p引咮、異吲哚、卩引峻、二氫吲哚、苯并嗯唑、苯并吡唑、 苯并p塞唑、咪唑并[l，5-a]吡啶、吡唑并[l，5-a]吡啶、咪唑并[l,2-a]嘧啶、咪唑 并[l，2-c]嘧咬、咪唑并[l，5-a]嘧啶、咪唑并[l，5-c]嘧啶、吡咯并[2，3-b]吡咬、 吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧 啶、吡咯并[3,2-d]嘧咬、吡咯并[2，3-b]吡。秦、吡唑并[l,5-a]吡咬、p比咯并[l，2-b] 噠嗪、吡咯并[l,2-c]嘧啶、吡咯并[l，2-a]嘧啶、吡咯并[l，2-a]吡口秦、三唑并[l,5-a] 吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、夾氧硫雜蒽(phenoxathiine)、 1,2-二氫吡咯并[3,2,l-hi]吲哚、p引溱、吡啶并[l,2-a]吲哚和2(lH)-吡啶酮。所 述雙環(huán)或三環(huán)的環(huán)可以通過雜芳基本身、或通過與所述雜芳基縮合的芳基、 環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基與其母體分子結(jié)合。
所述"雜雙環(huán)芳基"和雜(CMo)雙環(huán)芳基包括2-氨基-4-氧代-3，4-二氫蝶 咬-6-基、四氫異喹啉基等。
所述"雜環(huán)烷基"和雜(Cw2)環(huán)烷基包括哌咬基、4-嗎啉基、4-哌溱基、 吡咯烷基、全氫化吡咯烷基、1,4-二氮雜全氫化罩基、1,3-二氧雜環(huán)己烷基、
1,4-二氧雜環(huán)己烷基等。
所述(C6.K))芳基(Cwo)烷基包括芐基、苯乙基、l-苯基乙基、3-苯基丙基等。
在本說明書中，化合物(I)是由下式表示的化合物、或其鹽<formula>formula see original document page 11</formula>
其中M是N或CR4;
Q和Q2各自獨(dú)立地選自CO、 CS、 SO、 S02和C-NR!;
R2是氫原子、或選自下述的基團(tuán)(Cwo)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、(Cw2)環(huán)
烷基(Cw)烷基、雜(Cw2)環(huán)烷基(Cw)烷基、雜(Cw2)環(huán)烷基、(Q.K))芳基(d.K)) 烷基、雜芳基(C,.5)烷基、(C^2)雙環(huán)芳基、雜(CM2)雙環(huán)芳基、雜(CM2)雙環(huán) 芳基(C,.s)烷基、羰基(C,.3)烷基、硫代羰基(Cw)烷基、磺?；?Q.3)烷基、亞 磺?；?d.3)烷基、亞氨基(d.3)烷基、氨基、(<:6.1())芳基、雜芳基、羥基、(Cwo) 烷氧基、(Cwo)芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這
些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；
R3是選自下述的基團(tuán)全卣代(Cwo)烷基、氨基、(Cwo)烷基、(Cw2)環(huán)
烷基、雜(Cw2)環(huán)烷基、(C6.K))芳基(C"())烷基、雜芳基(d.s)烷基、(Cw())芳基、 雜芳基、羰基(d.3)烷基、硫代羰基(C,.3)烷基、磺?；?Cw)烷基、亞磺?；?(Q.3)烷基、亞氨基(Cw)烷基、羥基、(Cwo)烷氧基、(Cwo)芳氧基、雜芳氧 基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取
代)，和取代或未取代的3-、 4-、 5-、 6-或7-元環(huán)；
R4是氫原子、或選自下述的基團(tuán)囟素、全卣代(C"u))烷基、氨基、氰
基、硫基(thi0)、 (Cwo)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、雜(Cw2)環(huán)烷基、(Q.K))芳基(Cwo) 烷基、雜芳基(C,.5)烷基、(Cwo)芳基、雜芳基、羰基(Cw)烷基、硫代羰基(Cw) 烷基、磺?；?Cw)烷基、亞磺?；?Cw)烷基、亞氨基(C,.3)烷基、輕基、(Cwo) 烷氧基、(Cwo)芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這
些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；
R,是氫原子、或選自下述的基團(tuán)(d.K))烷基、(Cw2)環(huán)烷基、雜(Cw2)
環(huán)烷基、(C6-K))芳基(CwQ)烷基、雜芳基(d.5)烷基、(Cw2)雙環(huán)芳基，和雜(CM2) 雙環(huán)芳基(這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；
L是在L所連接的X和環(huán)之間提供相當(dāng)于1 、 2或3個原子的間隔(分 隔)的連接基(所述連接基的原子選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子);
和
X是選自下述的基團(tuán)(Cwo)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、雜(Cm)環(huán)烷基、(C6.10)
芳基(Cwo)烷基、雜芳基(C,-5)烷基、(C^2)雙環(huán)芳基、雜(C^2)雙環(huán)芳基、羰 基(Cw)烷基、硫代羰基(d.3)烷基、磺酰基(C,.3)烷基、亞磺酰基(Q.3)烷基、
亞氨基(Cw)烷基、氨基、(C^。)芳基、雜芳基、羥基、(Cw。)烷氧基、(C6—10) 芳氧基、雜芳氧基、(C^)鏈烯基、((^2.6)炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰
基和亞磺酰基(這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)。
本文中，M優(yōu)選為CR4，更優(yōu)選為CH。 Q'和Q2優(yōu)選為CO。
R2優(yōu)選是(CM)烷基，更優(yōu)選為曱基。
R3優(yōu)選是取代或未取代的4-、 5-、 6-或7-元雜環(huán)烷基，更優(yōu)選為下式表 示的基團(tuán)<formula>formula see original document page 12</formula>
其中p是0-10; Rs各自獨(dú)立地是鹵素、全卣代(d—h))烷基、CF3、氰基、 硝基、羥基、(Cw())烷基、(Q.k))芳基、雜芳基、氨基磺?；?Cw)烷基磺酰
基、(C6-K))芳基磺?；㈦s芳基磺?；?、(C6-,。)芳氧基、雜芳氧基、(C6-,o)芳 基(Cwo)烷基、雜芳基(Cw)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、雜(Cm)環(huán)烷基、氨基、硫
基、(Cwo)烷氧基、羰基、亞氨基、磺?；騺喕酋；?這些基團(tuán)各自可以 被取代或未被取代)。R3特別優(yōu)選為3-氨基哌啶-l-基。
R4優(yōu)選為氫原子。
L所示連接基優(yōu)選為-CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -C(O)-、 -CH2C(0)-、 -C(0)CH2-、 -CH2C(0)CH2-、 -C(0)CH2CH2-、 -CH2CH2C(0)-、 -O-、 -OCH2-、 -CH20-、 -CH2OCH2-、 -OCH2CH2-、 -CH2CH20-、 -N(CH3)-、 -NHCH2-、 -CH2NH-、 -CH2NHCH2—、 -NHCH2CH2—、 -CH2CH2NH—、畫NHC(0)—、 -N(CH3)C(0》、 -C(O)NH-、 -C(0)N(CH3)-、 -NHC(0)CH2-、 -C(0)NHCHr、 -C(0)CH2NH-、 -CH2NHC(0)-、 -CH2C(0)NH-、 -NHCH2C(0)-、-s-、-SCH2-、 -CH2S-、-SCH2CH2-、 -CH2SCH2-、 -CH2CH2S-、 -C(O)S隱、-C(0)SCH2-、 -CH2C(0)S-、 -C(0)CH2S-、 -CH2SC(0)-等，它們各自可以被取代或未被取代。L特別優(yōu) 選為-CH2-。
X優(yōu)選為下式表示的基團(tuán)
其中t是O、 1、 2、 3、 4或5; &各自獨(dú)立地是鹵素、全鹵代(Cwo)烷
基、CF3、 (Cwo)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(Cwo)芳基、雜芳基、氨基 磺?；?d-3)烷基磺?；?C6-K))芳基磺?；?、雜(Cwo)芳基磺?；?C6-10) 芳氧基、雜芳氧基、(C6-K))芳基(Cw。)烷基、雜芳基(Cw)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、 雜(C"2)環(huán)烷基、氨基、硫基、氰基、硝基、羥基、(Cwo)烷氧基、羰基、亞
氨基、磺?；騺喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)。
X更優(yōu)選為(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羥基)苯基、(3-羥基)苯基、
