專利名稱：使用膽固醇降低劑和/或H₃受體拮抗劑/反激動劑的非酒精性脂肪肝疾病的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種通過施用有效量治療組合物治療哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病的方法，該治療組合物包含至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑。
相關(guān)申請
本發(fā)明要求于2006年10月30日提交的臨時申請USSN 60/855,178、于2005年12月21日提交的臨時申請USSN 60/752,710、于2006年3月29日提交的臨時申請USSN 60/787,048、以及于2006年8月9日提交的臨時申請USSN 60/836,642的權(quán)益，其通過引用并入本文。
背景技術(shù)：
非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)是描述一系列伴有肝漸進(jìn)纖維化和肝衰竭自單純性脂肪肝(脂肪變性)至非酒精性脂肪性肝炎(NASH)范圍內(nèi)的肝疾病。具有或不具有高血脂癥跡象的高血糖癥通常與NAFLD有關(guān)。該疾病在不飲用大量酒精的患者中呈現(xiàn)酒精誘導(dǎo)的肝疾病的組織學(xué)特征。NAFLD的所有階段均有脂肪在肝細(xì)胞中積聚的共同之處。Farrell與Larter在Hepatology，243S99-S112(2006)中將NASH描述為在NAFLD范圍內(nèi)在肝臟脂肪變性與硬變之間的“重要疾病”。亦參見Palekar等人的LiverInt.，26(2)151-6(2006)。在NASH中，脂肪積聚與炎癥和纖維化的不同程度有關(guān)。與NAFLD有關(guān)最為常見的病況是肥胖癥、2型糖尿病和代謝癥候群。
美國公開案第2004/29805號揭示一種通過施用一種對抗葡萄糖依賴性促胰島素多肽受體的藥劑而預(yù)防或治療NAFLD的方法。Yamagishi等人提出一種假設(shè)，即依澤替米貝(ezetimibe)可能是一種治療NAFLD的新治療方法(Medical Hypotheses，66，第844頁至846頁(2006))(2005年9月可于網(wǎng)上獲得)。
NASH的治療包括飲食和運動和/或施用丙丁酚(probuco1)、氯貝丁酯(clofibrate)、吉非貝齊(gemfibrozil)、甜菜堿、維他命E和/或C、二甲雙胍、托格列腙(toglitaxone)、羅格列酮或羅吉他腙(plogitazone)和維他命E。M.Charlton的Clinical Gastroenterology and Hepatology，2(12)，1048-56(2004)；P.Portincaso等人的Clinical Biochemistry，38，203-17(2005)。美國公開案第2004/105870A1號闡述一種NASH的治療，其包括施用一包括營養(yǎng)卵磷脂補充品、維他命B絡(luò)合物或抗氧化劑的調(diào)配物。美國公開案第2005/0032823A1號和第2004/0102466A1號闡述將嘧啶衍生物(其是選擇性COX-2抑制劑)用于治療NASH。用于治療脂肪肝疾病的其它化合物闡述于美國公開案第2005/0004115A1號中。但未提及膽固醇吸收抑制劑或H3受體拮抗劑/反激動劑用于治療NAFLD或NASH。
Beltroy等人(Abstract，American College of Gastroenterology Meeting，2004)論述依澤替米貝治療對Niemann-Pick C型小鼠的效果。所述小鼠具有肝酵素升高(ACT和AST)和脂肪變性，且因而具有脂肝炎。Beltroy等人表明依澤替米貝治療降低肝的膽固醇積聚且改良組織異常和肝酵素。
抑制膽固醇在小腸中吸收的化合物在本領(lǐng)域內(nèi)已熟知且闡述于例如美國專利第RE 37,721號；美國專利第5,631,356號；美國專利第5,767,115號；美國專利第5,846,966號；美國專利第5,698,548號；美國專利第5,633,246號；美國專利第5,656,624號；美國專利第5,624,920號；美國專利第5,688,787號；美國專利第5,756,470號；美國公開案第2002/0137689號；WO 02/066464；WO 95/08522和WO 96/19450中。所述前述公開案的每一個均以引用方式并入。該技術(shù)表明，所述化合物是通過所述化合物單獨或與第二化合物(例如膽固醇生物合成抑制劑)一起施用用于治療(例如)冠狀動脈粥樣硬化疾病。所述文件未表明所述抑制劑用來治療NAFLD。
美國專利第5,846,966號和第5,661,145號分別揭示使用此類經(jīng)羥基-取代的氮雜環(huán)丁酮化合物或經(jīng)取代的β-內(nèi)酰胺化合物結(jié)合HMG-CoA還原酶抑制劑化合物抑制動脈粥樣硬化并降低血漿膽固醇水平的治療，其是通過阻斷羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶(在肝膽固醇合成中速率限制酵素)起作用。HMG-CoA還原酶抑制劑(例如他汀類藥物，例如洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀)減緩冠狀動脈和頸動脈中動脈粥樣硬化損害的發(fā)展。辛伐他汀和普伐他汀亦已顯示可降低患有高膽固醇血癥和/或冠狀動脈粥樣硬化心臟病(CHD)患者冠心病事件的風(fēng)險。
辛伐他汀在全世界銷售且在美國是以商標(biāo)名ZOCOR

出售。制備辛伐他汀的方法闡述于美國專利第4,444,784號；第4,916,239號；第4,820,850號；以及其它專利和文獻(xiàn)公開案中。
H3受體拮抗劑/反激動劑在本領(lǐng)域內(nèi)已熟知。H3受體位點發(fā)現(xiàn)于交感神經(jīng)上，其中其在交感神經(jīng)系統(tǒng)控制下調(diào)節(jié)交感神經(jīng)傳遞并減弱各種末端器官響應(yīng)。具體而言，通過組胺活化的H3受體可減少流出至阻力血管和容量血管的去甲腎上腺素，此導(dǎo)致血管舒張。已公知H3受體拮抗劑/反激動劑可治療患者(例如哺乳動物)以下疾病過敏癥、過敏誘導(dǎo)的氣道(例如上氣道)反應(yīng)、充血(例如鼻充血)、低血壓、心血管疾病、胃腸道疾病、胃腸道的運動和酸分泌過低和過高、肥胖癥、睡眠病癥(例如睡眠過多、嗜睡和發(fā)作性睡眠)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、注意力缺損多動障礙(ADHD)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動過弱和過強(qiáng)(例如焦慮癥和抑郁)和/或其它CNS病癥(例如阿爾茨海默氏疾病、精神分裂癥和偏頭痛)。所述化合物尤其用來治療過敏癥、過敏誘導(dǎo)的氣道反應(yīng)和/或充血。
1995年5月26日公布且以引用方式并入的WO 95/14007揭示咪唑類的H3受體拮抗劑。
1999年5月20日公布且以引用方式并入的WO 99/24405揭示咪唑類的H3受體配體。
于2004年4月13日頒布且以引用方式并入的美國專利第6,720,328B1號揭示非咪唑H3受體拮抗劑。于2004年1月29日公布且以引用方式并入的美國公開案第2004/0019099號揭示了H3受體拮抗劑的吲哚衍生物。于2004年3月11日公布且以引用方式并入的美國公開案第2004/0048843A1號和于2004年5月20日公布且以引用方式并入的美國公開案第2004/0097483A1號揭示作為H3拮抗劑的苯并咪唑衍生物。為H3拮抗劑的六氫吡啶化合物揭示于美國專利第6,849,621號中；該文件是于2005年2月1日頒布且以引用方式并入。
WO 2004/110375闡述一種用于治療糖尿病的組合療法，其中該組合包括抗肥胖劑(例如H3受體拮抗劑/反激動劑)和抗糖尿病劑。該公開案表明可納入包括抗脫脂血劑(anti-dislipidemic agent)(例如膽汁酸螯合劑)和膽固醇吸收抑制劑(例如氮雜環(huán)丁酮)的其它藥劑。
美國專利第5,869,479號揭示使用至少一種組胺H1受體拮抗劑和至少一種組胺H3受體拮抗劑的組合用于治療過敏性鼻炎癥狀的組合物。
WO 2004/110368闡述用于治療高血壓的組合療法，其包括抗肥胖劑和抗高血壓劑的組合。
WO 2005/000217闡述用于治療脂質(zhì)代謝障礙的組合療法，其包括施用抗肥胖劑與抗脂質(zhì)代謝障礙劑的組合。
WO 2004/110375闡述用于治療糖尿病的組合療法，其包括施用抗肥胖劑與抗糖尿病劑的組合。
美國專利第2004/0122033號揭示用于治療肥胖癥的組合療法，其包括施用食欲抑制劑和/或代謝速率增強(qiáng)劑和/或營養(yǎng)吸收抑制劑的組合。美國專利第2004/0229844號闡述用于治療動脈粥樣硬化的組合療法，其包括施用煙酸或另一煙酸受體激動劑和DP受體拮抗劑的組合。
美國專利第6,437,147號、第6,756,384號和第2003/0135056號闡述結(jié)合至H3受體的咪唑雜環(huán)化合物與抗肥胖劑或食欲調(diào)節(jié)劑的組合，其包括西布曲明、芬特明(phentermine)、托吡酯、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供一種通過施用有效量的組合物用于治療、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的癥狀的方法，該組合物包括至少一種膽固醇降低劑(例如固醇吸收抑制劑、5-α-固烷醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑)和/或至少一種H3拮抗劑/反激動劑。
提供本發(fā)明一另選實施方案用于預(yù)防或改善有需要的哺乳動物的肝臟脂肪變性的癥狀或發(fā)展，其是通過施用至少一種膽固醇降低劑(例如固醇吸收抑制劑、5-α-固烷醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑)和/或至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑。
還提供本發(fā)明另一實施方案用于預(yù)防或改善哺乳動物中非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)展，其是通過施用有效量包括至少一種膽固醇降低劑(例如固醇吸收抑制劑、5-α-固烷醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑)和/或至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑的治療組合。
提供本發(fā)明其它實施方案用于預(yù)防或改善哺乳動物中硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)展，其是通過將包括至少一種膽固醇降低劑(例如固醇吸收抑制劑、5-α-固烷醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑)和/或至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑的有效量治療組合施用該哺乳動物的。
本發(fā)明另一實施方案提供一種通過施用有效量組合物治療、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物中NAFLD或NASH癥狀的方法，該組合物除至少膽固醇降低劑(例如固醇吸收抑制劑、5-α-固烷醇吸收抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑)和/或至少一種H3拮抗劑/反激動劑以外還包括抗肥胖劑。
本發(fā)明還涉及用于治療、預(yù)防或改善NAFLD癥狀的藥盒(kit)，其包括呈單獨形式的至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3受體/反激動劑。



圖1顯示依澤替米貝和式XIIIA的H3受體拮抗劑/反激動劑對小鼠肝與體重比率的影響。
圖2顯示依澤替米貝和式XIIIA的H3受體拮抗劑/反激動劑對小鼠肝甘油三酸酯水平的影響。
圖3顯示依澤替米貝和式XIIIA的H3受體拮抗劑/反激動劑對小鼠膽固醇酯水平的影響。
圖4顯示依澤替米貝和式XIIIA的H3受體拮抗劑/反激動劑對小鼠游離膽固醇水平的影響。
圖5顯示依澤替米貝和式XIIID的H3受體拮抗劑/反激動劑對小鼠血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)酵素活性的影響。
圖6顯示依澤替米貝對小鼠肝與體重比率的影響。
圖7顯示依澤替米貝對小鼠肝甘油三酸酯水平的影響。
圖8顯示依澤替米貝對小鼠膽固醇酯水平的影響。
圖9顯示依澤替米貝對小鼠游離膽固醇水平的影響。
詳細(xì)說明 本文所用術(shù)語具有其普通含義且此類術(shù)語的含義在其每次出現(xiàn)時是獨立的。盡管如此且除非另有說明，否則下列定義適用于整個說明書和申請專利范圍化學(xué)名稱、常用名和化學(xué)結(jié)構(gòu)可互換使用以描述同一結(jié)構(gòu)。除非另有說明，否則無論一術(shù)語是單獨使用還是與其它術(shù)語組合使用，所述定義均適用。因而，“烷基”的定義適用于“烷基”以及“羥烷基”、“鹵烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
應(yīng)了解，除非另有說明，否則上文和整個說明書所用所述下列術(shù)語均具有以下含義 “患者”包括人類和動物。
“哺乳動物”是指人類和其它哺乳類動物。
“烷基”是指可為直鏈或支鏈且在該鏈中包括約1個至約20個碳原子的脂肪烴基團(tuán)，其可任選經(jīng)(例如)下列基團(tuán)取代羥基、氰基、鹵素、烷氧基、芳氧基、雜芳基、雜氧基(heteroxy)、-C(O)OH、-C(O)O烷基、N3、氨基、二烷基氨基、烷基氨基、NO2、巰基、烷硫基、環(huán)烷基等。優(yōu)選的烷基基團(tuán)于鏈中包含約1個至約12個碳原子。更優(yōu)選的烷基基團(tuán)于鏈中包含約1個至約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基或丙基)連接于直鏈烷基鏈上?！暗图壨榛笔侵冈诳蔀橹辨溁蛑ф湹逆溨芯哂屑s1個至約6個碳原子的基團(tuán)。適宜烷基基團(tuán)的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基和癸基。適宜經(jīng)取代的烷基基團(tuán)的非限制性實例包括氟甲基、三氟甲基和環(huán)丙基甲基。
“烯基”是指包含至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或支鏈并在該鏈中包括約2個至約15個碳原子的脂肪烴基團(tuán)。優(yōu)選的烯基基團(tuán)于鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更優(yōu)選于該鏈中具有約2個至約6個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基(例如甲基、乙基或丙基)連接于直鏈烯基鏈上。“低級烯基”是指在可為直鏈或支鏈的鏈中具有約2個至約6個碳原子。適宜烯基基團(tuán)的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“炔基”是指包含至少一個碳-碳三鍵且可為直鏈或支鏈并在該鏈中包括約2個至約15個碳原子的脂肪烴基團(tuán)。優(yōu)選的炔基基團(tuán)于鏈中具有約2個至約12個碳原子；且更優(yōu)選于該鏈中具有約2個至約4個碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€或多個低級烷基基團(tuán)(例如甲基、乙基或丙基)連接于直鏈炔基鏈上?！暗图壢不笔侵冈诳蔀橹辨溁蛑ф湹逆溨芯哂屑s2個至約6個碳原子。適宜炔基基團(tuán)的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。
“芳基”是指包括約6個至約14個碳原子、優(yōu)選約6個至約10個碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)一個或多個相同或不同且如本文所定義的取代基取代，或者兩個相鄰碳上的取代基可連接在一起形成

或

適宜芳基基團(tuán)的非限制性實例包括苯基和萘基。
“雜芳基”是指包括約5個至約14個環(huán)原子、優(yōu)選約5個至約10個環(huán)原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中所述環(huán)原子中一個至四個是除碳以外單獨或組合的元素，例如氮、氧或硫。優(yōu)選的雜芳基包含約5個至約6個環(huán)原子。該“雜芳基”可任選經(jīng)一個或多個相同或不同且如本文所定義的取代基取代。該雜芳基根名前前綴氮雜、氧雜或硫分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為一環(huán)原子。雜芳基的氮原子可任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物。適宜雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹噁啉基、呔嗪基、咪唑[1，2-a]吡啶基、咪唑[2，1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“環(huán)烷基”是指包括約3個至約10個碳原子、優(yōu)選約5個至約10個碳原子的非芳香單-或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選的環(huán)烷基環(huán)包含約5個至約7個環(huán)原子。該環(huán)烷基可任選經(jīng)一個或多個相同或不同且如本文所定義的取代基取代。適宜單環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。適宜多環(huán)環(huán)烷基的非限制性實例包括1-萘烷、降莰烷基、金鋼烷基等。環(huán)烷基的其它非限制性實例包括下列



和
“環(huán)烷基醚”是指包括1個氧原子和2個至7個碳原子的3員至7員非芳香環(huán)。環(huán)碳原子可經(jīng)取代，但條件是毗鄰該環(huán)氧的取代基不包括鹵素或經(jīng)由氧、氮或硫原子連接至該環(huán)的取代基。
“環(huán)烯基”是指包括約3個至約10個碳原子、優(yōu)選約5個至約10個碳原子且包含至少一個碳-碳雙鍵的非芳香單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)。該環(huán)烯基環(huán)可任選經(jīng)一個或多個相同或不同且如本文所定義的取代基取代。優(yōu)選的環(huán)烯基環(huán)包含約5個至約7個環(huán)原子。適宜單環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例包括環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等。適宜多環(huán)環(huán)烯基的非限制性實例是降莰烷基。
“雜環(huán)烯基”(“Heterocyclenyl”或“heterocycloalkeneyl”)是指包括約3個至約10個環(huán)原子、優(yōu)選約5個至約10個環(huán)原子且包含至少一個碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵的非芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)中一個或多個所述原子是一個除碳以外單獨或組合的元素，例如氮、氧或硫原子。在該環(huán)系統(tǒng)中不存在毗鄰氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)烯基環(huán)包含約5個至約6個環(huán)原子。該雜環(huán)烯基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為一環(huán)原子。該雜環(huán)烯基可任選經(jīng)一個或多個取代基取代。該雜環(huán)烯基的氮或硫原子可任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜單環(huán)氮雜雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限制性實例包括1，2，3，4-四氫吡啶基、1，2-二氫吡啶基、1，4-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，4，5，6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基等。適宜氧雜雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限制性實例包括3，4-二氫-2H-吡喃、二氫呋喃基、氟二氫呋喃基等。適宜多環(huán)氧雜雜環(huán)烯基基團(tuán)的非限制性實例是7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烯基。適宜單環(huán)硫雜環(huán)烯基環(huán)的非限制性實例包括二氫硫苯基、二氫硫吡喃基等。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。優(yōu)選是氟、氯或溴，且更優(yōu)選是氟和氯。
“鹵烷基”是指如上文所定義其中烷基上一個或多個氫原子由上文所定義的鹵素基團(tuán)取代的烷基。
“雜環(huán)基”(或雜環(huán)烷基)是指包括約3個至約10個環(huán)原子、優(yōu)選約5個至約10個環(huán)原子的非芳香族飽和單環(huán)或多環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)中1個至3個、優(yōu)選1個或2個所述原子是除碳以外單獨或組合的元素，例如氮、氧或硫。在該環(huán)系統(tǒng)中不存在毗鄰的氧和/或硫原子。優(yōu)選的雜環(huán)基包含約5個至約6個環(huán)原子。該雜環(huán)基根名前的前綴氮雜、氧雜或硫分別是指存在至少一個氮、氧或硫原子作為一環(huán)原子。該雜環(huán)基可任選經(jīng)一個或多個相同或不同且如本文所定義的取代基取代。該雜環(huán)基的氮或硫原子可任選氧化成相應(yīng)的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。適宜單環(huán)雜環(huán)基環(huán)的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、噻唑啶基、1，3-二氧戊環(huán)基、1，4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫硫吡喃基等。
“芳基烷基”是指其中該芳基和烷基是如前所述的芳基-烷基-基團(tuán)。優(yōu)選的芳烷基包括低級烷基基團(tuán)。適宜芳烷基基團(tuán)的非限制性實例包括芐基、2-苯乙基和萘基甲基。與母體部分的鍵結(jié)是通過該烷基達(dá)成。
“芳基環(huán)烷基”是指衍生自如本文所定義的稠合芳基和環(huán)烷基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基環(huán)烷基是這樣的，其中的芳基是苯基且環(huán)烷基由約5個至約6個環(huán)原子組成者。該芳基環(huán)烷基可任選經(jīng)一個或多個取代基取代。適宜芳基環(huán)烷基的非限制性實例包括二氫茚基和1，2，3，4-四氫萘基等。與母體部分的鍵結(jié)是通過非芳香族碳原子達(dá)成。
“芳基雜環(huán)烷基”是指衍生自如本文所定義的稠合芳基和雜環(huán)烷基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基環(huán)烷基是這樣的，其中的芳基是苯基且雜環(huán)烷基由約5個至約6個環(huán)原子組成者。該芳基雜環(huán)烷基可任選經(jīng)一個或多個取代基取代。適宜芳基雜環(huán)烷基的非限制性實例包括

和
與母體部分的鍵結(jié)是通過非芳香族碳原子達(dá)成。
“?；笔侵敢黄渲恤然鶊F(tuán)的-OH由某些其它取代基取代的有機(jī)基團(tuán)。適宜非限制性實例包括H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、芳基-C(O)-或環(huán)烷基-C(O)-基團(tuán)，其中所述各個基團(tuán)均如上文所述。與母體部分的鍵結(jié)是通過羰基達(dá)成。優(yōu)選的?；图壨榛?。適宜?；鶊F(tuán)的非限制性實例包括甲?；⒁阴；⒈；?、2-甲基丙酰基、丁?；铜h(huán)己酰基。
“烷氧基”是指其中該烷基是如上所述的烷基-O-基團(tuán)。適宜烷氧基團(tuán)的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。與母體部分的鍵結(jié)是通過醚氧達(dá)成。
“烷氧基烷基”是指衍生自如本文所定義的烷氧基和烷基的基團(tuán)。與母體部分的鍵結(jié)是通過該烷基達(dá)成。
“芳基烯基”是指衍生自如本文所定義的芳基和烯基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基烯基是這樣的，其中的芳基是苯基且該烯基由約3個至約6個原子組成者。該芳基烯基可任選經(jīng)一個或多個取代基取代。與母體部分的鍵結(jié)是通過一非芳香族碳原子達(dá)成。
“芳基炔基”是指衍生自如本文所定義的芳基和烯基的基團(tuán)。優(yōu)選的芳基炔基是這樣的，其中的芳基是苯基且該炔基由約3個至約6個原子組成者。該芳基炔基可任選經(jīng)一個或多個取代基取代。與母體部分的鍵結(jié)是通過非芳香族碳原子達(dá)成。
烷基、芳基、雜環(huán)烷基等上的后綴“ene”表示二價部分，例如-CH2CH2-是亞乙基，且

