專利名稱：：艾普拉唑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含具有平均粒徑為約0.1微米~約100微米的活性成分固體顆粒的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及使用本發(fā)明的藥物組合物治療需要此治療的患者中的胃腸道疾病或慢性咳嗽的方法。
背景技術(shù)：
：胃是消化器官。它具有類氣嚢形狀，并位于食管和腸之間。幾乎每一種動物都有胃。人胃是一個肌肉型彈性梨形口袋，斜橫位于隔膜下的腹腔中。它根據(jù)在機體內(nèi)的位置和其中食物的量改變大小和形狀。胃壁由數(shù)百萬胃腺線型排列，在每餐時總計分泌400-800mL的胃液。在胃腺中發(fā)現(xiàn)三類細胞。這些細胞是壁細胞、"主"細胞和分泌粘液的細胞。壁細胞含有一種稱為HVK+三磷酸腺苷酶的酶。iT/K+三磷酸腺苷酶也稱為"酸泵"或"質(zhì)子泵"。該跨膜蛋白通過主動轉(zhuǎn)運使用ATP能量分泌fiT離子(質(zhì)子)。胃液中H+的濃度可高達0.15M，使得胃液的pH低于l。質(zhì)子泵抑制劑(或"PPIs")是一類通過抑制HT/K+三磷酸腺苷酶而抑制胃酸分泌的藥物化合物。質(zhì)子泵可以活性狀態(tài)或休眠狀態(tài)存在，這在本領(lǐng)域內(nèi)是已知的。PPIs僅與活性質(zhì)子泵結(jié)合。PPIs在壁細胞中代謝為活性次磺酰胺代謝物，它滅活質(zhì)子泵的疏氬基，從而減少氬離子分泌(Langtry和Wilde,"Anupdateofitspharmacologicalpropertiesandclinicalefficacyinthemanagementofacid-relateddisorders,""r"^y，54(3):473-500(1997))。PPIs通常被處方用于短期治療活性十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃食管返流疾病(GERD)、嚴重腐蝕性食管炎、低應(yīng)答性系統(tǒng)性GERD和病理性高分泌病癥如佐林格-埃利森綜合征。這些病癥是由酸和胃蛋白酶產(chǎn)生(攻擊性因子)及粘液、碳酸氫鹽和前列腺素產(chǎn)生(防御性因子)之間失衡引起的。上文所列病癥可出現(xiàn)于健康或嚴重疾病患者中，并可伴發(fā)明顯的胃腸道出血。2-[(4-甲氧基-3-甲基-2-吡啶基)曱基l亞磺?；?-(111-吡咯-1-基)-lH-苯并咪唑，也稱為艾普拉唑(ilaprazole)，用作PPI。制備艾普拉唑的方法描述于美國專利第5,703,097號中。艾普拉唑在酸性條件或中性條件下是不穩(wěn)定的，這在本領(lǐng)域是已知的。就以上而言，美國專利第6,280,773號描述了一種包含5-吡咯基-2-吡啶基曱基亞磺酰基苯并咪唑衍生物如艾普拉唑的微粒，其被堿性化合物穩(wěn)定。本領(lǐng)域內(nèi)需要包含PPIs如艾普拉唑的藥物組合物，該組合物提供改善的生物利用度，并表現(xiàn)-出起效更快，尤其是當與本領(lǐng)域已知的藥物組合物如美國專利第6,280,773號中描述的微粒相比較時。表現(xiàn)出改善的生物利用度，并具有更快的起效作用的包含艾普拉唑的藥物組合物將特別有益于患有胃腸疾病如有癥狀的GERD、消化不良和胃灼熱的患者。
發(fā)明內(nèi)容在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含活性成分的藥物組合物，其中所述的活性成分具有的平均粒徑為約0.1微米~約100微米?？捎糜诮M合物中的活性成分可以是下式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>式J其中Het,是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>H"2是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中苯并咪唑部分中的N表示被R6-R9取代的環(huán)碳原子之一可任選與沒有任何取代基的氮原子交換；Ri、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基垸氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和Rs相同或不同，并選自氫、烷基和芳烷基；IV是氫、卣素、三氟曱基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟代烷基、可進一步被取代的雜環(huán)或毗鄰R6-R9基團形成可進一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R,o是氫或與R3和Ru共同形成亞烷基鏈；以及R,2相同或不同，并選自氫、卣素或烷基。如上文所述，本發(fā)明藥物組合物中的活性成分具有的平均粒徑為約0.1微米~約100微米。更具體而言，該活性成分可具有約0.5微米~約75微米的平均粒徑。優(yōu)選地，活性成分具有的粒徑為約0.75微米約65微米。甚至更優(yōu)選地，活性成分具有的粒徑為約1微米~約50微米。此外，本發(fā)明涉及包含具有的粒徑小于約50微米的固體顆粒的藥物組合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含具有的平均粒徑小于約45微米的活性成分固體顆粒。以及甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含具有的平均粒徑小于約40微米的活性成分固體顆粒。本發(fā)明的藥物組合物除包含活性成分以外還可包含許多其它成分，包括但不限于，至少一種穩(wěn)定劑、表面活性劑、包衣、粘合劑、助流劑、增溶劑、甜味劑和/或調(diào)味劑、填充劑、潤滑劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、保濕劑、乳化劑、防腐劑、泡騰劑、溶液阻滯劑、吸收促進劑、崩解劑或任何上述成分的組合。如果本發(fā)明的藥物組合物包含至少一種穩(wěn)定劑，則所述穩(wěn)定劑可以是IA族金屬、IIA族金屬、IA族金屬的碳酸氫鹽、IIA族金屬的碳酸氫鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂的碳酸氫鹽、鈣的碳酸氫鹽、鋁的碳酸氫鹽、聚合物、海藻酸鈉、甾醇類、脂肪醇或任何上述物質(zhì)的組合。本發(fā)明的藥物組合物可包含至少一種腸溶衣。本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出活性成分的位點特異性吸收。因此，本發(fā)明的組合物，經(jīng)需要此治療的患者吸收后，主要在所述患者的十二指腸區(qū)域、空腸上段(upperjujenum)區(qū)域或在十二指腸和空腸上段的聯(lián)合區(qū)域釋放活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以是顆粒、微顆粒或微粒的形式。本發(fā)明的顆粒、微顆?；蛭⒘？芍糜谝粋€或多個膠嚢中，或壓制成片，以給予需要此治療的患者。在第二個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療胃腸道疾病的方法。該方法包括給予需要此治療的患者治療上有效量的本文所述藥物組合物的步驟?？墒褂们笆龇椒ㄖ委煹奈改c道疾病包括，但不限于，胃灼熱、炎性腸病、克羅恩病、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結(jié)腸炎、憩室炎、胃酸過多癥、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管返流疾病、幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori)相關(guān)的疾病、短腸綜合征、與系統(tǒng)性肥大細胞增多癥或嗜堿細胞性白血病或高組氨酸血癥有關(guān)的過度分泌狀態(tài)，或者任何以上疾病的組合。在第三個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療需要此治療的患者中慢性咳嗽的方法。該方法包括給予需要此治療的患者治療上有效量的本文所述藥物組合物的步驟。在第四個實施方案中，本發(fā)明涉及包含活性成分的藥物組合物，其中所述活性成分具有的平均粒徑為約0.1微米~約100微米?？捎糜谠摻M合物中的活性成分是2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺?；稴-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基l甲基亞碌酰基卜5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，或鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體(cocrystal)或任何以上物質(zhì)的組合。如上文所述，本發(fā)明藥物組合物中的活性成分具有的平均粒徑為約0.1微米~約100微米。更具體而言，活性成分可具有約0.5微米~約75微米的平均粒徑。優(yōu)選地，活性成分具有的粒徑為約0.75微米~約65微米。甚至更優(yōu)選地，活性成分具有的粒徑為約1微米~約50微米。此外，本發(fā)明涉及包含具有的粒徑小于約50微米的固體顆粒的藥物組合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物包含具有的平均粒徑小于約45微米的活性成分固體顆粒。并且甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物包含具有的平均粒徑小于約40微米的活性成分固體顆粒。本發(fā)明的藥物組合物除包含活性成分外還可包含許多其它成分，包括但不限于，至少一種穩(wěn)定劑、表面活性劑、包衣、粘合劑、助流劑、增溶劑、甜味劑和/或調(diào)味劑、填充劑、潤滑劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、保濕劑、乳化劑、防腐劑、泡騰劑、溶液阻滯劑、吸收促進劑、崩解劑或以上任何成分的組合。如果本發(fā)明藥物組合物包含至少一種穩(wěn)定劑，則所述穩(wěn)定劑可以是IA族金屬、IIA族金屬、IA族金屬的碳酸氬鹽、IIA族金屬的碳酸氫鹽、鈉鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂的碳酸氬鹽、釣的碳酸氫鹽、鋁的碳酸氫鹽、聚合物、海藻酸鈉、甾醇類、脂肪醇或任何以上物質(zhì)的組合。本發(fā)明的藥物組合物可包含至少一種腸溶衣。本發(fā)明的藥物組合物表現(xiàn)出活性成分的位點特異性吸收。因此，本發(fā)明的組合物，經(jīng)需要此治療的患者吸收后，主要在所述患者的十二指腸區(qū)域、空腸上段區(qū)域或在十二指腸和空腸上段的聯(lián)合區(qū)域釋放活性成分。本發(fā)明的藥物組合物可以是顆粒、微顆?；蛭⒘５男问?。本發(fā)明的顆粒、微顆?；蛭⒘？芍糜谝粋€或多個膠嚢中，或壓制成片，以給予需要此治療的患者。另外，當在體外溶出試驗儀器l(籃式法)中，在作為溶出介質(zhì)的含約0.5月桂基疏酸鈉的500mL的pH7.5緩沖液中，以約100rpm和約37°C±0.5。C的溫度測定時，在本發(fā)明的藥物組合物中，至少70%、至少75%、至少80%、至少85%或至少90%的2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基]曱基亞磺?；鵯-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-曱氧基J-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體或組合在約20分鐘內(nèi)從組合物中釋放。