(2-(C2-6)鏈烯基)苯基、(3-(<:2.6)鏈烯基)苯基、(2-(C2-6)炔基)苯基、(3-((:2-6)炔
基)苯基、(2-曱氧基)苯基、(3-曱氧基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、p-曱酰氨基(2-carboxamide))苯基、(L曱酰氨基 (3-carboxamide))苯基、(2-氨磺酰基(2-sulfonamido))苯基、(3-氨磺?；?(sulfonamido))苯基、(2-四唑基)苯基、(3-四唑基)苯基、(2-氨基曱基)苯基、 (3-氨基曱基)苯基、(2-羥基甲基)苯基、(3-羥基曱基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基)苯基、(2-卣素)苯基、(3-卣素)苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、 (2-CONH(d-7)烷基)苯基、(3-CONH(Cw)烷基)苯基、(2-C02(Cw)烷基)苯基、 (3-C02(Cw)烷基)苯基、(2-NH2)苯基、(3-NH2)苯基、(2-((:3.7)烷基)苯基、(3-(C3_7) 烷基)苯基、(2-(C3.7)環(huán)烷基)苯基、(3-(<:3.7)環(huán)烷基)苯基、(2-((:6.1())芳基)苯基、 (3-(C6,K))芳基)苯基、(2-雜芳基)苯基、(3-雜芳基)苯基、2-溴-5-氟苯基、2-氯 -5-氟苯基、2-氰基-5-氟苯基、2，5-二氯苯基、2,5-二氟苯基、2,5-二溴苯基、 2-溴-3,5-二氟苯基、2-氯-3，5-二氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，5,6-四氟苯基、 2-溴-3,5,6-三氟苯基、2-氯-3,5,6-三氟苯基、2-氰基-3,5-二氟苯基、2-氰基-3,5,6-三氟苯基、(2-雜(Cw2)環(huán)烷基)苯基、(3-雜(Cw2)環(huán)烷基)苯基等，這些基團(tuán)各 自可以被取代或未被取代。
X特別優(yōu)選為(2-氰基)苯基或2-氰基-5-氟苯基。
當(dāng)化合物(I)形成鹽時，所述鹽優(yōu)選為藥理學(xué)上可接受的鹽，例如與無機(jī)
代)t
酸形式的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸等形成的鹽。
所述與無機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與鹽酸、氬溴酸、硝酸、硫酸、 磷酸等形成的鹽。
所述與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草 酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、曱磺酸、苯曱酸、曱^ 酸鹽等形成的鹽。
所述與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與精氨酸等形成的鹽。 所述與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選例子包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成 的鹽。
化合物(I)可以按照例如US-A-2005-0261271、 EP-A-1506967中所述的方 法或其類似的方法制備。
化合物(I)優(yōu)選的具體實例是下述化合物及其鹽 2-(6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基)千腈； 2-(6-氯-3-曱基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基)千腈； 2-[[6-[3-氨基-l-哌啶基]-3,4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]
芐腈；
2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌咬基]-3，4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧咬基]
曱基]千腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-l-基)-3-乙基-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基]
芐腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-l-基)-2,4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基]千腈； 2-[6-(3-氨基哌啶-l-基)-5-氯-3-曱基-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基 曱基]芐腈；
6-(3-氨基哌啶-l-基)-l-(2-溴芐基)-lH-嘧啶-2，4-二酮； 6-(3-氨基哌啶-l-基)-l-(2-碘芐基)-lH-嘧啶-2,4-二酮； 6-(3-氨基哌啶-l-基)-l-(2-溴-5-氟芐基)-3-曱基-lH-嘧啶-2,4-二酮； 6-(3-氨基哌啶-l-基)-l-(2-氯-5-氟千基)-3-曱基-lH-嘧啶-2,4-二酮； 6-(3-氨基哌啶-l-基)-l-P-氯4-氟千基)-3-曱基-lH-嘧啶J，4-二酮； 6-(3-氨基哌啶-l-基)-l-(2-溴芐基)-3-曱基-lH-嘧啶-2,4-二酮； 2-(6-[氮雜環(huán)庚烷-3(士)-基氨基]-3-曱基-2，4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基}千腈；
2-(6-[3(士)-氨基氮雜環(huán)庚烷-l-基]-3-曱基-2,4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶 -1-基甲基}千腈；
2-[6-(2-氨基乙基氨基)_3_乙基-2,4-二氧代-3，4-二氫_2&嘧啶-1-基甲基]
芐腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-l-基)-3-(3-氰基千基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基甲基]芐腈；
2-[6-(3-氨基哌梵-l-基)-3-(2-氰基千基)-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基]芐腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-l-基)-3-(4-氰基芐基)-2,4-二氧代-3,4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基]芐腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-l-基)-3-(lH-苯并咪唑-2-基曱基)-2,4-二氧代-3,4-二氫 -2H-嘧啶-l-基曱基]千腈；
2-[6-(3-氨基哌啶-l-基)-2,4-二氧代-3-(4-吡唑-l-基千基)-3，4-二氫-2H-嘧 啶-l-基曱基]千腈；
2- [6-(3-氨基哌咬-l-基)-2,4-二氧代-3-(3-吡咯-l-基卡基)-3,4-二氫-2H-嘧 啶-l-基曱基]芐腈；
6-[(3-氨基哌啶-l-基)-3-(2-氰基芐基)-2,6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧咬-l-基 曱基]-噻吩-3-曱腈；
3- [4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-2，6-二氧代-3,6-二氫-2 1-嘧啶-1-基曱基]-苯曱酸曱酯；
3-[4-(3-氨基哌啶-1-基)-3-(2-氰基芐基)-2,6-二氧代-3,6-二氫-21~1-嘧啶-1-
基曱基]-苯曱酸；
6-(3-氨基哌啶-l-基)-l，3-二-(2-溴-5-氟千基)-lH-嘧啶-2,4-二酮； 2-(6-[3(R)-氨基哌啶-l-基]-5-氯-2，4-二氧代-3，4-二氫-2H-嘧啶-l-基曱基〉
芐腈；
6-[3(11)-氨基哌啶-1 -基]-1 -(2,5-二氯千基)-3-甲基-1 H-嘧啶-2,4-二酮； 6-[3(R)-氨基哌啶-l-基]-l-(2-氯-3，6-二氟千基)-3-曱基-lH-嘧啶-2，4-二
酮；
(11)-2-((6-(3-氨基-3-曱基哌啶-1 -基)-3-曱基-2，4-二氧代-3,4-二氫嘧啶 -1(2H)-基)曱基)-4-氟芐腈；
2-[[6-[3-氨基-l-哌。絲]-3,4-二氫-3-甲基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧咬基]曱
基]-4-氟千腈；和
2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌"絲]-3,4-二氫-3-曱基-2，4-二氧代-l(2H)-嘧咬基] 曱基]-4-氟芐腈。
化合物(I)優(yōu)選為
2-[[6-[3-氨基-l-哌啶基]-H二氫-3-曱基-H二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]
芐腈；