是對-亞苯基。
術(shù)語“任選經(jīng)取代”是指在可利用位置中具有特定基團(tuán)、基或部分的可選取代。
上文所述芳基、雜芳基、環(huán)烷基、環(huán)烷基醚、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基環(huán)烷基、芳基雜環(huán)烷基、芳基烯基和芳基炔基基團(tuán)的取代基(“環(huán)取代基”)包括(例如)烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、環(huán)烷基醚、環(huán)烯基、雜環(huán)烯基、雜環(huán)基、芳基環(huán)烷基、芳基雜烷基、芳基烯基和芳基炔基，所述基團(tuán)又可經(jīng)環(huán)取代基以及下列基團(tuán)取代鹵素、鹵素烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、NO2、巰基、烷硫基、-N3、-COOH和-C(O)O-烷基。
環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基烷基或雜芳基烷基部分上的取代包括該環(huán)部分上和/或該基團(tuán)烷基部分上的取代。
當(dāng)一變量在基團(tuán)中出現(xiàn)一次以上或一變量在式結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)一次以上時，所述變量可相同或不同。
提及一化合物中部分(例如取代基、基團(tuán)或環(huán))的數(shù)量，除非另有定義，否則短語“一個或多個”和“至少一個”是指可存在與化學(xué)上所允許數(shù)量一樣多的部分，且此類部分最大數(shù)量的確定應(yīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員知識范圍內(nèi)。提及包括在一短語中使用短語“至少一種”例如“至少一種膽固醇降低劑”或“至少一種H3拮抗劑/反激動劑”的組合物和方法，是指1至3種膽固醇降低劑和獨立地1至3種H3受體拮抗劑/反激動劑可同時施用，其中優(yōu)選施用每一種。
本文所用術(shù)語“組合物”意欲涵蓋包含特定量的特定成份的產(chǎn)品以和直接或間接得自特定量的特定成份的組合的任何產(chǎn)品。
作為一鍵的波狀線

通常表示(例如)包含(R)-和(S)-立體化學(xué)的可能同分異構(gòu)體的混合物或所述可能同分異構(gòu)體中之一。例如，

表示包含

和
畫入所述環(huán)系統(tǒng)中的線，例如
表示所示線(鍵)可連接于任一可取代環(huán)碳原子。
應(yīng)注意式I的碳原子可經(jīng)1個至3個硅原子取代，只要滿足所有化合價要求即可。
例如在下式結(jié)構(gòu)中的

表示一位于該環(huán)4個非稠合位置的任一位置(即下文所表示位置4、5、6或7)的氮原子
類似地，

是指兩個位于該環(huán)4個非稠合位置中任兩個位置(例如4與6位、4與7位或5與6位)的氮。
如本領(lǐng)域已熟知，自一其中在鍵末端未標(biāo)明部分的特定原子畫出的鍵表示經(jīng)由彼鍵鍵結(jié)至該原子的甲基，除非另有說明。例如

表
亦應(yīng)注意，在本文文字或結(jié)構(gòu)式中具有不飽和化合價的任何雜原子均假定具有氫原子或者滿足化合價的原子。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，本文所揭示結(jié)構(gòu)式中某些化合物是互變異構(gòu)體且所有此類互變異構(gòu)體形式均作為本發(fā)明的一部分涵蓋于本文中。
本文所用術(shù)語“膽固醇降低劑”是指能降低哺乳動物(例如人類)中膽固醇水平的任何藥劑。
用作脂質(zhì)降低劑化合物的非限制性實例包括，例如，固醇吸收抑制劑、5-α-固烷醇吸收抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、煙酸和/或煙酸受體激動劑、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)的激動劑或活化劑等。術(shù)語“H3受體拮抗劑反激動劑”是針對H3受體用作拮抗劑或反激動劑的任何化合物。
術(shù)語“組合療法”或“治療組合”是指施用兩種或更多種治療劑(例如固醇吸收抑制劑和H3受體拮抗劑/反激動劑)以預(yù)防、治療或改善NAFLD或NASH。本發(fā)明的組合和治療可通過使所述化合物與身體內(nèi)(例如受試者(哺乳動物或人類或其它動物)的血漿、肝或小腸中)作用位點接觸的任何適宜方式施用。此施用包括以大體上同時的方式(例如以具有固定活性成份比例的單一片劑或膠囊或以各種治療劑的若干單獨膠囊)共施用所述治療劑。同樣，此施用包括以順序方式使用每種類型的治療劑。在任一情況下，使用該組合療法的治療將在治療病況中提供有益效果。本文所揭示組合療法的可能優(yōu)點是可降低所需個別治療化合物的數(shù)量或降低有效治療該病況的治療化合物的整體總量。與單療法相比，通過使用治療劑的組合可降低所述個別化合物的副作用，此可改良患者依從性。同樣，治療劑可經(jīng)選擇以提供更寬范圍的互補效應(yīng)或互補作用模式。
如上所論述，本發(fā)明治療組合和方法可包括一種或多種下文詳細(xì)討論的經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮或經(jīng)取代β-內(nèi)酰胺固醇吸收抑制劑。本文所用“固醇吸收抑制劑”是指一種當(dāng)以治療有效(抑制固醇和/或5α-固烷醇吸收)量施用哺乳動物或人類時能抑制一種或多種固醇吸收的化合物，所述固醇包括(但不限于)膽固醇、植物固醇(例如谷固醇、油菜固醇、豆固醇和燕麥固醇(avenosterol))、5α-固烷醇(例如膽固烷醇、5α-油菜固烷醇、5α-谷固烷醇)和/或其混合物。
適宜經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮和制備其的方法的非限制性實例包括下列公開的美國專利第RE 37,721號、第5,306,817號、第5,561,227號、第5,618,707號、第5,624,920號、第5,631,365號、第5,656,624號、第5,627,176號、第5,633,246號、第5,661,145號、第5,688,785號、第5,688,787號、第5,688,990號、第5,698,548號、第5,728,827號、第5,739,321號、第5,744,467號、第5,756,470號、第5,767,115號、第5,846,966號、第5,856,473號、第5,886,171號、第5,919,672號、第6,093,812號、第6,096,883號、第6,133,001號、第6,207,822號、第6,627,757號、第6,632,933號、美國專利公開案第2003/0105028號、第2004/0180860號、第2004/0180861號和第2004/0198700號，N-磺?；?2-氮雜環(huán)丁酮(例如揭示于美國專利第4,983,597號中的)、4-(2-氧代氮雜環(huán)丁-4-基)苯氧基-鏈烷酸乙酯(例如揭示于Ram等人的Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134頁至1137頁中的)、和揭示于下列中的二苯基氮雜環(huán)丁酮和衍生物美國專利公開案第2002/0039774號、第2002/0128252號、第2002/0128253號、第2002/0137689號、第2004/0082561號和PCT公開申請案第WO2002/066464號、第WO 04/000805號、第WO 04/005247號、第WO04/000804號、第WO 04/000803號、第WO 04/014947號、第WO 04/087655號、第WO 05/009955號、第WO 05/023305號、第WO 05/021495號、第WO 05/021497號、第WO 05/044256號、第WO 05/042692號、第WO05/033100號、第WO 05/030225號、第WO 05/047248號、第WO 05/046662號、第WO 05/061451號、第WO 05/061452號、第WO 05/062824號、第WO 05/02897號、第WO 05/000353號，以及揭示于美國專利公開案第2004/0077623號、第2002/0137689號、第2004/0067913號中的乙酰二酮，每一文獻(xiàn)均以引用方式并入本文中。
在一實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法中的經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮由以下式(I)表示
或式(I)化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中，在上式(I)中 Ar1和Ar2獨立地選自芳基和經(jīng)R4取代的芳基； Ar3是芳基或經(jīng)R5取代的芳基； X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-； R和R2獨立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7； R1和R3獨立地選自氫、低級烷基和芳基； q為0或1；r為0或1；m、n和p獨立地選自0、1、2、3或4；但條件是q和r中至少一個為1，且m、n、p、q和r之和為1、2、3、4、5或6；且條件是當(dāng)p為0且r為1時，m、q和n之和為1、2、3、4或5； R4是1-5個獨立地選自下列的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素； R5是1-5個獨立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6； R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的低級烷基；和 R9是低級烷基、芳基或經(jīng)芳基取代的低級烷基。
優(yōu)選地，R4是1-3個獨立選擇的取代基，且R5優(yōu)選是1-3個獨立選擇的取代基。
優(yōu)選的式(I)化合物是其中Ar1是苯基或經(jīng)R4取代的苯基、更優(yōu)選經(jīng)(4-R4)取代的苯基的那些。Ar2優(yōu)選是苯基或R4-經(jīng)取代的苯基、更優(yōu)選經(jīng)(4-R4)取代的苯基。Ar3優(yōu)選是經(jīng)R5取代的苯基、更優(yōu)選經(jīng)(4-R5)取代的苯基。當(dāng)Ar1是經(jīng)(4-R4)取代的苯基時，R4優(yōu)選是鹵素。當(dāng)Ar2和Ar3分別是經(jīng)R4-和R5-取代的苯基時，R4優(yōu)選是鹵素或-OR6且R5優(yōu)選是-OR6，其中R6是低級烷基或氫。特別優(yōu)選是其中Ar1和Ar2各自是4-氟苯基且Ar3是4-羥基苯基或4-甲氧基苯基的化合物。
X、Y和Z優(yōu)選各自是-CH2-。R1和R3優(yōu)選各自是氫。R和R2優(yōu)選是-OR6(其中R6是氫)或一可容易地代謝為羥基的基團(tuán)(例如-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7，上文所定義)。
m、n、p、q和r之和優(yōu)選為2、3或4，更優(yōu)選為3。優(yōu)選是其中m、n和r各自為0、q為1且p為2的化合物。
亦優(yōu)選是其中p、q和n各自為0、r為1且m為2或3的式(I)化合物。更優(yōu)選是其中m、n和r各自為0、q為1、p為2、Z是-CH2-且R是-OR6(尤其當(dāng)R6是氫時)的化合物。
亦更優(yōu)選是其中p、q和n各自為0、r為1、m為2、X是-CH2-且R2是-OR6(尤其當(dāng)R6是氫時)的式(I)化合物。
另一組優(yōu)選的式(I)化合物是，其中的Ar1是苯基或經(jīng)R4取代的苯基、Ar2是苯基或經(jīng)R4取代的苯基且Ar3是經(jīng)R5取代的苯基者。亦優(yōu)選是其中Ar1是苯基或經(jīng)R4取代的苯基、Ar2是苯基或經(jīng)R4取代的苯基、Ar3是經(jīng)R5取代的苯基且m、n、p、q和r之和為2、3或4、更優(yōu)選為3的化合物。更優(yōu)選是其中Ar1是苯基或經(jīng)R4取代的苯基、Ar2是苯基或經(jīng)R4取代的苯基、Ar3是經(jīng)R5取代的苯基且其中m、n和r各自為0、q為1且p為2或其中p、q和n各自為0、r為1且m為2或3的化合物。
在優(yōu)選實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的式(I)經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮是由下式(II)(依澤替米貝)表示
或式(II)化合物的藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。式(II)化合物可呈無水或水合形式。包含依澤替米貝化合物的產(chǎn)品可以

依澤替米貝調(diào)配物購自MSP Pharmaceuticals。
式I化合物可通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的各種方法制備，舉例而言，所述方法揭示于美國專利第RE 37,721號、第5,631,365號、第5,767,115號、第5,846,966號、第6,207,822號、PCT專利申請案第02/079174號和PCT專利申請案WO 93/02048中，每一文獻(xiàn)均以引用方式并入本文中。
用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的另一經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮由下式(III)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，其中，在上式(III)中 Ar1是經(jīng)R3取代的芳基； Ar2是經(jīng)R4取代的芳基； Ar3是經(jīng)R5取代的芳基； Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-； A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-； R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級烷基和芳基；或者R1與R2一起為＝O； q為1、2或3； p為0、1、2、3或4； R5是1-3個獨立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、鄰-鹵素、間-鹵素、鄰-低級烷基、間-低級烷基、-(低級亞烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6； R3和R4獨立地是1-3個獨立地選自R5、氫、對-低級烷基、芳基、-NO2、-CF3和對-鹵素的取代基； R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和芳基-經(jīng)取代的低級烷基；且R9是低級烷基、芳基或經(jīng)芳基取代的低級烷基。
優(yōu)選的式III化合物包括其中Ar1是經(jīng)R3取代的苯基、尤其經(jīng)(4-R3)取代的苯基的那些。Ar2優(yōu)選是經(jīng)R4取代的苯基、尤其是經(jīng)(4-R4)取代的苯基。Ar3優(yōu)選是經(jīng)R5取代的苯基、尤其是經(jīng)(4-R5)取代的苯基。優(yōu)選Ar1、Ar2和Ar3各自均單取代。
Y和Z優(yōu)選各自是-CH2-。R2優(yōu)選是氫。R1優(yōu)選是-OR6(其中R6是氫)或一可容易地代謝為羥基的基團(tuán)(例如-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7，上文所定義)。亦優(yōu)選是其中R1與R2一起為＝O的化合物。
q與p之和優(yōu)選是1或2、更優(yōu)選為1。優(yōu)選是其中p為0且q為1的化合物。更優(yōu)選是其中p為0、q為1、Y是-CH2-且R1是-OR6(尤其當(dāng)R6是氫時)的化合物。
另一組優(yōu)選的化合物是其中Ar1是經(jīng)R3取代的苯基、Ar2是經(jīng)R4取代的苯基且Ar3是經(jīng)R5取代的苯基者。
亦優(yōu)選是其中Ar1是經(jīng)R3取代的苯基、Ar2是經(jīng)R4取代的苯基、Ar3是經(jīng)R5取代的苯基、且p與q之和為1或2、尤其為1的化合物。更優(yōu)選是其中Ar1是經(jīng)R3取代的苯基、Ar2是經(jīng)R4取代的苯基、Ar3是經(jīng)R5取代的苯基、p為0且q為1的化合物。
A優(yōu)選是-O-。
R3優(yōu)選是-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、NO2或鹵素。R3更優(yōu)選的定義是鹵素，尤其是氟或氯。
R4優(yōu)選是氫、低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、COR6或鹵素，其中R6和R7優(yōu)選獨立是氫或低級烷基，且R9優(yōu)選是低級烷基。R4更優(yōu)選的定義是氫或鹵素，尤其是氟或氯。
R5優(yōu)選是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低級亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6和R7優(yōu)選獨立是氫或低級烷基，且R9優(yōu)選是低級烷基。R5更優(yōu)選的定義是-OR6、-(低級亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6優(yōu)選是氫或低級烷基。
制備式III化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于美國專利第5,688,990號中，其是以引用方式并入本文中。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮是由下式(IV)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，其中，在上式(IV)中 A選自經(jīng)R2取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)R2取代的雜芳基、經(jīng)R2取代的苯并稠合雜環(huán)烷基和經(jīng)R2取代的苯并稠合雜芳基； Ar1是芳基或經(jīng)R3取代的芳基； Ar2是芳基或經(jīng)R4取代的芳基； Q是一鍵或與該氮雜環(huán)丁酮的3-位環(huán)碳形成螺環(huán)基團(tuán)

和 R1選自 -(CH2)q-，其中q為2至6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q亦可為0或1； -(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e為0至5且r為0至5，條件是e與r之和為1至6； -(C2-C6亞烯基)-；和 -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f為1至5且g為0至5，條件是f與g之和為1至6； R5選自

烷基

或
R6和R7獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5與相鄰的R6一起、或者R5與相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)； a和b獨立地為0、1、2或3，條件是二者不同時為0；條件是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a為1；條件是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b為1；條件是當(dāng)a為2或3時，所述R6可相同或不同；且條件是當(dāng)b為2或3時，所述R7可相同或不同； 且當(dāng)Q是一鍵時，R1亦可選自

或
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-； X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)； R10和R12獨立地選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15； R11和R13獨立地選自氫、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10與R11一起為＝O，或者R12與R13一起為＝O； d為1、2或3； h為0、1、2、3或4； s為0或1；t為0或1；m、n和p獨立為0至4；條件是s和t中至少一個為1，且m、n、p、s和t之和為1至6；條件是當(dāng)p為0且t為1時，m、s和n之和為1至5；且條件是當(dāng)p為0且s為1時，m、t和n之和為1至5； v為0或1； j和k獨立為1至5，條件是j、k和v之和為1至5； R2是所述環(huán)碳原子上1-3個選自下列的取代基氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烯基、經(jīng)R17取代的芳基、經(jīng)R17取代的芐基、經(jīng)R17取代的芐氧基、經(jīng)R17取代的芳氧基、鹵素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是一雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時，R2是如上文所定義或為＝O或

且當(dāng)R2是一可取代環(huán)氮上的取代基時，其是氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18、

或
其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-； R3和R4獨立地選自1-3個取代基，所述1-3個取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亞烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素； R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14； R9和R17獨立地是1-3個獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和鹵素的基團(tuán)； R14和R15獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的(C1-C6)烷基； R16是(C1-C6)烷基、芳基或經(jīng)R17取代的芳基； R18是氫或(C1-C6)烷基；和 R19是氫、羥基或(C1-C6)烷氧基。
制備式IV化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于美國專利第5,656,624號中，其以引用方式并入本文中。
上文式(IV)中所用“A”優(yōu)選是包含1個或2個氮原子經(jīng)R2-取代的6-員雜環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。該環(huán)“A”優(yōu)選經(jīng)由環(huán)氮連接至苯基環(huán)。優(yōu)選的R2取代基是氫和低級烷基。R19優(yōu)選是氫。
Ar2優(yōu)選是苯基或R4-苯基，尤其是經(jīng)(4-R4)-取代的苯基。R4優(yōu)選的定義是低級烷氧基(尤其甲氧基)和鹵素(尤其氟)。
Ar1優(yōu)選是苯基或經(jīng)R3-取代的苯基，尤其是經(jīng)(4-R3)-取代的苯基。
對于-R1-Q-組合變量有數(shù)種優(yōu)選定義 Q是一鍵且R1是低級亞烷基，優(yōu)選是亞丙基； Q是一如上所定義的螺環(huán)基團(tuán)，其中R6和R7優(yōu)選各自是亞乙基且R5是

或
Q是一鍵且R1是

其中選擇所述變量以使R1為-O-CH2-CH(OH)-； Q是一鍵且R1是

其中選擇所述變量以使R1為-CH(OH)-(CH2)2-；和 Q是一鍵且R1是

其中選擇所述變量以使R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮是由下式(V)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，其中，在上式(V)中 Ar1是芳基、經(jīng)R10取代的芳基、雜芳基或經(jīng)R10取代的雜芳基； Ar2是芳基或經(jīng)R4取代的芳基； Ar3是芳基或經(jīng)R5取代的芳基； X和Y獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-； R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級烷基或芳基；或R與R1一起為＝O； q為0或1； r為0、1或2； m和n獨立地是0、1、2、3、4或5；條件是m、n和q之和為1、2、3、4或5； R4是1-5個獨立地選自下列的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6； R5是1-5個獨立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、鹵素、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6； R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的低級烷基； R9是低級烷基、芳基或經(jīng)芳基取代的低級烷基；和 R10是1-5個獨立地選自下列的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素。
在式V范圍內(nèi)，其包括兩種優(yōu)選結(jié)構(gòu)。在式VA中，q為0且其余變量如上所定義，且在式VB中，q為1且其余變量如上所定義
R4、R5和R10優(yōu)選各自是1-3個獨立經(jīng)選擇的取代基，如上所述。優(yōu)選是其中Ar1是苯基、經(jīng)R10取代的苯基或噻吩基、尤其是經(jīng)(4-R10)取代的苯基或噻吩基的式(V)化合物。Ar2優(yōu)選是經(jīng)R4取代的苯基，尤其是經(jīng)(4-R4)取代的苯基。Ar3優(yōu)選是苯基或經(jīng)R5取代的苯基，尤其是經(jīng)(4-R5)取代的苯基。當(dāng)Ar1是經(jīng)R10取代的苯基時，R10優(yōu)選是鹵素，尤其是氟。當(dāng)Ar2是經(jīng)R4取代的苯基時，R4優(yōu)選是-OR6，尤其其中R6是氫或低級烷基。當(dāng)Ar3是經(jīng)R5取代的苯基時，R5優(yōu)選是鹵素，尤其是氟。特別優(yōu)選是其中Ar1是苯基、4-氟苯基或噻吩基、Ar2是4-(烷氧基或羥基)苯基且Ar3是苯基或4-氟苯基的式(V)化合物。
X和Y優(yōu)選各自是-CH2-。m、n和q之和優(yōu)選為2、3或4，更優(yōu)選為2。當(dāng)q為1時，n優(yōu)選為1至5。
在式(VA)和(VB)的每一個中，X、Y、Ar1、Ar2和Ar3的參數(shù)選擇相同。
在式(VA)化合物中，m與n之和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選為2。亦優(yōu)選是其中m與n之和為2、且r為0或1的化合物。
在式(VB)化合物中，m與n之和優(yōu)選為1、2或3，更優(yōu)選為1。特別優(yōu)選是其中m為0且n為1的化合物。R1優(yōu)選是氫且R優(yōu)選是-OR6(其中R6是氫)或一可容易地代謝為羥基的基團(tuán)(例如-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7，上文所定義)，或者R與R1一起形成＝O基團(tuán)。
制備式V化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于美國專利第5,624,920號中，其以引用方式并入本文中。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮是由下式(VI)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，其中 R1是