在第五個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療胃腸道疾病的方法。該方法包含給予需要此治療的患者治療上有效量的本文所述藥物組合物的步驟。可使用上文所述方法治療的胃腸道疾病包括，但不限于，胃灼熱、炎性腸病、克羅恩病、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結(jié)腸炎、憩室炎、胃酸過多癥、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管返流疾病、幽門螺旋桿菌相關(guān)的疾病、短腸綜合征、與系統(tǒng)性肥大細胞增多癥或嗜堿細胞性白血病或高組氨酸血癥相關(guān)的過度分泌狀態(tài)，或任何上述疾病的組合。在第六個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療需要此治療的患者中慢性咳嗽的方法。該方法包含給予需要此治療的患者治療上有效量的本文所述藥物組合物的步驟。圖l顯示了如實施例l中描述的A批和B批艾普拉唑的粒徑分布。圖2顯示了根據(jù)實施例2制備的基于糖球的艾普拉唑制劑(制劑A)。圖3顯示了根據(jù)實施例2制備的基于CelphereCP305的艾普拉唑制齊'J(制劑B)。圖4顯示了單次10mg劑量的實施例3中所述的艾普拉唑制劑A、B和C的平均血漿濃度-時間曲線。如本說明書和所附的權(quán)利要求中使用的，除上下文另有清楚地說明夕卜，單數(shù)形式"一"、"一，，和"該，，包括復數(shù)參考。因此，例如，提及"一個活性成分，，包括單個活性成分以及聯(lián)用兩個或更多不同的活性成分。在描述和要求保護本發(fā)明中，將根據(jù)下文闡述的定義使用下列術(shù)語。術(shù)語"活性劑"、"活性成分，，和"藥物"在本文中可互換使用，是指通式I(T文)的化合物、其堿性鹽、其代謝物或其前體藥物，其單一對映體之一、其堿性鹽(如，例如Mg2+、Ca2+、Na+或K+鹽)、其代謝物或其前體藥物或通式I化合物的單一對映體、通式I化合物的單一對映體的堿性鹽、通式I化合物的單一對映體的代謝物或通式I化合物的單一對映體的前體藥物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中Het，是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>其中苯并咪唑部分中的N表示被R6-R9取代的環(huán)碳原子之一可任選被不含任何取代基的氮原子交換；RPR2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、鹵素、苯基和苯基烷氧基；R4和Rs相同或不同，并選自氬、烷基和芳烷基；R6'是氫、鹵素、三氟曱基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、S素、卣代烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、噁唑啉基、三氟代烷基、可進一步被取代的雜環(huán)或毗鄰議6-議9基團形成可進一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R,o是氫或與R3和Rn共同形成亞烷基鏈；以及R,2相同或不同，并選自氫、卣素或烷基。根據(jù)式I優(yōu)選的化合物是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>(奧美拉唑)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(艾普拉唑)最優(yōu)選的式I化合物是:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>即2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基l甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，如上文所述，其還稱為"艾普拉唑"，(-)-2-[[(4-曱氧基-3國曱基)-2-吡啶基I甲基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺酰基-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基I甲基亞磺?；鵠-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[(4-曱氧基-3-甲基)-2-p比咬基曱基亞磺酰基-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基j曱基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑的鹽，2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?5-(111-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基I曱基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑的代謝產(chǎn)物，2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基I甲基亞磺酰基I-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基I甲基亞磺酰基]-5-(111-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2』比咬基]曱基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑的多晶型物，2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基1甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(_)_2-[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基曱基亞磺?；鵯-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?5-(111-吡咯小基)苯并咪唑的共晶體，2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基曱基亞磺酰基j-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基曱基亞磺酰基I-5-(111-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺酰基卜5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑的前體藥物，2-[(4_曱氧基_3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺酰基卜5-(111-吡咯-1-基)苯并咪唑、(+2-[[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基j甲基亞磺?；鵠-5-(lH-吡咯-1-基)苯并咪唑或(+)-2-[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基1甲基亞磺?；鵭-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑的多晶型物，2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[(4-曱氧基-3曙曱基)-2-吡啶基I曱基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑或(+)_2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基I曱基亞磺酰基-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑的共晶體，或者以上任何物質(zhì)的組合。術(shù)語"給藥"、"給予"、"給予的"、"給藥"是指提供藥物給受試者或患者的任何方式。給藥途徑可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何手段實現(xiàn)。這些手段包括，但不限于，經(jīng)口、經(jīng)頰、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、經(jīng)吸入等。如本文使用的，術(shù)語"生物利用度"是指活性成分或藥物進入全身循環(huán)和留在其中，從而進入作用位點的速率、程度和持續(xù)時間。例如，通過增加活性成分或藥物作用的持續(xù)時間，可達到較高的生物利用度。測定活性成分或藥物的生物利用度的方法對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是眾所周知的。如本文使用的，術(shù)語"慢性咳嗽"是指持續(xù)至少一周的咳嗽，優(yōu)選持續(xù)至少2周，并且最優(yōu)選持續(xù)至少3周。使用PPIs治療慢性咳嗽的方法在Chung,CY/wc.35:245-246(2005)中公開。術(shù)語"劑型"是指被設(shè)計從包含特定的預定量(即劑量)的某一活性成分的任何固體物、半固體或液體藥物組合物。適宜的劑型可以是藥用藥物遞送系統(tǒng)，包括口服給藥、頰粘膜給藥、直腸給藥、局部或粘膜遞送或皮下植入物或其它植入藥物遞送系統(tǒng)等。優(yōu)選地，認為本發(fā)明藥物組合物的劑型是固體；然而，它們可包含液體或半固體成分。更優(yōu)選地，該劑型是用于遞送活性成分給患者的口服給藥系統(tǒng)。活性成分的"有效量，，或"治療上有效量"意指活性成分提供希望效應(yīng)的無毒的但是足夠的量?；钚猿煞值?有效的"量將隨受試者的不同而變化，取決于個體的年齡和一般狀況、特定活性成分或活性成分等。因此，不可能總是指定確切的"有效量"。然而，在任何單獨情況中的適當"有效量，，可由本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用常規(guī)實驗決定。如本文使用的，術(shù)語"胃腸道疾病"是指患者的上胃腸道和下胃腸道的任何疾病或病癥，例如，胃灼熱、炎性腸病、克羅恩病、過敏性腸綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍、應(yīng)激性潰瘍、出血性消化性潰瘍、十二指腸潰瘍、感染性腸炎、結(jié)腸炎、憩室炎、胃酸過多癥、消化不良、胃輕癱、佐林格-埃利森綜合征、胃食管返流疾病("GERD")(即酸返流)，包括但不限于，有癥狀的GERD和無癥狀的GERD、幽門螺旋桿菌相關(guān)的疾病、與系統(tǒng)性肥大細胞增多癥或嗜堿細胞性白血病和高組氨酸血癥相關(guān)的過度分泌狀態(tài)，其由，例如神經(jīng)外科手術(shù)、頭損傷、嚴重機體創(chuàng)傷或燒傷引起。如本文使用的，術(shù)語"下胃腸道"是指回腸、結(jié)腸、盲腸和直腸。術(shù)語"患者，，是指動物，優(yōu)選哺乳動物，包括人類或非人類。術(shù)語患者和受試者在本文可互換使用。"藥學上可接受的"，如"藥學上可接受的賦形劑"或"藥學上可接受的添加劑，，中引述，意指無生物學活性或不是其它不希望的物質(zhì)，即該物質(zhì)可摻入給予患者的藥物組合物中，而不引起任何不希望的生物效應(yīng)。如本文使用的，術(shù)語"穩(wěn)定劑"是指使由胃的酸性環(huán)境引起的活性成分或藥物的降解最小的任何化學品、化合物或物質(zhì)。