2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3，4-二氫-3-曱基-2，4-二氧代-l(2H)-嘧咬基]
曱基]芐腈；
2-[[6-[3-氨基-l-哌。錄]-3,4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧咬基]曱 基]-4-氟千腈；
2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌咬基]曙3，4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧p錄] 曱基]-4-氟節(jié)腈；或
其鹽(優(yōu)選苯曱酸鹽、琥珀酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽 或鹽酸鹽)。
化合物(I)更優(yōu)選為2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌咬基]-3,4-二氬-3-曱基-2，4-二 氧代-l(2H)-嘧咬基]曱基]千腈或其鹽(優(yōu)選三氟乙酸鹽、苯曱酸鹽、鹽酸鹽 或曱苯磺酸鹽)，特別優(yōu)選為2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3,4-二氫-3-曱基 -2,4-二氧代-1(2印-嘧咬基]曱基]節(jié)腈苯曱酸鹽(在本說明書中有時被簡稱為 化合物A)。在本說明書中，化合物A的游離形式是指2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-派咬基]-3 ,4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-1 (2H)-嘧。定基]曱基]千腈。
或者，化合物(I)更優(yōu)選為2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌。絲]-3,4-二氫-3-曱基 -2,4-二氧代-1(2印-嘧咬基]曱基]-4-氟芐腈或其鹽(優(yōu)選三氟乙酸鹽、琥珀酸 鹽或鹽酸鹽)，特別優(yōu)選為2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3,4-二氫-3-曱基-2，4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]-4-氟千腈琥珀酸鹽(在本說明書中有時被簡稱為 化合物B)。在本說明書中，化合物B的游離形式是指2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3,4-二氫-3-曱基-2，4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]-4-氟千腈。 在本說明書中，化合物(II)是下式表示的化合物或其鹽 Rs/QYLa—Xa
其中Q選自CO、 SO、 S02和C二NR7; Z是選自下述的基團(tuán)鹵素、全鹵代(Cwo)烷基、氨基、氰基、硫基、 (Cw。)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羰基(d.3)烷基、硫代羰基
(C卜3)烷基、磺?；?Cw)烷基、亞磺酰基(Cw)烷基、亞氨基(d.3)烷基、羥基、
烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕?br> ?；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)，和取代或未取代的4-、 5-、 6-或7-元環(huán)；
Rs和R9各自獨(dú)立地為氫原子、或選自下述的基團(tuán)鹵素、全鹵代(d.u0 烷基、氨基、氰基、硝基、硫基、(Cwo)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、雜(Cm)環(huán)烷 基、芳基(Cwo)烷基、雜芳基(d-5)烷基、(Cw2)雙環(huán)芳基、雜((:8.12)雙環(huán)芳基、
羰基(Cw)烷基、硫代羰基(Cw)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亞磺酰基(d.3)烷基、
亞氨基(C,.3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯
基、炔基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或
未被取代)；
R7是氫原子、或選自下述的基團(tuán)(Cwo)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳 基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雙環(huán)芳基和雜雙環(huán)芳基(這些基團(tuán)各 自可以被取代或未被取代)；
La是在La所連接的Xa和環(huán)之間提供相當(dāng)于0 - 6個原子的間隔(分 隔)的連接基；
Xa是選自下述的基團(tuán)(Cwo)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、雜((:3_12)環(huán)烷基、芳
基(Cwo)烷基、雜芳基(Q.5)烷基、(C^2)雙環(huán)芳基、雜((:4-12)雙環(huán)芳基、羰基 (Cw)烷基、硫代羰基(Cw)烷基、磺酰基(Cw)烷基、亞磺酰基(Q.3)烷基、亞 氨基(Cw)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、
鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?這些基團(tuán)各自可 以被取代或未被取代)。
本文中，Q優(yōu)選為CO。
Z優(yōu)選是取代或未取代的4-、 5-、 6-或7-元環(huán)，更優(yōu)選為下式表示的基
團(tuán)
<formula>formula see original document page 17</formula>其中p和Rs如上述所定義。Z特別優(yōu)選為3-氨基-哌啶基-l-基。 Rs優(yōu)選為卣素、更優(yōu)選為氟。 R9優(yōu)選為氬原子。
La表示的連接基優(yōu)選為-CH2-、 -CH2CH2-、 -CH2CH2CH2-、 -C(O)-、 -CH2C(0)-、 -C(0)CH2-、 -CH2C(0)CH2-、 -C(0)CH2CH2-、 -CH2CH2C(0)-、隱O-、 -OCH2-、 -CH20-、 -CH2OCH2-、 -OCH2CHr、 -CH2CH20-、 -N(CH3)-、 -NHCHr、 -CH2NH-、 -CH2NHCH2-、 -NHCH2CH2-、 -CH2CH2NH-、 -NHC(O)-、 -N(CH3)C(0)-、 -C(O)NH-、 -C(0)N(CH3)-、 -NHC(0)CH2-、 -C(0)NHCH2-、 -C(0)CH2NH-、 -CH2NHC(0)-、 -CH2C(0)NH-、 -NHCH2C(0)-、 -S-、 -SCH2-、 -CH2S-、 -SCH2CH2-、 -CH2SCH2-、 -CH2CH2S-、 -C(O)S畫、-C(0)SCH2-、 -CH2C(0)S-、 -C(0)CH2S-、 -CH2SC(0)-等。La特別優(yōu)選為-CH2-。
Xa優(yōu)選為下式表示的基團(tuán)
其中ta是O、 1、 2或3;各個R,o獨(dú)立地為卣素、全卣代(Q.uO烷基、
CF3、 (Cwo)烷基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(Cwq)芳基、雜芳基、氨基磺酰 基、(d—3)烷基磺?；?、(Q-k))芳基磺酰基、雜(Cw())芳基磺?；?C,)芳氧 基、雜芳氧基、(C6.,Q)芳基(d.,o)烷基、雜芳基(C,.5)烷基、(Cw2)環(huán)烷基、雜 (Cw2)環(huán)烷基、氨基、硫基、氰基、硝基、羥基、(Cwo)烷氧基、羰基、亞氨
基、磺酰基或亞磺?；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)。
Xa更優(yōu)選為(2-氰基)苯基、(3-氰基)苯基、(2-羥基)苯基、(3-羥基)苯基、 (2-(C2-6)鏈烯基)苯基、(3-((^2.6)鏈烯基)苯基、(2-(C2-6)炔基)苯基、(3-((:2.6)炔 基)苯基、(2-硝基)苯基、(3-硝基)苯基、(2-羧基)苯基、(3-羧基)苯基、(2-曱 酰氨基(2-carboxamide))苯基、(3-曱酰氨基(3-carboxamide))苯基、(2-氨磺酰 基(2-sulfonamido))苯基、(3-氨磺酰基(3-sulfonamido))苯基、(2-四唑基)苯基、 (3-四唑基)苯基、(2-氨基曱基)苯基、(3-氨基曱基)苯基、(2-氨基)苯基、(3-氨基)苯基、(2-羥基曱基)苯基、(3-羥基曱基)苯基、(2-苯基)苯基、(3-苯基) 苯基、(2-CONH2)苯基、(3-CONH2)苯基、(2-CONH(CL7)烷基)苯基、 (3-CONH(C,-7)烷基)苯基、(2-C02(Cw)烷基)苯基、(3-C02(d.7)烷基)苯基等， 它們各自可以被取代或未被取代。
Xa特別優(yōu)選為(2-氰基)苯基。
