專利名稱：用于治療cns障礙的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
總的來說，本發(fā)明涉及5-HT4受體調(diào)節(jié)劑，例如激動劑、部分激動劑、逆激動劑、拮抗劑的領(lǐng)域，更具體而言涉及新型噻吩并吡啶酮化合物，尤其涉及這些化合物和(乙酰)膽堿酯酶抑制劑和在藥物組合物中，例如在治療、調(diào)節(jié)和/或預(yù)防與5-羥色胺作用相關(guān)的生理狀況中的用途，如在治療阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、抑郁癥和焦慮癥中的用途。

背景技術(shù)：
現(xiàn)已顯示，腦的5-羥色胺能神經(jīng)系統(tǒng)影響多種生理功能，這些生理功能自身在多種障礙，如阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、焦慮、偏頭痛和缺血性中風(fēng)中表現(xiàn)出來。5-HT受體調(diào)節(jié)劑例如，激動劑、部分激動劑、逆激動劑和拮抗劑和/或選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)如氟西汀、帕羅西汀、氟伏沙明、舍曲林、勞拉西泮、丙咪嗪、西酞普蘭和去甲替林，可以用于治療上述病癥，也可以用于神經(jīng)病理學(xué)障礙，包括帕金森氏病。它們也干預(yù)腦循環(huán)的調(diào)節(jié)，并且因此代表控制偏頭痛的有效藥劑。它們還適合于預(yù)防和控制腦梗死(腦卒中)例如中風(fēng)或腦缺血的發(fā)生的效應(yīng)。
5-HT4受體代表了具有與G-蛋白偶聯(lián)的7個跨膜(7TM)結(jié)構(gòu)域的受體家族中的一員，G-蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正偶聯(lián)。5-HT4受體在許多種組織，包括人腦和嚙齒動物腦；人、犬、豬和嚙齒動物胃腸道；以及豬和人心臟中表達。在哺乳動物腦中，5-HT4受體促進多巴胺的分泌，并通過改變乙酰膽堿的釋放來調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和長程記憶。在外周組織中，5-HT4受體已證實調(diào)節(jié)胃腸道運動性、腸電解質(zhì)分泌、皮質(zhì)類固醇的腎上腺分泌、膀胱收縮和心房收縮性。
5-HT4受體涉及許多種中樞和外周障礙，包括心律失常和神經(jīng)變性障礙，更具體地說是阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、腸易激綜合征、惡心、嘔吐(emesis)、嘔吐(vomiting)、prokinesia、胃食管反流病、非潰瘍性消化不良、抑郁癥、焦慮癥、尿失禁、偏頭痛、心律失常、房性纖顫、缺血性中風(fēng)、胃炎、胃排空障礙、攝食障礙、胃腸障礙、便秘、勃起功能障礙和呼吸抑制。
5-HT4受體調(diào)節(jié)劑，如激動劑、部分激動劑、逆激動劑和拮抗劑的開發(fā)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可能具有治療應(yīng)用，用于治療與中樞多巴胺能系統(tǒng)功能障礙相關(guān)的神經(jīng)精神障礙，如帕金森氏病，或用于治療如患有阿爾茨海默氏病的患者中存在的遺忘缺陷。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新型組合物的用途，該組合物包括5-HT4調(diào)節(jié)劑例如激動劑、部分激動劑、逆激動劑及拮抗劑和/或SSRI，其用于治療、預(yù)防或治愈阿爾茨海默氏病、記憶病癥、認(rèn)知障礙和抑郁癥；以及膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑。本發(fā)明的特征為第一化合物(其為5-HT4調(diào)節(jié)劑)；在一個實施方案中，這類化合物包括具有下式的化合物
其中 R1可以是(C1-C8)支鏈的或無支鏈的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳環(huán)；支鏈的或無支鏈的鹵代烷基、取代的或未取代的芳基或雜芳基環(huán)；或者取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-雜芳基環(huán)，其中p是1、2、3或4；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、吖丙啶或吖丁啶環(huán)；并且n是1、2、3、4、5或6；及其藥學(xué)上可接受的鹽。第一或第二化合物的量以如果單獨給藥基本上不增強記憶的量存在。