穩(wěn)定劑的實例包括，但不限于，鋁鹽，鋁的碳酸氫鹽，IA族金屬或IIA族金屬鹽(如，但不限于，鈉鹽、鉤鹽、鎂鹽等)，IA族或IIA族鹽的碳酸氫鹽(如鈉的碳酸氬鹽、鎂的碳酸氫鹽、釣的碳酸氫鹽)，聚合物，海藻酸鈉，甾醇類，脂肪醇及其組合。可用作穩(wěn)定劑的聚合物的實例包括，但不限于，半透性的均聚物、半透性的共聚物等。優(yōu)選地，聚合物是纖維素酯、纖維素醚和纖維素酯-醚。纖維素聚合物具有大于0至多3(包括端值)的其葡糖酐單元的置換度("DS")。置程度意指最初存在于葡糖酐單元上的被取代基替代或轉(zhuǎn)化為另一基團的羥基的平均數(shù)。葡糖酐單元可部分或完全被如下基團取代?；?、烷酰基、烯?；⒎减；⑼榛?、烷氧基、鹵素、烷羰基、氨基甲酸烷基酯、碳酸烷基酯、磺酸烷基酯、氨基磺酸烷基酯、形成半透性聚合物的基團等。半透性聚合物的實例包括選自以下的成員纖維素?；铮w維素二?；?，纖維素三?；铮姿崂w維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，單-、二或三-纖維素烷化物(alkanylates),單-、二-或三-烯化物(alkenylates)，單-、二-或三-芳?；?aroylates)等。示范性聚合物包括具有1.8-2.3個DS且乙?；繛?2-39.9%的醋酸纖維素，具有1-2個DS且乙?；繛?1-35%的二醋酸纖維素；具有2-3個DS且乙?；繛?4-44.8%的三醋酸纖維素等。更具體的纖維素聚合物包括具有1.8個DS且丙?；繛?8.5%的丙酸纖維素，具有的乙?；繛?.5-7%且乙?；繛?9-42%的醋酸丙酸纖維素，具有的乙酰基含量為2.5-3%、平均丙?；繛?9.2-45%且羥基含量為2.8-5.4%的醋酸丙酸纖維素，具有1.8個DS、乙?；繛?3-15%、丁?；繛?4-39%的醋酸丁酸纖維素，具有的乙酰基含量為2-29%、丁酰基含量為17-53%且羥基含量為0.5-4.7%的醋酸丁酸纖維素，具有2.6-3個DS的纖維素三?；铮缛焖崂w維素、trilamate纖維素、三棕櫚酸纖維素、三辛酸纖維素和三丙酸纖維素，具有2.2-2.6個DS的纖維素二酯，如二琥珀酸纖維素、二棕櫚酸纖維素、二辛酸纖維素、二辛酸(dicarpylate)纖維素等；以及混合的纖維素酯，如醋酸戊酸纖維素、醋酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、醋酸辛酸纖維素、戊酸棕櫚酸纖維素、醋酸庚酸纖維素等。半透性聚合物在美國專利第4,077,407號中是已知的，且它們可通過五wcj^/o/^力'"c/7^(y附"5We"ceflWrec/mo/o^v,Vol.3,pp.325-354(1964)，IntersciencePublishersInc.,NewYork,N.Y.中所述的方法合成。半透性聚合物包含乙醛二曱基醋酸纖維素，醋酸乙基氨基甲酸纖維素，醋酸曱基氨基甲酸纖維素，纖維素二曱基氨基乙酸酯，半透性聚酰胺、半透性聚氨基甲酸酯，半透性磺酸化聚苯乙烯，如美國專利第3,173,876、3,276,586、3，541，005、3,541,006和3,546,142號中所公開的通過陰離子和陽離子的共沉淀作用形成的交聯(lián)選擇性的半透性聚合物，如Loeb等人在美國專利第3，133，132號中所公開的半透性聚合物，半透性聚苯乙烯衍生物，半透性聚(苯乙烯磺酸鈉)，半透性聚(氯化乙烯基節(jié)基三曱基銨)；以及呈現(xiàn)1(T5~10^的流體滲透性(cc.mil/cmhr.atm)的半透性聚合物，以每大氣壓的通過半透性壁的流體靜力學或滲透壓差表述。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的聚合物描述于美國專利第3,845,770、3,916,899和4,160,020號以及F"w^oA:o>/ScottandRoff(1971)CRCPress,Cleveland,Ohio中?？捎米鞣€(wěn)定劑的甾醇類的實例包括，但不限于，植物甾醇(如麥角甾醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇和茱油甾醇)，動物甾醇(如膽甾醇和羊毛甾醇)或其組合。可用作穩(wěn)定劑的脂肪醇可以是具有10-30個碳原子的線型、飽和或不飽和伯醇?？墒褂玫闹敬嫉膶嵗?，但不限于，鯨蠟醇、肉豆蔻醇或硬脂醇。術(shù)語"治療"和"治療"是指減輕癥狀的嚴重程度和/或減小頻率，消除癥狀和/或潛在原因，預防癥狀和/或潛在原因的出現(xiàn)，以及改善或補救損傷。因此，例如，"治療"患者包含在易感個體中預防特定疾病或不良生理學事件以及通過抑制病癥或疾病或引起其退行治療臨床上有癥狀的個體。如本文使用的，術(shù)語"潰瘍"是指上胃腸道內(nèi)襯層的損傷，其特征為組織的喪失。這類潰瘍包括，但不限于，胃潰瘍、十二指腸潰瘍和胃炎。如本文使用的，術(shù)語"上胃腸道"是指食道、胃、十二指腸和空腸。胃的禁食pH在pH2~6之間變化(認為低于7的pH是酸性pH)。小腸的pH較胃的pH更堿性，并從十二指腸至回腸增加。本發(fā)明的活性成分，如本領(lǐng)域已知的其它PPI，s，是對酸不穩(wěn)定的。其在酸性pH迅速降解為無活性的化合物。當片劑或膠嚢溶解于胃中時，該片劑或膠嚢完全與胃的胃內(nèi)容物混合。一旦從胃轉(zhuǎn)移至十二指腸，胃內(nèi)容物則被存在于十二指腸中的碳酸氫鹽緩慢中和。因此，pH隨胃內(nèi)容物轉(zhuǎn)移通過小腸而增加。藥物吸收的確切部位，無論是在胃、小腸還是整個胃腸道，是不確定的。本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)所述活性成分在小腸的上段部分呈現(xiàn)位點特異性吸收(見實施例4)。具體而言，活性成分的吸收在小腸的上段部分，即十二指腸區(qū)域、空腸上段區(qū)域或十二指腸和空腸上段的聯(lián)合區(qū)域明顯較高，其中的pH是更酸性的。本發(fā)明涉及包含活性成分固體顆粒的藥物組合物，其中該固體顆粒具有的平均粒徑為約0.1微米~約100微米。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含平均粒徑為約0.5微米~約75微米的活性成分固體顆粒。更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含平均粒徑為約0.75微米~約65微米的活性成分固體顆粒。甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含平均粒徑為約1微米~約50微米的活性成分固體顆粒。本發(fā)明還涉及包含粒徑小于約50微米的固體顆粒的藥物組合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含平均粒徑小于約45微米的活性成分固體顆粒。以及甚至更優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物組合物包含平均粒徑小于約40微米的活性成分固體顆粒。包含在本文描述的藥物組合物中的活性成分固體顆粒的平均粒徑(即，0.1微米100微米)是確保服用本文所述的藥物組合物后藥物吸收的最大量(因而導致活性成分的較高生物利用度)和降解的最小量所必需的。因此，具有本文所述的平均粒徑的活性成分固體顆粒提供大的表面積和較少的降解，因此比具有比本文所述粒徑更大的平均粒徑的活性成分固體顆粒(即，活性成分固體顆粒具有的粒徑超過100微米)具有更高的吸收可能。相反，具有的平均粒徑大于ioo微米的活性成分固體顆粒提供較少的降解以及較少的吸收?？紤]到，本發(fā)明的藥物組合物可包含少量平均粒徑大于約ioo微米的活性成分固體顆粒。然而，優(yōu)選的是本發(fā)明藥物組合物包含的平均粒徑大于100微米的活性成分固體顆粒不超過10%。最優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物包含的平均粒徑大于IOO微米的活性成分固體顆粒不超過5%。平均粒徑為O.l微米~IOO微米的活性成分固體顆?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)制造。例如，這類顆?？赏ㄟ^微粉化活性成分的原材料制造?？墒褂帽绢I(lǐng)域已知的任何微粉化技術(shù)，條件是所述的技術(shù)產(chǎn)生0.1微米~100微米的顆粒。可使用的這類技術(shù)的實例包括，但不限于，濕磨，高壓勻化，乳化和沉淀，用壓縮流體抗溶劑(如與包含活性成分的有機溶劑混合的超臨界C02)沉淀，噴霧冷凍成為液體(即，將包含活性成分的溶液或混懸液霧化成為低溫液體，以產(chǎn)生冷凍的納米顆粒，隨后冷凍-干燥)；由液化的氣體溶液快速膨脹(如將活性成分和表面活性劑溶解于超臨界流體中，隨后快速膨脹)，蒸發(fā)沉淀進入水溶液中(如將包含活性成分的溶液置于壓力下，并加熱至溶劑沸點以上的溫度，然后霧化成為包含穩(wěn)定混懸液的加熱水溶液)，研碎，研磨，球磨和空氣噴射微粉化。測定活性成分固體顆粒的粒徑的方法對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員是眾所周知的。例如，SympatechHELOS凈立徑系統(tǒng)(可從德國SympatechGmBH，Clausthal-Zellerfeld商業(yè)購得)可用于測定本發(fā)明藥物組合物固體顆粒的粒徑。SympatechHELOS粒徑系統(tǒng)4吏用由Fraunhofer^t射理論分析的低角度激光散射("LALLS，，)操作。Fraunhofer衍射理論由FrankL.Pedrotti和LenoS.Pedrotti描述于/",rW""/owO/^/cs,第二版(2002年11月16日)中?？捎糜跍y定活性成分固體顆粒粒徑的本領(lǐng)域已知的其它技術(shù)包括，但不限于，電區(qū)(electrozone)粒子計數(shù)器，低角度激光散射，毛細管流體動力學分級分離，光學粒子計數(shù)器，竟爭性圓盤式離心機，沉降場流分級分離和CPS圓盤式離心機?；钚猿煞职?-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基1曱基亞磺?；鵯-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，(+)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基j曱基亞磺?；鵯-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物，共晶體或組合，包含上述活性成分固體顆粒的"平均粒徑"可使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)測定。例如，固體顆粒的代表性樣本可得自藥物組合物(如片劑或膠嚢)，并且包含在代表性樣本中的固體顆粒的大小使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)測定，所述常規(guī)技術(shù)包括，但不限于，電區(qū)粒子計數(shù)器，低角度激光散射，毛細管流體動力學分級分離，光學粒子計數(shù)器，竟爭性圓盤式離心機，沉降場流分級分離和CPS圓盤式離心機。然后，包含在樣本中的固體顆粒大小的"平均"值可使用包含在樣本中的每一個固體顆粒的粒徑計算，并使用本文所述的技術(shù)測定。該平均值將表示包含在藥物組合物之內(nèi)的活性成分固體顆粒的"平均粒徑"。對于用于治療胃腸道疾病，特別是，但不限于，有癥狀的GERD、消化不良和胃灼熱，本發(fā)明的藥物組合物是特別理想的，在這些疾病中期望在給予藥物組合物后盡可能快地緩解疼痛。此外，因為本發(fā)明的藥物組合物呈現(xiàn)較高的生物利用度，所以這可降低需要給予需要此治療的患者的劑量。本發(fā)明的藥物組合物包含活性成分的固體顆粒，該活性成分包含2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基I甲基亞磺?