或
R2和R3獨立地選自 -CH2-、-CH(低級烷基)-、-C(二-低級烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級烷基)＝CH-；或者R1與相鄰的R2一起、或者R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級烷基)-基團(tuán)； u和v獨立為0、1、2或3，條件是二者不同時為0；條件是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，v為1；條件是當(dāng)R3是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，u為1；條件是當(dāng)v為2或3時，所述R2可相同或不同；且條件是當(dāng)u為2或3時，所述R3可相同或不同； R4選自B-(CH2)mC(O)-，其中m為0、1、2、3、4或5； B-(CH2)q-，其中q為0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e為0、1、2、3、4或5且r為0、1、2、3、4或5，條件是e與r之和為0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞烯基)-；B-(C4-C6亞二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞烯基)-，其中Z是如上所定義，且其中t為0、1、2或3，條件是t與該亞烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f為1、2、3、4或5且g為0、1、2、3、4或5，條件是f與g之和為1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞烯基)-或B-(C2-C6亞烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t均如上所定義，條件是t與該亞烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6； B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V均如上所定義且a、b和d獨立為0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b和d之和為0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是3至6個碳原子的環(huán)烷基且s為0、1、2、3、4、5或6；或 R1與R4一起形成基團(tuán)
B選自二氫茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或經(jīng)W取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，且對于含氮雜芳基而言，包括其N-氧化物，或
W是1-3個獨立地選自下列用于環(huán)碳原子上取代的取代基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級烷氧基亞胺基)-低級烷基、低級烷二?；?、低級烷基低級烷二?；⑾┍趸?、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊環(huán)基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級亞烷基-、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基-、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級亞烷基氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級亞烷基氧基)-和

且所述經(jīng)取代雜芳基環(huán)氮原子上的取代基(若存在)選自低級烷基、低級烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級亞烷基-、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基； R7是1-3個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和鹵素的基團(tuán)； R8和R9獨立地選自H或低級烷基； R10選自低級烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基； R11選自O(shè)H、低級烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基； R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、

-N(R8)(R9)、低級烷基、苯基或R7-苯基； R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-NC(O)R19； R15、R16和R17獨立地選自H和針對W所定義的基團(tuán)；或者R15是氫且R16和R17連同與其連接的相鄰碳原子一起形成二氧戊環(huán)基環(huán)； R19是H、低級烷基、苯基或苯基低級烷基；和 R20和R21獨立地選自苯基、經(jīng)W取代的苯基、萘基、經(jīng)W取代的萘基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、苯并間二氧環(huán)戊烯基、雜芳基、經(jīng)W取代的雜芳基、苯并稠合雜芳基、經(jīng)W取代的苯并稠合雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基是如上所定義。
一組優(yōu)選的式VI化合物是其中R21選自苯基、經(jīng)W取代的苯基、二氫茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧環(huán)戊烯基、四氫萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基的化合物， 其中W是低級烷基、低級烷氧基、OH、鹵素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-OCF3、-CH＝C(O)R12或叔丁基二甲基硅烷基氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19均如對式IV的定義。當(dāng)W是2個或3個取代基時，所述取代基可相同或不同。
另一組優(yōu)選的式VI化合物是其中R20是苯基或經(jīng)W取代的苯基的化合物，其中W的優(yōu)選含義是如上文針對R21優(yōu)選含義所定義。
更優(yōu)選是其中R20是苯基或經(jīng)W取代的苯基且R21是苯基、經(jīng)W取代的苯基、二氫茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧環(huán)戊烯基、四氫萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基的式VI化合物；W是低級烷基、低級烷氧基、OH、鹵素、-N(R8)(R9)、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-CH＝CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基-二甲基-硅烷基氧基，其中當(dāng)W是2個或3個取代基時，所述取代基可相同或不同，且其中R8、R9、R10、R12和R19均如式VI中所定義。
亦優(yōu)選是其中R1是

-或

的式VI化合物。
另一組優(yōu)選的式VI化合物是其中R2和R3各自是-CH2-且u與v之和為2、3或4、其中u＝v＝2是更優(yōu)選的化合物。
R4優(yōu)選是B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r均如上所定義。B優(yōu)選是

其中R16和R17各自是氫且其中R15優(yōu)選是H、OH、低級烷氧基，尤其是甲氧基或鹵素(尤其是氯)。
優(yōu)選地，Z是-O-，e為0，且r為0。
優(yōu)選地，q是0-2。
R20優(yōu)選是苯基或經(jīng)W取代的苯基。
R20的優(yōu)選W取代基是低級烷氧基(尤其是甲氧基和乙氧基)、OH和-C(O)R12，其中R12優(yōu)選是低級烷氧基。
R21優(yōu)選選自苯基、經(jīng)低級烷氧基取代的苯基和F-苯基。
特別優(yōu)選是其中R1是

或

R2和R3各自是-CH2-、u＝v＝2、R4是B-(CH2)q-(其中B是苯基或經(jīng)低級烷氧基或氯取代的苯基，q為0至2)、R20是苯基、OH-苯基、經(jīng)低級烷氧基取代的苯基或經(jīng)低級烷氧基羰基取代的苯基且R21是苯基、經(jīng)低級烷氧基取代的苯基或F-苯基的式VI化合物。
另一有用式VI化合物的實例示于下式VIa中
制備式VI化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于美國專利第5,698,548號中，其以引用方式并入本文中。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法中的經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮是由下式(VIIA)和(VIIB)表示
和
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物， 其中 A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)P-，其中p為0、1或2； B是
B′是
D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m為1、2、3或4且q為2、3或4； E是C10至C20烷基或-C(O)-(C9至C19)-烷基，其中該烷基為直鏈或支鏈、飽和或包含一個或多個雙鍵； R是氫、直鏈或支鏈飽和或包含一個或多個雙鍵的C1-C15烷基或B-(CH2)r-，其中r為0、1、2或3； R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2； R4是
其中n為0、1、2或3； R5是低級烷基；和 R6是OH、低級烷基、苯基、芐基或經(jīng)取代的苯基，其中所述取代基是1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級烷基氨基和二低級烷基氨基；或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法的固醇吸收抑制劑是由下式(VIII)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，其中，在上式(VIII)中， R26是H或OG1； G和G1獨立地選自H、


和

條件是當(dāng)R26是H或OH時，G不為H； R、Ra和Rb獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30； W獨立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-； R2和R6獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基； R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基； R30選自經(jīng)R32取代的T、經(jīng)R32取代的-T-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C2-C4)烯基、經(jīng)R32取代的-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基； R31選自H和(C1-C4)烷基； T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基； R32是獨立地選自1-3個取代基，所述1-3個取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一共價鍵且R31、與其連接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基基團(tuán)，或者經(jīng)(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基基團(tuán)； Ar1是芳基或經(jīng)R10取代的芳基； Ar2是芳基或經(jīng)R11取代的芳基； Q是一鍵或與該氮雜環(huán)丁酮的3-位環(huán)碳形成螺環(huán)基團(tuán)

和 R1選自 -(CH2)q-，其中q為2至6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q亦可為0或1； -(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e為0至5且r為0至5，條件是e與r之和為1至6； -(C2-C6)亞烯基-；和 -(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f為1至5且g為0至5，條件是f與g之和為1至6； R12是

烷基

或
R13和R14獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與毗鄰R13一起、或者R12與毗鄰R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)； a和b獨立地是0、1、2或3，條件是二者不同時為0； 條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a為1； 條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b為1； 條件是當(dāng)a為2或3時，所述R13可相同或不同；和 條件是當(dāng)b為2或3時，所述R14可相同或不同； 且當(dāng)Q是一鍵時，R1亦可為

或
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-； X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)； R10和R11獨立地選自1-3個取代基，所述1-3個取代基是獨立地選自(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素； R15和R17獨立地選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20； R16和R18獨立地選自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15與R16一起為＝O，或者R17與R18一起為＝O； d為1、2或3； h是0、1、2、3或4； s為0或1；t為0或1；m、n和p獨立為0至4； 條件是s和t中至少一個為1，且m、n、p、s和t之和為1至6； 條件是當(dāng)p為0且t為1時，m、s和n之和為1至5；且條件是當(dāng)p為0且s為1時，m、t和n之和為1至5； v為0或1； j和k獨立為1至5，條件是j、k和v之和為1至5； 且當(dāng)Q是一鍵且R1是

時，Ar1可是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基； R19和R20獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的(C1-C6)烷基； R21是(C1-C6)烷基、芳基或經(jīng)R24取代的芳基； R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19； R23和R24獨立地是1-3個獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素的基團(tuán)；和 R25是H、OH或(C1-C6)烷氧基。
制備式VIII化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于美國專利第5,756,470號中，其以引用方式并入本文中。
在另一實施方案中，用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法中的經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮是由下式(IX)表示
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中在式(IX)中 R1選自H、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H； G選自H、


和
(糖衍生物) 其中R、Ra和Rb各自獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基或-W-R30； W是獨立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-； R2和R6各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、乙?；?、芳基和芳基(C1-C6)烷基； R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基； R30是獨立地選自經(jīng)R32取代的T、經(jīng)R32取代的-T-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C2-C4)烯基、經(jīng)R32取代的-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基； R31獨立地選自H和(C1-C4)烷基； T是獨立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基； R32是獨立地選自1-3個取代基，所述1-3個取代基各自獨立地選自H、鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺?；?N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一共價鍵且R31、與其連接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基基團(tuán)，或(C1-C4)烷氧基羰基-經(jīng)取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基基團(tuán)； G1由以下結(jié)構(gòu)表示
其中R33是獨立地選自未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)R34取代的烷基、(R35)(R36)烷基-、


和
R34是1個至3個取代基，每個R34獨立地選自HOOC-、HO-、HS-、(CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和HOOCCH(NH3+)CH2SS-； R35獨立地選自H和NH2-； R36獨立地選自H、未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)R34取代的烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基和經(jīng)R34取代的環(huán)烷基； G2由以下結(jié)構(gòu)表示
其中R37和R38各自獨立地選自(C1-C6)烷基和芳基； R26是1個至5個取代基，每個R26獨立地選自 a)H； b)-OH； c)-OCH3； d)氟； e)氯； f)-O-G； g)-O-G1； h)-O-G2； i)-SO3H；和 j)-PO3H； 條件是當(dāng)R1是H時，R26不為H、-OH、-OCH3或-O-G； Ar1是芳基、經(jīng)R10取代的芳基、雜芳基或經(jīng)R10取代的雜芳基； Ar2是芳基、經(jīng)R11取代的芳基、雜芳基或經(jīng)R11取代的雜芳基； L選自 a)共價鍵； b)-(CH2)q-，其中q為1至6； c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e為0至5且r為0至5，條件是e與r之和為1至6； d)-(C2-C6)亞烯基-； e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f為1至5且g為0至5，條件是f與g之和為1至6；和 f)

或
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-； X、Y和Z各自獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)-； R8選自H和烷基； R10和R11各自獨立地選自1-3個取代基，所述1-3個取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素； R15和R17各自獨立地選自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、-OC(O)NR19R20； R16和R18各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基和芳基； 或者R15與R16一起為＝O，或者R17與R18一起為＝O； d為1、2或3； h為0、1、2、3或4； s為0或1； t為0或1； m、n和p各自獨立地選自0至4； 條件是s和t中至少一個為1，且m、n、p、s和t之和為1至6；條件是當(dāng)p為0且t為1時，m、n和p之和為1至5；且條件是當(dāng)p為0且s為1時，m、t和n之和為1至5； v為0或1； j和k各自獨立為1至5，條件是j、k和v之和為1至5； Q是一鍵、-(CH2)q-(其中q為1至6)，或者與該氮雜環(huán)丁酮的3-位環(huán)碳形成螺環(huán)基團(tuán)
其中R12是

烷基

或
R13和R1４各自獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與毗鄰R13一起、或者R12與毗鄰R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)； a和b各自獨立為0、1、2或3，條件是二者不同時為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a為1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b為1；條件是當(dāng)a為2或3時，所述R13可相同或不同；且條件是當(dāng)b為2或3時，所述R14可相同或不同； 且當(dāng)Q是一鍵且L是

時， 則Ar1亦可是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基； R19和R20各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的(C1-C6)烷基； R21是(C1-C6)烷基、芳基或經(jīng)R24取代的芳基； R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或COOR19； R23和R24各自獨立地選自1-3個取代基，所述1-3個取代基各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；和 R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
用于本發(fā)明組合物、治療組合和方法及組合的式(IX)化合物及制備此類化合物方法的實例揭示于2002年6月11日提出申請的美國專利公開案第2003/0105028A1號中，其以引用方式并入本文中。
本發(fā)明有用化合物的實例是由下式X表示的
其中R1是如上所定義。
更優(yōu)選的化合物是由下式XI表示的
另一有用化合物由下式XII表示
其它有用經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮化合物包括N-磺?；?2-氮雜環(huán)丁酮(例如揭示于美國專利第4,983,597號中的)、4-(2-氧代氮雜環(huán)丁-4-基)苯氧基-鏈烷酸乙酯(例如揭示于Ram等人的Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，第1134頁至1137頁中的)和二苯基氮雜環(huán)丁酮和衍生物(揭示于美國專利公開案第2002/0039774號、第2002/0128252號、第2002/0128253號和第2002/0137689號和WO 2002/066464中的)，每一文獻(xiàn)均以引用方式并入本文中。
式I-XII化合物可通過包括上文所討論方法在內(nèi)的公知方法制備，且(例如)WO 93/02048闡述其中-R1-Q-是亞烷基、亞烯基或由一雜原子中斷的亞烷基、亞苯基或亞環(huán)烷基的化合物的制備；WO 94/17038闡述其中Q是螺環(huán)基團(tuán)的化合物的制備；WO 95/08532闡述其中-R1-Q-是經(jīng)羥基取代的亞烷基基團(tuán)的化合物的制備；PCT/US95/03196闡述其中-R1-Q-是經(jīng)由-O-或S(O)0-2-基團(tuán)連接于Ar1部分經(jīng)羥基-取代的亞烷基的化合物；且美國專利第5,633,246號闡述其中-R1-Q-是經(jīng)由-S(O)0-2-基團(tuán)連接該氮雜環(huán)丁酮環(huán)經(jīng)羥基-取代亞烷基基團(tuán)的化合物的制備。每一前述文件均以引用方式并入本文中。
其它種類膽固醇降低劑包括以下非限制性類藥劑HMG-CoA還原酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、PPAR激動劑或活化劑、回腸膽汁酸輸送(“IBAT”)抑制劑(或頂生鈉(apical sodium)共依賴膽汁酸輸送(“ASBT”)抑制劑)、煙酸(尼亞新(niacin))和/或煙酸受體激動劑、?；鵆oA膽固醇O-酰基轉(zhuǎn)移酶(“ACAT”)抑制劑、膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(“CETP”)抑制劑、丙丁酚或其衍生物、低密度脂肪蛋白(“LDL”)受體活化劑、ω3脂肪酸(“3-PUFA”)、天然水溶性纖維、植物固醇、植物固烷醇和/或植物固烷醇的脂肪酸酯。
適宜膽固醇生物合成抑制劑的非限制性實例包括HMG-CoA還原酶的競爭性抑制劑(膽固醇生物合成中速率限制步驟)、角鯊烯合酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑及其混合物。適宜HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性實例包括他汀類藥物，例如洛伐他汀(例如，購自Merck & Co.的

普伐他汀(例如，購自Bristol Meyers Squibb的

氟伐他汀(fluvastatin)、辛伐他汀(例如，購自Merck & Co.的

阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、CI-981、瑞舒伐他汀(resuvastatin)、瑞伐他汀(rivastatin)和匹伐他汀(pitavastatin)(例如日本Negma Kowa的NK-104)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)；HMG-CoA還原酶抑制劑類，例如L-659,699((E，E)-11-[3′R-(羥基-甲基)-4′-氧代-2′R-氧雜丁環(huán)基]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成抑制劑類，例如角鯊抑素1；和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑類，例如NB-598(氫氯酸(E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚-4-烯基)-3-[(3，3′-并噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲烷胺)和其它固醇生物合成抑制劑，例如DMP-565。優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。最優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑是辛伐他汀。
一般而言，膽固醇生物合成抑制劑總?cè)談┝靠山橛诩s0.1mg/天至約160mg/天、且優(yōu)選約0.2mg/天至約80mg/天之間，其可是單一劑量或2至3個分開劑量。
本發(fā)明涵蓋的其它脂質(zhì)降低劑包括一膽汁酸螯合劑。膽汁酸螯合劑可結(jié)合腸中的膽汁酸，此中斷膽汁酸的腸肝循環(huán)并造成糞便排泄物中固醇增加。
適宜膽汁酸螯合劑的非限制性實例包括考來烯胺(cholestyramine)(一種含有能結(jié)合膽汁酸的四級銨陽離子基團(tuán)的苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，例如如購自Bristol-Myers Squibb的

或

考來烯胺)、考來替泊(colestipol)(二亞乙基三胺與1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷的共聚物，例如購自Pharmacia的

片劑)、鹽酸考來維侖(colesevelam hydrochioride)(例如購自S ankyo的

片劑(聚(烯丙基胺氫氯酸鹽)，其用環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)且用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化))、水溶性衍生物(例如3，3-紫羅烯、N-(環(huán)烷基)烷基胺和聚胺葡糖)、不溶性四級銨化聚苯乙烯、皂甙和其混合物。適宜無機(jī)膽固醇多價螯合劑包括水楊酸鉍加蒙脫土、氫氧化鋁和碳酸鈣抗酸劑。
本發(fā)明另一實施方案包括PPAR的活化劑或激動劑。所述活化劑是用作過氧化物酶體增殖物-活化受體的激動劑。已證實存在三種亞型PPAR，且所述被命名過氧化物酶體增殖物-活化受體α(PPARα)、過氧化物酶體增殖物-活化受體γ(PPARγ)和過氧化物酶體增殖物-活化受體δ(PPARδ)。應(yīng)注意PPARδ在文獻(xiàn)中亦稱為PPARβ和NUC1，且每一所述名稱均是指同一受體。
PPARα調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。PPARα由貝特類(fibrates)和多種介質(zhì)和長鏈脂肪酸活化，且其包括刺激脂肪酸的β-氧化。所述PPARγ受體亞類涉及活化脂肪細(xì)胞分化的程序，但不涉及刺激肝中過氧化物酶體增生。已證實PPARδ可用來增加人類高密度脂蛋白(HDL)水平。參見，例如WO97/28149。
PPARα活化劑化合物尤其可用來降低甘油三酸酯、適度降低LDL水平并增加HDL水平。PPARα活化劑的有用實例包括貝特類。
適宜纖維酸衍生物(“貝特類”)的非限制性實例包括氯貝丁酯(例如2-(對-氯苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，例如購自Wyeth-Ayerst的

膠囊)、吉非貝齊(例如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，例如購自Pfizer的

片劑)、環(huán)丙貝特(C.A.S.登記號第52214-84-3號，參見以引用方式并入本文中的美國專利第3,948,973號)、苯扎貝特(C.A.S.登記號41859-67-0號，參見以引用方式并入本文中的美國專利第3,781,328號)、克利貝特(C.A.S.登記號第30299-08-2號，參見以引用方式并入本文中的美國專利第3,716,583號)、比尼貝特(C.A.S.登記號第69047-39-8號，參見以引用方式并入本文中的BE 88472)、利非貝羅(C.A.S.登記號第96609-16-4號)、非諾貝特(例如購自Abbott Laboratories的

微粒化非諾貝特(2-[4-(4-氯苯甲?；?苯氧基]-2-甲基-丙酸1-甲基乙基酯)或購自Labortoire Founier，F(xiàn)rance的

微?；侵Z貝特)及其混合物。所述化合物可以包括(但不限于)酸形式、鹽形式、外消旋異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、兩性離子和互變異構(gòu)體在內(nèi)的多種形式予以使用。
用于本發(fā)明實施中的PPARα活化劑的其它實例包括適宜氟苯基化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第6,028,109號中的；某些經(jīng)取代苯基丙酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO00/75103中的；和PPARα活化劑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 98/43081中的。
適宜PPARγ活化劑的非限制性實例包括格列酮類或噻唑啶二酮類衍生物，例如曲格列酮、羅格列酮(例如購自SmithKline Beecham的