R1可以是(C1-C8)烷基，例如甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基或異丁基；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶(含N的六元環(huán))；并且n是3。在另一個實施方案中，支鏈的或無支鏈的鹵代烷基基團含有鹵素原子，例如F、Cl、Br或I。在組合物應(yīng)用中特別有用的5-HT4化合物是6，7-二氫-4-羥基-7-異丙基-6-氧代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
在一個實施方案中，第一化合物的量足以提供少于約0.25mg/kg的劑量，例如0.01至0.25mg/kg。
在另一個實施方案中，第一化合物可以是下式化合物
其中 R1可以是乙基或異丙基；并且R2可以是任選取代的烷基基團，如乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、戊基、甲基環(huán)丙基、異丙醇、苯乙基；以及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
在再另一個實施方案中，第一化合物可以是下式化合物
其中 R1可以是(C1-C8)支鏈的或無支鏈的烷基或烯基；(C1-C8)取代的或未取代的碳環(huán)；取代的或未取代的芳基或雜芳基環(huán)；支鏈的或無支鏈的鹵代烷基(例如，CF3、CF3-CH2、CF3-CF2-)；或者取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-雜芳基環(huán)，其中p是1、2、3或4； R2可以是任選取代的(C1-C6)支鏈的或無支鏈的烷基、烯基、炔基、烷基羥基、烷基烷氧基或烷基?；2上適宜的取代基包括取代的或未取代的芳基；羥基；(C1-C6)取代的或未取代的碳環(huán)；取代的或未取代的(C1-C6)烷基羥基，取代的或未取代的(C1-C6)烷基烷氧基，取代的或未取代的(C1-C6)烷氨基，取代的或未取代的(C1-C6)烷氨基?；?，取代的或未取代的(C1-C6)烷氨基芳基。
適宜的R2基團包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基。
可以發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的聯(lián)合治療和組合物中所用的特別合適的5-HT4化合物，如在共同待決的2004年9月30日提交的美國申請第10/955,434號和2004年10月7日提交的10/960,769中所公開的。
第二化合物，即膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以是美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆堿(phydostigmine)、吡斯的明、加蘭他敏/加蘭他敏、多奈哌齊、他克林、酶抑寧(ambenonium)、得美卡林(demarcarium)、騰喜龍(edrophonium)、利凡斯的明(Exelon)、芬賽林(phenserine)、維吖啶(mentane)或依斯的明；或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
在一個實施方案中，第二化合物的量足以提供少于約0.5mg/kg的劑量，例如0.1至0.5mg/kg。
本發(fā)明還包括治療需要該治療的患者的阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的方法，該方法包含給予需要該治療的患者(例如，已被診斷為需要治療的患者)治療，該治療包括為5-HT4調(diào)節(jié)劑的第一化合物和為膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑的第二化合物。第一或第二化合物的量以如果單獨給藥基本上不增強記憶的量存在。
在一個實施方案中，第一化合物是如上所述的式I、II或III化合物。在一個實施方案中，第一化合物的量足以提供少于約0.25mg/kg的劑量，例如0.01至0.25mg/kg。
第二化合物，即膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以是美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆堿、吡斯的明、加蘭他敏/加蘭他敏、多奈哌齊、他克林、酶抑寧、得美卡林、騰喜龍、利凡斯的明(