當(dāng)化合物(II)形成鹽時，所述鹽優(yōu)選為與化合物(I)類似的藥理學(xué)上可接
受的鹽。
化合物(II)可以按照例如US-A-2005-0261271、 EP-A-1506967中所述的 方法或其類似的方法制備。
化合物(II)優(yōu)選的具體實例是下述化合物及其鹽 2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-5-溴-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]千腈； 2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-5-乙炔基-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]千腈； 2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-4，5-二曱基-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]千腈； 2-[2誦(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]節(jié)腈； (11)-2-((2-(3-氨基哌啶-1 -基)-5-氟-6-氧代嘧啶-l (6H)-基)曱基)-4-氟千腈； (11)-2-((2-(3-氨基哌啶-1 -基)-5-氯-6-氧代嘧啶-1 (6H)-基)甲基)-4-氟千腈； (R)-2-((2-(3 -氨基哌啶-1 -基)-5-溴-6-氧代嘧啶-1 (6H)-基)曱基)-4-氟卡腈； 2-[2-(3-(尺)-氨基哌啶-1 -基)-5-丙-1 -炔基-6-氧代-6^1-嘧啶-1 -基曱基]千
腈；
2-[2-(3-氨基哌啶-1 -基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1 -基曱基]千腈； 2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1 -基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1 -基曱基]千腈；和 2-[2-(3-(R)-氨基-3-曱基哌啶-l-基)-5-氯-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]千腈。
化合物(n)優(yōu)選為
2-[2-(3-氨基哌啶-1 -基>5-氟-6-氧代-6 1-嘧啶-1 -基曱基]千腈；
2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-1 -基)-5-氟-6-氧代-6^嘧啶-1 -基曱基]千腈；
或其鹽(優(yōu)選三氟乙酸鹽、酒石酸鹽或鹽酸鹽)。
化合物(II)更優(yōu)選為2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧咬小 基曱基]芐腈或其鹽(優(yōu)選三氟乙酸鹽、酒石酸鹽或鹽酸鹽)，特別優(yōu)選為 2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]千腈酒石酸鹽(在 本說明書中有時被簡稱為化合物C)。在本說明書中，化合物C的游離形式 是指2-[2-(3-(R)-氨基哌啶-l-基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-l-基曱基]節(jié)腈。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑優(yōu)選的具體實例包括如下
(1) 一種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌啶基]-3,4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧啶基]曱基]千腈或其鹽 的組合;
(2) —種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌咬基]-3，4-二氫-3-曱基-2+二氧代-l(2H)-嘧p絲]曱基]-4-氟芐腈或 其鹽的組合;和
(3) —種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[2-(3-(R)-氨 基噥咬-1 -基)-5-氟-6-氧代-6H-嘧啶-1 -基曱基]千腈或其鹽的組合。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以通過組合作為活性成分的非胰島素分泌型降 血糖藥和化合物(I)或化合物(II)而獲得。這些活性成分可以各自或同時與藥 理學(xué)上可接受的載體載體一起制成制劑。
本文中，對于藥理學(xué)上可接受的載體，使用的是常規(guī)用作醫(yī)藥制劑材料 的各種有機(jī)或無機(jī)載體材料。它們可以作為用于固體制劑的賦形劑、潤滑劑、 粘合劑或崩解劑；和用于液體制劑的溶劑、增溶劑、混懸劑、等滲劑、緩沖 劑、安撫劑等而混合在一起。當(dāng)需要時，可以使用醫(yī)藥制劑的添加劑，如防 腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
所述賦形劑的優(yōu)選實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、淀粉、 預(yù)膠化淀粉、糊精、微晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、 阿拉伯膠、支鏈淀粉、輕質(zhì)硅酸酐(light anhydrous silicic acid)、合成珪酸鋁、 石圭臥復(fù)4呂4美(magnesium aluminate metasilicate)等。
所述潤滑劑的優(yōu)選實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸釣、滑石、膠體二氧化硅等。
所述粘合劑的優(yōu)選實例包括預(yù)膠化淀粉、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、曱
纖維素、羧曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、 海藻糖、糊精、支鏈淀粉、羥丙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、聚乙烯吡咯 烷酮等。
所述崩解劑的優(yōu)選實例包括乳糖、蔗糖、淀粉、羧曱基纖維素、羧曱基 纖維素鈣、交聯(lián)羧曱纖維素鈉、羧曱基淀粉鈉、輕質(zhì)硅酸酐、低取代的羥丙 基纖維素等。
所述溶劑的優(yōu)選實例包括注射用水、生理鹽水、林格液、乙醇、丙二醇、 聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉子油等。
所述增溶劑的優(yōu)選實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯 曱酸千基酯、乙醇、三氨基曱烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、 水楊酸鈉、乙酸鈉等。
所述混懸劑的優(yōu)選實例包括表面活性劑如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸 鈉、氨基丙酸月桂酯、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、單硬脂酸甘油酯等； 親水性聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維 素、羥曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等；聚山梨酯、聚氧乙烯 氫化蓖麻油等。
所述等滲劑的優(yōu)選實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等。
所述緩沖劑的優(yōu)選實例包括磷酸鹽緩沖液、乙酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖 液、檸檬酸鹽緩沖液等。
所述安撫劑的優(yōu)選實例包括千醇等。
所述防腐劑的優(yōu)選實例包括對羥基苯曱酸酯類、氯丁醇、千醇、苯乙基 醇、脫氬醋酸、山梨酸等。
所述抗氧化劑的優(yōu)選實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。
所述著色劑的優(yōu)選實例包括水溶性可食用的焦油色素(例如，食用色素 如食品紅第2和3號、食品黃第4和第5號、食品藍(lán)第1和第2號等)、水不溶的 色淀(例如上述水溶性可食用的焦油色素的鋁鹽)、天然色素(例如(3-胡蘿 卜素、葉綠素、氧化鐵紅和氧化鐵黃)等。
所述甜味劑的優(yōu)選實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿司帕坦、甜菊(stevia)等。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑的劑型的實例包括口服制劑如片劑(包括糖衣片
劑、薄膜包衣的片劑、舌下片劑、口腔崩解片劑)、膠嚢(包括軟膠嚢和微 嚢)、顆粒劑、粉末、錠劑、糖漿、乳劑、混懸劑、膜劑(例如，口腔崩解