羅格列酮馬來酸鹽(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑啶二酮-2-丁烯二酸鹽))和吡格列酮(例如購自TakedaPharmaceuticals的ACTOSTM吡格列酮鹽酸鹽(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-]噻唑啶二酮單鹽酸鹽))。其它有用噻唑啶二酮包括環(huán)格列酮、恩格列酮、達(dá)格列酮和BRL49653，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 98/05331中的；PPARγ活化劑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/76488中的；和PPARγ活化劑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第5,994,554號中的。
其它有用PPARγ活化劑化合物包括某些乙酰苯酚，如揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第5,859,051號中的；某些喹啉苯基化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/20275中的；芳基化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/38845中的；某些1，4-經(jīng)二取代苯基化合物，如揭示于WO 00/63161中的；某些芳基化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/00579中的；苯甲酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/12612和WO01/12187中的；和經(jīng)取代4-羥基-苯基羥基酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 97/31907中的。
PPARδ化合物尤其可用于降低甘油三酸酯水平或升高HDL水平。PPARδ活化劑的非限制性實例包括適宜噻唑和噁唑衍生物，例如C.A.S.登記號第317318-32-4號，如揭示于以引用方式并入本文中的WO01/00603中的；某些氟、氯或硫苯氧基苯基乙酸，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 97/28149中的；適宜非-β-可氧化脂肪酸類似物，如揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第5,093,365號中的；和PPARδ化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/04815中的。
此外，具有多官能度用于活化PPARα、PPARγ和PPARδ各種組合的化合物亦可用于本發(fā)明實施。非限制性實例包括某些經(jīng)取代芳基化合物，如如揭示于美國專利第6,248,781號；WO 00/23416；WO 00/23415；WO00/23425、WO 00/23445；WO 00/23451；和WO 00/63153(所有均以引用方式并入本文中)中的，其描述為有用PPARα和/或PPARγ活化劑化合物。有用PPARα和/或PPARγ活化劑化合物的其它非限制性實例包括活化劑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 97/25042中的；活化劑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/63190中的；活化劑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/21181中的；二芳基-噁(噻)唑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/16120中的；化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/63196和WO 00/63209中的；經(jīng)取代5-芳基-2，4-噻唑啶二酮化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第6,008,237號中的；芳基噻唑啶二酮和芳基噁唑啶二酮化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/78312和WO00/78313G中的；GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 98/05331中的；芳基化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第6,166,049號中的；噁唑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/17994中的；和二噻茂烷(dithiolane)化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/25225和WO 01/25226中的。
其它有用PPAR活化劑化合物包括經(jīng)取代芐基噻唑啶-2，4-二酮化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/14349、WO 01/14350和WO/01/04351中的；巰基羧酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/50392中的；殼二孢呋喃酮化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 00/53563中的；羧酸化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 99/46232中的；化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO99/12534中的；苯化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO99/15520中的；鄰-甲氧基苯甲酰胺化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/21578中的；和PPAR活化劑化合物，如揭示于以引用方式并入本文中的WO 01/40192中的。
以治療有效量施用所述過氧化物酶體增殖物-活化受體活化劑以治療特定病況，例如，日劑量優(yōu)選介于約50mg/天至約3000mg/天、且更優(yōu)選約50mg/天至約2000mg/天之間，其可以單一劑量或2-4個分開劑量給與。然而，實際劑量應(yīng)由主治臨床醫(yī)師確定且取決于諸如所施用化合物的效能、患者年齡、體重、病況和反應(yīng)等因素。
在一另選實施方案中，本發(fā)明包括使用一種或多種IBAT抑制劑或ASBT抑制劑。所述IBAT抑制劑可抑制膽汁酸輸送以降低LDL膽固醇水平。適宜IBAT抑制劑的非限制性實例包括苯并噻呼，例如包括2，3，4，5-四氫-1-苯并噻呼1，1-二氧化物結(jié)構(gòu)的治療化合物，例如揭示于以引用方式并入本文中的PCT專利申請案WO 00/38727中的。
一般而言，IBAT抑制劑的總?cè)談┝靠山橛诩s0.01mg/天至約1000mg/天、且優(yōu)選約0.1mg/天至約50mg/天之間，其以單一劑量或2-4個分開劑量給與。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括煙酸(尼亞新)和/或煙酸受體(“NAR”)激動劑作為脂質(zhì)降低劑。
本文所用“煙酸受體激動劑”是指任何包括將作為激動劑對該煙酸受體起作用的化合物?；衔锇ň哂羞拎?3-甲酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-甲酸酯結(jié)構(gòu)的那些，其包括酸形式、鹽、酯、兩性離子和互變異構(gòu)體(若可用)。煙酸受體激動劑的實例包括煙酸戊四醇酯、尼可呋糖(nicofuranose)和阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-甲酸4-氧化物)。煙酸和NAR激動劑抑制肝中VLDL和其代謝產(chǎn)物L(fēng)DL的生成并增加HDL和apo A-1水平。適宜煙酸產(chǎn)品的實例是購自Kos的NIASPAN

(尼亞新延遲釋放片劑)。
一般而言，煙酸的總?cè)談┝靠山橛诩s500mg/天至約10,000mg/天、優(yōu)選約1000mg/天至約8000mg/天、且更優(yōu)選約3000mg/天至約6000mg/天之間，其可為單一劑量或分開劑量。一般而言，NAR激動劑的總?cè)談┝靠山橛诩s1mg/天至約100mg/天之間。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括一種或多種ACAT抑制劑作為脂質(zhì)降低劑。ACAT抑制劑降低LDL和VLDL水平。ACAT是負(fù)責(zé)酯化過量細(xì)胞內(nèi)膽固醇的酵素且可降低VLDL(其是膽固醇酯化產(chǎn)物)的合成和包含apo B-100-的脂蛋白的過量生產(chǎn)。
有用ACAT抑制劑的非限制性實例包括阿伐麥布(avasimibe)([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠氨基磺酸、2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，其先前稱為CI-1011)、HL-004、來西貝特(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。參見P.Chang等人的 “Current，New and Future Treatments in Dyslipidaemia andAtherosclerosis”，Drugs 2000 Jul；60(1)；55-93，其以引用方式并入本文中。
一般而言，ACAT抑制劑的總?cè)談┝靠山橛诩s0.1mg/天至約1000mg/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑量。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法中所用的組合物可進(jìn)一步包括一種或多種與上文所討論的式I-X化合物共施用或與其組合的膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(“CETP”)抑制劑。CETP是負(fù)責(zé)交換或轉(zhuǎn)移HDL攜帶的膽固醇酯和VLDL中的甘油三酸酯。
適宜CETP抑制劑的非限制性實例揭示于PCT專利申請案第WO00/38721號和美國專利第6,147,090號中，其以引用方式并入本文中。胰膽固醇酯水解酶(pCEH)抑制劑(例如WAY-121898)亦可與上文所討論的所述纖維酸衍生物和固醇吸收抑制劑共施用或與其組合。
一般而言，CETP抑制劑的總?cè)談┝靠山橛诩s0.01mg/天至約1000mg/天、且優(yōu)選約0.5mg/kg體重/天至約20mg/kg體重/天之間，其可為單一劑量或分開劑量。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括丙丁酚或其衍生物(例如揭示于美國專利第6,121,319號和第6,147,250號中的AGI-1067及其它衍生物)，其可作為膽固醇降低劑降低LDL和HDL水平。
一般而言，丙丁酚或其衍生物的總?cè)談┝靠山橛诩s10mg/天至約2000mg/天、且優(yōu)選約500mg/天至約1500mg/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑量。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括一種或多種低密度脂肪蛋白(LDL)受體活化劑作為脂質(zhì)降低劑。適宜LDL-受體活化劑的非限制性實例包括HOE-402，其是一種直接刺激LDL受體活性的咪唑啶基-嘧啶衍生物。參見M.Huettinger等人的“Hypolipidemic activity of HOE-402is Mediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
一般而言，LDL受體活化劑的總?cè)談┝靠山橛诩s1mg/天至約1000mg/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑量。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括魚油，其包含ω3脂肪酸(3-PUFA)，其作為脂質(zhì)降低劑可降低VLDL和甘油三酸酯水平。一般而言，魚油或ω3脂肪酸的總?cè)談┝靠山橛诩s1g/天至約30g/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑量。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括天然水溶性纖維(例如歐車前(psyllium)、瓜爾膠、燕麥和果膠)，其可降低膽固醇水平。一般而言，天然水溶性纖維的總?cè)談┝靠山橛诩s0.1至約10g/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑量。
在另一另選實施方案中，本發(fā)明方法可進(jìn)一步包括植物固醇、植物固烷醇和/或植物固烷醇的脂肪酸酯(例如BENECOL

人造奶油中所使用的谷固烷醇酯)，其可降低膽固醇水平。一般而言，植物固醇、植物固烷醇和/或植物固烷醇的脂肪酸酯的總?cè)談┝靠山橛诩s0.5g/天至約20g/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑量。
如上所述，本發(fā)明組合物、治療組合和方法可包括至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑。在一實施方案中，該H3受體拮抗劑反激動劑可是咪唑類中任一種，例如闡述于WO 95/14007和WO 99/21405(每一文獻(xiàn)均以引用方式并入本文中)中的那些。
在本發(fā)明另一實施方案中，提供本發(fā)明組合物、治療組合和方法，其中至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑是下式的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中 (1)R1選自 (a)芳基； (b)雜芳基； (c)雜環(huán)烷基 (d)烷基； (e)環(huán)烷基；或 (f)烷基芳基； 其中所述R1基團(tuán)可任選經(jīng)1個至4個獨立地選自下列的取代基取代 (1)鹵素(例如，Br、F或Cl，優(yōu)選是F或Cl)； (2)羥基(即-OH)； (3)低級烷氧基(例如，C1至C6烷氧基，優(yōu)選是C1至C4烷氧基，最優(yōu)選是C1至C2烷氧基，更優(yōu)選是甲氧基)； (4)-CF3； (5)CF3O-； (6)-NR4R5； (7)苯基； (8)-NO2， (9)-CO2R4； (10)-CON(R4)2，其中各R4相同或不同； (11)-S(O)m′N(R20)2，其中各R20是相同或不同，其可為H或烷基基團(tuán)，優(yōu)選是C1至C4烷基，最優(yōu)選是C1-C2烷基，且更優(yōu)選是甲基； (12)-CN；或 (13)烷基；或 (2)R1與X′一起形成選自下列的基團(tuán)

或
(3)X′選自＝C(O)、＝C(NOR3)、＝C(NNR4R5)、

或
(4)M1是碳； (5)M2選自C或N； (6)M3和M4獨立地選自C或N； (7)Y′選自-CH2-、＝C(O)、＝C(NOR20)(其中R20是如上所定義)或＝C(S)； (8)Z′是C1-C6烷基基團(tuán)； (9)R2是五或六-員雜芳基環(huán)，該六-員雜芳基環(huán)包括1個或2個氮原子且其余環(huán)原子是碳，且該五-員雜芳基環(huán)包含1個或2個選自氮、氧或硫的雜原子且其余環(huán)原子是碳；該五員或六員雜芳基環(huán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2，其中每個R4相同或不同，其可為-CH2NR4R5、-(N)C(NR4R5)2或-CN； (10)R3選自 (a)氫； (b)C1-C6烷基； (c)芳基； (d)雜芳基； (e)雜環(huán)烷基； (f)芳基烷基(例如芳基(C1至C4)烷基，例如-(CH2)w′芳基，其中w′為1至4、優(yōu)選為1或2且最優(yōu)選為1，例如-CH2苯基或-CH2經(jīng)取代苯基)； (g)-(CH2)e′-C(O)N(R4)2，其中每個R4均相同或不同， (h)-(CH2)e′-C(O)OR4； (i)-(CH2)e′-C(O)R30，其中R30是雜環(huán)烷基基團(tuán)，例如，嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或吡咯烷基，且包括
(j)-CF3；或 (k)-CH2CF3； 其中該芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和該芳基烷基的芳基部分均可任選經(jīng)1個至3個(優(yōu)選1個)選自下列的取代基取代鹵素(例如F或Cl)、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-N(R45)2、-CO2R45、或-C(O)N(R45)2，其中各R45獨立地選自H、烷基、烷基芳基或其中該芳基部分經(jīng)1個至3個獨立地選自-CF3、-OH、鹵素、烷基、-NO2或-CN的取代基取代的烷基芳基； (11)R4選自氫、C1-C6烷基、芳基、烷基芳基，所述芳基和烷基芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個選自下列的取代基取代鹵素、-CF3、-OCF3、-OH、-N(R45)2、-CO2R45、-C(O)N(R45)2或-CN；其中R45是如上所定義； (12)R5選自氫、C1-C6烷基、-C(O)R4、-C(O)2R4或-C(O)N(R4)2，其中各R4均是獨立經(jīng)選擇且R4是如上所定義； (13)或者R4和R5與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成五員或六員雜環(huán)烷基環(huán)(例如嗎啉)； (14)R6選自烷基、芳基、烷基芳基、鹵素、羥基、低級烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R5、-CON(R4)2(其中每個R4相同或不同)或-CN； (15)R12選自烷基、羥基、烷氧基或氟； (16)R13選自烷基、羥基、烷氧基或氟； (17)a′(R12下標(biāo))為0至2； (18)b′(R12下標(biāo))為0至2； (19)c′(R6下標(biāo))為0至2； (20)e′為0至5； (21)m′為1或2； (22)n′為1、2或3；和 (23)p′為1、2或3，但限制條件是當(dāng)M3和M4二者均是氮時，則p′為2或3(即，當(dāng)M3和M2二者均為氮時p′不為1) 其存在于所述治療組合中。
式XIII化合物的更優(yōu)選定義是如下 R1優(yōu)選選自 (A)芳基(最優(yōu)選苯基)； (B)經(jīng)取代芳基(例如經(jīng)取代苯基)，其中該經(jīng)取代芳基上的取代基最優(yōu)選選自(1)鹵素(例如，單鹵素或二鹵素)，更優(yōu)選是氯或氟、甚至更優(yōu)選是單氯、二氯、單氟或二氟；或(2)烷基，更優(yōu)選是非支鏈(即直鏈，例如甲基)烷基、甚至更優(yōu)選是經(jīng)取代烷基、仍更優(yōu)選是經(jīng)鹵素(例如1、2或3個鹵素原子，例如Cl或F)取代的烷基、甚至仍更優(yōu)選經(jīng)氟原子取代的烷基、仍更優(yōu)選三氟甲基； (C)雜芳基，最優(yōu)選是五員或六員雜芳基環(huán)、更優(yōu)選是六員雜芳基環(huán)、且仍更優(yōu)選是吡啶基，雜芳基環(huán)的實例包括吡啶基、噻吩基、嘧啶基、噻唑基或吡啶基N-氧化物，最優(yōu)選的雜芳基環(huán)由下列例示

其中更優(yōu)選
(D)經(jīng)取代雜芳基，最優(yōu)選是經(jīng)鹵素或烷基取代的雜芳基(例如，鹵代吡啶基(例如氟吡啶基)和烷基噻唑基)，更優(yōu)選是經(jīng)取代雜芳基，其中所述取代基獨立地選自相同或不同的烷基基團(tuán)(甚至更優(yōu)選一直鏈烷基基團(tuán)，例如甲基)，仍更優(yōu)選經(jīng)烷基取代的噻唑基，且甚至更優(yōu)選是(烷基)

且仍甚至更優(yōu)選是

或 (E)當(dāng)R1與X′一起結(jié)合時，則該部分是
其中c′最優(yōu)選為0或1，且當(dāng)c′為1時，則R6最優(yōu)選是鹵素，且當(dāng)c′為1時，則R6更優(yōu)選是氟。
X′優(yōu)選是＝C(NOR3)，其中R3優(yōu)選選自H、烷基或經(jīng)鹵素取代的烷基(例如經(jīng)氟取代的烷基，例如-CH2CF3)、最優(yōu)選烷基、更優(yōu)選甲基或乙基且仍更優(yōu)選甲基。
M2優(yōu)選是氮。
n′優(yōu)選為2。
a′優(yōu)選為0或1，且最優(yōu)選為0。
b′優(yōu)選為0或1，且最優(yōu)選為0。
c′優(yōu)選為0或1，且最優(yōu)選為0，且當(dāng)c為1時，則R6優(yōu)選是鹵素，且當(dāng)c為1時，R6最優(yōu)選是氟。
e′優(yōu)選為1至5。
Y′優(yōu)選是＝C(O)(即＝C＝O)。
M3和M4優(yōu)選經(jīng)選擇以使(1)一個為碳且其它為氮，或(2)二者均為氮，且M3最優(yōu)選為碳。
p′優(yōu)選為2。
Z′優(yōu)選是C1至C3烷基，且最優(yōu)選是 —CH2—或
R2優(yōu)選是六員雜芳基環(huán)，最優(yōu)選是吡啶基、經(jīng)取代吡啶基、嘧啶基或經(jīng)取代嘧啶基，更優(yōu)選是吡啶基、經(jīng)-NR4R5取代的吡啶基、嘧啶基或經(jīng)-NR4R5取代的嘧啶基，仍更優(yōu)選是吡啶基、經(jīng)-NH2取代的吡啶基(即R4和R5均為H)、嘧啶基或經(jīng)-NH2取代的嘧啶基(即R4和R5均為H)，且甚至更優(yōu)選是

或
且仍甚至更優(yōu)選是

或
R3優(yōu)選是H或烷基，最優(yōu)選是H或甲基。
R4優(yōu)選是H或低級烷基，最優(yōu)選是H或甲基且更優(yōu)選是H。
R5優(yōu)選是H、C1至C6烷基或-C(O)R4，最優(yōu)選是H或甲基，且更優(yōu)選是H。
R12優(yōu)選是烷基、羥基或氟，且最優(yōu)選是H。
R13優(yōu)選是烷基、羥基或氟，且最優(yōu)選是H。
制備式XIII化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第6,720,328 B1號中。
用于本發(fā)明的式XIII化合物的實例由下式表示
和
在另一實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明組合物、治療組合和方法，其中至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑是下式化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中 虛線表示可選雙鍵； a′為0至2； b′為0至2； n′為1、2或3； p′為1、2或3； r′為0、1、2或3； 條件是當(dāng)M2是N時，p′不為1；且當(dāng)r′為0時，M2是C(R3)；且p′與r′之和為1至4； M1是C(R3)或N； M2是C(R3)或N； X′是一鍵或C1-C6亞烷基； Y′是-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；條件是當(dāng)M1是N時，Y′不為-NR4C(O)-或-NH-C(＝N-CN)-；當(dāng)M2是N時，Y′不為-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；且當(dāng)Y′是-N(R4)-時，M1是CH且M2是C(R3)； q′為1至5，條件是當(dāng)M1和M2二者均為N時，q′為2至5； Z′是一鍵、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(O)-、-CH(CN)-、-SO2-或-CH2C(O)NR4-； R1是
Q′是-N(R8)-、-S-或-O-； k′為0、1、2、3或4； k1為0、1、2或3； k2為0、1或2； R是H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲?；?； R8是H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-； R3是具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)；具有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；C1-C6烷基；氫；硫茚基；
其中該六-員雜芳基環(huán)或該五-員雜芳基環(huán)任選經(jīng)R6取代； R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NHSO2-(C1-C6)烷基； R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基； R5是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-； 或者R4和R5與其所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)； R6是1個至3個獨立地選自下列的取代基-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、-CH2-NR4R5、-NHSO2R22、-N(SO2R22)2、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、

和
R7是-N(R29)-、-O-或-S(O)0-2-； R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)至毗鄰氮的碳；或者兩個R12取代基形成自一個環(huán)碳至另一個非毗鄰環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R12是＝O； R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或者兩個R13取代基形成自一個環(huán)碳至另一個非毗鄰環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R13是＝O； R2獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮可一起形成五員或六員雜環(huán)環(huán)； R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基； R24是H、C1-C6烷基、-SO2R2或R34-芳基； R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、-C(O)OR29、-N(R4)(R5)、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、R22-S(O)0-2-、鹵素-(C1-C6)烷基-或鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-； R29是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-； R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-； R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-雜芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-； 或者R30與R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-且與其所連接的氮形成一環(huán)； R32是1個至3個獨立地選自下列的取代基H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR39R40、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R39、-CON(R39)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或者毗鄰碳原子上兩個R32基團(tuán)一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-基團(tuán)； R33是1個至3個獨立地選自下列的取代基C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基； R34是1個至3個獨立地選自下列的取代基H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3； R35是1個至3個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基； R36獨立地選自H和C1-C6烷基； R37是1個至3個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2和-NO2的取代基，或者R37是一個或兩個＝O基團(tuán)； R38是H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或鹵素(C1-C6)烷基-SO2-； R39獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基；和 R40是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-； 或者R39和R40與其所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。
制備式XIV化合物的方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于以引用方式并入本文中的美國公開案第US2004/0097483A1號中。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明組合物、治療組合和方法，其中該H3受體拮抗劑/反激動劑是下式化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中 a′為0至3； b′為0至3； n′為1、2或3； p′為1、2或3； r′為0、1、2或3； X′是一鍵或C1-C6亞烷基； M1是CH或N； M2是C(R3)或N； 條件是當(dāng)M2是N時，p′不為1；且當(dāng)r′為0時，M2是C(R3)；且p′與r′之和為1至4； Y′是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-C(＝N-CN)-NH-或-NH-C(＝N-CN)-；條件是當(dāng)M1是N時，Y′不為-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且當(dāng)M2是N時，Y′不為-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-； q′為1至5，條件是當(dāng)M1和M2二者均為N時，q′不為1； Z′是一鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-； R1是
Q′是-N(R8)-、-S-或-O-； k′為0、1、2、3或4； k1為0、1、2或3； k2為0、1或2； 虛線代表可選雙鍵； R和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)-烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、苯甲?；?C1-C6)烷氧基-羰基、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(C1-C6烷氧基)-C(O)-和-C(＝NOR36)R36；且當(dāng)該可選雙鍵不存在時，R7可是OH； R8是H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基、N(R30)(R31)-(C2-C6)烷基-、R29-S(O)2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R32-雜芳基-SO2； R2是具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)；具有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；R32-喹啉基；R32-芳基；
或雜環(huán)烷基；其中該六-員雜芳基環(huán)或該五-員雜芳基環(huán)任選經(jīng)R6取代； R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基； R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R33-雜芳基； R5是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、R33-芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-； R6是1個至3個獨立地選自下列的取代基-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-NR4R5、-(C1-C6)烷基-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-NHC(O)N(R4)2、R32-雜芳基-SO2-NH-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-NH-C(O)-NH-和R37-雜環(huán)-烷基-N(R29)-C(O)-； R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)于毗鄰氮的碳；或者R12形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋； R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵結(jié)于毗鄰氮的碳；或者形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R13是＝O； R20立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)存在兩個R20團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮可一起形成五員或六員雜環(huán)環(huán)； R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基； R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基； R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵素-(C1-C6)烷基-或鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-； R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-； R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-； R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-； 或者R30與R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且與其所連接的氮形成環(huán)； R32是1個至3個獨立地選自下列的取代基H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立經(jīng)選擇的鹵素取代； R33是1個至3個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基的取代基； R34是1個至3個獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基； R35是1個至3個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基； R36獨立地選自H和C1-C6烷基；和 R37獨立地選自H、C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧基羰基。
優(yōu)選的式XV化合物包括下列化合物，其中 R1優(yōu)選是3-吲哚基或1-吲哚基。該R1取代基中優(yōu)選存在雙鍵。
R優(yōu)選是H、烷基、R32-芳基、R32-雜芳基、(C1-C6)烷氧基-羰基或(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-。當(dāng)R是(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-時，R29優(yōu)選是H或C1-C6烷基。更優(yōu)選地，R是R32-芳基或R32-雜芳基。特別優(yōu)選是R32-苯基和R32-吡啶基。R7優(yōu)選是H。
R8優(yōu)選是H、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R37-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基-。特別優(yōu)選是H、R31-芐基、R32-吡啶基甲基、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-(其中R29是H或C1-C6烷基)和哌啶基乙基。
R25優(yōu)選是H、鹵素或-CF3且k′為0或1。當(dāng)R1是吲哚的氮雜-或二氮雜衍生物時，R優(yōu)選如上所定義，且k1和k2均優(yōu)選為0。
X′優(yōu)選是一鍵。
R2優(yōu)選是任選經(jīng)1個取代基取代的六-員雜芳基環(huán)。更優(yōu)選地，R2是任選經(jīng)-NH2取代的吡啶基、嘧啶基或噠嗪基。
Y′優(yōu)選是-C(O)-。
Z′優(yōu)選為直鏈或支鏈C1-C3烷基。亞甲基是尤其優(yōu)選的Z基團(tuán)。
M1優(yōu)選是N；a′優(yōu)選為0；且n′優(yōu)選為2；含M1的環(huán)中優(yōu)選不存在可選雙鍵(即，存在單鍵)。
M2優(yōu)選是C(R3)，其中R3是氫或氟；b′優(yōu)選為0；r′優(yōu)選為1；且p′優(yōu)選為2。
制備式XV化合物的方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于以引用方式并入本文中的美國公開案第US2004/0019099A1號中。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供組合物、治療組合和方法，其中至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑是式XVI化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中 (A)R1選自 (1)芳基； (2)雜芳基； (3)雜環(huán)烷基 (4)烷基； (5)-C(O)N(R4B)2； (6)環(huán)烷基； (7)芳基烷基； (8)雜芳基雜芳基(例如，異噁唑基噻吩基或吡啶基噻吩基)；或 (9)一選自下列的基團(tuán)