)、芬賽林、維吖啶或依斯的明；或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
在一個實施方案中，第二化合物的量足以提供少于約0.5mg/kg的劑量，例如0.1至0.5mg/kg。
本發(fā)明還包括增強需要該增強的患者的記憶的方法，該方法包括給予需要該增強的患者(例如，已被診斷為需要治療的患者)治療，該治療包括為5-HT4調(diào)節(jié)劑的第一化合物和為膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑的第二化合物。第一或第二化合物的量以如果單獨給藥基本上不增強記憶的量存在。
在一個實施方案中，第一化合物是如上所述的式I、II或III化合物。在一個實施方案中，第一化合物的量足以提供少于約0.25mg/kg的劑量，例如0.01至0.25mg/kg。
第二化合物，即膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，可以是美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆堿、吡斯的明、加蘭他敏/加蘭他敏、多奈哌齊、他克林、酶抑寧、得美卡林、騰喜龍、利凡斯的明(

)、芬賽林、維吖啶或依斯的明；或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
在一個實施方案中，第二化合物的量足以提供少于約0.5mg/kg的劑量，例如0.1至0.5mg/kg。
第一化合物和第二化合物可以一起或分開給予。
現(xiàn)在將參照附圖更具體地描述本發(fā)明的特征和其它細節(jié)，并將其在權(quán)利要求中指出。應(yīng)當(dāng)理解，通過舉例說明的方式顯示在此所描述的特定實施方案，并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下，本發(fā)明的主要特征可用在各種實施方案中。除非另有說明，所有份數(shù)和百分比均按重量計。
定義 為方便起見，這里匯集了說明書、實施例和所附權(quán)利要求書中使用的一些術(shù)語。
“5-HT受體受體調(diào)節(jié)劑”或“5-HT調(diào)節(jié)劑”包括對以下受體具有作用的化合物5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6或5-HT7受體，包括每一種受體類型的亞型，如5-HT1A、B、C、D、E或F；5-HT2A、B或C；5-HT4a、b、c、d或e；以及5-HT5A或B。
5-HT調(diào)節(jié)劑可以是激動劑、部分激動劑、逆激動劑或拮抗劑。
“治療”，包括任何效果，如減輕、減少、調(diào)節(jié)或消除，其導(dǎo)致病癥、疾病、障礙等的改善。
“烷基”包括飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基(如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，支鏈的烷基(如，異丙基、叔丁基、異丁基)，環(huán)烷基(如，脂環(huán)族的)基團(如，環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基)，烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。“烷基”進一步包括具有替代一個或多個烴主鏈碳原子的氧、氮、硫或亞磷原子的烷基。在某些實施方案中，直鏈或支鏈的烷基在其主鏈上有六個或更少的碳原子(如，直鏈C1-C6，支鏈C3-C6)，更優(yōu)選為四個或更少。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上有3至8個碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上有5或6個碳。“C1-C6”包括含有1至6個碳原子的烷基。
術(shù)語“烷基”還包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指具有替代烴主鏈上的一個或多個碳上的氫的取代基的烷基部分。這類取代基可包括，如烷基，烯基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合(phosphonato)，次膦酸根合(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫?；撬岣?sulfonato)，氨磺?；?，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基或芳香族或雜芳族部分。