；鵭-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，(-)-2_[(4-曱氧基_3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺酰基l-S-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，(+)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基l曱基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，其鹽、代謝產(chǎn)物，多晶型物，共晶體或組合(下文統(tǒng)稱為"艾普拉唑")，該固體顆粒具有本文所述范圍內(nèi)的平均粒徑，本發(fā)明的藥物組合物提供了許多益處。具體地，當給予需要此治療的患者時，與包含其中40%或更多所述固體顆粒具有大于100微米的平均粒徑(和25%的顆粒具有大于200微米的平均粒徑)的活性成分固體顆粒的藥物組合物相比較，這些藥物組合物呈現(xiàn)較高(或較大)的生物利用度。此外，與包含其中40%或更多所述固體顆粒具有大于100微米的平均粒徑(和25%的顆粒具有大于200微米的平均粒徑)的活性成分固體顆粒的藥物組合物相比較，這些藥物組合物表現(xiàn)出起效較快。這些藥物組合物呈現(xiàn)較高的生物利用度的研究結(jié)果是出人意料的。具體地，本領(lǐng)域已知，對于任何活性成分，必須在活性成分的體外穩(wěn)定性和活性成分的體內(nèi)穩(wěn)定性和生物利用度之間保持平衡。如果活性成分的體內(nèi)降解速率大于活性成分的體內(nèi)吸收速率，那么活性成分的生物利用度將下降并且反之亦然。因為這些藥物組合物的活性成分固體顆粒在體內(nèi)快速降解，所以在小腸上段部分中這些組合物的較高(較大)的生物利用度是出人意料的。實際上，本發(fā)明人預期與活性成分的吸收部位(在小腸上段部位中)配合的這些藥物組合物的活性成分固體顆粒的大小將導致活性成分的更多降解，因此降低生物利用度。此外，包含活性成分固體顆粒的本發(fā)明藥物組合物具有如下體外溶出特征至少70%，至少75%，至少80%，至少85%和至少90%的活性成分在20分鐘之內(nèi)溶解(或從組合物釋放)，所述活性成分包含2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基I甲基亞磺酰基卜5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，(-)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺酰基-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基l甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑，其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體或組合(下文統(tǒng)稱為"艾普拉唑，，)，并且所述顆粒具有本文所述范圍之內(nèi)的平均粒徑。相比較而言，在包含其中40%或更多所述固體顆粒具有大于100微米的平均粒徑(和25%的顆粒具有大于200微米的平均粒徑)的活性成分固體顆粒的藥物組合物中少于至少70%活性成分在約20分鐘之內(nèi)溶解。溶出曲線可使用以下溶出試驗測定溶出試驗儀器l(籃式法)，在作為溶出介質(zhì)的含約0.5月桂基硫酸鈉的500mLpH7.5的緩沖液中，以約100rpm和在約37。C±0.5。C的溫度下。本文所述的藥物組合物的益處不限于具有活性成分或藥物釋放27的特定機理的特定類型劑型。本發(fā)明藥物組合物的益處可用適于釋放活性成分，如，例如連續(xù)釋放藥物的任何劑型獲得。鑒于發(fā)現(xiàn)活性成分固體顆粒的粒徑，遞送活性成分的方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是一個選擇的問題。許多類型的連續(xù)釋放藥物的劑型在本領(lǐng)域是已知的。例如，控釋或緩釋，和脈沖釋放的劑型是已知的。任何類型的連續(xù)釋放藥物的劑型都可用于本發(fā)明中，包括基質(zhì)系統(tǒng)、滲透泵和膜控制系統(tǒng)(也稱為貯庫系統(tǒng))。這些系統(tǒng)的每一個都較詳細地描述于下文。這些劑型的詳細討論也可在(i)#"w</AooA:<//7/^附acw"ca/cow,/*o〃e</&c/mo/o^v，ed.D.L.Wise,MarcelDekker，Inc.NewYork,NewYork(2000)和(ii)7Vefl,/5^0Wc<7Ai/ro〃e</,/"wd"附ew似/51，。/7"附/W》w，a^/7//cfl,/<75"，ed.A.Kydonieus，MarcelDekker,Inc.NewYork,NewYork(1992)中發(fā)現(xiàn)?；|(zhì)系統(tǒng)是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的。在基質(zhì)系統(tǒng)中，藥物均勻地分散于聚合物和任選常規(guī)輔料中。這種所謂的混合通常在壓力下壓制以產(chǎn)生片劑。藥物經(jīng)擴散和浸蝕從此片劑中釋放?；|(zhì)系統(tǒng)通常使用藥學上可接受的聚合物，如水溶性的親水聚合物或水不溶性的疏水聚合物(包括蠟)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)將能很容易地確定所使用的藥學上可接受的聚合物的類型。本發(fā)明的藥物組合物通常還包括藥學上可接受的輔料。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的，藥用輔料常規(guī)地摻入固體劑型中。通常這樣做，以使制造過程容易以及改善藥物組合物的性能。普通的輔料包括，但不限于，稀釋劑或填充劑、潤滑劑、粘合劑等。例如，可加入稀釋劑或填充劑，以增加單個劑型的質(zhì)量至適于片劑壓制的大小。適宜的稀釋劑包括，但不限于，粉狀糖、磷酸釣、硫酸鈣、微晶纖維素、乳糖、甘露醇、高嶺土、氯化鈉、千淀粉、木糖醇和山梨醇。由于各種原因，潤滑劑可摻入藥物組合物中。它們減少在壓制和膜模過程中顆粒和模壁之間的摩擦力。例如，這阻止了顆粒和片沖的粘連，并使其容易從片沖脫出。適宜的潤滑劑的實例包括，但不限于，滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸鉤、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、硬脂酰富馬酸鈉、硅膠、甘油二十二烷酸酯及其混合物和其它具有潤滑性質(zhì)的物質(zhì)。通常為了改善顆粒的流動特性，助流劑可被摻入藥物組合物中。適宜的助流劑的實例包括，但不限于，滑石粉、二氧化硅和玉米淀粉。粘合劑也可被摻入本發(fā)明的藥物組合物中。如果劑型的制造使用制粒步驟，則通常使用粘合劑。適宜的粘合劑的實例包括聚維酮(如聚乙烯吡咯烷酮)，糖類(如蔗糖)，黃原膠，纖維素膠如羧甲基纖維素、曱基纖維素、羥丙甲纖維素、微晶纖維素、羥基纖維素、羥丙基纖維素，麥芽糖糊精明膠，淀粉，預膠化淀粉和其它具有粘合性質(zhì)的藥學上可接受的物質(zhì)。可摻入藥物組合物中的其它輔料包括吸收促進劑，吸收劑，泡騰劑，乳化劑，崩解劑，濕潤劑，防腐劑，溶液阻滯劑，增溶劑，緩沖劑，表面活性劑，懸浮劑，甜味劑，潤濕劑或通常用于制藥工業(yè)的任何其它藥學上可接受的輔料。可用于本發(fā)明的"吸收促進劑"的實例包括，但不限于，季銨化合物?？捎糜诒景l(fā)明的"吸收劑"的實例包括，但不限于，高嶺土和膨潤土。可用于本發(fā)明的"泡騰劑"的實例是泡騰偶如，但不限于，有機酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。適宜的有機酸包括，但不限于，枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐及酸鹽。適宜的碳酸鹽和碳酸氫鹽包括，但不限于，碳酸鈉、碳酸氬鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸鈉碳酸鹽、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?？捎糜诒景l(fā)明的"乳化劑"的實例包括，但不限于，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，醋酸乙酯，苯曱醇，苯曱酸節(jié)酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二曱基曱酰胺，油類如棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、荒麻油和芝麻油，甘油，四氫糠醇，聚乙二醇，脫水山梨醇的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等?？捎糜诒景l(fā)明的"崩解劑"的實例包括，但不限于，輕度交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，玉蜀黍淀粉和改性淀粉，瓊脂-瓊脂，碳酸釣，碳酸鈉，海藻酸，交聯(lián)羧甲纖維素鈉，交聯(lián)聚維酮，淀粉乙醇酸鈉及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的"濕潤劑"的實例包括，但不限于，甘油?？捎糜诒景l(fā)明的"防腐劑"的實例包括，但不限于，山梨酸鉀，羥苯甲酯，羥苯丙酯，苯甲酸及其鹽，對羥基苯曱酸的其它酯如羥苯丁酯，醇類如乙醇或苯甲醇，酚類化合物如苯酚或季銨化合物如苯扎氯銨?？捎糜诒景l(fā)明的"溶液阻滯劑"的實例包括，但不限于，石蠟?？捎糜诒景l(fā)明的"增溶劑"的實例包括，但不限于，共溶劑如乙醇或丙二醇，表面活性劑和聚合物質(zhì)如聚山梨酯，聚亞烷基二醇，泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮，以及油性脂肪酸和其單-或二-甘油酯如亞油酸或甘油單月桂酸酯?？捎糜诒景l(fā)明的適宜的"緩沖液"的實例包括，但不限于，磷酸鹽、醋酸鹽、枸櫞酸鹽、琥珀酸鹽和組氨酸緩沖液。本發(fā)明中，術(shù)語"表面活性劑"使用其常規(guī)的意義。任何表面活性劑都是適宜的，不論其是兩性的，非離子的、陽離子的還是陰離子的。適宜的表面活性劑的實例包括，但不限于，月桂基硫酸鈉，單油酸酯，單月桂酸酯，單棕櫚酸酯，單硬脂酸酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇的另一種酯，多庫酯鈉(DOSS)，卵磷脂，硬脂醇，十八醇十六醇混合物，膽固醇，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯，聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市售可得的Tween⑧類，如Tween20和Tween80(ICISpecialityChemicals)),聚乙二醇類(例^口Carbowaxs3550和934(UnionCarbide)),泊、洛沙姆類(例:i口PluronicsF68⑧和F108，其是氧化乙烯和氧化丙烯的嵌段共聚物)；聚氧乙烯蓖麻油衍生物及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的"懸浮劑，，的實例包括，但不限于，羧甲基纖維素，硅酸鎂鋁(veegum)，西黃蓍膠，膨潤土，甲基纖維素和聚乙二醇類?？捎糜诒景l(fā)明的"甜味劑"的實例包括，但不限于，任何天然或人工的甜味劑如，但不限于，蔗糖，木糖醇，糖精鈉，環(huán)己氨磺酸鹽，阿司帕坦和acsulfame。調(diào)味劑的實例是Magnasweet,泡泡糖香料，水果香料等?？