膜)等；或腸胃外制劑如注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈注射、肌內(nèi)注射 和腹腔內(nèi)注射)、外用制劑(例如，鼻內(nèi)給藥制劑、透皮給藥制劑和軟膏)、 栓劑(直腸栓劑和陰道栓劑)、丸劑、滴劑、滴眼劑、肺部制劑(吸入劑) 等。此外，這些制劑可以是控制釋放制劑(例如，緩釋纟敫膠嚢)，例如速釋 制劑或緩釋制劑。這些制劑中，優(yōu)選在便利或順應(yīng)性方面較優(yōu)的口服制劑。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以根據(jù)醫(yī)藥制劑領(lǐng)域常規(guī)使用的方法制備，例如 曰本藥典中所述的方法等。
盡管本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑中活性成分(非胰島素分泌型降血糖藥、和/
或化合物(i)或化合物(n))的含量隨著活性成分的種類、制劑的大小等而改
變，^旦例如其可以為l-90wt%,優(yōu)選5-80wt0/0。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑中，非胰島素分泌型降血糖藥、和化合物(I)或化合 物(II)的混合比例可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、目標(biāo)疾病、劑型、藥劑的 組合等而合適的確定。例如，相對于1重量份的所述非胰島素分泌型降血糖 藥，化合物(I)或化合物(II)通常以約0.005-200重量份、優(yōu)選約0.01-100重量
份的量使用。
對本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑的給藥方式?jīng)]有特別的限定，給藥時非胰島素分 泌型降血糖藥、和化合物(i)或化合物(n)組合使用即可。所述給藥方式例如
包括
(l)給藥通過同時配制非胰島素分泌型降血糖藥、和化合物(I)或化合物 (n)而得的單一制劑，(2)按照相同的給藥途徑，同時給藥通過分別配制非 胰島素分泌型降血糖藥、和化合物(i)或化合物(n)而得的兩種制劑，(3)按照 相同的給藥途徑，在不同的時間給藥通過分別配制非胰島素分泌型降血糖 藥、和化合物(i)或化合物(n)而得的兩種制劑，(4)按照不同的給藥途徑，同 時給藥通過分別配制非胰島素分泌型降血糖藥、和化合物(i)或化合物(ii)而
得的兩種制劑，(5)按照不同的給藥途徑，在交錯的時間給藥通過分別配制
非胰島素分泌型降血糖藥、和化合物(I)或化合物(II)而得的兩種制劑(例如 按照先是非胰島素分泌型降血糖藥，然后是化合物(I)或化合物(II)的順序給 藥，或者按照相反的順序)等。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以安全地向哺乳動物(如人、小鼠、大鼠、兔子、
狗、貓、牛、馬、豬、猴)口服或腸胃外給藥。
特別是，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑對2型糖尿病患者有效，而且對患有胰腺 疲勞的2型糖尿病患者有效。本文中，可以使用HOMA-(3作為指標(biāo)對胰腺 疲勞進(jìn)行定義。例如，HOMA-(3是由[空腹時血中胰島素含量(fxU/mL)x 360]/[空腹時血糖含量(mg/dL)-63](。/。)計算而得，并且當(dāng)HOMA-(3不大于 50%、優(yōu)選不大于30%時，胰腺處于疲勞狀態(tài)。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑的劑量可與做為活性成分得非胰島素分泌型降血 糖藥、或化合物(I)或化合物(II)的劑量相似，并且可以根據(jù)給藥對象、給藥 途徑、目標(biāo)疾病、劑型、藥劑的組合等而合適的確定。
所述非胰島素分泌型降血糖藥、和化合物(I)或化合物(II)的劑量可以才艮 據(jù)它們的臨床劑量而合適的確定。
對于成年患者(體重60kg)，所述非胰島素分泌型降血糖藥的劑量，例 如通常為每人0.01-5000 mg/天、優(yōu)選0.1-3000 mg/天。該劑量可以一天分2 次或3次給藥。
當(dāng)胰島素敏化劑用作非胰島素分泌型降血糖藥時，對于成年患者(體重 60kg)，所述胰島素敏化劑的劑量通常為每人0.1-100 mg/天、優(yōu)選l-60mg/ 天。
特別是，當(dāng)所述胰島素敏化劑是鹽酸吡格列酮時，對于成年患者(體重 60kg)，鹽酸吡格列酮的有效量通常為每人以吡格列酮計為7.5-60 mg/天、優(yōu) 選15-45 mg/天。
當(dāng)所述胰島素敏化劑是馬來酸羅格列酮時，對于成年患者(體重60kg)， 馬來酸羅格列酮的有效量通常為每人l-12mg/天、優(yōu)選2-8mg/天。
當(dāng)雙胍(優(yōu)選鹽酸二曱雙胍)被用作非胰島素分泌型降血糖藥時，對于 成年患者(體重60kg),雙胍(優(yōu)選鹽酸二曱雙胍)的劑量通常為每人125-2550 mg/天、優(yōu)選250-2550 mg/天。
當(dāng)ot-葡萄糖苦酶抑制劑被用作非胰島素分泌型降血糖藥時，對于成年患 者(體重60kg)， ot-葡萄糖苷酶抑制劑的劑量通常為每人0.01 - 1000mg/天、 優(yōu)選0.1 -500mg/天。特別是，當(dāng)ot-葡萄糖苷酶抑制劑是伏格列波糖時，對 于成年患者(體重60kg)，伏格列波糖的有效量通常為每人0.1-2mg/天、 優(yōu)選0.1 - lmg/天。
此外，當(dāng)a-葡萄糖苷酶抑制劑是阿卡波糖時，對于成年患者(體重60kg )，
阿卡波糖的有效量通常為每人10-500mg/天、優(yōu)選20-200mg/天。
對于成年患者(體重60kg),化合物(I)或化合物(II)的劑量例如通常為每 人0.1 - 1000 mg/天、優(yōu)選1 - 500 mg/天。該劑量可以一天分2次或3次給藥。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑具有優(yōu)異的胰腺保護(hù)作用。所述胰腺保護(hù)作用的例 子包括胰腺胰島素含量增加作用作用、防止或治療胰腺疲勞作用、胰腺((3 細(xì)胞)功能改善的作用、胰腺G3細(xì)胞)再生、促進(jìn)胰腺(p細(xì)胞)再生的作用、 葡萄糖毒性抑制作用、脂肪毒性抑制作用、糖脂毒性抑制作用、氧化應(yīng)激抑 制作用、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制作用、胰腺p細(xì)胞調(diào)亡抑制作用、胰島素分泌增 強(qiáng)作用等。在本文中，胰島素分泌增強(qiáng)作用可以通過計算給藥對象的血漿胰 島素值和血漿葡萄糖值的比值而進(jìn)行評估，其中"血漿胰島素值/血漿葡萄糖 值，，增加則意味著胰島素分泌增強(qiáng)。所述胰腺保護(hù)作用優(yōu)選為胰腺胰島素含 量增加作用。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑顯示出協(xié)同的胰腺保護(hù)作用。在本文中，所述"協(xié) 同的胰腺保護(hù)作用"是指胰腺保護(hù)作用高于"單獨(dú)的非胰島素分泌型降血糖
藥的胰腺保護(hù)作用"和"單獨(dú)的化合物(i)或化合物(n)的胰腺保護(hù)作用，，的 總和。
在本說明書中，所述"胰腺胰島素含量"是指胰腺中的胰島素含量。根 據(jù)自身已知的方法從測試動物的胰腺組織中提取胰島素，根據(jù)自身已知的方 法測定該胰島素而獲得所述"胰腺胰島素含量"。測量胰島素的方法可以是 任意的，只要可以測量胰島素。具體地，使用一種抗胰島素抗體的放射免疫
或酶免疫法；或使用具有不同抗原表位的兩種抗胰島素抗體的酶免疫法可以 被采用。
此外，所述"胰腺胰島素含量"還可以以胰腺胰島素mRNA或胰腺(3 細(xì)胞的數(shù)量作為指標(biāo)進(jìn)行評價。
本文中，所述胰腺胰島素mRNA和胰腺卩細(xì)胞的數(shù)量可以由自身已知的 方法測得。例如，使用抗胰島素抗體的組織染色方法通常被用于測量胰腺p 細(xì)胞的數(shù)量。此外，可以使用^^測胰島素mRNA的原位雜交法、包括用對選 擇性表達(dá)于胰腺(3細(xì)胞的蛋白質(zhì)高度特異性結(jié)合的內(nèi)源性或外源性物質(zhì)進(jìn) 行標(biāo)記、將所述標(biāo)記的物質(zhì)給予測試動物，其后測量所述標(biāo)記活性的方法等。 上述內(nèi)源性或外源性物質(zhì)可以例如用放射性同位素、發(fā)光物質(zhì)(低分子量化
合物或蛋白質(zhì)例如螢光素酶、GFP等)、熒光物質(zhì)等。