環(huán)烷基可被進一步取代，例如，被上述的取代基取代?！巴榛蓟被颉胺纪榛辈糠质潜环蓟〈耐榛?如，苯基甲基(苯甲基))?！巴榛边€包括天然的和非天然的氨基酸的側(cè)鏈。
“芳基”包括有芳香性的基團，包括5-和6-元“非共軛的”，或單環(huán)的，可包括0-4個雜原子的芳香基，以及“共軛的”，或多環(huán)的，有至少一個芳香環(huán)的系統(tǒng)。芳基的實例包括苯，苯基，吡咯，呋喃，噻吩，噻唑，異噻唑，咪唑，三唑(thazole)，四唑，吡唑，噁唑，異噁唑，吡啶，吡嗪，噠嗪和嘧啶等等。此外，術(shù)語“芳基”包括多環(huán)的芳基，例如，三環(huán)的，兩環(huán)的，例如，萘，苯并噁唑，苯并二噁唑，苯并噻唑，苯并咪唑，苯并噻吩，亞甲基二氧基苯基，喹啉，異喹啉，萘啶，吲哚，苯并呋喃，嘌呤，苯并呋喃，脫氮嘌呤或吲嗪。那些在環(huán)結(jié)構(gòu)上有雜原子的芳基也可被稱為“芳基雜環(huán)”，“雜環(huán)”，“雜芳基”或“雜芳族化合物”。芳香環(huán)可被上述這樣的取代基在一個或多個環(huán)位置上取代，如鹵素，羥基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷基氨基羰基，芳烷基氨基羰基，烯基氨基羰基，烷基羰基，芳基羰基，芳烷基羰基，烯基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基(dialaamino)、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫?；?，磺酸根合，氨磺?；?，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族或雜芳族部分。芳基也可以與脂族環(huán)或雜環(huán)稠合或橋接，這些脂族環(huán)或雜環(huán)不是芳香性的，以便形成多環(huán)系統(tǒng)(如四氫萘、亞甲基二氧基苯基)。
“烯基”包括長度和可能的取代與上述烷基類似的不飽和脂族基團，但它包括至少一個雙鍵。例如，術(shù)語“烯基”包括直鏈烯基(如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，支鏈的烯基，環(huán)烯(如，脂環(huán)族的)基團(如，環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)，烷基或烯基取代的環(huán)烯基，以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基。術(shù)語“烯基”進一步包括含有替代一個或多個烴主鏈碳的氧、氮、硫或亞磷原子的烯基。在一些實施方案中，直鏈或支鏈的烯基在其主鏈上有六個或更少碳原子(如，直鏈C2-C6，支鏈C3-C6)。同樣的，環(huán)烯基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上可有3至8個碳原子，更優(yōu)選在環(huán)結(jié)構(gòu)上有5或6個碳。術(shù)語“C2-C6”包括含有2至6個碳原子的烯基。
術(shù)語“烯基”還包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者指具有替代一個或多個烴主鏈碳原子上的氫的取代基的烯基部分。這類取代基可包括，如烷基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫?；?，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族或雜芳族部分。
“炔基”包括長度和可能的取代與上述烷基類似的不飽和脂族基團，但含有至少一個三鍵。例如，“炔基”包括直鏈炔基(如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，支鏈的炔基，和環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。術(shù)語“炔基”進一步包括具有替代一個或多個烴主鏈碳的氧、氮、硫或亞磷原子的炔基。在一些實施方案中，直鏈或支鏈的炔基在其主鏈上有六個或更少的碳原子(如，直鏈C2-C6，支鏈的C3-C6)。術(shù)語“C2-C6”包括含有2至6個碳原子的炔基。