捎糜诒景l(fā)明的"潤濕劑"的實例包括，但不限于，月桂基硫酸銨和月桂基硫酸鈉。的量。輔料、填充劑等的總量通常在按重量計的藥物組合物的約10%-約80%變化。藥物組合物的基質(zhì)劑型通常使用本領(lǐng)域眾所周知的標準技術(shù)制備。通常，它們可如下制備干燥混合聚合物、填充劑、藥物和其它輔料，隨后使用醇將混合物制粒直至得到適合的顆粒。通過本領(lǐng)域已知的方法進行制粒。濕的顆粒在流化床干燥器中干燥，篩分并研磨成適宜的大小。將潤滑劑與干燥的顆?；旌弦缘玫阶罱K的藥物組合物。在滲透泵系統(tǒng)中，片芯被具有至少一個孔的半透膜包圍。半透膜可透過水，但不能透過藥物。當系統(tǒng)暴露于體液中時，水將穿過半透膜進入含有滲透性輔料和活性藥物的片芯。藥物組合物內(nèi)的滲透壓增加，并且為了使壓力相等使藥物通過孔釋放。在更復雜的泵中，片芯包含多個內(nèi)部隔室。例如，第一個隔室可包含藥物，且第二個隔室可包含與流體接觸時膨脹的聚合物。服用后，該聚合物以預定的速率膨脹進入包含藥物的隔室中，并以該速率迫使藥物從藥物組合物釋放。當需要零級釋放曲線時，通常使用這類藥物組合物。滲透泵在本領(lǐng)域是眾所周知的，并且已在文獻中描述。美國專利第4,088,864、4,200,098和5,573,776號描述滲透泵和其制造方法，它們均通過引用并入本文。含有化合物，如奧美拉唑的滲透泵已在美國專利第5,178,867號中描述，其內(nèi)容通過引用并入本文。根據(jù)一般指南，滲透泵通常如下形成通過壓制滲透活性藥物片劑(或滲透無活性藥物與滲透活性劑或滲透劑聯(lián)合)，然后用可滲透外部基于水的流體但不能滲透通過藥物和/或滲透劑的半透膜將片劑包衣。可通過半透膜壁鉆一個或多個遞送孔。或者，穿過壁的孔可通過在壁上摻入可浸出的形成孔的材料在原位形成。操作上，外部基于水的流體通過半透膜壁滲吸，并接觸藥物和/鹽以形成藥物溶液或混懸液。然后，由于新鮮流體通過半透膜滲吸，將藥物溶液或混懸液經(jīng)孔泵出。如前所述，滲透泵可包含多個不同的隔室。第一個隔室可包含如上所述的藥物，并且第二個隔室可包含由可膨脹親水聚合物層組成的可膨脹驅(qū)動結(jié)構(gòu)單元，該聚合物工作以減少藥物所占的體積，因而以控制的速率長時間從裝置中遞送藥物?；蛘?，隔室可包含單獨的藥物劑量。用于半透膜的典型物質(zhì)包括本領(lǐng)域已知的作為滲透和反滲透膜的半透性聚合物，如纖維素?；铮w維素二酰化物，纖維素三?；铮姿崂w維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，瓊脂醋酸酯，三乙酸直鏈淀粉，P-葡聚糖醋酸酯，乙醛醋酸二甲酯，醋酸纖維素氨甲酸乙酯，聚酰胺，聚氨基曱酸酯，磺酸化聚苯乙烯，醋酞纖維素，醋酸纖維素氨甲酸甲酯，醋酸琥珀酸纖維素，醋酸纖維素氨基乙酸二甲酯，醋酸纖維素氨甲酸乙酯，醋酸氯乙酸纖維素，二棕櫚酸纖維素，二辛酸纖維素，二辛酸纖維素，二戊酸纖維素，醋酸戊酸纖維素，醋酸琥珀酸纖維素，丙酸琥珀酸纖維素，曱基纖維素，醋酸纖維素對甲苯磺酸酯，醋酸丁酸纖維素，如美國專利第3,173,876、3,276,586、3，541，005、3，541，006和3，546，142號所公開的由聚陰離子和聚陽離子共沉淀形成的交聯(lián)選擇半透性聚合物，由Loeb和Sourirajan在美國專利第3,133,132號中公開的半透性聚合物，輕度交聯(lián)的聚苯乙烯衍生物，交聯(lián)聚(苯乙烯磺酸鈉)，聚(氯化乙烯基節(jié)基三甲基銨)，如美國專利第4，160，020號公開的，具有至多1個置換度且乙?；恐炼酁?0%的醋酸纖維素，具有1-2個置換度且乙酰基含量為21-35%的二醋酸纖維素，具有2-3個置換度且乙?；繛?5-44.8%的三醋酸纖維素。存在于泵中的滲透劑(當藥物本身滲透活性不足時可以使用它)是可溶于進入泵中的流體中的滲透有效的化合物，并且表現(xiàn)出抗外部流體的跨半透壁的滲透壓梯度?？捎糜诒灸康牡臐B透有效的滲透劑包括硫酸鎂、硫酸鉤、氯化鎂、氯化鈉、氯化鋰、硫酸鉀、碳酸鈉、亞硫酸鈉、硫酸鋰、氯化鉀、硫酸鈉、d-甘露醇、尿素、山梨醇、肌醇、棉子糖、蔗糖、葡萄糖、親水聚合物如纖維素聚合物，其混合物等。滲透劑通常以過量存在，并且其可以是任何物理形式，如粒子、粉末、顆粒等。適于本發(fā)明的滲透劑環(huán)境中的滲透壓將大于0，并且通常至多為約500atm或更高。可膨脹驅(qū)動結(jié)構(gòu)單元通常是可膨脹的親水聚合物，其與水和含水的生物流體相互作用，并膨脹或擴大為平衡狀態(tài)。該聚合物表現(xiàn)出在水中膨脹，并保持聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)所吸入水的相當部分的能力。該聚合物膨脹或擴大的程度非常高，通常出現(xiàn)2-50倍的體積增加。該聚合物可以是交聯(lián)的或者可以不是交聯(lián)的?？膳蛎浀挠H水聚合物可以是輕度交聯(lián)的，如通過共價離子鍵或氫鍵形成的交聯(lián)。該聚合物可以來自植物、動物或合成?？捎糜诒景l(fā)明的親水聚合物包括分子量為30,000~5，000，000的聚(異丁烯酸羥基烷基酯)；k-角叉藻聚糖，分子量為10,000~360,000的聚乙烯吡咯烷酮；陽離子和陰離子型水凝膠；聚合電解質(zhì)絡(luò)合物；具有低乙酸酯殘基、與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)和聚合度為200~30,000的聚(乙烯醇)；甲基纖維素的混合物；交聯(lián)瓊脂和羧曱基纖維素；通過形成細分共聚物的分散體而產(chǎn)生的水不溶性水可膨脹的共聚物，所述細分共聚物是與共聚物中每摩爾馬來酸酐0.001~約0.5摩爾飽和交聯(lián)劑交聯(lián)的苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯與馬來酸酐的共聚物；N-乙烯基內(nèi)酰胺的水膨脹性聚合物等。如本文使用的，術(shù)語"孔"是指適于從滲透系統(tǒng)釋放藥物的方式和方法。該表述包括一個或多個經(jīng)機械操作通過半透膜鉆的孔或口?；蛘?，它可通過向半透膜中摻入腐蝕性元件如明膠塞形成。當半透膜充分透過藥物通過時，膜中的孔可足以釋放足以滿足血漿閾值的量的活性成分。此時，術(shù)語"通道"是指膜壁內(nèi)的孔，即使沒有孔或其它口已鉆通過此處。滲透通道的詳細描述和通道尺寸的最大值和最小值在美國專利第3,845,770和3，916，899號中公開，它們的公開內(nèi)容通過引用并入本文。滲透泵可通過標準技術(shù)制造。例如，在一個實施方案中，將可放置于與通道鄰近的隔室的一個區(qū)域中的藥物和其它成分壓制成持有對應(yīng)于藥物將要占有的隔室區(qū)域的內(nèi)部大小尺寸的固體，或者將藥物和其它成分和溶劑通過常規(guī)方法混合成為固體或半固體形式，然后壓制成為預選擇的形狀，所述常規(guī)方法如球磨、軋光、攪拌或碾壓。接下來，以類似的方法放置親水聚合物層與藥物層接觸，并且該兩層用半透性壁包圍。藥物制劑和親水聚合物的分層可通過常規(guī)兩層壓制技術(shù)制造。該壁可通過將壓制的形狀塑型、噴霧或浸漬入形成壁的材料中使用。可用于應(yīng)用壁的另一種和目前優(yōu)選的方法是空氣混懸法。該方法由混懸和翻滾壓制的藥物和在空氣流中干燥親水聚合物以及形成壁的組合物，直至該壁應(yīng)用于藥物-親水聚合復合物?？諝饣鞈曳枋鲇诿绹鴮＠?，799，241號;/J附.尸/i"r附.^^c，48:451-459(1979)中。其它的標準制造方法描述于Afo^/Ti尸/w"'csEwo^/o/7ed/"，Vol.46，pp.62-70(1969)和MackPublishingCompany,Easton，PA出版的Remington編的第14版尸/ffl簡flce""ca/iSWe"ces1，pp.1626-1678(1970)中。儲庫系統(tǒng)在本領(lǐng)域也是眾所周知的。該技術(shù)也通常稱為微膠嚢化，小珠技術(shù)或包衣片。藥物顆粒被藥學上可接受的聚合物包被。此聚合物及其有關(guān)數(shù)量對藥物從儲庫至胃腸道的擴散提供預定的抵抗。因此，藥物逐漸從小珠釋放進入胃腸道，并提供希望的化合物的持續(xù)釋放。藥物組合物的這些劑型在本領(lǐng)域是眾所周知的。美國專利第5,286,497和5,737,320號，二者都通過引用并入本文，描述了這類劑型和其制造方法。美國專利笫5,354,556、4,952,402和4，940，588號，都通過引用并入本文，特別討論了使用該技術(shù)制造持續(xù)釋放藥物組合物。然而，根據(jù)另外的指南，小丸用藥物核芯形成，任選與常規(guī)輔料結(jié)合形成。然后，該核芯用一種或多種藥學上可接受的聚合物包衣。通常，包衣聚合物是大比例藥學上可接受的水不溶性聚合物和小比例藥學上可接受的水溶性聚合物的混合物。中央核芯可通過本領(lǐng)域已知的許多技術(shù)制備。通常，藥物用常規(guī)的粘合劑與惰性載體粘合。惰性栽體通常是淀粉或糖球。藥物與惰性栽體粘合之前，通常與常規(guī)輔料摻合以促進其處理并改善藥物組合物的最終劑型的性質(zhì)。這些輔料與上文關(guān)于基質(zhì)系統(tǒng)所述的輔料一致。這些輔料的量可廣泛變化，但是將以常規(guī)的量使用。然后，中央核芯通過使用粘合劑粘附摻合固體栽體的粉狀藥物生產(chǎn)。這可通過本領(lǐng)域已知的用于生產(chǎn)藥物小珠的方法完成。適宜的方法包括使用常規(guī)包衣鍋、自動包衣機器或滾筒制粒機。這些中央核芯的生產(chǎn)更詳細地描述于尸/mr附acew,/ca/7W/"/zWo"7Wr/ro/o^v，I.GhebreSellassie編輯，MarcelDekker,Inc.NewYork,NewYork(1989)中。儲庫系統(tǒng)的第二個主要成分是聚合包衣。如上文所述，聚合包衣負責賦予小珠釋放特征。聚合包衣可使用本領(lǐng)域已知的方法和技術(shù)應(yīng)用于中央核芯。適宜的包衣器械的實例包括流化床包衣機和平鍋包衣機。應(yīng)用技術(shù)更詳細地描述于i)匈we0附"/戸m.coa,/wg51/7Aa/vwacew".cfl/p/m簡flcew^1/co附"57/ow51，J.W.McGinity編輯，MarcelDekker，Inc.NewYork，NewYork(1997);和ii)尸/mr附flceWc"/co附/7W."》/i5v7""6/"51Vol.3，H.A.Lieberman、LLachman和J.B.Schwartz編輯，MarcelDekker，Inc.NewYork,NewYorkpp.77-287，(1990)中。適宜的聚合物的實例包括乙基纖維素，醋酸纖維素，丙酸纖維素(較低的，中等的或較高的分子量)，醋酸丙酸纖維素，醋酸丁酸纖維素，醋酞纖維素，三醋酸纖維素，聚(甲基丙烯酸曱酯)，聚(曱基丙烯酸乙酯)，聚(曱基丙烯酸丁酯)，聚(曱基丙烯酸異丁酯)，聚(甲基丙烯酸己酯)，聚(甲基丙烯酸異癸酯)，聚(甲基丙烯酸月桂酯)，聚(甲基丙烯酸苯酯)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(丙烯酸異丙酯)，聚(丙烯酸異丁酯)，聚(丙烯酸十八烷基酯)，聚(乙烯)，低密度聚(乙烯)，高密度聚(乙烯)，聚(丙烯)，聚(環(huán)氧乙烷)，聚(對苯二甲酸乙二酯)，聚(乙烯基異丁基醚)，聚(乙酸乙烯酯)，聚(氯乙烯)或聚氨基甲酸酯或其混合物。小珠一旦被制備，它們可如本領(lǐng)域已知的那樣裝入膠嚢?；蛘?，可使用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)將其壓制成片劑。脈沖釋放系統(tǒng)，藥物組合物的調(diào)釋劑型的另一大類，也是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的。脈沖釋放系統(tǒng)通常包含被預定的釋放時間段或部位分離的第一藥物釋放和第二藥物釋放。脈沖釋放系統(tǒng)也可包括即釋和緩釋的組合。多組分制劑構(gòu)造適于藥物組合物的脈沖釋放劑型。