或
該芳基(參見上文(A)(1))、雜芳基(參見上文(A)(2))、芳基烷基(參見上文(A)(7))的芳基部分、式II(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)、式III(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)、式IVB(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)或式IVD(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代 (1)鹵素(例如，Br、F或Cl，優(yōu)選是F或Cl)； (2)羥基(即-OH)； (3)低級烷氧基(例如，C1至C6烷氧基，優(yōu)選C1至C4烷氧基，更優(yōu)選C1至C2烷氧基，最優(yōu)選甲氧基)； (4)-O芳基(即，芳氧基)； (5)-SR22； (6)-CF3； (7)-OCF3； (8)-OCHF2； (9)-NR4R5； (10)苯基； (11)NO2， (12)-CO2R4； (13)-CON(R4)2，其中每個R4均相同或不同； (14)-S(O)2R22； (15)-S(O)2N(R20)2，其中每個R20均相同或不同； (16)-N(R24)S(O)2R22； (17)-CN； (18)-CH2OH； (19)-OCH2CH2OR22； (20)烷基(例如，C1至C4，例如甲基)； (21)經(jīng)取代苯基，其中該苯基具有1個至3個獨立地選自烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2、-O烷基的取代基； (22)-O烷基芳基(優(yōu)選是-O烷基苯基或-O烷基-經(jīng)取代苯基，例如-OCH2二氯苯基，例如-OCH2-2，6-二氯苯基或-OCH2-2-氯-6-氟苯基)，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立經(jīng)選擇的鹵素取代；或 (23)苯基； (B)X′選自烷基(例如，-(CH2)q′-或支鏈烷基)或-S(O)2-； (C)Y′表示 (1)一單鍵(即，Y′表示自M1至M2的直接鍵)；或 (2)Y′選自-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q′-或-NR4C(O)-；條件是 (a)當(dāng)M1是N時，則Y′不是-NR4C(O)-；且 (b)當(dāng)Y′是一鍵時，則M1和M2二者均為碳； (D)M1和M2獨立地選自C或N； (E)Z′選自C1-C6烷基、-SO2-、-C(O)-或-C(O)NR4-； (F)R2選自 (1)具有1個或2個獨立地選自N或N-O(即N-氧化物)的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)； (2)具有1個至3個選自氮、氧或硫的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；或 (3)烷基基團(tuán)，優(yōu)選是C1至C4烷基基團(tuán)，更優(yōu)選是甲基； (4)芳基基團(tuán)，例如苯基或經(jīng)取代苯基(優(yōu)選是苯基)，其中該經(jīng)取代苯基是經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-NHC(O)CH3或-O(CH2)q′N(R10A)2； (5)-N(R11A)2，其中每個R11A獨立地選自H、烷基(例如異丙基)或芳基(例如苯基)，優(yōu)選一個R11A是H且另一個是苯基或烷基(例如異丙基)； (6)一具有下式的基團(tuán)

或 (7)雜芳基雜芳基基團(tuán)，例如，
所述五員雜芳基環(huán)(上文(F)(2))或六-員雜芳基環(huán)(上文(F)(1))任選經(jīng)1個至3個選自下列的取代基取代 (a)鹵素； (b)羥基； (c)低級烷基； (d)低級烷氧基； (e)-CF3； (f)-NR4R5； (g)苯基； (h)-NO2； (i)-C(O)N(R4)2(其中每個R4均相同或不同)； (j)-C(O)2R4；或 (k)苯基，其經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2或-O(CH2)qN(R10A)2； (G)R3選自 (1)芳基； (2)雜芳基； (3)雜環(huán)烷基 (4)烷基；或 (5)環(huán)烷基； 其中所述芳基或雜芳基R3基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代 (a)鹵素(例如，Br、F或Cl，優(yōu)選F或Cl)； (b)羥基(即-OH)； (c)低級烷氧基(例如，C1至C6烷氧基，優(yōu)選是C1至C4烷氧基，更優(yōu)選是C1至C2烷氧基，最優(yōu)選是甲氧基)； (d)-O芳基(即芳氧基)； (e)-SR22； (f)-CF3； (g)-OCF3； (h)-OCHF2； (i)-NR4R5； (j)苯基； (k)-NO2， (1)-CO2R4； (m)-CON(R4)2，其中每個R4均相同或不同； (n)-S(O)2R22； (o)-S(O)2N(R20)2，其中每個R20均相同或不同； (p)-N(R24)S(O)2R22； (q)-CN； (r)-CH2OH； (s)-OCH2CH2OR22；或 (t)烷基； (H)R4選自 (1)氫； (2)C1-C6烷基； (3)環(huán)烷基； (4)環(huán)烷基烷基(例如環(huán)丙基-CH2-或環(huán)己基-CH2-)； (5)雜環(huán)烷基烷基(例如，四氫呋喃基-CH2-)； (6)橋接二環(huán)環(huán)烷基環(huán)，例如

或
(7)芳基，其具有一鍵結(jié)于該芳基環(huán)的稠合雜環(huán)烷基環(huán)，該雜環(huán)烷基環(huán)中的雜原子優(yōu)選是兩個氧原子，例如具有一鍵結(jié)于該苯基環(huán)的雜環(huán)烷基環(huán)的苯基，例如

或
(8)芳基； (9)芳基烷基； (10)烷基芳基； (11)-(CH2)d′CH(R12A)2，其中d為1至3(優(yōu)選為1)，且每個R12A獨立地選自苯基或經(jīng)取代苯基，該經(jīng)取代苯基是經(jīng)1個至3個獨立地選自鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN或-NO2的取代基取代，例如
(12)雜環(huán)烷基雜芳基，例如

或 (13)-(C1至C6)亞烷基-O-R22(例如-C3H6OCH3)； 其中該芳基R4基團(tuán)、該芳基烷基R4基團(tuán)的芳基部分或該烷基芳基R4基團(tuán)的芳基部分可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代 (a)鹵素； (b)羥基； (c)低級烷基； (d)低級烷氧基； (e)-CF3； (f)-N(R20)(R24)， (g)苯基； (h)-NO2； (i)-C(O)N(R20)2(其中每個R20均相同或不同)， (j)-C(O)R22； (i)-(CH2)k′-環(huán)烷基； (j)-(CH2)q′-芳基；或 (k)-(CH2)m′-OR22； (I)每個R4B獨立地選自H、雜芳基(例如吡啶基)、烷基、烯基(例如烯丙基)、一下式的基團(tuán)
芳基烷基(例如芐基)或其中該芳基部分經(jīng)1個至3個獨立地選自鹵素的取代基取代的芳基烷基(例如-CH2-對-Cl-苯基)；優(yōu)選一個R4B是H； (J)R5選自氫、C1-C6烷基、-C(O)20(例如-C(O)烷基，例如-C(O)CH3)、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2(其中每個R20均相同或不同)； (K)每個R10A獨立地選自H或C1至C6烷基(例如甲基)，或者每個R10A與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成4至7員雜環(huán)烷基環(huán)； (L)R12是 (1)選自烷基、羥基、烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)于毗鄰氮的碳；或 (2)R12形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋，此橋接環(huán)系統(tǒng)的實例是
(M)R13是 (1)選自烷基、羥基、烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵結(jié)于毗鄰氮的碳；或 (2)R13形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋，此橋接環(huán)系統(tǒng)的實例是
(N)R20選自氫、烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)自1個至3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基；或者當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮一起形成五員或六員雜環(huán)狀環(huán)； (O)R22選自雜環(huán)烷基(例如，嗎啉基或吡咯烷基)、烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代； (P)R24選自氫、烷基、-SO2R22或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代； (Q)a′為0至2； (R)b′為0至2； (S)k′為1至5； (T)m′為2至5； (U)n′為1、2或3，條件是當(dāng)M1是N時，則n′不為1； (V)p′為1、2或3，條件是當(dāng)M2是N時，則p′不為1； (W)q′為1至5；和 (X)r′為1、2或3，條件是當(dāng)r′為2或3時，則M2是C且p′為1。
制備式XVI化合物的方法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于以引用方式并入本文中的美國專利第6,849,621 B2號中。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供本發(fā)明組合物、治療組合和方法，其中至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑是式XVII化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中 虛線表示可選雙鍵； a′為0至3； b′為0至3； n′為1、2或3； p′為1、2或3； r′為0、1、2或3； 條件是當(dāng)M2是N時，p′不為1；且當(dāng)r′為0時，M2是C；且p′與r′之和為1至4； A′是一鍵或C1-C6亞烷基； M1是CH或N； M2是C(R3)或N； Y′是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；條件是當(dāng)M1是N時，Y′不為-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且當(dāng)M2是N時，Y′不是-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-； q′為1至5，條件是當(dāng)M1和M2二者均為N時，q′不為1； Z′是一鍵、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-； R1是
k′為0、1、2、3或4； k1為0、1、2或3； k2為0、1或2； R是H、C1-C6烷基、羥基-(C2-C6)烷基-、鹵素-(C1-C6)烷基-、鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R29-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳氧基(C1-C6)烷基-、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)烷基-或雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基-； R2是具有1或2個獨立地選自N或N-O的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)；具有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；

或
其中所述六-員雜芳基環(huán)或該五-員雜芳基環(huán)任選經(jīng)R6取代； X′是C或N； Q′是一鍵或C1-C6亞烷基； Q1′是一鍵、C1-C6亞烷基或-N(R4)-； R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基； R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基； R5是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-； R6是1個至3個獨立地選自下列的取代基-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、

和
R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)于毗鄰氮的碳；或者R12形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋； R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵結(jié)于毗鄰氮的碳；或者形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R13是＝O； R20獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)任選經(jīng)自1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；或當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮一起形成五員或六員雜環(huán)環(huán)； R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基； R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基； R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵素-(C1-C6)烷基-或鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-； R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-； R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-； R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-； 或者R30與R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且與其所連接的氮形成一環(huán)； R32是1個至3個獨立地選自下列的取代基H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立經(jīng)選擇的鹵素取代； R33是1個至3個獨立地選自下列的取代基C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基； R34是1個至3個獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基。
R35是1個至3個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；和 R36獨立地選自H和C1-C6烷基。
更優(yōu)選的式XVII化合物包括以下化合物 R1優(yōu)選是經(jīng)R取代的苯并咪唑酮，其中R優(yōu)選是H、烷基、烷氧基烷基、R32-芳基、R32-雜芳基或雜環(huán)烷基烷基。更優(yōu)選地，R是-CH3、苯基、4-氟苯基、CH3-O-(CH2)2-、