術(shù)語“炔基”還包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指具有替代一個或多個烴主鏈碳原子上的氫的取代基的炔基部分。這類取代基可包括，例如烷基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、和烷基芳基氨基)，?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫?；?，磺酸根合，氨磺酰基，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族或雜芳族部分。
除非另外說明碳的數(shù)目，“低級烷基”包括如上定義的烷基，但是在其主鏈結(jié)構(gòu)上有1至10個碳原子，更優(yōu)選1至6個碳原子?！暗图壪┗焙汀暗图壢不钡逆滈L度為，例如，2至5個碳原子。
“酰基”包括含有?；?CH3CO-)或羰基的化合物和部分?！叭〈孽；卑ㄒ粋€或多個氫原子被取代基替代的?；?，取代基例如烷基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫?；?，磺酸根合，氨磺?；酋０被?，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族或雜芳族部分。
“酰氨基”包括?；糠峙c氨基連接的部分。例如，該術(shù)語包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨甲?；碗寤?。
“烷氧基烷基”、“烷基氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”包括上述烷基，其進一步包括替代一個或多個烴主鏈碳原子的氧、氮或硫原子，如氧，氮，或硫原子。
術(shù)語“烷氧基”包括取代的和未取代的烷基，烯基，以及炔基，其以共價鍵連接至氧原子。烷氧基的實例包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基，丙氧基，丁氧基和戊氧基。取代的烷氧基的實例包括鹵化烷氧基。烷氧基可以被下列基團取代，如烯基，炔基，鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，芳基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲酰基和脲基)；脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，烷基亞硫酰基，磺酸根合，氨磺?；?，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳香族或雜芳族部分。鹵素取代的烷氧基的實例包括但不限于，氟甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，氯甲氧基，二氯甲氧基和三氯甲氧基。
術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團”包括閉環(huán)結(jié)構(gòu)，例如，3-至10-，或4-至7-元環(huán)，該閉環(huán)結(jié)構(gòu)包括一個或多個雜原子。雜環(huán)基可以是飽和或不飽和的，并包括吡咯烷，氧雜環(huán)戊烷，硫雜環(huán)戊烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，內(nèi)酯，內(nèi)酰胺如氮雜環(huán)丁烷酮和吡咯烷酮，磺內(nèi)酰胺，磺內(nèi)脂等等。雜環(huán)的一個或多個位置可以被上述這類取代基取代，例如，鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧基羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基硫代羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨甲?；碗寤?，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺?；?，磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，疊氮基，雜環(huán)基，或芳香族或雜芳族部分。
術(shù)語“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以雙鍵與硫原子連接的碳的化合物和部分。
術(shù)語“醚”包括含有與兩個不同的碳原子或雜原子連接的氧的化合物或部分。例如，該術(shù)語包括“烷氧基烷基”，它是指以共價鍵連接一個氧原子的烷基，烯基，或炔基，該氧原子又以共價鍵連接另一個烷基。
術(shù)語“酯”包括含有與氧原子連接的碳或雜原子的化合物和部分，該氧原子與羰基的碳連接。術(shù)語“酯”包括烷氧基羧基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，戊氧基羰基等等。烷基、烯基或炔基如上定義。