并且，所述"胰腺胰島素含量"還可以通過已知的用于推定殘留胰腺p 細(xì)胞的數(shù)量的方法來評價。對于這樣的方法，例如可以提及的是包括胰高血 糖素負(fù)荷測試和測量血中活化的胰島素或C-肽的方法。另外，葡萄糖負(fù)荷測 試可以代替胰高血糖素負(fù)荷測試，可以測量血中活化的胰島素或C-肽。另外， 可以不進(jìn)行胰高血糖素負(fù)荷測試，測量血中活化的胰島素或C-肽。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑用于預(yù)防或治療糖尿病[例如，l型糖尿病、2型糖 尿病、1.5型糖尿病(LADA (成人隱匿性自身免疫糖尿病))、妊娠糖尿病、 胰島素分泌-不足糖尿病、肥胖性糖尿病、IGT (葡萄糖耐量減少)、IFG(空 腹葡萄糖減少)，IFG(空腹血糖受損)]、糖尿病并發(fā)癥[例如，神經(jīng)病、腎病、 視網(wǎng)膜病、白內(nèi)障、大血管病變、動脈硬化、骨質(zhì)減少、糖尿病性高滲性昏 迷、傳染性疾病(例如呼吸道感染、尿路感染、消化道感染、皮膚軟組織感 染和下肢感染)、糖尿病壞疽、口干燥、聽覺減退、腦血管疾病和外周血循 環(huán)疾病]等。此外，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以抑制糖尿病發(fā)展為糖尿病并發(fā) 癥(特別是，糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性腎病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、或動脈 硬化)。
在具有高于正常水平的血糖水平的哺乳動物中，高血糖本身降低了胰腺 胰島素含量，因此本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可用于將具有高于正常水平的血糖水 平的哺乳動物的血糖水平正?；?。并且，在具有高于正常水平的血糖水平的 哺乳動物中，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可用于胰腺(P細(xì)胞)功能低下且出現(xiàn)胰島 素分泌-不足癥狀的哺乳動物。
此外，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以增加胰腺胰島素mRNA的數(shù)量。本發(fā) 明的胰腺保護(hù)劑抑制由于糖尿病導(dǎo)致的葡萄糖毒性、脂肪毒性、糖脂肪毒性、 氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等引起的胰腺疲勞，并且可以維持葡萄糖-依賴性胰 島素分泌活性，其是胰腺(3細(xì)胞的一項重要功能。此外，本發(fā)明的胰腺保護(hù) 劑可以抑制糖尿病導(dǎo)致的胰腺P細(xì)胞死亡，和促進(jìn)胰腺P細(xì)胞的再生或復(fù)制。 另外，本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以促進(jìn)胰腺(3細(xì)胞的巨大化。
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑可以與其它藥物(下文中簡稱為并用藥物)組合使 用，只要作為活性成分的非胰島素分泌型降血糖藥、和化合物(I)或化合物(II) 不會受到不利的影響。
本文中，所述"并用藥物"可以提及的是糖尿病治療劑、糖尿病并發(fā)癥 治療劑、高脂血癥治療劑、降壓藥物、抗肥胖藥物、利尿劑、抗血栓劑等。
對于本發(fā)明胰腺保護(hù)劑和并用藥物的給藥時間沒有限制。它們可以同時 給藥于給藥對象或以交錯的方式給藥。另外，本發(fā)明胰腺保護(hù)劑和并用藥物 可以以各自含有活性成分的兩種制劑的形式給藥，或者可以以含有兩方面活 性成分的單一制劑的形式給藥。
并用藥物的劑量可以根據(jù)臨床采用的劑量合適的確定。本發(fā)明胰腺保護(hù) 劑和并用藥物的比例可以根據(jù)給藥對象、給藥途徑、目標(biāo)疾病、癥狀、組合 等等合適的確定。例如，當(dāng)給藥對象是人時，并用藥物以相對于每重量份的
本發(fā)明胰腺保護(hù)劑活性成分為0.01-100重量份的量使用。
對于上述糖尿病治療劑，例如可以提及的是胰島素制劑(例如從牛和豬
的胰腺中提取的動物胰島素制劑；通常利用大腸桿菌或酵母進(jìn)行基因?qū)W合成 的人胰島素制劑；胰島素鋅；魚精蛋白胰島素鋅；胰島素片段或衍生物(如 INS-1)、 GLP-1受體激動劑[例如GLP-1、麗-2211、 AC-2993 (exendin-4)、 BIM-51077、 Aib(8,35)hGLP-l(7,37)NH2]、胰島淀粉樣多肽(T S U 乂)激動劑 (例如普蘭林肽)、磷酸酪氨酸磷酸酯酶抑制劑(例如釩酸鈉)、(33激動劑(例 如AJ-9677)、糖異生抑制劑(例如糖原磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酯 酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑)、SGLT(鈉糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白)抑制劑(例如T-1095 )、 脂聯(lián)蛋白或其激動劑、IKK抑制劑(例如AS-2868)、來普汀耐受改善的藥 物、葡萄糖激酶活化劑(例如Ro-28-1675 )、 JNK抑制劑、GSK3卩抑制劑等 等。
糖尿病并發(fā)癥的治療劑的例子包括醛糖還原酶抑制劑(例如托瑞司他、 依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非達(dá)司他、Ranirestat等)、神 經(jīng)營養(yǎng)因子及其增加藥物(例如NGF、 NT-3、 BDNF、 WOO 1/14372中所述 的神經(jīng)營養(yǎng)因子產(chǎn)生分泌促進(jìn)劑(例如4-(4-氯苯基)-2-(2-曱基-l-咪唑 基)-5-[3-(2-曱基苯氧基)丙基]嗯唑))、神經(jīng)再生促進(jìn)劑(例如Y-128)、 PKC 抑制劑(例如Ruboxistaurin mesylate )、 AGE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉 定、N-苯曱酰曱基噻唑錯溴化物(N-phenacylthiazoliumbromide)(ALT766)、 EXO-226)、活性氧清除劑(例如^5克辛酸)、腦血管擴(kuò)張劑(例如;5充必利、美 西律)和調(diào)亡信號調(diào)節(jié)激酶-l(ASK-l)抑制劑。
高脂血癥治療劑的例子包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如普伐他汀、 辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、伊伐他汀、羅蘇伐他汀、匹
伐他汀及其鹽(例如鈉鹽、鉤鹽)、角鯊烯合酶抑制劑(例如WO97/10224 中所述的化合物，如^[[(311,58)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二曱基丙基)-7-氯-5-(2，3-二曱氧基苯基)-2-氧代-l,2，3,5-四氫-4,l-苯并氧氮雜革-3-基]乙?；鵠哌啶-4國 乙酸等)、貝特類化合物(例如苯扎貝特、氯貝特、雙貝特、克利貝特)、ACAT 抑制劑(例如阿伐麥布、依魯麥布(Eflucimibe))、陰離子交換樹脂(例如考 來烯胺)、普羅布考、煙酸藥物(例如尼可莫爾、戊四煙酯)、二十六烷五烯 酸乙酯(ethyl icosapentate )、植物甾醇(例如豆固醇、y-谷維素)等。
降壓藥物的例子包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利、依那普 利、地拉普利)、血管緊張素II拮抗劑(例如坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普 沙坦、纈沙坦、替米沙坦、依貝沙坦、他索沙坦、l-[[2，-(2,5-二氫-5-氧代 -4H-l,2，4-嚼二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基]曱基]-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧酸)、鉤拮 抗劑(例如馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、鉀通 道開放劑(例如左色滿卡林、L-27152、 AL0671、 NIP-121 )、可樂定等。
抗肥胖藥物的例子包括作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抗肥胖藥物(例如，右芬 氟拉明、芬氟拉明、芬特明、西布曲明、安非拉酮、右旋安非他明、馬吲哚、 苯丙醇胺、氯千雷司；MCH受體拮抗劑(例如SB-568849; SNAP-7941; WO01/82925和WO01/87834中包括的化合物)；神經(jīng)肽Y拮抗劑(例如 CP-422935 );大麻素受體拮抗劑(例如SR-141716、 SR-147778);胃饑餓素 (ghrelin)拮抗劑；胰脂肪酶抑制劑(例如奧利司他、ATL-962、卩3激動劑(例 如AJ-9677)、肽減食欲劑(例如來普汀、CNTF(睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子))、縮膽 嚢素激動劑(例如林替曲特、FPL-15849)等。
利尿劑的例子包括黃噪呤衍生物(例如水楊酸鈉和可可堿、水楊酸釣和 可可堿)、噻嗪類制劑(例如乙噻嗪、環(huán)戊噻。秦、三氯噻嗪、氬氯p塞溱、氬 氟謹(jǐn) 秦、千氫氯噻。秦、戊氟噻。秦、泊利噻溱、曱氯p塞，秦)、抗醛甾酮制劑(例 如螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶)、碳酸脫水酶抑制劑(例如乙酰唑胺)、氯苯磺酰胺制 劑(例如氯噻酮、美夫西特、吲達(dá)帕胺)、阿佐塞米、異山梨醇、依他尼酸、 吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