或
R25優(yōu)選是鹵素或-CF3且k為0或1。當(dāng)R1是苯并咪唑酮的氮雜-或二氮雜衍生物時，R優(yōu)選是如對苯并咪唑酮所定義，且k1和k2均優(yōu)選為0。
R2優(yōu)選是任選經(jīng)一個取代基取代的六-員雜芳基環(huán)。更優(yōu)選地，R2是吡啶基、嘧啶基或噠嗪基，每一基團(tuán)均可任選經(jīng)鹵素或-NR4R5取代，其中R4和R5獨立地選自H和(C1-C6)烷基，或者R4和R5與其所連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基環(huán)。
A′優(yōu)選是一鍵。
Y′優(yōu)選是-C(O)-。
Z′優(yōu)選為直鏈或支鏈C1-C3烷基。
M1優(yōu)選是N；a′優(yōu)選為0；且n′優(yōu)選為2；優(yōu)選不存在可選雙鍵(即存在單鍵)。
M2優(yōu)選是C(R3)，其中R3是氫或鹵素、尤其是氟；b′優(yōu)選為0；r′優(yōu)選為1；且p′優(yōu)選為2。
制備式XVII化合物的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。適宜方法的非限制性實例揭示于以引用方式并入本文中的美國公開案第US2004/0097483A1號中。
其它非限制性H3受體拮抗劑/反激動劑揭示于下列文獻(xiàn)中美國臨時申請案第60/692,110號和第60/692,175號(二者均于2005年6月20日提出申請)、美國專利第2002/183309號、第2002/177589號、第2002/111340號、第2004/0122033號、第2003/0186963號、第2003/0130253號、第2004/0248938號、第2002/0058659號、第2003/0135056號、第2003/134835號、第2003/153548號、第2004/0019099號、第2004/0097483號、第2004/0048843號、第2004/087573號、第2004/092521號、第2004/214856號、第2004/248899號、第2004/224953號、第2004/224952號、第2005/222151號、第2005/222129號、第2005/182045號、第2005/171181號、第6,620,839號、第6,515,013號、第6,559,140號、第6,316,475號、第6,166,060號、第6,448,282號、第6,008,240號、第5,652,258號、第6,417,218號、第6,673,829號、第6,756,384號、第6,437,147號、第6,720,328號、第5,869,479號、第6,849,621號、第6,908,929號、第6,908,926號、第6,906,060號、第6,884,809號、第6,884,803號、第6,878,736號、第6,638,967號、第6,610,721號、第6,528,522號、第6,518,287號、第6,506,756號、第6,489,337號、第6,436,939號、第6,448,282號、第6,407,132號、第6,355,665號、第6,248,765號、第6,133,291號、第6,103,735號、第6,080,871號、第5,932,596號、第5,929,089號、第5,837,718號、第5,821,259號、第5,807,872號、第5,639,775號、第5,708,171號、第5,578,616號、第5,990,147號、第6,906,081號、第WO 95/14007號、第WO 99/24405(每一文獻(xiàn)均以引用方式并入本文中)。H3受體拮抗劑/反激動劑的其它非限制性實例揭示于美國臨時申請案第60/752,636號(代理檔案號CV06410L01US，標(biāo)題為“Phenoxypiperidines and Analogues Thereof Usefulas Histamine H3 Antagonists”)和美國臨時案第60/752637號(代理檔案號CV06411L01US，標(biāo)題為“Substituted Aniline Derivatices Useful as HistamineH3 Antagonists”)中，二者均與本申請案于同一日期提出申請。
本發(fā)明組合物、治療組合或方法可進(jìn)一步包括一種或多種肥胖控制藥物。有用的肥胖控制藥物包括但不限于減少能量攝取或抑制食欲的藥物、增加能量消耗的藥物和營養(yǎng)分配劑。適宜肥胖控制藥物包括(但不限于)去甲腎上腺素能劑(例如安非拉酮、馬吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸安非他命(phendamine tartrate)、去氧麻黃堿(methamphetamine)、苯甲曲秦和酒石酸鹽)；CB1受體拮抗劑(例如利莫那班(rimonabant))；托吡酯；5-羥色胺能劑(例如西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明和帕羅西叮(paroxtine))；生熱劑(例如麻黃堿、咖啡因、茶堿(theophylline)和選擇性β3-腎上腺素能激動劑)；α-封閉劑；鉀鹽鎂礬或AMPA受體拮抗劑；瘦素-脂解刺激受體；磷酸二酯酶酶抑制劑；具有馬昊伽(mahogany)基因的核苷酸序列的化合物；成纖維細(xì)胞生長因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑(例如貝氟沙通、嗎氯貝胺、溴法羅明、吩噻噁(phenoxathine)、乙磺普隆、比福爾(befol)、托洛沙酮(toloxatone)、吡吲哚、阿米夫胺、賽克雷明(sercloremine)、巴嗪普令、拉扎貝胺、米拉醋胺和卡羅沙酮)；增加脂類代謝的化合物(例如吳茱萸胺化合物)；和脂酶抑制劑(例如奧利司他(orlistat))。本發(fā)明方法中可使用的優(yōu)選治療組合包括含至少一種膽固醇降低劑(例如式I-IV的固醇或5-α-固烷醇)和/或一HMG-CoA還原酶抑制劑和至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑(例如式XIII至XVII的那些)的組合。尤其優(yōu)選的組合包括作為膽固醇降低劑的依澤替米貝和/或辛伐他汀、式XIIIA-XIIIC化合物和奧利司他。
一般而言，上述肥胖控制藥物的總劑量可介于1mg/天至3,000mg/天、期望自約1mg/天至1,000mg/天且更期望自約1mg/天至200mg/天之間，其可為單一劑量或2-4個分開劑量。
本發(fā)明另一實施方案是包括兩種膽固醇降低劑與一H3受體拮抗劑/反激動劑的治療組合。優(yōu)選的組合包括膽固醇吸收抑制劑(例如式I至XII中所闡述的那些)和HMG-CoA還原酶抑制劑、PPAR激活劑、煙酸(尼亞新)和/或煙酸受體激動劑或膽汁酸螯合劑。優(yōu)選的HMG-CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、CI-981、匹伐他汀和羅蘇伐他汀。與一膽固醇吸收抑制劑(例如式I-XII中所闡述的那些)一起使用的其它優(yōu)選膽固醇降低劑包括考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊和非諾貝特。欲納入所述治療組合中的優(yōu)選H3受體拮抗劑/反激動劑包括闡述于式XIII-XVII中的那些，其中式XIIIA-XIIIC的化合物尤其優(yōu)選。
尤其優(yōu)選的治療組合是VYTORIN，其是依澤替米貝和辛伐他汀(參見美國專利第5,846,946號，其以引用方式并入本文中)連同式XIIIA、XVIIIB或XIIIC化合物的組合。
本發(fā)明另一實施方案涵蓋如上所述的藥盒和治療方法，其包括(a)至少一種膽固醇降低劑，例如固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑；和(b)至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑。適宜膽固醇降低劑包括上文所討論式I-XII中的任一化合物且適宜H3受體拮抗劑/反激動劑包括上文所討論式XIII-XVII中的任一化合物。一藥盒涵蓋當(dāng)兩個單獨單元結(jié)合時的情形一包括至少一種膽固醇吸收抑制劑的醫(yī)藥組合物和包括至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑的單獨醫(yī)藥組合物。該藥盒將優(yōu)選包括施用所述單獨組份的說明書。
當(dāng)所述單獨組份必須以不同劑量形式(例如，口服和非經(jīng)腸)施用或以不同劑量間隔施用時，尤其優(yōu)選該藥盒形式。
本發(fā)明另一實施方案是治療、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物代謝癥候群的癥狀或發(fā)展，其包括將有效量治療組合物施用該哺乳動物的步驟，該治療組合物包括至少一種膽固醇降低劑和任選至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑。代謝癥候群是動脈粥樣硬化CHD危險因子的群集，其包括肥胖癥、HDL-C降低和空腹血漿葡萄糖水平、甘油三酸酯水平和血壓增加。更優(yōu)選地，該治療組合包括兩種或三種不同種類的膽固醇降低劑，例如氮雜環(huán)丁酮(例如，依澤替米貝)、PPAR的活化劑或激動劑(例如貝特類，例如非諾貝特)或HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，辛伐他汀或阿托伐他汀)。
本文亦涵蓋本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。本文所使用術(shù)語“前藥”表示是藥物前體的化合物，其在施用受試者后通過代謝過程或化學(xué)過程經(jīng)受化學(xué)轉(zhuǎn)變，從而得到式I化合物或其鹽和/或溶劑合物。關(guān)于前藥的論述提供于T.Higuchi與V.Stella的Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)A.C.S.Symposium Series第14卷中和Bioreversible Carriers in DrugDesign(1987)，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press中，二者均以引用方式并入本文中。
舉例而言，若式I-XVII化合物或該化合物的藥學(xué)可接受的鹽、水合物或溶劑合物包含羧酸官能團(tuán)，則前藥可包括通過用諸如下列基團(tuán)取代該酸基團(tuán)的氫原子而形成的酯(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰基氧基甲基、具有自4個至9個碳原子的1-(烷?；趸?乙基、具有自5個至10個碳原子的1-甲基-1-(烷?；趸?-乙基、具有自3個至6個碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有自4個至7個碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有自5個至8個碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有自3個至9個碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有自4個至10個碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內(nèi)酯基、β-丁內(nèi)酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨甲?；?(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨甲?；?(C1-C2)烷基和哌啶基-、吡咯烷基-或嗎啉基(C2-C3)烷基等。
同樣，若式I-XVII化合物包含醇官能團(tuán)，則前藥可通過用諸如下列基團(tuán)取代該醇基團(tuán)的氫原子而形成(C1-C6)烷酰基氧基甲基、1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷?；趸?乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、-氨基(C1-C4)烷基、芳基?；挺?氨基?；⒒颚?氨基?；?α-氨基?；?，其中每個α-氨基?；鶊F(tuán)獨立地選自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團(tuán)是由去除一個半縮醛形式碳水化合物的羥基基團(tuán)而產(chǎn)生)等。
若式I-XVII化合物納入氨基官能基團(tuán)，則前藥可通過用諸如下列基團(tuán)取代該氨基基團(tuán)中一個氫原子而形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自獨立地是(C1-C10)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、芐基，或者R-羰基是天然α-氨基?；蛱烊沪?氨基酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1是H、(C1-C6)烷基或芐基)、-C(OY2)Y3(其中Y2是(C1-C4)烷基且Y3是(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4是H或甲基且Y5是單-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基嗎啉基、六氫吡啶-1-基或吡咯啶-1-基)等。
式I-XVII化合物可以非溶合以和溶合形式存在。“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與一個或多個溶劑分子的物理締合。該物理締合包括不同程度的離子鍵結(jié)和共價鍵結(jié)(包括氫鍵結(jié))。在某些狀況下，舉例而言當(dāng)一個或多個溶劑分子結(jié)晶固體的晶格中時，該溶劑合物將能夠分離。“溶劑合物”既包括溶液相又包括可分離溶劑合物。適宜溶劑合物的非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物等?！八衔铩笔瞧渲性撊軇┓肿邮荋2O的溶劑合物。
“有效量”或“治療有效量”是用來描述本發(fā)明化合物或組合物有效治療正治療疾病狀態(tài)且因而在適當(dāng)患者中產(chǎn)生期望治療效果的量。
式I-XVII化合物形成鹽，其亦屬于本發(fā)明范圍。本文提及式I-XVII化合物應(yīng)理解為包括提及其鹽，除非另有說明。本文所用術(shù)語“鹽”表示與無機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸性鹽以及與無機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿性鹽。此外，當(dāng)式I-XVII化合物既包含堿性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)又包含酸性部分(例如但不限于羧酸)時，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)且納入本文所用術(shù)語“鹽”中。藥學(xué)可接受的(即，無毒性、生理上可接受)的鹽優(yōu)選，但亦可使用其它鹽。式I-XVII化合物的鹽可通過(例如)在諸如于其中該鹽沉淀的介質(zhì)中或在水性介質(zhì)中使式I-XVII化合物與一定量酸或堿(例如等量)反應(yīng)隨后凍干而形成。舉例而言，通常認(rèn)為適合自堿性(或酸性)醫(yī)藥化合物形成醫(yī)藥上有用鹽的酸(和堿)是由S.Berge等人，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of MedicinalChemistry(1996)，Academic Press，New York；在The Orange Book中(Food& Drug Administration，Washington，D.C.，在其網(wǎng)絡(luò)上)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(編輯)，Handbook of Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，(2002)Int′l.Union of Pure and Applied Chemistry，第330頁至331頁中論述。所述揭示內(nèi)容以引用的方式并入本文中。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸酯、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、巴莫酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如本文所述的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate，亦稱為tosylate)、十一碳酸鹽等。
例示性堿性鹽包括銨鹽、堿金屬鹽(例如鈉、鋰和鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽和鎂鹽、鋁鹽、鋅鹽)、含有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)的鹽(例如芐星(benzathine)、二乙胺、二環(huán)己胺、哈胺(由N，N-雙(脫氫松香基)亞乙基二胺形成)、N-甲基-D-葡萄糖胺、N-甲基-D-葡萄糖酰胺、叔丁基胺、六氫吡嗪、苯基環(huán)己胺、膽堿、氨丁三醇)和含氨基酸的鹽(例如精氨酸、賴氨酸)等。堿性含氮基團(tuán)可用諸如下列試劑四級銨化低級烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(硫酸的二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基、豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基鹵化物(例如芐基和苯乙基溴化物)及其它。
出于本發(fā)明的目的，所有此類酸鹽和堿鹽均意欲是本發(fā)明范圍內(nèi)藥學(xué)可接受的鹽且認(rèn)為所有酸和堿鹽均相當(dāng)于相應(yīng)化合物的游離形式。
本發(fā)明范圍內(nèi)涵蓋本發(fā)明化合物(包括所述化合物的那些鹽、溶劑合物和前藥以及所述前藥的鹽和溶劑合物)的所有立體異構(gòu)體(例如，幾何異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體等)，例如因各取代基上不對稱碳而存在的那些，其包括對映異構(gòu)形式(即使不存在不對稱碳其亦可存在)、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)形式、滯轉(zhuǎn)異構(gòu)體和非對映異構(gòu)形式。舉例而言，若式I-XVII化合物納入一雙鍵或稠合環(huán)，則順-和反-形式二者以及混合物均包含于本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物的個別立體異構(gòu)體可(例如)大體上不含其它同分異構(gòu)體或者可與(例如)如外消旋異構(gòu)體摻和或與所有其它、或其它經(jīng)選擇立體異構(gòu)體摻和。
本發(fā)明對手性中心可具有如由IUPAC 1974 Recommendations所定義的S或R構(gòu)型。術(shù)語“鹽”、“溶劑合物”、“前藥”等的使用均意欲同樣應(yīng)用于本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋異構(gòu)體或前藥的鹽、溶劑合物和前藥。
非對映異構(gòu)體混合物可根據(jù)其物理化學(xué)差異通過為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法(例如通過層析和/或分步結(jié)晶)分離為其個別非對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體可通過以下實施分離通過使該對映異構(gòu)體混合物與適宜光學(xué)活性化合物(例如對手性助劑，例如對手性醇或Mosher′s酸氯化物)反應(yīng)而使其轉(zhuǎn)化為非對映異構(gòu)體混合物、分離所述非對映異構(gòu)體并將所述單獨非對映異構(gòu)體轉(zhuǎn)化(例如，水解)成相應(yīng)的純對映異構(gòu)體。同樣，式I-XVII的某些化合物可是滯轉(zhuǎn)異構(gòu)體(例如，經(jīng)取代二芳基)且認(rèn)為是本發(fā)明一部分。對映異構(gòu)體亦可通過使用對手性HPLC管柱來分離。
式I-XVII化合物和式-XVII化合物的鹽、溶劑合物和前藥的多晶型均意欲納入本發(fā)明中。
本發(fā)明亦涵蓋與本文所述彼等相同本發(fā)明經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物，但一個或多個原子由原子量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界中常見原子量或質(zhì)量數(shù)的原子取代的情況除外?？砂诒景l(fā)明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
式I-XVII的某些經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物(例如用3H和14C標(biāo)記的那些)是用于化合物和/或基質(zhì)組織分布分析。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于其易于制備和檢測而尤其優(yōu)選。此外，用諸如氘(即2H)等較重同位素的取代可得到由較大代謝穩(wěn)定性所產(chǎn)生的某些治療益處(例如，活體內(nèi)半衰期增加或所需劑量降低)且因此在某些情況中可為優(yōu)選。式I-XVII經(jīng)同位素標(biāo)記的化合物通常可通過下列類似于本領(lǐng)域所揭示的程序通過用適宜經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑取代未經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來制備。
應(yīng)注意，整個說明書和其后隨附申請專利范圍中，具有不飽和化合價的任何式、化合物、部分或化學(xué)例示均假設(shè)用氫原子使所述化合價達(dá)到飽和，除非上下文標(biāo)明為一鍵。
術(shù)語“治療有效量”是指本發(fā)明治療劑(例如經(jīng)取代氮雜環(huán)丁酮和H3受體拮抗劑/反激動劑和可存在的其它醫(yī)藥或治療藥劑)將引起施用者(例如研究人員、醫(yī)生或獸醫(yī)師)正尋求的受試者、組織、系統(tǒng)、動物或哺乳動物生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，該反應(yīng)包括癥狀減輕、預(yù)防、減緩或停止一種或多種與NAFLD有關(guān)的病況的發(fā)展。
施用該哺乳動物的式I-XVII化合物的日劑量可介于約1mg/天至約1000mg/天之間、優(yōu)選約1mg/天至約mg/天且更優(yōu)選約100mg/天，其是以單一劑量或2-4個分開劑量給與。然而，實際劑量由主治臨床醫(yī)師確定且取決于所施用化合物的效能、患者的年齡、體重、病況和反應(yīng)。
就上述化合物的藥學(xué)可接受的鹽的施用而言，上文所指出的重量是指衍生自該鹽的治療化合物的酸當(dāng)量或堿當(dāng)量的重量。
為自本發(fā)明所述化合物制備醫(yī)藥組合物，惰性、藥學(xué)可接受的載體可為固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒、膠囊、藥丸和栓劑。粉劑和片劑可由約0.1％至約7.5％活性成份組成。適宜固體載體在本領(lǐng)域內(nèi)已公知，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、藥丸和膠囊可用作適于口服施用的固體劑型。藥學(xué)可接受的載體和制造各種組合物的方法的實例可在A.Gennaro(編輯)，Remington的Pharmaceutical Sciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania中找到。
液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液。作為一實例，可提及的是水或水-丙二醇溶液用于非經(jīng)腸注射或添加甜味劑和遮光劑用于口服溶液、懸浮液和乳液。液體形式制劑亦可包括經(jīng)鼻施用的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液、懸浮液和呈粉末形式的固體，其可與藥學(xué)可接受的載體(例如，壓縮氣體，例如HFA)組合使用。
還包括的是在其即將使用前才意欲轉(zhuǎn)化為用于口服或非經(jīng)腸施用的液體形式制劑的固體形式制劑。此類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物亦可經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮組合物可采用乳霜、乳液、氣溶膠和/或乳液的形式且可包含于本領(lǐng)域為達(dá)該目的通常使用的基質(zhì)或儲層型經(jīng)皮貼劑中。
該化合物優(yōu)選經(jīng)口施用。
優(yōu)選地，該藥物制劑呈單位劑型。在此形式時，該制劑細(xì)分成包含適量(例如，達(dá)到期望目的的有效量)活性組份的適當(dāng)大小單位劑量。
活性化合物在一單位劑量制劑中的量根據(jù)特定用途可有所不同或自約1mg至約500mg、優(yōu)選自約1mg至約250mg、更優(yōu)選自約1mg至約100mg加以調(diào)節(jié)。
所使用實際劑量端視患者需求和正治療病況的嚴(yán)重程度可有所變化。用于具體情況的適當(dāng)劑量方案的確定在該技術(shù)范圍內(nèi)。為方便起見，總?cè)談┝靠煞珠_并根據(jù)需要在該天內(nèi)逐份施用。
根據(jù)主治臨床醫(yī)師考慮諸如患者年齡、病況和體重以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度等因素的判斷，將對本發(fā)明化合物和/或其藥學(xué)可接受的鹽的施用量和頻率加以調(diào)節(jié)。用于口服施用的典型推薦日劑量方案可介于約1mg/天至約500mg/天、優(yōu)選1mg/天至100mg/天之間，其為2-4個分開劑量。
下文闡述一些有用術(shù)語 膠囊-是指一由甲基纖維素、聚乙烯醇或變性明膠或淀粉制成用于容納或包含包括活性成份的組合物的特殊容器或罩。硬殼膠囊通常由相對高凝膠強(qiáng)度骨和豬皮明膠的摻合物制成。該膠囊本身可包含少量染料、遮光劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-是指包含活性成份與適宜稀釋劑的壓制或模制固體劑型。該片劑可通過壓制由濕法造粒、干法造?；蚋煞〒胶系玫降幕旌衔锘蛟炝６苽洹?br> 口服凝膠-是指活性成份分散或溶解于親水性半固體基質(zhì)中。
配藥用粉劑-是指包含活性成份和適宜稀釋劑可懸浮或溶解于水或汁液中的粉劑摻合物。
稀釋劑-是指通常組成組合物或劑型的主要部分的物質(zhì)。適宜稀釋劑包括糖，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇和山梨醇；衍生自小麥、玉米、水稻和馬鈴薯的淀粉；和纖維素，例如微晶纖維素。該組合物中稀釋劑的量可介于該總組合物的約10重量％至約90重量％、優(yōu)選自約25％至約75％、更優(yōu)選自約30％至約60重量％、甚至更優(yōu)選自約12％至約60％之間。
崩解劑-是指添加至組合物中以有助于其破裂(崩解)并釋放所述藥物的材料。適宜崩解劑包括淀粉；“冷水可溶”改性淀粉，例如羧甲基淀粉鈉；天然和合成膠，例如刺槐豆膠、刺梧桐樹膠、瓜爾膠、磺蓍膠和瓊脂；纖維素衍生物，例如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素，例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉克斯卡美羅斯鈉；藻酸鹽，例如藻酸和藻酸鈉；粘土，例如膨潤土和泡騰合劑混合物。該組合物中崩解劑的量可介于該組合物的約2重量％至約15重量％、更優(yōu)選自約4重量％至約10重量％之間。
粘合劑-是指將粉末粘合或“膠合”在一起且通過形成顆粒使其具有內(nèi)聚性從而在調(diào)配物中起“粘著劑”作用的物質(zhì)。粘合劑增加稀釋劑或疏松劑中已存在的內(nèi)聚強(qiáng)度。適宜粘合劑包括糖，例如蔗糖；衍生自小麥、玉米、水稻和馬鈴薯的淀粉；天然膠，例如阿拉伯膠、明膠和磺蓍膠；海藻衍生物，例如藻酸、藻酸鈉和藻酸銨鈣；纖維素材料，例如甲基纖維素和羧基甲基纖維素鈉和羥基丙基甲基纖維素；聚乙烯吡咯啶酮；和無機(jī)物，例如硅酸鎂鋁。該組合物中粘合劑的量可介于該組合物的約2重量％至約20重量％、更優(yōu)選自約3重量％至約10重量％、甚至更優(yōu)選自約3重量％至約6重量％之間。
潤滑劑-是指添加至該劑型中通過減少摩擦或磨耗以使片劑、顆粒等在其壓制后能夠自模具或沖模中釋放出來的物質(zhì)。適宜潤滑劑包括硬脂酸金屬鹽，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；和水溶性潤滑劑，例如氯化鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇和d′l-白氨酸。潤滑劑通常于壓制前最后步驟中添加，這是因為其必須存在于所述顆粒表面上并在所述顆粒與片劑壓制部件之間。該組合物中潤滑劑的量可介于該組合物的約0.2重量％至約5重量％、優(yōu)選自約0.5％至約2％、更優(yōu)選自約0.3％至約1.5重量％之間。
助流劑-防止結(jié)塊并改良造粒的流動特性以便流動平滑且均勻的材料。適宜助流劑包括二氧化硅和滑石粉。該組合物中助流劑的量可介于該總組合物的約0.1％至約5重量％、優(yōu)選自約0.5重量％至約2重量％之間。
著色劑-為該組合物或劑型提供顏色的賦形劑。此類賦形劑可包括食品級染料和吸附于適宜吸附劑(例如粘土或氧化鋁)上的食品級染料。該著色劑的量可在組合物的自約0.1重量％至約5重量％、優(yōu)選自約0.1％至約1％之間變化。
生物利用度-是指與標(biāo)準(zhǔn)樣或?qū)φ諛酉啾仍摶钚运幬锍煞莼蛑委煵糠肿运┯脛┬臀沼隗w循環(huán)中的速率和程度。
實施例 以下非限制性實例闡述本發(fā)明。
實施例1 通過給小鼠喂食包含45％脂肪和0.12％膽固醇的西方飲食6個月而使其患有肥胖癥、肝臟脂肪變性和脂質(zhì)代謝障礙，將所述飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)小鼠分成四組且以不治療(對照)、用依澤替米貝(式II)(5mg/kg/天)、式XIIIA化合物(12mg/kg/天)、或依澤替米貝(5mg/kg/天)與式XIIIA化合物(12mg/kg/天)的組合治療四周。將所述小鼠處死且測定各組的肝重量、肝甘油三酸酯水平和肝游離膽固醇含量，并匯總于圖1至4中。
圖1顯示所述四組各組的肝與體重比。接受依澤替米貝和/或式XIIIA化合物的小鼠表現(xiàn)肝重量下降，其中接受該組合的組表現(xiàn)出重量最大程度的下降。
圖2顯示所述四組各組的甘油三酸酯水平。接受依澤替米貝和/或式XIIIA化合物的小鼠所有均顯示肝甘油三酸酯水平下降，其中接受該組合的組顯示最大程度的下降。
圖3顯示所述四組各組的肝膽固醇酯含量。再一次，接受依澤替米貝和/或XIIIA化合物的所有組與對照組相比均顯示肝膽固醇酯含量下降，其中接受所述組合的組顯示最大程度的下降。
圖4顯示所述四組各組的肝游離膽固醇含量。接受依澤替米貝和/或式XIIIA化合物的所有組與對照組相比均顯示肝膽固醇含量下降，其中接受該組合的組顯示最大程度的下降。
該數(shù)據(jù)表明，依澤替米貝、式XIIIA的H3拮抗劑/反激動劑和兩種治療劑的組合在治療NAFLD中有效，其中該組合顯示一協(xié)同效應(yīng)。
實例2 通過喂食小鼠包含45％脂肪和0.12％膽固醇的西方飲食7個月而使其患有肥胖癥、脂質(zhì)代謝障礙、肝臟脂肪變性和纖維化，將所述飲食誘導(dǎo)的肥胖(DIO)小鼠分成四組并以不治療(對照)、用依澤替米貝(式II)(2mg/kg/天)、式XIIID化合物(9mg/kg/天)、或依澤替米貝(2mg/kg/天)與式XIIID化合物(9mg/kg/天)的組合治療4周。將所述小鼠處死并測定每一組的血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)酵素活性、伴有脂肝炎的肝損傷的血漿生物標(biāo)記，將其匯總于圖5中。
圖5顯示所述四組各組的血漿丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)酵素活性。接受式XIIID化合物的小鼠顯示血漿ALT下降。
該數(shù)據(jù)表明，式XIIID的H3拮抗劑/反激動劑和式XIIID化合物與依澤替米貝二者的組合可改良肝損傷生物標(biāo)記ALT，且因此可有效治療NASH。
實例3 C57BL/6J小鼠斷奶后給其喂食高脂肪/膽固醇飲食(Research Diets，含45％千卡脂肪和0.12％ w/w膽固醇)7個月。4周后，用依澤替米貝(在高脂肪/膽固醇飲食中0、0.5、1.6和5.3mg/kg/天)治療的DIO小鼠的體重與對照小鼠無明顯差別。然而，與對照小鼠相比，依澤替米貝治療的DIO小鼠中肝濕重和肝與體重的比率明顯降低。來自依澤替米貝治療的小鼠的肝具有明顯較低的膽固醇酯游離膽固醇和甘油三酸酯。所述數(shù)據(jù)匯總于圖6至9中。
圖6顯示所述四組各組的肝與體重比。接受依澤替米貝的小鼠顯示肝與體重比的劑量依賴性下降，而接受依澤替米貝(53.mg/kg/天)的組顯示肝與體重比最大程度的下降。
圖7顯示所述四組各組的甘油三酸酯水平。接受依澤替米貝的所有組均顯示肝甘油三酸酯水平的劑量依賴性下降。
圖8顯示所述四組各組的肝膽固醇酯含量。接受依澤替米貝(1.6和5.3mg/kg/天)的小鼠與對照組相比顯示肝膽固醇酯含量明顯下降。
圖9顯示所述四組各組的肝膽固醇含量。接受依澤替米貝(1.6和5.3mg/kg/天)的小鼠與對照組相比顯示肝膽固醇含量明顯下降。
依澤替米貝治療4周后，總血漿膽固醇和甘油三酸酯分別明顯減少30％和15％。VLDL-C和LDL-C亦存在明顯下降，而在經(jīng)依澤替米貝治療組中HDL-C無變化。盡管依澤替米貝治療后該VLDL-C明顯降低，但在經(jīng)依澤替米貝治療小鼠與對照DIO小鼠之間VLDL-TG產(chǎn)生速率相當(dāng)。根據(jù)該結(jié)果，可斷定依澤替米貝可用于預(yù)防或治療哺乳動物中肝臟脂肪變性。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解在不背離本發(fā)明廣義發(fā)明概念的情況下可對上述實施方案作出改變。因此應(yīng)了解本發(fā)明并不限于所揭示的特定實施方案，而其意欲涵蓋于由隨附請求項所界定的本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的修改。
權(quán)利要求
1.治療、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的癥狀的方法，其包括施用有效量的組合物的步驟，所述組合物包含至少一種膽固醇降低劑和至少一種H3拮抗劑/反激動劑的治療組合。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的膽固醇降低劑是固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(I)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中，在式(I)中
Ar1和Ar2獨立地選自芳基和經(jīng)R4取代的芳基；
Ar3是芳基或經(jīng)R5取代的芳基；
X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；
R和R2獨立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；
R1和R3獨立地選自氫、低級烷基和芳基；
q為0或1；r為0或1；m、n和p獨立地選自0、1、2、3或4；條件是q和r中至少一個為1，且m、n、p、q和r之和為1、2、3、4、5或6；且條件是當(dāng)p為0且r為1時，m、q和n之和為1、2、3、4或5；
R4是1-5個獨立地選自下列的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；
R5是1-5個獨立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的低級烷基；和
R9是低級烷基、芳基或經(jīng)芳基取代的低級烷基。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(II)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(III)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，