例如，滲透泵也適于搏動藥物釋放的目的，并且已描述于美國專利第5,017,381和5,011,692號中，二者都通過引用并入本文。通常，形成含有藥物的滲透泵，然后用藥物層外包衣，以提供藥物的兩次釋放，一次來自包衣層并且另一次來自滲透泵。粒子或顆粒系統(tǒng)已被建議用于提供藥物的脈沖釋放的目的。藥物的脈沖釋放系統(tǒng)通常使用不同群體的包含藥物的顆粒，以達到脈沖釋放。該群體使用不同的包衣聚合物，如上文提到的那些聚合物，以時間或部位的不同點釋放藥物。例如，具有不同溶出pH的聚合物通常用于此目的。因此，一群體顆粒可用在pH6開始溶解的聚合物包衣，并且另一群體顆?？捎迷趐H6.5開始溶解的聚合物包衣，以達到脈沖釋放。這樣，第一群體顆粒將在小腸上段釋放藥物，而第二群體顆粒將進一步在下游并因此在稍后的時間釋放藥物。當然，應(yīng)當理解，為了保護活性成分，本發(fā)明的藥物組合物可使用腸溶衣或緩沖系統(tǒng)如美國專利第6,849,346、5,026,560、5,045,321、4，786，505和6，849，346號(所有專利都通過引用并入本文)中所述的那些?？墒褂玫哪c溶衣的實例包括，但不限于，醋酞纖維素，羥丙基曱基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基曱基纖維素醋酸琥珀酸酯，醋酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯，異丁烯酸和異丁烯酸酯的陰離子聚合物(如，例如，EUDRAGIT⑧S12.5，S12.5P,S100等)，醋酸偏苯三酸纖維素，蟲膠及其組合(見，RaymondRoe,PaulSheskey和SianOwen,HandbookofPharmaceuticalExcipients,第五版，(12月14日，2005),AphA出版)。本發(fā)明的技術(shù)人員很容易確定所使用的腸溶衣類型。如果使用腸溶衣，還可使用活性成分和腸溶衣之間的包衣(這類包衣通常被稱為"底衣")。任何形成薄膜的聚合物都可用作底衣。例如，可使用如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素等聚合物。當然，應(yīng)當理解，本發(fā)明的藥物組合物可以是如WO2004/035020中描述的控釋制劑的形式，該專利的內(nèi)容通過引入并入本文。WO2004/035020描述了包含形成凝膠的聚合物和活性成分的制劑，其中活性成分的釋放是控制的。本發(fā)明的藥物組合物可以片劑的形式經(jīng)口給予，丸劑或顆粒可松散地填裝于膠嚢中。片劑可通過本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備，并且包含治療上有效量的活性成分和通過這些技術(shù)形成片劑必需的那些輔料。此外，片劑和丸劑可用如上文所述的那些腸溶衣和緩沖系統(tǒng)制備，以保護活性成分。包衣可用藥學上可接受的染料著色。染料和包衣液體中其它輔料的量可以變化，并且不影響緩釋片劑的性能。包衣液體通常包含形成薄膜的聚合物，如幾丙基纖維素，羥丙曱纖維素，纖維素酯或醚(如醋酸纖維素或乙基纖維素)，丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。包衣溶液通常是含水溶液或有機溶劑，其進一步包含丙二醇、脫水山梨糖醇單油酸酯、山梨酸、如二氧化鈦等填充劑、藥學上可接受的染料?？紤]到以上技術(shù)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員能很容易地配制包含具有本文所述粒徑的活性成分的藥物組合物制劑。如本文簡要討論的，本發(fā)明的藥物組合物可用于治療患有胃腸道疾病且需要此治療的患者。這類患者可通過給予所述患者治療上有效量的本發(fā)明的藥物組合物進行治療。此外，本發(fā)明的藥物組合物還可用于治療患有慢性咳嗽且需要此治療的患者。這類患者可通過給予所述患者治療上有效量的本發(fā)明的藥物組合物進行治療。具體實施例方式現(xiàn)將以實施例而不是限制的方式，給出本發(fā)明的實施例。實施例1:艾普拉唑的粒徑艾普拉唑的原料在加拿大RayloChemicalsInc.,Alberta合成，并被微粉化，以得到A批。B批得自韓國Il-YangPharmaceuticalCompany,Seoul。兩批艾普拉唑活性成分使用配有RODOS干粉分散器的SympatecHELOS粒徑系統(tǒng)分析。該儀器使用通過Fraunhofer衍射理論分析的低角度激光散射操作。約0.5g的等分試樣從振動盤裝入儀器中進入氮氣噴射口中。流過相互作用管后，氣溶膠在激光束通道中形成。然后，測定衍射光的角度和強度以確定粒徑的分布。作為開發(fā)方法的一部分，粒徑分布以氮氣壓的函數(shù)測定，并且確定2bar的壓力足以分開樣品的松散粘附的顆粒而未明顯研磨。結(jié)果顯示于下表1和圖1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>粒徑以X10、Xso和X州列出，顆粒中物質(zhì)量的10%、50%和90%的直徑較列出的尺寸小。實施例2:包含艾普拉唑的制劑制造下述的制劑A和B期間，使用以下步驟1.藥物層2.包底衣3.包腸溶衣4.膠嚢填裝藥物分層(layering)艾普拉唑(來自實施例1中的A批)通過流化床處理(分配底噴)被分層(包衣)至糖球(下文稱為"制劑A")或Celphere(市售購自日本AsahiKasei)(下文稱為"制劑B")上。兩個制劑的分層過程是相同的。分層混懸液如下制備。將純凈水稱重倒入燒杯中。攪拌下逐漸加入羥丙基纖維素("HPC-L")(以防止凝集)直至得到溶液。通過利用劇烈攪拌，將碳酸鎂和低取代的鞋丙基纖維素("L-HPC")均勻分散在該溶液中。最后，將艾普拉唑(來自實施例1中的A批)緩慢加入該混懸液中，并均勻分散。將得到的混懸液攪拌30分鐘，并過20-目篩，以確保沒有聚集物或結(jié)塊剩余。用于制劑A和B的分層混懸液的組成呈現(xiàn)于下表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>糖球(制劑A)或Celpheres(制劑B)用分層混懸液通過利用底噴技術(shù)的流化床處理進行包衣。流化床處理機(FluidAirModel0002，Aurora，IL)在將稱重的糖球或Celpheres置于碗中之前預熱約5分鐘。開始流化，并將分層混懸液噴至糖球或Celpheres上。分層參數(shù)纟既括于下表3中。分層操作結(jié)束時，使產(chǎn)品溫度增加3-4°C以干燥產(chǎn)品，并且排出小珠。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>包底衣將OpadryIIY-30-18037(Colorcon，PA)溶解于水中，形成17.5%w/w的混懸液。包底衣的混懸液以超過需要量的3倍制備，并且使用對應(yīng)于固體的10。/。重量增加的量。為制備底衣混懸液，在適宜的容器中將純凈水稱重，并劇烈攪拌以形成漩渦。將OpadryII粉緩慢加入，以防止形成結(jié)塊。所有粉末都加入后，將混懸液攪拌約20分鐘。處理參數(shù)與在分層試驗中所使用的參數(shù)相似。由于使用較低的噴霧速率，得到的產(chǎn)品溫度較高(40-43。C)。包底衣過程期間未觀察到有結(jié)塊。在處理結(jié)束時，放出約162g包底衣的小珠，并且150g的該產(chǎn)品用于包腸溶衣步驟中。包底衣的小珠包腸溶衣兩種類型的包底衣小珠可用于最終的包腸溶衣過程，并且用兩種不同的腸溶聚合物如下進行包衣1.基于糖球的小珠，用OpadryII包底衣，用AcrylEZE(異丁烯酸共聚物C型)包腸溶衣制劑A。2.基于Celphere的小珠，用OpadryII包底衣，用SpectracylL100(異丁烯酸共聚物A型)包腸溶衣制劑B。制劑A腸溶包衣混懸液通過將AcrylEZE聚合物懸浮于水中形成20%w/w的混懸液進行制備。純凈水在適宜容器中稱重，并劇烈攪拌，以得到漩渦。緩慢加入AcrylEZE粉末，以確保有效分散。讓分散體在使用前攪拌至少20分鐘。制劑B將93.75g的SpectracylL100加入1334.38g異丙醇中，并將混合物劇烈攪拌約60分鐘，以防止任何凝集。將78.13g的純凈水加至該溶液中，并得到澄清的粘稠溶液。將9.38g的枸櫞酸三乙酯加入該溶液中，并讓其攪拌10分鐘，隨后加入46.88g滑石粉，以形成最終的包衣混懸液。兩個制劑(A和B)都用各自的腸溶衣聚合物通過流化床處理進行包衣，以提供目標100%的重量增加。流化床處理參數(shù)的概括提供于下表4中。制劑A和B的全部組成提供于下表5中。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>圖2和3分別顯示了制劑A和B的顆粒的照片。膠嚢填裝將適量的來自制劑A的顆粒填裝于4號大小的膠嚢中，以提供10mg的艾普拉唑。將適量的來自制劑B的顆粒填裝于4號膠嚢中，以提供10mg的艾普拉唑。制劑C的制備(包腸衣片)包腸衣片的組成(下文稱為"制劑C")提供于下表6中。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>壓片'乳糖和淀粉一起混合，并和淀粉糊制粒。這些顆粒過25目篩，于70。C干燥5小時，并與硬脂酸鎂混合約15分鐘。然后，將這些顆粒與艾普拉唑(來自實施例1的B批)和氫氧化鎂的混合物混合，它們各自通過50目篩(過這個篩篩分的顆?？删哂凶畲蠹s300微米的平均粒徑)。將此混合物壓制成片。包底衣將羥丙曱纖維素2910和聚乙二醇6000溶解于乙醇-水混合物(80:20)中。將二氧化鈦懸浮于乙醇-水混合物(80:20)中，并勻化。將該混懸液和溶液在攪拌下一起混合。在薄膜包衣處理裝置中，空氣進口溫度為80。C士5。C和床溫度為40。C士5°C，將該混懸液噴霧包衣至未包衣的片上。包腸溶衣將羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙曱纖維素和鯨蠟醇溶解于丙酮/乙醇(l:l)混合物中。在薄膜包衣處理裝置中，空氣進口溫度為75。C士5。C和床溫度為35°C±5°C，將該溶液噴至已包底衣的片上。實施例3:制劑A、B和C的溶出度研究本研究的目的是測定制劑A、B和C的溶出度曲線。制劑A、B和C對應(yīng)于實施例2中描述的制劑A、B和C。在本實施例中，研究制劑A和B的顆粒。對于制劑C，研究5-mg的片。用制劑C制成的片劑說明也提供在實施例2中。材料、標準制劑和溶出方法材料磷酸二氫鈉(4尋自FisherScientific,Hampton,NH)月桂基硫酸鈉(下文稱為"SLS，，)(得自FisherScientific)蒸餾水2NNaOH(得自FisherScientific)乙腈(下文稱為"CAN，，)，HPLC(得自FisherScientific)H20，HPLC(得自FisherScientific)三乙胺(下文稱為"TEA，，)，HPLC(得自FisherScientific)o-磷酸，(H3P04)，85%(得自Fisher)艾普拉唑(由RayloChemicals,Inc.提供)，下文稱為"參比物質(zhì)")13mm,0.45um,GHP膜濾器(得自PallCorporation,EastHills，NY)pH10稀釋劑的配制1.1200mL的HPLC級水，800mL的HPLC級乙腈和20mL的HPLC級TEA共同混合。2.用0-磷酸(85%)調(diào)節(jié)混合物的pH至10.00±0.05。流動相的配制1.1200mL的HPLC級水，800mL的HPLC級乙腈和20mL的HPLC級TEA共同混合。2.用0-磷酸(85%)調(diào)節(jié)混合物的pH至7.00±0.O5。含0.5%SLS的pH7.5緩沖液(溶出介質(zhì))的配制1.精確稱重約27.6g磷酸二氫鈉，并加至4-L容器中。2.加入3000mL的蒸餾水，并充分混合至溶解。3.精確稱重約20g的SLS于600-mL燒杯中，并加入400mL的蒸餾水-充分混合至溶解。4.將SLS混合物加至4-L容器中。5.使用100mL蒸餾水沖洗燒杯至4-L容器中。6.充分混合并用2NNaOH調(diào)節(jié)pH至7.5±0.05。