抗血栓劑的例子包括肝素(例如肝素鈉、肝素釣、達(dá)肝素鈉)、華法林 (例如華法林鉀)、抗凝血酶藥物(例如阿加曲班(aragatroban))、溶血栓劑 (例如尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、 血小板凝聚抑制劑(例如鹽酸塞氯匹定、西洛他唑、二十六烷五烯酸乙酯、
貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯)等。
本發(fā)明還涉及"包含化合物(I)或化合物(II)的胰腺保護(hù)劑"。
所述"包含化合物(I)或化合物(II)的胰腺保護(hù)劑"可以按照上述本發(fā)明
胰腺保護(hù)劑的方法中相同的方式使用化合物(i)或化合物(n)制備得到。所述 "包含化合物(i)或化合物(n)的胰腺保護(hù)劑"具有優(yōu)異的胰腺保護(hù)作用，優(yōu) 選胰腺胰島素含量增加作用，并且像上述本發(fā)明胰腺保護(hù)劑那樣，可用于預(yù) 防或治療糖尿病等。
化合物(i)或化合物(n)還可以用作對于磺酰脲二次無效的糖尿病的治療 劑，并且即使對于那些磺酰脲化合物和速效性胰島素分泌促進(jìn)藥物不能提供 胰島素分泌作用，由此導(dǎo)致不能由其獲得充足的血糖降低作用的糖尿病患 者，也提供了優(yōu)異的胰島素分泌作用和血糖降低作用。
本文中，對于磺酰脲化合物，可以提及的是具有磺酰脲骨架的化合物、 其衍生物，例如甲苯> 黃丁脲、格列本脲、格列齊特、氯^t丙脲、妥拉磺脲、 醋酸己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡。秦、格列丁唑等。
對于速效性胰島素分泌促進(jìn)藥物，可以提及的是沒有磺酰脲骨架但像磺 酰脲化合物那樣促進(jìn)由胰腺p細(xì)胞的胰島素分泌的化合物，例如列奈化合物， 如瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈、其釣鹽水合物等等。
另外，所述"包含化合物(i)或化合物(n)的胰腺保護(hù)劑"也可以與上述 并用藥物組合^f吏用。
本發(fā)明根據(jù)下述實驗例進(jìn)行更詳細(xì)地解釋。它們不限制本發(fā)明并且本發(fā) 明可以在不偏離本發(fā)明范圍的范圍內(nèi)變動。
使用BKS.Cg-十Leprdb/+Leprdb/Jcl小鼠(以下簡稱為db/db小鼠)(6-周 齡，雄性，Clea Japan公司)作為具有降低的胰腺胰島素含量(胰腺疲勞的 2型糖尿病模型)糖尿病模型，和使用BKS.Cg-m +/+ Leprdb/Jcl小鼠(以下 簡稱為db/+n^J、t) (6-周齡，雄性，Clea Japan公司)作為正常模型，研究 了非胰島素分泌型降血糖藥和化合物A的組合所提供的胰腺胰島素含量增 加作用。
首先，將db/db小鼠(16只)分為A和B兩組(每組8只)，向A組(對 照組)給予粉末食物(商品名CE-2， Clea Japan公司，下文名稱相同)，向
B組給予含有鹽酸吡格列酮(0.0075(w/w)%，以吡格列酮計)和化合物A (0.03(w/w)。/。游離形式的化合物A)的粉末食物[B組中吡格列酮和游離形式化 合物A的劑量分別為14.1±0.8 (平均值士SD)mg/kg體重/天和56.5±3.1 (平均 值士SD)mg/kg體重/天],每組連續(xù)喂食25天。
此外，向db/+m小鼠(4只)連續(xù)給予粉末食物25天，這些小鼠作為 組C (正常組)。
在上述組A-C的小鼠中沒有觀察到顯著的食物攝取差異。
在上述組A-C中，在開始給予粉末食物起的第27天，從小鼠中分離胰 腺，測定胰腺胰島素含量。
胰腺胰島素含量按如下測定。
首先，將小鼠胰Ai在IO倍重量的74°/。乙醇(含有0.15mM鹽酸)中勻 漿。在4°C避光條件下將所得均漿液靜置過夜，然后在15000 rpm下離心5 分鐘。所得上清液用含有0.1。/。BSA (牛血清白蛋白)的PBS(-)(磷酸鹽緩 沖鹽水)適當(dāng)稀釋。所述稀釋的溶液的胰島素含量使用放射免疫法(商品名 大鼠胰島素放射免疫試劑盒，由RINCO Research, U.S.A.生產(chǎn))測定，并計 算每胰腺組織重量的胰島素含量。
結(jié)果顯示在表l中。表中所給出的數(shù)值為平均值(組A和B中i^8;
組C中n=4) 士標(biāo)準(zhǔn)偏差。
胰腺胰島素含量(ng/mg組織)
組胰腺胰島素含量
組A(對照)44.0 ± 17
組B (p比才各列酮+化合物A)200.1 ± 138
組C(正常組)198.9 ± 16
如表1中所示，非胰島素分泌型降血糖藥和化合物A的組合使用提供 了優(yōu)異的胰腺胰島素含量增加作用。
還進(jìn)一步研究了由非胰島素分泌型降血糖藥和化合物A的組合使用所 提供的胰腺胰島素含量增加作用。
將db/db小鼠(24只；雄性、6-周齡、CLEAJapan公司)分為4組A-D (每組6只小鼠)，向組A (對照組)給予粉末食物(商品名CE-2， Clea Japan 公司，下文名稱相同)，向組B給予含有伏格列波糖(0.001 (w/w)%)的粉末 食物[組B的伏格列波糖劑量為1.8士0.2(平均值士SD)mg/kg體重/天]，向組C 給予含有化合物A(0.03 (w/w)。/。游離形式的化合物A)的粉末食物[組C的游 離形式的化合物A的劑量為72.8土4.4(平均值士SD)mg/kg體重/天]，向組D 給予含有伏格列波糖(0.001 (w/w)。/o)和化合物A(0.03 (w/w)。/。游離形式的化 合物A)的粉末食物[組D的伏格列波糖和游離形式的化合物A的劑量分別 為1.8±0.3 (平均值士SD) mg/kg體重/天和53.8±9.2 (平均值土SD) mg/kg體重/ 天]，每組連續(xù)喂食27天。
在上述組A-D的小鼠中沒有觀察到顯著的食物攝取差異。
在上述組A-D中，在開始給予粉末食物起的第29天，從小鼠中分離胰 腺，測定胰腺胰島素含量。
胰腺胰島素含量按如下測定。
每胰腺組織重量的胰島素含量按照實驗例1相同的方式計算。結(jié)果顯示 在表2中。表中所給出的數(shù)值為平均值(n-6)士標(biāo)準(zhǔn)偏差。 [表2]
胰腺胰島素含量(ng/mg組織)_
組_胰腺胰島素含量_
組A(對照) 58.0 ±23.1
組B (伏格列波糖) 198.1 土 169.8
組C (化合物A) 92.0 ± 37.0
組D (伏格列波糖+化合物A) 492.0 ± 189.5
如表2中所示，非胰島素分泌型降血糖藥和化合物A的組合使用提供 了優(yōu)異的胰腺胰島素含量增加作用。
研究了由非胰島素分泌型降血糖藥和化合物B的組合所提供的胰腺胰 島素含量增加作用。
將db/db小鼠(28只，雄性、6-周齡、CLEA Japan公司)分為4組A-D
(每組7只小鼠)，向組A(對照組)給予粉末食物(商品名CE-2, CleaJapan 公司，下文名稱相同)，向組B給予含有鹽酸吡格列酮(0.0075(w/w)%，以 吡格列酮計)的^f分末食物[組B的吡格列酮劑量為17.7士1.7(平均值士SD) mg/kg體重/天],向組C給予含有化合物B (0.03 (w/w)。/。游離形式的化合物 B)的粉末食物[組C的游離形式的化合物B的劑量為74.7±6.3 (平均值士SD) mg/kg體重/天]，向組D給予含有鹽酸吡格列酮(0.0075 (w/w)% ，以吡格列 酮計)和化合物B (0.03 (w/w)。/。游離形式的化合物B)的粉末食物[組D的吡 格列酮和游離形式的化合物B的劑量分別為15.8±1.2 (平均值土SD)mg/kg體 重/天和63.1±4.9 (平均值士SD) mg/kg體重/天],每組連續(xù)喂食26天。
在上述組A-D的小鼠中沒有觀察到顯著的食物攝取差異。
在上述組A-D中，在開始給予粉末食物起的第28天，從小鼠中分離胰 腺，測定胰腺胰島素含量。 '
每胰腺組織重量的胰島素含量按照實驗例1相同的方式計算。結(jié)果顯示 在表3中。表中所給出的數(shù)值為平均值(!1=7)±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
胰腺胰島素含量(ng/mg組織)_
組_胰腺胰島素含量
組A(對照) 33.7 ± 10.8
組B (吡才各列酮) 74.8 士 21.5
組C(化合物B) 58.1 ±17.0
組D (吡格列酮+化合物B) 173.1 ± 67.1
如表3中所示，非胰島素分泌型降血糖藥和化合物B的組合提供了優(yōu) 異的胰腺胰島素含量增加作用。
研究了由非胰島素分泌型降血糖藥和化合物C的組合所提供的胰腺胰 島素含量增加作用。
將db/db小鼠(28只，雄性、6-周齡、CLEA Japan公司)分為4組A-D (每組7只小鼠)，向組A(對照組)給予粉末食物(商品名CE-2， Clea Japan 公司，下文名稱相同)，向組B給予含有鹽酸吡格列酮(0.0075(w/w)o/o，以
吡格列酮計)的粉末食物[組B的吡格列酮劑量為nJ士l/7(平均值土SD) mg/kg體重/天]，向組C給予含有化合物C(O.l (w/w)。/。游離形式的化合物C) 的粉末食物[組C的游離形式的化合物C的劑量為245.8±17.3 (平均值士SD) mg/kg體重/天]，向組D給予含有鹽酸吡格列酮(0.0075 (w/w)%,以吡格列 酮計)和化合物C (0.1 (w/w)。/。游離形式的化合物C)的粉末食物[組D的敗格 列酮和游離形式的化合物C的劑量分別為17.3±1.3 (平均值士SD) mg/kg體重/ 天和230.3±17.5 (平均值士SD) mg/kg體重/天],每組連續(xù)喂食26天。