術(shù)語“硫醚”包括含有連接到兩個不同的碳或雜原子的硫原子的化合物和部分。硫醚的實例包括，但不限于烷硫基烷基，烷硫基烯基和烷硫基炔基。術(shù)語“烷硫基烷基”包括烷基，烯基，或炔基連接至硫原子的化合物，該硫原子連接烷基。相似地，術(shù)語“烷硫基烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基，烯基，或炔基連接至硫原子的化合物或部分，其中該硫原子共價連接至炔基。
術(shù)語“羥基”或“羥基”包括帶有-OH或-O-的基團。
術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語“全鹵代的”一般是指其中所有的氫均被鹵素原子代替的部分。
“雜原子”包括碳或氫之外的任意元素的原子。雜原子的實例包括氮、氧、硫和磷。
需要注意的是，本發(fā)明中一些化合物的結(jié)構(gòu)包括不對稱的碳原子。因此應(yīng)該理解，除非另外說明，這種不對稱性引起的異構(gòu)體(如所有對映體和非對映體)都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這些異構(gòu)體可通過經(jīng)典的分離技術(shù)和通過立體化學(xué)控制合成以基本上純的形式獲得。此外，本申請中討論的結(jié)構(gòu)，其他化合物和部分也包括它們的所有互變異構(gòu)體。如果需要，烯烴也可以包括E-或Z-幾何結(jié)構(gòu)。
“聯(lián)合治療”(或“共同治療”)包括給予本發(fā)明的5-HT調(diào)節(jié)劑和至少一種作為特定治療方案一部分的第二藥劑，想要從這些治療劑的共同作用提供有益的效果。聯(lián)合的有益效果包括，但不限于，治療劑聯(lián)合產(chǎn)生的藥物動力學(xué)或藥效學(xué)共同作用。聯(lián)合給予這些治療劑一般在規(guī)定的時間周期內(nèi)進行(通常是分，小時，天或周，取決于選用的聯(lián)合)。“聯(lián)合治療”可以，但一般不，打算包含給予兩種或更多種的這些治療劑作為單獨的單一治療方案的一部分，其偶然和任意導(dǎo)致本發(fā)明的組合?！奥?lián)合治療”意在包括以順序方式給予這些治療劑，即其中每一種治療劑都在不同時間給予，以及以基本上同時的方式給予這些治療劑或至少其中兩種治療劑?；旧贤瑫r給藥可以實現(xiàn)，例如通過給予受試者具有固定比例的各治療劑的單一膠囊或多個、每一種治療劑的單一膠囊。
順序或基本上同時給予每種治療劑可以通過任意適合途徑，包括但不限于，口服途徑，靜脈內(nèi)途徑，肌內(nèi)途徑和通過粘膜組織直接吸收來實現(xiàn)。治療劑可以通過同樣的途徑或不同的途徑給藥。例如，所選的聯(lián)合中的第一種治療劑可以靜脈內(nèi)注射給藥，而聯(lián)合中的另一種治療劑可以口服給藥?；蛘?，例如，所有治療劑都通過口服或所有治療劑都可以通過靜脈內(nèi)注射給藥。治療劑的給藥順序不是嚴(yán)格地關(guān)鍵?！奥?lián)合治療”還可以包括上述治療劑進一步與其它生物活性成分和非藥物治療(如手術(shù)或放射治療)聯(lián)合給藥。
當(dāng)聯(lián)合治療進一步包括非藥物治療時，非藥物治療可以在任意合適的時間進行，只要治療劑與非藥物治療的聯(lián)合的共同作用獲得有益效果。例如，在適當(dāng)?shù)那闆r中，當(dāng)從治療劑給藥中暫時撤去非藥物治療時(可能幾天或甚至幾周)，仍能獲得有益的效果。
如本文所使用的“陰離子基團”是指在生理pH下帶負電荷的基團。優(yōu)選的陰離子基團包括羧酸根，硫酸根，磺酸根，亞磺酸根，氨基磺酸根，四唑基，磷酸根，膦酸根，次膦酸根或硫代磷酸根或它們的功能等價物。陰離子基團的“功能等價物”意在包括生物電子等排體，如羧酸根基團的生物電子等排體。生物電子等排體包括經(jīng)典的生物電子等排等價體和非經(jīng)典的生物電子等排等價體。經(jīng)典和非經(jīng)典生物電子等排體是本領(lǐng)域中公知的(參見，例如，Silverman，R.B.TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Academic Press，Inc.San Diego，Calif.，1992，pp.19-23)。特別優(yōu)選的陰離子基團是羧酸根。