7.添加足量的蒸餾水至4L的總?cè)莘e，并充分混合。標準品的制備1.精確稱重約50mg的艾普拉唑參比物質(zhì)，并將其轉(zhuǎn)移至100-mL容量瓶中。2.用pH10稀釋劑稀釋至容積，并充分混合。3.聲處理以溶解固體。4.用pH10稀釋劑進一步稀釋4.0mL上述溶液至200.0mL,并充分混合。5.用pH10稀釋劑進一步稀釋25.0mL上述溶液至50.0mL，并充分混合。6.過濾部分上文步驟5的溶液通過13mm，0.45umGHP的膜一丟棄開始的5mL濾液，然后裝入HPLC小瓶。HPLC條件:系統(tǒng)稱19C(曰本ShimadzuCorporation,Tokyo)柱CapcellPak,C18，5腿，4.6x250mm,SNAD8832柱溫25。C(室溫)注射20uL滿環(huán)注射，用50:50ACN:H20針洗滌，自動進樣器冷卻至5°C檢測237nm流動相H20:ACN:TEA(2400:1600:40),pH7.0流速1.25mL/分鐘(約1400psi)積分PeakSimple,cs=0.5in/min，AreaReject=5,PS=95.0,BS=60.0運行時間9分鐘(6.7分鐘時出峰)溶出試驗儀器配有40目籃子的USP儀器1，轉(zhuǎn)速100rpm溶出介質(zhì)含0.5%SLS的pH7.5緩沖液容積500mL接觸時間30min。取樣時間10、15、20和30min，然后經(jīng)HPLC分析。溫度37°C±0.5°C1.對于片劑，每個籃子中加入一片。對于顆粒，將稱重的樣品量轉(zhuǎn)移至籃中。2.向各容器中加入500mL溶出介質(zhì)，并允許其平衡至37.0±0.5°C。3.向籃中加入片劑/顆粒，連上旋轉(zhuǎn)軸，降低至容器中，開始旋轉(zhuǎn)和計時。4.在10、15、20和30分鐘時使用10mL—次性注射器和不銹鋼導管取樣。從容器中取出10mL，用13mm,0.45um,GHP膜代替導管，丟棄最初2mL濾液廢棄，并將余下的收集于玻璃試管中。由于介質(zhì)體積小，在籃子頂部和底部之間的中間位置進行取樣。5.用pH10稀釋劑將5.0mL的濾液進一步稀釋至10.0mL，并充分混合(在取樣后立即進行)。處得自上文所述的體外溶出試驗的制劑A、B和C各自的溶出曲線總結(jié)顯示于下表7中。該結(jié)果清楚地證明了在上文所述的體外溶出試驗中試驗時，制劑A和B中的至少70%艾普拉唑在20分鐘內(nèi)釋放。相反，在上文所述的體外溶出試驗中試驗時，制劑C中少于70。/。的艾普拉唑在20分鐘內(nèi)釋放。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>實施例4:制劑A、B和C在犬中的生物利用度研究本研究的目的是評價單次口服10mg劑量艾普拉唑緩釋膠嚢相對于緩釋片劑在雄性和雌性比格犬中的生物利用度。在雌性比格犬中試驗的制劑顯示于下表8中。在表8中，制劑A對應(yīng)于實施例2中描述和制備的制劑A。制劑B對應(yīng)于實施例2中描述和制備的制劑B。制劑A和B填充進入膠嚢中也描述于實施例2中。制劑C對應(yīng)于實施例2中描述和制備的制劑C。用制劑C制備片劑的說明也提供于實施例2中。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>本研究是單劑量、隨機交叉研究，包括單次口服10mg劑量艾普拉唑緩釋膠嚢或片劑的6只犬。分組設(shè)計和劑量水平在下表9中給出。表9<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table>M雄性F雌性注釋在階段之間有至少5天的清除期。給藥之前將動物禁食過夜至給藥后約4小時。劑量給予前，每只犬均肌內(nèi)("IM，，)注射五肽胃泌素預處理。將五肽胃泌素(Sigma，St.Louis,MO)溶解于鹽水中，濃度為0.25mg/mL。給予各艾普拉唑制劑前半小時，犬接受6pg/kg(0.024mL/kg)IM注射的五肽胃泌素溶液。各個五肽胃泌素劑量根椐劑量給予當天記錄的體重計算。膠嚢和片劑經(jīng)口給予。劑量給予后，每只犬給予約30mL的水。每一個時期中，在給藥之前和給藥后0.5、1、1.5、2、4、6、8、12和24小時，將用于測定艾普拉唑血漿濃度的靜脈血樣收集于含有EDTA鉀的試管中。使用用于測定比格犬血漿中外消旋艾普拉唑的LC/MS/MS方法，分析血漿樣品的艾普拉唑。定量的下限為0.1mL等分試樣5.00ng/mL。艾普拉唑的藥物動力學參數(shù)使用標準非房室法測定，并且包括觀察到的峰血漿濃度(C則x)、達到該觀察峰濃度的時間(Uax)、末端消除相半衰期(ti,2z)，以及從時間O至最后可定量的濃度(AUCt)和從時間0至無窮(AUOo)的血漿濃度-時間曲線下面積。通過將制劑A或B的AUCo除以對應(yīng)的制劑C的AUCoo來測定相對生物利用度(。/。)。制劑A、B和C的平均藥物動力學值概括于表IO和圖4中。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>a調(diào)和平均數(shù)b相對生物利用度=(制劑A或B的AUCoo/制劑C的AUCo)"OO本研究的目的是比較膠嚢制劑A和B中艾普拉唑包腸溶衣顆粒和包腸溶衣片劑制劑C的藥物動力學。制劑A和B中艾普拉唑相對于制劑C的生物利用度通過比較給予各制劑后各犬的AUC^值進行評估。如表10中所示，與制劑C相比較，制劑A的生物利用度為211%。與制劑C相比較，制劑B的生物利用度為107%。這些結(jié)果表明在五肽胃泌素-處理的犬中，制劑A的艾普拉唑的生物利用度是制劑B或C的艾普拉唑的約兩倍。艾普拉唑Cn^可見相似的差異。制劑A的值較制劑B和C的Cm^值高出2倍。盡管制劑A具有最高的生物利用度和最高的Cmax，但是其半衰期是三個制劑中最短的。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解，本發(fā)明非常適于實現(xiàn)所述目的并得到提及的以及其中固有的那些目標和優(yōu)點。本文描述的分子絡(luò)合物和方法、操作、處理、分子、具體化合物目前代表了優(yōu)選的實施方案，是示范性的，并且不打算作為本發(fā)明范圍的限制。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員，非常明顯的是，對于本文公開的發(fā)明，可進行變化的取代和修飾，而不脫離本發(fā)明的范圍和精神。說明書中提及的所有專利和出版物都指示本發(fā)明所屬領(lǐng)域中的技術(shù)人員的水平。所有專利和出版物都以相同的程度通過引用并入本文，好像每一個單獨的出版物都明確地和個別地指出通過引用并入。任何要素或要素、限制或限制的情況下進行實踐。因此，例如，在本文的每一個實例中，任何術(shù)語"包含"、"基本上包括，，和"包括，，可被其它兩個術(shù)語任一個替換。已使用的術(shù)語和表述用作描述術(shù)語，且不用作限制，并且不打算在這類術(shù)語和表述的使用中排除任何顯示的和描述的等同的特征或其部分，但是應(yīng)當理解各種修改都可能在本發(fā)明所要求保護的范圍之內(nèi)。因此，應(yīng)當理解，盡管本發(fā)明已通過優(yōu)選的實施方案和任選的特征而被具體公開，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可采用本文公開概念的修改和變化，并且應(yīng)當理解，這類修改和變化被認為是在如所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，如果本發(fā)明的特征或方面以馬庫氏基團進行描述，則本領(lǐng)域的技術(shù)人員將意識到本發(fā)明也因此以馬庫氏基團的任何單個成員或亞組成員進行描述。例如，如果X描述為選自溴、氯和碘，則完全描述了X是溴的權(quán)利要求和X是溴和氯的權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種包含活性成分的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑為約0.1微米～約100微米。2.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的活性成分是具有下式I的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>式！其中Het,是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>苯并咪唑部分中的N意指被R6-R9取代的環(huán)碳原子之一任選可與沒有任何取代基的氮原子交換；Ri、R2和R3相同或不同，并選自氫、烷基、任選被氟取代的烷氧基、烷硫基、烷氧基烷氧基、二烷基氨基、哌啶子基、嗎啉代、卣素、苯基和苯基烷氧基；R4和Rs相同或不同，并選自氫、烷基和芳烷基；IV是氫、卣素、三氟甲基、烷基或烷氧基；R6-R9相同或不同，并選自氫、烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、噁唑啉基、三氟代烷基、可進一步被取代的雜環(huán)，或毗鄰的116-119基團形成可進一步被取代的環(huán)結(jié)構(gòu)；R，o是氫或與R3和Rn共同形成亞烷基鏈；以及R,2相同或不同，并選自氫、卣素或烷基。3.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑為約0.5微米~約75微米。4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑為約0.75孩i米~約65孩i米。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑為約1微米~約50微米。6.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑小于約50微米。7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑小于約45微米。8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑小于約40微米。9.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的活性成分是2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基l甲基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑。10.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的活性成分是(-)-2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基l曱基亞磺酰基-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑。11.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的活性成分是(+)-2-[[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基甲基亞磺酰基j-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑。12.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的組合物進一步包含至少一種穩(wěn)定劑、表面活性劑、包衣、粘合劑、助流劑、增溶劑、甜味劑和/或調(diào)味劑、填充劑、潤滑劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、保濕劑、乳化劑、防腐劑、泡騰劑、溶液阻滯劑、吸收促進劑、崩解劑或其組合。13.