在上述組A-D的小鼠中沒有觀察到顯著的食物攝取差異。
在上述組A-D中，在開始給予粉末食物起的第28天，從小鼠中分離胰 腺，測定胰腺胰島素含量。
每胰腺組織重量的胰島素含量按照實驗例1相同的方式計算。結(jié)果顯示 在表4中。表中所給出的數(shù)值為平均值(11=7)±標(biāo)準(zhǔn)偏差。
胰腺胰島素含量(ng/mg組織)_
組_胰腺胰島素含量
組A(對照) 33.7 ± 10.8
組B(吡格列酮) 74.8 ±21.5
組C(化合物C) 57.2 ± 17.8
組D (吡格列酮+化合物C) 116.1 ± 47.8
如表4中所示，非胰島素分泌型降血糖藥和化合物C的組合提供了優(yōu) 異的胰腺胰島素含量增加作用。
工業(yè)實用性
本發(fā)明的胰腺保護(hù)劑提供了優(yōu)異的胰腺胰島素含量增加作用并可用于 治療糖尿病等。
本申請是基于在日本提交的專利申請第2005-379407號(申請日期2005 年12月28日)和第2006-061722號(申請日期2006年3月7日)，它們 的內(nèi)容在此全部合并引入。
權(quán)利要求
1. 一種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥與化合物(I)或與化合物(II)的組合，其中化合物(I)是由式(I)表示的化合物或其鹽其中M是N或CR4；Q1和Q2各自獨(dú)立地選自CO、CS、SO、SO2和C＝NR1；R2是氫原子、或選自下述的基團(tuán)(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基(C1-5)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基(C1-5)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、(C6-10)芳基、雜芳基、羥基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；R3是選自下述的基團(tuán)全鹵代(C1-10)烷基、氨基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C6-10)芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)，和取代或未取代的3-、4-、5-、6-或7-元環(huán)；R4是氫原子、或選自下述的基團(tuán)鹵素、全鹵代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C6-10)芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、雜芳氧基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；R1是氫原子、或選自下述的基團(tuán)(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基，和雜(C4-12)雙環(huán)芳基(這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；L是在L所連接的X和環(huán)之間提供相當(dāng)于1、2或3個原子的間隔的連接基(所述連接基的原子選自碳原子、氧原子、氮原子和硫原子)；和X是選自下述的基團(tuán)(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、(C6-10)芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、(C6-10)芳基、雜芳基、羥基、(C1-10)烷氧基、(C6-10)芳氧基、雜芳氧基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)，和化合物(II)是由式(II)表示的化合物或其鹽其中Q選自CO、SO、SO2和C＝NR7；Z是選自下述的基團(tuán)鹵素、全鹵代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硫基、(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺酰基和亞磺?；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)，和取代或未取代的4-、5-、6-或7-元環(huán)；R8和R9各自獨(dú)立地為氫原子、或選自下述的基團(tuán)鹵素、全鹵代(C1-10)烷基、氨基、氰基、硝基、硫基、(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C8-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺?；?C1-3)烷基、亞磺酰基(C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；R7是氫原子、或選自下述的基團(tuán)(C1-10)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、雙環(huán)芳基和雜雙環(huán)芳基(這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)；La是在La所連接的Xa和環(huán)之間提供相當(dāng)于0-6個原子的間隔的連接基；Xa是選自下述的基團(tuán)(C1-10)烷基、(C3-12)環(huán)烷基、雜(C3-12)環(huán)烷基、芳基(C1-10)烷基、雜芳基(C1-5)烷基、(C9-12)雙環(huán)芳基、雜(C4-12)雙環(huán)芳基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亞磺?；?C1-3)烷基、亞氨基(C1-3)烷基、氨基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、鏈烯基、炔基、羰基、氰基、亞氨基、磺?；蛠喕酋；?這些基團(tuán)各自可以被取代或未被取代)。
2. 權(quán)利要求l的藥物.，其中所述非胰島素分泌型降血糖藥是胰島素敏化劑。
3. 權(quán)利要求2的藥物，其中所述胰島素敏化劑是吡格列酮或其鹽。
4. 權(quán)利要求l的藥物，其中所述非胰島素分泌型降血糖藥是雙胍。
5. 權(quán)利要求4的藥物，其中所述雙胍是二曱雙胍或其鹽。
6. 權(quán)利要求l的藥物，其中所述非胰島素分泌型降血糖藥是a-葡萄糖 苷酶抑制劑。
7. 權(quán)利要求6的藥物，其中所述a-葡萄糖苷酶抑制劑是伏格列波糖。
8. —種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[[6-[(3R)-3-氨基-l-哌咬基]-3，4-二氫-3-曱基-2,4-二氧代-l(2H)-嘧咬基]曱基]芐腈或其鹽 的組合。
9. 一種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和2-[[6-[(3R)-3-氨基-1 -哌咬基]-3 ，4-二氫_3-曱基_2，4_二氧代-1 pH)-嘧咬基]甲基]4-氟卡腈或 其鹽的組合。
10. —種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型卩爭血糖藥和2-[2-(3-(11)-氨基哌啶-1 -基)-5-氟-6-氧代-611-嗜啶-1 -基曱基]千腈或其鹽的組合。
11. 一種哺乳動物的胰腺保護(hù)方法，其包括向所述哺乳動物給藥非胰島 素分泌型降血糖藥和化合物(I)，或非胰島素分泌型降血糖藥和化合物(II)， 其中化合物(I)是由式(I)表示的化合物或其鹽其中各個符號如權(quán)利要求1中所定義，和化合物(ii)是由式(ii)表示的化合物或其鹽<formula>formula see original document page 5</formula>其中各個符號如權(quán)利要求l中所定義。
12. —種非胰島素分泌型降血糖藥和化合物(i)，或非胰島素分泌型降血糖藥和化合物(n)用于制備胰腺保護(hù)劑的用途，其中化合物(i)是由式(i)表示的化合物、或其鹽其中各個符號如權(quán)利要求1中所定義，和化合物(n)是由式(n)表示的化合物或其鹽:其中各個符號如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種胰腺保護(hù)劑，其包含非胰島素分泌型降血糖藥和式(I)表示的化合物或其鹽(其中各個符號如說明書中所述)，或非胰島素分泌型降血糖藥和式(II)表示的化合物或其鹽(其中各個符號如說明書中所述)。
文檔編號A61P1/18GK101389339SQ20068005354
公開日2009年3月18日 申請日期2006年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月28日
發(fā)明者森藤雄亮, 武內(nèi)浩二 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社