術(shù)語“雜環(huán)基”意在包括閉環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)上一個或多個原子是非碳的元素，例如，氮，氧或硫。雜環(huán)基團可以是飽和或不飽和的，并且雜環(huán)基團如吡咯和呋喃具有芳香族特征。它們包括稠環(huán)結(jié)構(gòu)，如喹啉和異喹啉。雜環(huán)基的其它實例包括吡啶和嘌呤。雜環(huán)基上一個或多個組成原子還可以被如鹵素，低級烷基，低級烯基，低級烷氧基，低級烷硫基，低級烷基氨基，低級烷基羧基，硝基，羥基，-CF3，-CN等取代。
本發(fā)明的化合物通?？捎糜谥委熁蝾A(yù)防胃腸障礙，心血管障礙和CNS障礙。它們在治療腸易激綜合征(IBS)，尤其是IBS的腹瀉方面具有潛在的益處，即這些化合物通過激活腸神經(jīng)元來阻止5-HT刺激腸運動的能力。在IBS的動物模型中，這可以根據(jù)排便速度減慢而方便地測量。它們也可能用于治療通常與IBS有關(guān)的尿失禁。它們還可能用于治療其他胃腸障礙，如那些與上部腸運動有關(guān)的障礙，以及作為鎮(zhèn)吐藥。特別的是，它們可能用于治療胃食管返流病和消化不良的惡心和胃部癥狀。鎮(zhèn)吐活性在已知的細胞毒藥劑/輻射引起的嘔吐的動物模型中進行測定。
本發(fā)明的化合物和其他藥理活性藥劑可同時，依次或聯(lián)合對患者給藥。應(yīng)當(dāng)理解，使用本發(fā)明的組合時，本發(fā)明化合物和其他藥理活性藥物可在同樣的藥學(xué)上可接受的載體中，因此可以同時給藥。它們可以在單獨的藥物載體，如同時服用的傳統(tǒng)口服劑型中。術(shù)語“聯(lián)合(組合)”進一步指以單獨劑型提供并依次給予化合物的情形。
本發(fā)明的化合物可對需要該治療的患者(動物和人)給予將提供最佳藥物功效的劑量。應(yīng)當(dāng)理解，用于任何特定應(yīng)用所需的劑量將隨患者不同而異，不僅與所選特定的化合物或組合物有關(guān)，而且與給藥途徑，被治療病癥的性質(zhì)，患者的年齡和狀況，患者同時使用的藥物或然后遵循的特殊飲食，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的其他因素相關(guān)，最終由主治醫(yī)生確定合適劑量。
合適的劑量水平一般在大約0.001至50mg/kg患者體重/天，可以單劑量給藥或多劑量給藥。優(yōu)選，劑量水平為大約0.01至大約25mg/kg/天，更優(yōu)選大約0.05至大約25mg/kg/天。例如，在治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙中，合適的劑量水平是大約0.001至10mg/kg/天，優(yōu)選大約0.005至5mg/kg/天，尤其是大約0.01至1mg/kg/天。本發(fā)明的化合物的給藥方案可以是每天1至4次，優(yōu)選每天1或2次。
應(yīng)當(dāng)理解，用在任意治療中所需的本發(fā)明的化合物的量將變化，不僅隨所選的特定化合物或組合物而變化，而且隨給藥途徑，被治療疾病的性質(zhì)，患者的年齡和狀況而變化，最終由主治醫(yī)生確定合適劑量。
本發(fā)明的組合物和聯(lián)合療法可與多種多樣的藥物賦形劑聯(lián)合給藥，包括本文所述的穩(wěn)定劑、載體和/或膠囊化制劑。
本發(fā)明的含水組合物包含有效量的本發(fā)明的化合物，其溶解或分散在藥學(xué)上可接受的載體或含水介質(zhì)中。
“藥學(xué)上或藥理學(xué)上可接受的”包括分子實體和組合物，其視需要對動物或者人類給藥時不產(chǎn)生不利的、過敏或其他不適宜的反應(yīng)?！八帉W(xué)上可接受的載體”包括任何和全部溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑等。這些用于藥物活性物質(zhì)的介質(zhì)和物質(zhì)的使用是本領(lǐng)域公知的。任何常規(guī)的介質(zhì)或物質(zhì)只要不與活性成分不相容，都考慮在治療組合物中使用。補充活性成分可也摻入組合物中。
對于人服用而言，制劑應(yīng)滿足FDA生物制劑標(biāo)準(zhǔn)辦公室所規(guī)定的無菌性，熱原性，一般安全性和純度標(biāo)準(zhǔn)。
然后本發(fā)明組合物和聯(lián)合治療一般被配制成用于腸胃外給藥，如配制用于通過靜脈內(nèi)途徑注射，肌內(nèi)途徑注射，皮下途徑注射，病變內(nèi)途徑注射，或甚至腹膜內(nèi)途徑注射。含有本發(fā)明組分或活性組分或成分的含水組合物的制備，根據(jù)本公開對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是公知的。典型地，這些組合物可制成注射劑，液體溶液或懸浮劑；還可以制備適合用于在注射前加入液體制成溶液或懸浮液的固體形式；并且這些制劑還能夠被乳化。