權(quán)利要求12的藥物組合物，其中至少一種穩(wěn)定劑是IA族金屬的鹽、IIA族金屬的鹽，IA族金屬的碳酸氫鹽，IIA族金屬的碳酸氬鹽，鈉鹽，鎂鹽，鈣鹽，鋁鹽，鎂的碳酸氫鹽，鈣的碳酸氫鹽，鋁的碳酸氫鹽，聚合物，海藻酸鈉，甾醇類，脂肪醇或其組合。14.權(quán)利要求l的藥物組合物，其沖所述的組合物進一步包含腸溶衣。15.權(quán)利要求l的藥物組合物，其中所述的組合物是顆粒、微顆粒或樣i粒。16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中所述的顆粒、微顆?；蛭⒘１恢糜谀z嚢中。17.—種治療需要此治療的患者中胃腸道疾病的方法，該方法包括以下步驟給予所述患者治療上有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的胃腸道疾病是胃灼熱，炎性腸病，克羅恩病，過敏性腸綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎，消化性潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，出血性消化性潰瘍，十二指腸潰瘍，感染性腸炎，結(jié)腸炎，憩室炎，胃酸過多癥，消化不良，胃輕癱，佐林格-埃利森綜合征，胃食管返流疾病，幽門螺旋桿菌相關(guān)的疾病，短腸綜合征，與系統(tǒng)性肥大細胞增多癥或嗜堿細胞性白血病或高組氨酸血癥有關(guān)的過度分泌狀態(tài)，或者任何以上疾病的組合。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述的胃食管返流疾病是有癥狀的胃食管返流疾病或無癥狀的胃食管返流疾病。20.—種治療需要此治療的患者中慢性咳嗽的方法，該方法包括以下步驟給予所述患者治療上有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。21.—種包含活性成分的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑為約0.1微米~約100微米，并且進一步地，其中所述活性成分是2-[[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基甲基亞磺?；鵯-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[(4-曱氧基-3-甲基)-2-p比淀基甲基亞磺酰基I-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)_2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基j甲基亞磺?；?-(lH-吡咯小基)苯并咪唑、其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體或其組合。22.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑為約0.5微米~約75微米。23.權(quán)利要求22的藥物組合物，其中所述活性成分的平均粒徑為約0.75微米~約65微米。24.權(quán)利要求23的藥物組合物，約1微米~約50微米。25.權(quán)利要求21的藥物組合物，于約50微米。26.權(quán)利要求25的藥物組合物，于約45微米。27.權(quán)利要求26的藥物組合物，于約40微米。其中所述活性成分的平均粒徑為其中所述活性成分的平均粒徑小其中所述活性成分的平均粒徑小其中所述活性成分的平均粒徑小28.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述的活性成分是2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基j曱基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑。29.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述的活性成分是(-)-2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑。30.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述的活性成分是(+)-2-[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基l甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑。31.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述的組合物進一步包含至少一種穩(wěn)定劑、表面活性劑、包衣、粘合劑、助流刑、增溶劑、甜味劑和/或調(diào)味劑、填充劑、潤滑劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、保濕劑、乳化劑、防腐劑、泡騰劑、溶液阻滯劑、吸收促進劑、崩解劑或其組合。32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中所述的至少一種穩(wěn)定劑是IA族金屬的鹽、IIA族金屬的鹽，IA族金屬的碳酸氫鹽，IIA族金屬的碳酸氬鹽，鈉鹽，鎂鹽，鉤鹽，鋁鹽，鎂的碳酸氬鹽，《丐的碳酸氫鹽，鋁的碳酸氬鹽，聚合物，海藻酸鈉，甾醇類，脂肪醇，或其組合。33.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所迷的組合物進一步包含腸溶衣。34.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中所述的組合物是顆粒、微顆?；蛭⒘！?5.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述的顆粒、微顆?；蛭⒘１恢糜谀z嚢中。36.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中當在體外溶出度試驗儀器l(籃式法)中，在作為溶出介質(zhì)的含約0.5月桂基硫酸鈉的500mL的pH7.5緩沖液中，在約100rpm和約37。C士0.5。C的溫度下檢測時，至少70%的2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基l甲基亞磺酰基l-5-(lH-吡啶-l-基)苯并咪唑、其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體或其組合在約20分鐘內(nèi)從所述組合物中釋放。37.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中當在體外溶出度試驗儀器l(籃式法)中，在作為溶出介質(zhì)的含約0.5月桂基硫酸鈉的500mL的pH7.5緩沖液中，在約100rpm和約37°C±0.5°C的溫度下檢測時，至少75%的2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基j曱基亞磺酰基-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺酰基卜5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基l曱基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體或其組合在約20分鐘內(nèi)從所述組合物釋放。38.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中當在體外溶出度試驗儀器l(籃式法)中，在作為溶出介質(zhì)的含約0.5月桂基硫酸鈉的500mL的pH7.5緩沖液中，在約100rpm和約37。C±0.5。C的溫度下檢測時，至少80%的2-[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基l甲基亞磺?；鵭-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺酰基卜5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體或其組合在約20分鐘內(nèi)從所述組合物中釋放。39.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中當在體外溶出度試驗儀器l(籃式法)中，在作為溶出介質(zhì)的含約0.5月桂基硫酸鈉的500mL的pH7.5緩沖液中，在約100rpm和約37°C±0.5。C的溫度下檢測時，至少85%的2-[(4-曱氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-曱氧基-3-曱基)-2-吡啶基1甲基亞磺?；鵌-5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)-2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基I甲基亞磺酰基卜5-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共晶體或其組合在約20分鐘內(nèi)從所述組合物中釋放。40.權(quán)利要求21的藥物組合物，其中當在體外溶出度試驗儀器l(籃式法)中，在作為溶出介質(zhì)的含約0.5月桂基硫酸鈉的500mL的pH7.5緩沖液中，在約100rpm和約37°C±0.5。C的溫度下檢測時，至少90%的2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基曱基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(-)-2-[[(4-甲氧基-3-曱基)-2-吡啶基I甲基亞磺?；?-(lH-吡咯-l-基)苯并咪唑、(+)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基甲基亞磺?；?-(lH-吡咯小基)苯并咪唑、其鹽、代謝產(chǎn)物、多晶型物、共結(jié)晶或其組合在約20分鐘內(nèi)從所述組合物中釋放。41.一種治療需要此治療的患者中胃腸道疾病的方法，該方法包括以下步驟給予所述患者治療上有效量的權(quán)利要求21的藥物組合物。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述的胃腸道疾病是胃灼熱，炎性腸病，克羅恩病，過敏性腸綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎，消化性潰瘍，應(yīng)激性潰瘍，出血性消化性潰瘍，十二指腸潰瘍，感染性腸炎，結(jié)腸炎，憩室炎，胃酸過多癥，消化不良，胃輕癱，佐林格-埃利森綜合征，胃食管返流疾病，幽門螺旋桿菌相關(guān)的疾病，短腸綜合征，與系統(tǒng)性肥大細胞增多癥或嗜堿細胞性白血病或高組氨酸血癥有關(guān)的過度分泌狀態(tài)或任何以上疾病的組合。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述胃食管返流疾病是有癥狀的胃食管返流疾病或無癥狀的胃食管返流疾病。44.一種治療需要此治療的患者中慢性咳嗽的方法，該方法包括以下步驟給予所述患者治療上有效量的權(quán)利要求21的藥物組合物。全文摘要本發(fā)明涉及包含粒徑為約0.1微米～約100微米的活性成分固體顆粒的藥物組合物。文檔編號A61K31/44GK101426371SQ200680052333公開日2009年5月6日申請日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2005年12月16日發(fā)明者R·塔尼亞,S·伯格,V·古普特申請人:塔克達北美醫(yī)藥品公司