其中，在上式(III)中
Ar1是經(jīng)R3取代的芳基；
Ar2是經(jīng)R4取代的芳基；
Ar3是經(jīng)R5取代的芳基；
Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；
A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級烷基和芳基；或者R1和R2一起為＝O；
q為1、2或3；
p為0、1、2、3或4；
R5是1-3個獨立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2-烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、鄰-鹵素、間-鹵素、鄰-低級烷基、間-低級烷基、-(低級亞烷基)-COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R3和R4獨立地是1-3個獨立地選自R5、氫、對-低級烷基、芳基、-NO2、-CF3和對-鹵素的取代基；
R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的低級烷基；且R9是低級烷基、芳基或經(jīng)芳基取代的低級烷基。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(IV)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，
其中，在式(IV)中
A選自經(jīng)R2取代的雜環(huán)烷基、經(jīng)R2取代的雜芳基、經(jīng)R2取代的苯并稠合雜環(huán)烷基和經(jīng)R2取代的苯并稠合雜芳基；
Ar1是芳基或經(jīng)R3取代的芳基；
Ar2是芳基或經(jīng)R4取代的芳基；
Q是一鍵或與該氮雜環(huán)丁酮的3-位環(huán)碳形成螺環(huán)基團(tuán)
和
R1選自
-(CH2)q-，其中q為2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q亦可為0或1；
-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR8-，或-S(O)0-2-，e為0-5且r為0-5，條件是e與r之和為1-6；
-(C2-C6亞烯基)-；和
-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f為1-5且g為0-5，條件是f與g之和為1-6；
R5選自
或
R6和R7獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R5與相鄰的R6一起、或者R5與相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；
a和b獨立地是0、1、2或3，條件是二者不同時為0；條件是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a為1；條件是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b為1；條件是當(dāng)a為2或3時，所述R6可相同或不同；且條件是當(dāng)b為2或3時，所述R7可相同或不同；
且當(dāng)Q為一鍵時，R1亦可選自
或
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-和-C(二-(C1-C6)烷基)；
R10和R12獨立地選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；
R11和R13獨立地選自氫、(C1-C6)烷基和芳基；或者R10與R11一起為＝O，或者R12與R13一起為＝O；
d為1、2或3；
h為0、1、2、3或4；
s為0或1；t為0或1；m、n和p獨立地為0-4；條件是s和t中至少一個為1，且m、n、p、s和t之和為1-6；條件是當(dāng)p為0且t為1時，m、s和n之和為1-5；且條件是當(dāng)p為0且s為1時，m、t和n之和為1-5；
v為0或1；
j和k獨立地為1-5，條件是j、k和v之和為1-5；
R2是1-3個所述環(huán)碳原子上的取代基，其選自氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烯基、經(jīng)R17取代的芳基、經(jīng)R17取代的芐基、經(jīng)R17取代的芐氧基、經(jīng)R17取代的芳氧基、鹵素、-NR14R15、NR14R15(C1-C6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-C6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-C6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-C6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2為雜環(huán)烷基環(huán)上之一取代基時，R2如所定義，或為＝O或
且，當(dāng)R2為可取代環(huán)氮上的一個取代基時，其為氫、(C1-C6)烷基、芳基、(C1-C6)烷氧基、芳氧基、(C1-C6)烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18、
或
其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；
R3和R4獨立地選自1-3個取代基，所述取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10CONR14R15、-(C1-C6亞烷基)-COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；
R8是氫、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R14或-COOR14；
R9和R17獨立地是1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR14R15、OH和鹵素；
R14和R15獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的(C1-C6)烷基；
R16是(C1-C6)烷基、芳基或經(jīng)R17取代的芳基；
R18是氫或(C1-C6)烷基；和
R19是氫、羥基或(C1-C6)烷氧基。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(V)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，
其中，在式(V)中
Ar1是芳基、經(jīng)R10取代的芳基、雜芳基或經(jīng)R10取代的雜芳基；
Ar2是芳基或經(jīng)R4取代的芳基；
Ar3是芳基或經(jīng)R5取代的芳基；
X和Y獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；
R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級烷基或芳基；或者R與R1一起為＝O；
q為0或1；
r為0、1或2；
m和n獨立地是0、1、2、3、4或5；條件是m、n和q之和為1、2、3、4或5；
R4是1-5個獨立地選自下列的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R5是1-5個獨立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2、鹵素、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的低級烷基；
R9是低級烷基、芳基或經(jīng)芳基取代的低級烷基；和
R10是1-5個獨立地選自下列的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是下式的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，
其中，在式(VI)中
R1是
或
R2和R3獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-、-C(二-低級烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級烷基)＝CH-；或者R1與相鄰的R2一起、或者R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級烷基)-基團(tuán)；
u和v獨立地是0、1、2或3，條件是二者不同時為0；條件是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，v為1；條件是當(dāng)R3為-CH＝CH-或-C(低級烷基)＝CH-時，u為1；條件是當(dāng)v為2或3時，所述R2可相同或不同；且條件是當(dāng)u為2或3時，所述R3可相同或不同；
R4選自以下B-(CH2)mC(O)-，其中m為0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q為0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e為0、1、2、3、4或5且r為0、1、2、3、4或5，條件是e和r之和為0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-C6亞烯基)-；B-(C4-C6亞二烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-C6亞烯基)-，其中Z如上所定義，且其中t為0、1、2或3，條件是t與該亞烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C2-C6亞環(huán)烷基，f為1、2、3、4或5且g為0、1、2、3、4或5，條件是f與g之和為1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-C6亞烯基)-或B-(C2-C6亞烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t均如上所定義，條件是t與該亞烯基鏈中碳原子數(shù)之和為2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V均如上所定義且a、b和d獨立地是0、1、2、3、4、5或6，條件是a、b與d之和為0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是3-6個碳原子的環(huán)烷基且s為0、1、2、3、4、5或6；或
R1和R4一起形成基團(tuán)
B選自二氫茚基、茚基、萘基、四氫萘基、雜芳基或經(jīng)W取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，且對于含氮雜芳基而言，其N-氧化物，或
W是1-3個獨立地選自下列用于環(huán)碳原子上取代的取代基低級烷基、羥基低級烷基、低級烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級烷氧基亞胺基)-低級烷基、低級烷二?；⒌图壨榛图壨槎；?、烯丙氧基、-CF3、-OCF3、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊環(huán)基、NO2、-N(R8)(R9)、N(R8)(R9)-低級亞烷基-、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基-、OH、鹵素、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2、-S(O)0-2R8、叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級亞烷基氧基)-、N(R8)(R9)C(O)(低級亞烷基氧基)-和
且所述經(jīng)取代雜芳基環(huán)氮原子上的所述取代基若存在則選自低級烷基、低級烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、N(R8)(R9)-低級亞烷基-、N(R8)(R9)-低級亞烷基氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基硅烷基)-乙氧基甲基；
R7是1-3個獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、-COOH、NO2、-N(R8)(R9)、OH和鹵素的基團(tuán)；
R8和R9獨立地選自H或低級烷基；
R10選自低級烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；
R11選自O(shè)H、低級烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；
R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、
-N(R8)(R9)、低級烷基、苯基或R7苯基；
R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級烷基)-或-NC(O)R19；
R15、R16和R17獨立地選自H和針對W所定義的基團(tuán)；或者R15是氫且R16和R17與其所連接的相鄰碳原子一起形成二氧戊環(huán)基環(huán)；
R19是H、低級烷基、苯基或苯基低級烷基；和
R20和R21獨立地選自苯基、經(jīng)W取代的苯基、萘基、經(jīng)W取代的萘基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、苯并間二氧環(huán)戊烯基、雜芳基、經(jīng)W取代的雜芳基、苯并稠合雜芳基、經(jīng)W取代的苯并稠合雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基是如上所定義。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(VIIA)和(VIIB)的化合物
和
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中在式(VIIA)或(VIIB)中
A是-CH＝CH-、—C≡C—或-(CH2)p-，其中p為0、1或2；
B是
B′是
D是-(CH2)mC(O)-或-(CH2)q-，其中m為1、2、3或4且q為2、3或4；
E是C10至C20烷基或-C(O)-(C9至C19)-烷基，其中該烷基為直鏈或支鏈、飽和或包含一個或多個雙鍵；
R是氫、直鏈或支鏈、飽和或包含一個或多個雙鍵的C1-C15烷基或B-(CH2)r-，其中r為0、1、2或3；
R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級烷基氨基、二低級烷基氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-和-S(O)2NH2；
R4是
其中n為0、1、2或3；
R5是低級烷基；和
R6是OH、低級烷基、苯基、芐基或經(jīng)取代的苯基，其中所述取代基是1-3個獨立地選自下列的基團(tuán)低級烷基、低級烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵素、低級烷基氨基和二低級烷基氨基。
10.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(VIII)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物，
其中，在上式(VIII)中，
R26是H或OG1；
G和G1獨立地選自H、
和
條件是當(dāng)R26是H或OH時，G不為H；
R、Ra和Rb獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)-烷氧基或-W-R30；
W獨立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；
R2和R6獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)-芳基；
R30選自經(jīng)R32取代的T、經(jīng)R32取代的-T-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C2-C4)烯基、經(jīng)R32取代的-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；
R31選自H和(C1-C4)烷基；
T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
R32獨立地選自1-3個取代基，所述取代基獨立地選自鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺?；?、(C1-C4)烷基磺酰基、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是共價鍵，且R31、與其所連接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基、或經(jīng)(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；
Ar1是芳基或經(jīng)R10取代的芳基；
Ar2是芳基或經(jīng)R11取代的芳基；
Q是一鍵或與該氮雜環(huán)丁酮的3-位環(huán)碳形成螺環(huán)基團(tuán)
和
R1選自
-(CH2)q-，其中q為2-6，條件是當(dāng)Q形成螺環(huán)時，q亦可為0或1；
-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e為0-5且r是0-5，條件是e和r之和為1-6；
-(C2-C6)亞烯基-；和
-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f為1-5且g為0-5，條件是f與g之和為1-6；
R12是
或
R13和R14獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；
a和b獨立地是0、1、2或3，條件是二者不同時為0；
條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a為1；
條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b為1；
條件是當(dāng)a為2或3時，所述R13可相同或不同；和
條件是當(dāng)b為2或3時，所述R14可相同或不同；
且當(dāng)Q是一鍵時，R1亦可是
或
M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)；
R10和R11獨立地選自1-3個取代基，所述取代基獨立地選自(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；
R15和R17獨立地選自-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21和-O(CO)NR19R20；
R16和R18獨立地選自H、(C1-C6)烷基和芳基；或者R15和R16一起為＝O，或者R17和R18一起為＝O；
d為1、2或3；
h為0、1、2、3或4；
s為0或1；t為0或1；m、n和p獨立地為0-4；
條件是s和t中至少一個為1，且m、n、p、s和t之和為1-6；
條件是當(dāng)p為0且t為1時，m、s和n之和為1-5；且條件是當(dāng)p為0且s為1時，m、t和n之和為1-5；
v是0或1；
j和k獨立地為1-5，條件是j、k和v之和為1-5；
且當(dāng)Q是一鍵且R1是
時，Ar1亦可是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；
R19和R20獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的(C1-C6)烷基；
R21是(C1-C6)烷基、芳基或經(jīng)R24取代的芳基；
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；
R23和R24獨立地是1-3個獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素的基團(tuán)；和
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
11.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(IX)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中在式(IX)中
R1選自H、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H；
G選自H、
和
其中R、Ra和Rb各自獨立地選自H、-OH、鹵素、-NH2、疊氮基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基或-W-R30；
W獨立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；
R2和R6各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基和芳基(C1-C6)烷基；
R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、乙酰基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基和-C(O)芳基；
R30獨立地選自經(jīng)R32取代的T、經(jīng)R32取代的-T-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C2-C4)烯基、經(jīng)R32取代的-(C1-C6)烷基、經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基和經(jīng)R32取代的-(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C6)烷基；
R31獨立地選自H和(C1-C4)烷基；
T獨立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；
R32獨立地選自1-3個取代基，所述取代基各自獨立地選自H、鹵素、(C1-C4)烷基、-OH、苯氧基、-CF3、-NO2、(C1-C4)烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、(C1-C4)烷基硫基、(C1-C4)烷基亞磺酰基、(C1-C4)烷基磺?；?、-N(CH3)2、-C(O)-NH(C1-C4)烷基、-C(O)-N((C1-C4)烷基)2、-C(O)-(C1-C4)烷基、-C(O)-(C1-C4)烷氧基和吡咯烷基羰基；或者R32是一共價鍵且R31、與其所連接的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或經(jīng)(C1-C4)烷氧基羰基取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基；
G1由以下結(jié)構(gòu)表示
其中R33獨立地選自未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)R34取代的烷基、(R35)(R36)烷基-、
和
R34是1至3個取代基，各R34獨立地選自HOOC-、HO-、HS-、(CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和HOOCCH(NH3+)CH2SS-；
R35獨立地選自H和NH2-；
R36獨立地選自H、未經(jīng)取代的烷基、經(jīng)R34取代的烷基、未經(jīng)取代的環(huán)烷基和經(jīng)R34取代的環(huán)烷基；
G2由以下結(jié)構(gòu)表示
其中R37和R38各自獨立地選自(C1-C6)烷基和芳基；
R26是1-5個取代基，每個R26獨立地選自
a)H；
d)-OH；
e)-OCH3；
d)氟；
e)氯；
f)-O-G；
k)-O-G1；
I)-O-G2；
m)-SO3H；和
n)-PO3H；
條件是當(dāng)R1是H時，R26不為H、-OH、-OCH3或-O-G；
Ar1是芳基、經(jīng)R10取代的芳基、雜芳基或經(jīng)R10取代的雜芳基；
Ar2是芳基、經(jīng)R11取代的芳基、雜芳基或經(jīng)R11取代的雜芳基；
L選自
f)一共價鍵；
g)-(CH2)q-，其中q為1-6；
h)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e為0-5且r為0-5，條件是e與r之和為1-6；
i)-(C2-C6)亞烯基-；
j)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-C6亞環(huán)烷基，f為1-5且g為0-5，條件是f與g之和為1-6；和
f)
或
其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；
X、Y和Z各自獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6)烷基-和-C(二-(C1-C6)烷基)-；
R8選自H和烷基；
R10和R11各自獨立地選自1-3個取代基，所述取代基各自獨立地選自(C1-C6)烷基、-OR19、-O(CO)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10CONR19R20、-(C1-C6亞烷基)-COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；
R15和R17各自獨立地選自-OR19、-OC(O)R19、-OC(O)OR21、-OC(O)NR19R20；
R16和R18各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基和芳基；
或者R15和R16一起為＝O，或者R17和R18一起為＝O；
d為1、2或3；
h為0、1、2、3或4；
s為0或1；
t為0或1；
m、n和p各自獨立地選自0-4；
條件是s和t中至少一個為1，且m、n、p、s和t之和為1-6；條件是當(dāng)p為0且t為1時，m、n和p之和為1-5；且條件是當(dāng)p為0且s為1時，m、t和n之和為1-5；
v為0或1；
j和k各自獨立地是1-5，條件是j、k和v之和為1-5；
Q是一鍵、-(CH2)q-，其中q為1-6，或者與該氮雜環(huán)丁酮的3-位環(huán)碳形成螺環(huán)基團(tuán)
其中R12是
或
R13和R14各自獨立地選自-CH2-、-CH(C1-C6烷基)-、-C(二-(C1-C6)烷基)、-CH＝CH-和-C(C1-C6烷基)＝CH-；或者R12與相鄰的R13一起、或者R12與相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-C6烷基)-基團(tuán)；
a和b各自獨立地是0、1、2或3，條件是二者不同時為0；條件是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，a為1；條件是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-C6烷基)＝CH-時，b為1；條件是當(dāng)a為2或3時，所述R13可相同或不同；且條件是當(dāng)b為2或3時，所述R14可相同或不同；
且當(dāng)Q是一鍵且L是
時，
則Ar1亦可是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；
R19和R20各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的(C1-C6)烷基；
R21是(C1-C6)烷基、芳基或經(jīng)R24取代的芳基；
R22是H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R19或-COOR19；
R23和R24各自獨立地選自1-3個取代基，所述取代基各自獨立地選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵素；和
R25是H、-OH或(C1-C6)烷氧基。
12.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的H3受體拮抗劑/反激動劑是咪唑型。
13.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的H3受體拮抗劑/激動劑是式(XIII)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中在式(XIII)中
(1)R1選自
(a)芳基；
(b)雜芳基；
(c)雜環(huán)烷基
(d)烷基；
(e)環(huán)烷基；或
(f)烷基芳基；
其中所述R1基團(tuán)可任選經(jīng)1個至4個獨立地選自下列的取代基取代
(1)鹵素；
(2)羥基；
(3)低級烷氧基；
(4)-CF3；
(5)CF3O-；
(6)-NR4R5；
(7)苯基；
(8)-NO2，
(9)-CO2R4；
(10)-CON(R4)2，其中每個R4相同或不同；
(11)-S(O)m′N(R20)2，其中每個R20相同或不同，其可為H或烷基；
(12)-CN；或
(13)烷基；或
(2)R1和X′一起形成選自下列的基團(tuán)
或
(3)X′選自＝C(O)、＝C(NOR3)、＝C(NNR4R5)、
或
(4)M1是碳；
(5)M2選自C或N；
(6)M3和M4獨立地選自C或N；
(7)Y′選自-CH2-、＝C(O)、＝C(NOR20)(其中R20如上所定義)，或＝C(S)；
(8)Z′是C1-C6烷基基團(tuán)；
(9)R2是五員或六-員雜芳基環(huán)，該六-員雜芳基環(huán)包括1個或2個氮原子且其余環(huán)原子是碳，且該五-員雜芳基環(huán)包含1個或2個選自氮、氧或硫的雜原子且其余環(huán)原子是碳；所述五員或六員雜芳基環(huán)可任選經(jīng)1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、羥基、低級烷基、低級烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R4、-CON(R4)2(其中每個R4均相同或不同)、-CH2NR4R5、-(N)C(NR4R5)2或-CN；
(10)R3選自
(a)氫；
(b)C1-C6烷基；
(c)芳基；
(d)雜芳基；
(e)雜環(huán)烷基；
(f)芳基烷基；
(g)-(CH2)e′-C(O)N(R4)2，其中每個R4均相同或不同，
(h)-(CH2)e′-C(O)OR4；
(i)-(CH2)e′-C(O)R30，其中R30是雜環(huán)烷基基團(tuán)；
(j)-CF3；或
(k)-CH2CF3；
其中該芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和該芳基烷基的芳基部分可任選經(jīng)1個至3個選自下列的取代基取代鹵素、-OH、-OCF3、-CF3、-CN、-N(R45)2、-CO2R45或-C(O)N(R45)2，其中每個R45獨立地選自H、烷基、烷基芳基或其中該芳基部分可經(jīng)1個至3個獨立地選自-CF3、-OH、鹵素、烷基、-NO2或-CN的取代基取代的烷基芳基；
(11)R4選自氫、C1-C6烷基、芳基、烷基芳基，所述芳基和烷基芳基可任選經(jīng)1個至3個選自下列的取代基取代鹵素、-CF3、-OCF3、-OH、-N(R45)2、-CO2R45、-C(O)N(R45)2或-CN；其中R45是如上所定義；
(12)R5選自氫、C1-C6烷基、-C(O)R4、-C(O)2R4或-C(O)N(R4)2，其中每個R4均獨立經(jīng)選擇，且R4如上所定義；
(13)或者R4和R5與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成五員或六員雜環(huán)烷基環(huán)；
(14)R6選自烷基、芳基、烷基芳基、鹵素、羥基、低級烷氧基、-CF3、CF3O-、-NR4R5、苯基、-NO2、-CO2R5、-CON(R4)2(其中每個R4均相同或不同)或-CN；
(15)R12選自烷基、羥基、烷氧基或氟；
(16)R13選自烷基、羥基、烷氧基或氟；
(17)a′(R12的下標(biāo))是0至2；
(18)b′(R12的下標(biāo))是0至2；
(19)c′(R6的下標(biāo))是0至2；
(20)e′是0至5；
(21)m′是1或2；
(22)n′是1、2或3；和
(23)p′為1、2或3，條件是當(dāng)M3和M4二者均為氮時，則p′為2或3(即，當(dāng)M3和M2二者均為氮時p不為1)。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的H3受體拮抗劑/激動劑是一種選自
和
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(I)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中在式(I)中
Ar1和Ar2獨立地選自芳基和經(jīng)R4取代的芳基；
Ar3是芳基或經(jīng)R5取代的芳基；
X、Y和Z獨立地選自-CH2-、-CH(低級烷基)-和-C(二低級烷基)-；
R和R2獨立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；
R1和R3獨立地選自氫、低級烷基和芳基；
q為0或1；r為0或1；m、n和p獨立地選自0、1、2、3或4；條件是q和r中至少一個為1，且m、n、p、q和r之和為1、2、3、4、5或6；且條件是當(dāng)p為0且r為1時，m、q和n之和為1、2、3、4或5；
R4是1-5個獨立地選自下列的取代基低級烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素；
R5是1-5個獨立地選自下列的取代基-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10CONR6R7、-(低級亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6；
R6、R7和R8獨立地選自氫、低級烷基、芳基和經(jīng)芳基取代的低級烷基；和
R9是低級烷基、芳基或經(jīng)芳基取代的低級烷基。
16.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(VIA)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
17.如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑是式(II)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其進(jìn)一步包括有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其進(jìn)一步包括有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑，其中該抑制劑是辛伐他汀。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，其進(jìn)一步包括作為第三活性組份的PPAR活化劑、煙酸和/或煙酸受體激動劑或膽汁酸螯合劑。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的第三活性組份是考來烯胺、考來替泊、氯貝丁酯、吉非貝齊、非諾貝特或煙酸。
23.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的H3受體拮抗劑/激動劑是式(XIV)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中，在式(XIV)中
虛線表示可選雙鍵；
a′為0至2；
b′為0至2；
n′為1、2或3；
p′為1、2或3；
r′為0、1、2或3；
條件是當(dāng)M2是N時，p′不為1；且當(dāng)r′為0時，M2為C(R3)；且p′與r′之和為1至4；
M1是C(R3)或N；
M2是C(R3)或N；
X′是一鍵或C1-C6亞烷基；
Y′是-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(O)-、-C(O)NR4-、-C(O)CH2-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；條件是當(dāng)M1是N時，Y′不是-NR4C(O)-或-NH-C(＝N-CN)-；當(dāng)M2是N時，Y′不為-C(O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；且當(dāng)Y′是-N(R4)-時，M1為CH且M2是C(R3)；
q′為1至5，條件是當(dāng)M1和M2二者均為N時，q′為2至5；
Z′是一鍵、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(O)-、-CH(CN)-、-SO2-或-CH2C(O)NR4-；
R1是
Q′是-N(R8)-、-S-或-O-；
k′為0、1、2、3或4；
k1為0、1、2或3；
k2為0、1或2；
R是H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-或苯甲?；?；
R8是H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、R29-S(O)2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)-；
R3是具有1個或2個獨立地選自N或N-O的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)；具有1、2、3或4個獨立地選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；(C3-C6)環(huán)烷基；C1-C6烷基；氫；硫茚基；
其中該六-員雜芳基環(huán)或該五-員雜芳基環(huán)可任選經(jīng)R6取代；
R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基或-NHSO2-(C1-C6)烷基；
R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基；
R5是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或者R4和R5與其所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)；
R6是1個至3個獨立地選自下列的取代基-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、-CH2-NR4R5、-NHSO2R22、-N(SO2R22)2、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、
和
R7是-N(R29)-、-O-或-S(O)0-2-；
R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或兩個R12取代基形成自一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R12為＝O；
R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13為羥基或氟時，則R13′不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或者兩個R13取代基形成自一個環(huán)碳至另一個非相鄰環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R13為＝O；
R2獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中該芳基可任選經(jīng)自1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；或當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮可一起形成五員或六員雜環(huán)；
R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；
R24是H、C1-C6烷基、-SO2R2或R34-芳基；
R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、-C(O)OR29、-N(R4)(R5)、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、R22-S(O)0-2-、鹵素-(C1-C6)烷基-或鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29是H、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、R35-雜芳基、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或者R30和R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R38)-(CH2)2-且與其所連接的氮形成環(huán)；
R32是1個至3個獨立地選自下列的取代基H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR39R40、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R39、-CON(R39)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，或者相鄰碳原子上兩個R32基團(tuán)一起形成-OCH2O-或-O(CH2)2O-基團(tuán)；
R33是1個至3個獨立地選自下列的取代基C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-OCF3、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基；
R34是1個至3個獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基；
R35是1個至3個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；
R36獨立地選自H和C1-C6烷基；
R37是1個至3個獨立地選自下列的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20、-C(O)N(R29)2和-NO2，或者R37是一個或兩個＝O基團(tuán)；
R38是H、C1-C6烷基、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2或鹵素(C1-C6)烷基-SO2-；
R39獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基；和
R40是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、(C1-C6)烷基-SO2-或(C1-C6)烷基-SO2-NH-；
或者R39和R40與其所連接的氮一起形成氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。
24.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的H3受體拮抗劑/激動劑是式(XV)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中，在式(XV)中
a′為0至3；
b′為0至3；
n′為1、2或3；
p′為1、2或3；
r′為0、1、2或3；
X′是一鍵或C1-C6亞烷基；
M1是CH或N；
M2是C(R3)或N；
條件是當(dāng)M2是N時，p′不為1；且當(dāng)r′為0時，M2為C(R3)；且p′與r′之和為1至4；
Y′是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-C(＝N-CN)-NH-或-NH-C(＝N-CN)-；條件是當(dāng)M1是N時，Y′不為-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且當(dāng)M2是N時，Y′不為-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q′為1至5，條件是當(dāng)M1和M2二者均為N時，q′不為1；
Z′是一鍵、C1-C6亞烷基、C2-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；
R1是
Q′是-N(R8)-、-S-或-O-；
k′為0、1、2、3或4；
k1為0、1、2或3；
k2為0、1或2；
虛線表示可選雙鍵；
R和R7獨立地選自H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)-烷氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-SO0-2、R32-芳基(C1-C6)烷氧基-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳氧基、R32-雜芳基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基-氧基-、R37-雜環(huán)-烷基、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、-N(R30)(R31)、-NH-(C1-C6)烷基-O-(C1-C6)烷基、-NHC(O)NH(R29)、R29-S(O)0-2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-S(O)0-2-、苯甲酰基、(C1-C6)烷氧基-羰基、R37-雜環(huán)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(R29)-C(O)-、(C1-C6)烷基-N(C1-C6烷氧基)-C(O)-和-C(＝NOR36)R36；且當(dāng)該可選雙鍵不存在時，R7可是OH；
R8是H、C1-C6烷基、鹵素(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C2-C6)烷基-、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、R37-雜環(huán)烷基、R37-雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基、N(R30)(R31)-(C2-C6)烷基-、R29-S(O)2-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)2-、R29-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、鹵素(C1-C6)烷基-S(O)0-1-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-N(R29)-SO2-或R32-雜芳基-SO2；
R2是具有1個或2個獨立地選自N或N-O的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)；具有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；R32-喹啉基；R32-芳基；
或雜環(huán)烷基；其中該六-員雜芳基環(huán)或該五-員雜芳基環(huán)可任選經(jīng)R6取代；
R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R33-雜芳基；
R5是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2、R33-芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基-SO2-；
R6是1個至3個獨立地選自下列的取代基-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-CF3、-NR4R5、-(C1-C6)烷基-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-NHC(O)N(R4)2、R32-雜芳基-SO2-NH-、R32-芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-(C1-C6)烷基-NH-、R32-雜芳基-NH-C(O)-NH-和R37-雜環(huán)-烷基-N(R29)-C(O)-；
R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或者R12形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋；
R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或者形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R13為＝O；
R20獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中該芳基可任選經(jīng)自1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮可一起形成五員或六員雜環(huán)；
R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；
R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵素-(C1-C6)烷基-或鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或者R30和R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且與其所連接的氮形成環(huán)；
R32是1個至3個獨立地選自下列的取代基H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立經(jīng)選擇的鹵素取代；
R33是1個至3個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基的取代基；
R34是1個至3個獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基；
R35是1個至3個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2的取代基；
R36獨立地選自H和C1-C6烷基；和
R37獨立地選自H、C1-C6烷基和(C1-C6)烷氧基羰基。
25.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的H3受體拮抗劑/激動劑是式(XVI)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中，在式(XVI)中
(A)R1選自
(1)芳基；
(2)雜芳基；
(3)雜環(huán)烷基
(4)烷基；
(5)-C(O)N(R4B)2；
(6)環(huán)烷基；
(7)芳基烷基；
(8)雜芳基雜芳基；或
(9)一選自下列的基團(tuán)
或
所述芳基(參見上文(A)(1))、雜芳基(參見上文(A)(2))、芳基烷基(參見上文(A)(7))的芳基部分、式II(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)、式III(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)、式IVB(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)或式IVD(參見上文(A)(9))的苯基環(huán)可任選經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代
(1)鹵素；
(2)羥基；
(3)低級烷氧基；
(4)-O芳基；
(5)-SR22；
(6)-CF3；
(7)-OCF3；
(8)-OCHF2；
(9)-NR4R5；
(10)苯基；
(11)NO2，
(12)-CO2R4；
(13)-CON(R4)2，其中每個R4可相同或不同；
(14)-S(O)2R22；
(15)-S(O)2N(R20)2，其中每個R20可相同或不同；
(16)-N(R24)S(O)2R22；
(17)-CN；
(18)-CH2OH；
(19)-OCH2CH2OR22；
(20)烷基；
(21)經(jīng)取代的苯基，其中該苯基具有1個至3個獨立地選自烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2、-O烷基的取代基；
(22)-O烷基芳基(優(yōu)選是-O烷基苯基或-O烷基-經(jīng)取代的苯基，例如-OCH2二氯苯基，例如-OCH2-2，6-二氯苯基或-OCH2-2-氯-6-氟苯基)，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1個至3個獨立經(jīng)選擇的鹵素取代；或
(23)苯基；
(B)X′選自烷基(例如，-(CH2)q′-或支鏈烷基)或-S(O)2-；
(C)Y′表示
(1)一單鍵(即，Y′表示一自M1至M2的直接鍵)；或
(2)Y′選自-C(O)-、-C(S)-、-(CH2)q′-或-NR4C(O)-；條件是
(a)當(dāng)M1是N時，則Y′不為-NR4C(O)-；和
(b)當(dāng)Y′是一鍵時，則M1和M2二者均為碳；
(D)M1和M2獨立地選自C或N；
(E)Z′選自C1-C6烷基、-SO2-、-C(O)-或-C(O)NR4-；
(F)R2選自
(1)具有1個或2個獨立地選自N或N-O(即，N-氧化物)的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)；
(2)具有1個至3個選自氮、氧或硫的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；或
(3)一烷基基團(tuán)；
(4)一芳基或一經(jīng)1個至3個獨立地選自下列的取代基取代的芳基鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2、-NHC(O)CH3或-O(CH2)q′N(R10A)2；
(5)-N(R11A)2，其中每個R11A獨立地選自H、烷基或芳基；
(6)一具有下式的基團(tuán)
或
(7)一雜芳基雜芳基基團(tuán)，？
該五員雜芳基環(huán)(上文(F)(2))或六-員雜芳基環(huán)(上文(F)(1))可任選經(jīng)1-3個選自下列的取代基取代
(a)鹵素；
(b)羥基；
(c)低級烷基；
(d)低級烷氧基；
(e)-CF3；
(f)-NR4R5；
(g)苯基；
(h)-NO2；
(i)-C(O)N(R4)2(其中每個R4均相同或不同)；
(j)-C(O)2R4；或
(k)苯基，其可經(jīng)1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN、-NO2或-O(CH2)qN(R10A)2；
(G)R3選自
(1)芳基；
(2)雜芳基；
(3)雜環(huán)烷基
(4)烷基；或
(5)環(huán)烷基；
其中該芳基或雜芳基R3基團(tuán)可任選經(jīng)1-3個獨立地選自下列的取代基取代
(a)鹵素；
(b)羥基；
(c)低級烷氧基；
(d)-O芳基；
(e)-SR22；
(f)-CF3；
(g)-OCF3；
(h)-OCHF2；
(i)-NR4R5；
(j)苯基；
(k)-NO2；
(l)-CO2R4；
(m)-CON(R4)2，其中每個R4均相同或不同；
(n)-S(O)2R22；
(o)-S(O)2N(R20)2，其中每個R20均相同或不同；
(p)-N(R24)S(O)2R22；
(q)-CN；
(r)-CH2OH；
(s)-OCH2CH2OR22；或
(t)烷基；
(H)R4選自
(1)氫；
(2)C1-C6烷基；
(3)環(huán)烷基；
(4)環(huán)烷基烷基；
(5)雜環(huán)烷基烷基；
(6)橋接二環(huán)環(huán)烷基環(huán)；
(7)具有鍵結(jié)于該芳基環(huán)的稠合雜環(huán)烷基環(huán)的芳基；
(8)芳基；
(9)芳基烷基；
(10)烷基芳基；
(11)-(CH2)d′CH(R12A)2，其中d為1至3，且每個R12A獨立地選自苯基或經(jīng)取代的苯基，該經(jīng)取代的苯基可經(jīng)1-3個獨立地選自下列的取代基取代鹵素、-O烷基、-OCF3、-CF3、-CN或-NO2；
(12)雜環(huán)烷基雜芳基；或
(13)-(C1至C6)亞烷基-O-R22；
其中該芳基R4基團(tuán)、該芳基烷基R4基團(tuán)的芳基部分或該烷基芳基R4基團(tuán)的芳基部分可任選經(jīng)1-3個獨立地選自下列的取代基取代
(a)鹵素；
(b)羥基；
(c)低級烷基；
(d)低級烷氧基；
(e)-CF3；
(f)-N(R20)(R24)，
(g)苯基；
(h)-NO2；
(i)-C(O)N(R20)2(其中每個R20均相同或不同)，
(j)-C(O)R22；
(i)-(CH2)k′-環(huán)烷基；
(j)-(CH2)q′-芳基；或
(k)-(CH2)m′-OR22；
(I)每個R4B獨立地選自H、雜芳基、烷基、烯基、一具有下式的基團(tuán)
芳基烷基或其中該芳基部分可經(jīng)1-3個獨立地選自鹵素的取代基取代的芳基烷基；
(J)R5選自氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2(其中每個R20可相同或不同)；
(K)每個R10A獨立地選自H或C1至C6烷基或者每個R10A與其所鍵結(jié)的氮原子一起形成4至7員雜環(huán)烷基環(huán)；
(L)R12是
(1)選自烷基、羥基、烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或
(2)R12形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋；
(M)R13是
(1)選自烷基、羥基、烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或
(2)R13形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的烷基橋；
(N)R20選自氫、烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)自1個至3個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基；或當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮一起形成五員或六員雜環(huán)；
(O)R22選自雜環(huán)烷基、烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1-3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；
(P)R24選自氫、烷基、-SO2R22或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1-3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；
(Q)a′為0至2；
(R)b′為0至2；
(S)k′為1至5；
(T)m′為2至5；
(U)n′為1、2或3，條件是當(dāng)M1是N時，則n′不為1；
(V)p′為1、2或3，條件是當(dāng)M2是N時，則p′不為1；
(W)q′為1至5；和
(X)r′為1、2或3，條件是當(dāng)r′為2或3時，則M2是C且‘p是1。
26.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的H3受體拮抗劑/激動劑是式(XVII)的化合物
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，
其中，在式XVII中
虛線表示可選雙鍵；
a′為0至3；
b′為0至3；
n′為1、2或3；
p′為1、2或3；
r′為0、1、2或3；
條件是當(dāng)M2是N時，p′不為1；且當(dāng)r′為0時，M2為C；且p′與r′之和為1至4；
A′是一鍵或C1-C6亞烷基；
M1是CH或N；
M2是C(R3)或N；
Y′是-C(＝O)-、-C(＝S)-、-(CH2)q′-、-NR4C(＝O)-、-C(＝O)NR4-、-C(＝O)CH2-、-SO1-2-、-NH-C(＝N-CN)-或-C(＝N-CN)-NH-；條件是當(dāng)M1是N時，Y′不為-NR4C(＝O)-或-NH-C(＝N-CN)-；且當(dāng)M2是N時，Y′不是-C(＝O)NR4-或-C(＝N-CN)-NH-；
q′為1至5，條件是當(dāng)M1和M2二者均為N時，q′不為1；
Z′是一鍵、C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基、-C(＝O)-、-CH(CN)-或-CH2C(＝O)NR4-；
R1是
k′為0、1、2、3或4；
k1為0、1、2或3；
k2為0、1或2；
R是H、C1-C烷基、羥基-(C2-C6)烷基-、鹵素-(C1-C6)烷基-、鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R29-O-C(O)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-、R32-芳基、R32-芳基(C1-C6)烷基-、R32-芳氧基(C1-C6)烷基-、R32-雜芳基、R32-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C3-C6)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、N(R30)(R31)-C(O)-(C1-C6)烷基-或雜環(huán)烷基(C1-C6)烷基-；
R2是具有1個或2個獨立地選自N或N-O的雜原子且其余環(huán)原子是碳的六-員雜芳基環(huán)；具有1、2或3個獨立地選自N、O或S的雜原子且其余環(huán)原子是碳的五-員雜芳基環(huán)；R32-喹啉基；R32-芳基；雜環(huán)烷基；
或
其中該六-員雜芳基環(huán)或該五-員雜芳基環(huán)任選由R6取代；
X′是C或N；
Q′是一鍵或C1-C6亞烷基；
Q1′是一鍵、C1-C6亞烷基或-N(R4)-；
R3是H、鹵素、C1-C6烷基、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R4獨立地選自氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、R33-芳基、R33-芳基(C1-C6)烷基和R32-雜芳基；
R5是氫、C1-C6烷基、-C(O)R20、-C(O)2R20、-C(O)N(R20)2或(C1-C6)烷基-SO2-；
R6是1-3個獨立地選自下列的取代基-OH、鹵素、C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、-CF3、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、
和
R12獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R12是羥基或氟時，則R12不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或者R12形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋；
R13獨立地選自C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基或氟，條件是當(dāng)R13是羥基或氟時，則R13不鍵結(jié)于相鄰氮的碳；或者形成自一個環(huán)碳至另一個環(huán)碳的C1至C2烷基橋；或者R13為＝O；
R20獨立地選自氫、C1-C6烷基或芳基，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)自1個至3個獨立地選自鹵素、-CF3、-OCF3、羥基或甲氧基的基團(tuán)取代；或者當(dāng)存在兩個R20基團(tuán)時，所述兩個R20基團(tuán)與其所鍵結(jié)的氮一起形成五員或六員雜環(huán)；
R22是C1-C6烷基、R34-芳基或雜環(huán)烷基；
R24是H、C1-C6烷基、-SO2R22或R34-芳基；
R25獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CF3、-OH、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、N(R4)(R5)-S(O)1-2-、鹵素-(C1-C6)烷基-或鹵素-(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基-；
R29是H、C1-C6烷基、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R30是H、C1-C6烷基-、R35-芳基或R35-芳基(C1-C6)烷基-；
R31是H、C1-C6烷基-、R35-芳基、R35-芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-C(O)-、R35-芳基-C(O)-、N(R4)(R5)-C(O)-、(C1-C6)烷基-S(O)2-或R35-芳基-S(O)2-；
或者R30和R31一起為-(CH2)4-5-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-N(R29)-(CH2)2-且與其所連接的氮形成環(huán)；
R32是1-3個獨立地選自下列的取代基H、-OH、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、R35-芳基-O-、-SR22、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-NR4R5、苯基、R33-苯基、NO2、-CO2R4、-CON(R4)2、-S(O)2R22、-S(O)2N(R20)2、-N(R24)S(O)2R22、-CN、羥基-(C1-C6)烷基-、-OCH2CH2OR22和R35-芳基(C1-C6)烷基-O-，其中該芳基基團(tuán)可任選經(jīng)1-3個獨立經(jīng)選擇的鹵素取代；
R33是1-3個獨立地選自C1-C6烷基、鹵素、-CN、-NO2、-OCHF2和-O-(C1-C6)烷基的取代基；
R34是1-3個獨立地選自H、鹵素、-CF3、-OCF3、-OH和-OCH3的取代基；
R35是1-3個獨立地選自下列的取代基氫、鹵素、C1-C6烷基、羥基、C1-C6烷氧基、苯氧基、-CF3、-N(R36)2、-COOR20和-NO2；和
R36獨立地選自H和C1-C6烷基。
27.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的膽固醇降低劑是膽汁酸螯合劑。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中所述的膽汁酸螯合劑是考來烯胺。
29.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的膽固醇降低劑是HMG-CoA還原酶抑制劑。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、CI-981、瑞伐他汀(rivastatin)、羅蘇伐他汀和匹伐他汀。
31.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的膽固醇降低劑是煙酸(尼亞新)和/或煙酸激動劑。
32.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的膽固醇降低劑是過氧化物酶體增殖物-活化受體的活化劑。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述的活化劑是貝特(fibrate)。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的貝特是氯貝丁酯、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、苯扎貝特、克利貝特、比尼貝特、利非貝羅或非諾貝特。
35.如權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包括有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑。
36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的HMG-CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀和羅蘇伐他汀。
37.如權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包括作為第三活性組份的PPAR活化劑、煙酸和/或煙酸受體激動劑或膽汁酸螯合劑。
38.如權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括肥胖控制劑。
39.如權(quán)利要求2所述的方法，其進(jìn)一步包括肥胖控制劑。
40.如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述的肥胖控制劑選自安非拉酮、馬吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、酒石酸安非他命(phendaminetartrate)、去氧麻黃堿、酒石酸苯甲曲秦、西布曲明、芬氟拉明、右芬氟拉明、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西叮(paroxtine)、貝氟沙通、嗎氯貝胺、溴法羅明、吩噻噁(phenoxathine)、乙磺普隆、比福爾(befol)、托洛沙酮、吡吲哚、阿米夫胺、賽克雷明(sercloremine)、巴嗪普令、拉扎貝胺、米拉醋胺、卡羅沙酮和奧利司他。
41.如權(quán)利要求40所述的方法，其進(jìn)一步包括HMG-CoA還原酶抑制劑。
42.治療、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的癥狀的方法，其包括施用有效量的至少一種固醇或5-α-固烷醇吸收抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物的步驟。
43.治療、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的癥狀的方法，其包括施用有效量的至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑或其藥學(xué)可接受的鹽或其溶劑合物的步驟。
44.預(yù)防或改善有需要的哺乳動物肝臟脂肪變性的癥狀或發(fā)展的方法，其包括給所述哺乳動物施用有效量的治療組合物的步驟，所述治療組合物包含至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其進(jìn)一步包括HMG-CoA還原酶抑制劑。
46、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物非酒精性脂肪性肝炎(NASH)發(fā)展的方法，其通過給所述哺乳動物施用有效量的治療組合物，所述治療組合物包含至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑和任選至少一種膽固醇降低劑。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其進(jìn)一步包括HMG-CoA還原酶抑制劑。
48.預(yù)防或改善有需要的哺乳動物硬變或肝細(xì)胞癌的發(fā)展的方法，其包括給所述哺乳動物施用有效量的治療組合物的步驟，所述治療組合物包含至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3受體拮抗劑/反激動劑。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療、預(yù)防或改善有需要的哺乳動物的非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)的癥狀的方法，該方法包括施用有效量組合物的步驟，該組合物包含至少一種膽固醇降低劑和/或至少一種H3拮抗劑/反激動劑的治療組合。
文檔編號A61P3/00GK101426496SQ200680051612
公開日2009年5月6日 申請日期2006年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月21日
發(fā)明者J·J·華, M·凡?？? H·小大衛(wèi) 申請人:先靈公司