適合注射用的藥物劑型包括無菌的水溶液或分散體；包括芝麻油，花生油，或水性丙二醇的制劑；以及用于臨時制備無菌注射溶液或分散體的無菌粉末。所有情況下劑型都必須是無菌的并能夠流動到容易注射的程度。它在生產(chǎn)和保存的條件下必須是穩(wěn)定的，并必須保存防止如細菌和真菌等微生物的污染作用。
游離堿或藥理學(xué)上可接受的鹽形式的活性化合物溶液可在適當(dāng)與表面活性劑，如羥基丙基纖維素混合的水中制備。分散體可在丙三醇，液體聚乙二醇，及其混合物以及油中制備。在通常的儲存和使用條件下，這些制劑中含有防腐劑以防止微生物生長。
本發(fā)明治療或藥理學(xué)組合物一般包括有效量的聯(lián)合治療的成分，其分散或溶解在藥學(xué)上可接受的介質(zhì)中。藥學(xué)上可接受的介質(zhì)或載體包括任何和所有溶劑，分散介質(zhì)，包衣，抗細菌和真菌藥物，等滲劑和吸收延遲劑等。使用用于藥物活性物質(zhì)的這些介質(zhì)和物質(zhì)是本領(lǐng)域公知的。補充活性成分也可摻入本發(fā)明的治療組合物。
根據(jù)本發(fā)明的公開，藥學(xué)或藥理學(xué)組合物的制備是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。典型地，這些組合物可制備成注射劑，液體溶液或懸浮液；適合在注射前溶解或懸浮在液體中的固體形式；片劑或其他用于口服的固體形式；時間釋放膠囊；或當(dāng)前使用的任何其他劑型，包括乳膏，洗劑，漱口水，吸入劑等等。
通過將所需量的活性化合物與上面列舉的各種其它成分(根據(jù)需要)摻入適當(dāng)溶劑中，然后過濾滅菌，制備無菌注射溶液。一般而言，通過將各種已滅菌的活性成分摻入到包括基本分散介質(zhì)和所需上面列舉的其他成分的無菌媒介物中，制備分散體。就用于制備無菌注射溶液的無菌粉末而言，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，其產(chǎn)生活性成分和它們先前無菌過濾的溶液中的任何其他所需成分的粉末。
也考慮到制備用于肌內(nèi)注射的更濃縮、或高度濃縮的溶液。就此而言，優(yōu)選使用DMSO作溶劑，因為這將導(dǎo)致非?？焖俚臐B透，使高濃度的活性化合物或藥劑傳遞到小區(qū)域。
外科醫(yī)生、內(nèi)科醫(yī)生或醫(yī)務(wù)護理人員為了清潔操作區(qū)域的特定部位而使用無菌制劑如基于鹽水的洗液也是非常有用的。本發(fā)明的治療制劑也可重構(gòu)成漱口水，或與抗真菌試劑聯(lián)用。吸入劑形式也被想到。本發(fā)明的治療制劑也可制成適合于局部給藥的劑型，如乳膏和洗劑。
用于這類溶液中適宜的防腐劑包括苯扎氯銨，芐索氯銨，氯丁醇，硫柳汞等等。合適的緩沖液包括硼酸，碳酸氫鈉和碳酸氫鉀，硼酸鈉和硼酸鉀，碳酸鈉和碳酸鉀，醋酸鈉，磷酸氫鈉等等，其量足夠保持pH在約pH6～pH8，優(yōu)選約pH7～pH7.5。
合適的等張劑為右旋糖酐40，右旋糖70，葡萄糖，丙三醇，氯化鉀，丙二醇，氯化鈉等等，以便眼科溶液中氯化鈉的當(dāng)量范圍在0.9±0.2％。合適的抗氧化劑和穩(wěn)定劑包括硫酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，硫代亞硫酸鈉，硫脲等等。合適的濕潤劑和澄清劑包括聚山梨酯80，聚山梨酯20，泊洛沙姆282和泰洛沙泊。合適的粘度增加劑包括右旋糖酐40，右旋糖酐70，明膠，丙三醇，羥基乙基纖維素，羥甲基丙基纖維素，羊毛脂，甲基纖維素，凡士林，聚乙二醇，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纖維素等。
配制后，以與劑型相容的方式施用治療劑，其量是藥理學(xué)有效的。制劑很容易以各種不同的劑型給藥，如上述類型的注射溶液，但藥物釋放膠囊等也可以使用。在此上下文中，所給予的活性成分的量和組合物的體積取決于被治療的宿主動物。給藥所需要的活性化合物的精確量取決于醫(yī)生的判斷并對每個個體來說都是特殊的。
典型地用分散活性化合物所需要的最小量的組合物。合適的給藥方案也是變化的，但典型的是最初給予化合物并監(jiān)測結(jié)果，然后在進一步的時間間隔內(nèi)給予進一步控制劑量。例如，對于腸胃外給藥，將制備適當(dāng)緩沖的，以及如果需要，等滲的水溶液，并且用于靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下或甚至腹膜內(nèi)給藥。一個劑量可溶解在1ml等滲NaCl溶液中，并加入1000ml皮下輸液液體中或在提出的輸注位置注射，(參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences第15版，1035-1038頁和1570-1580頁)。
在某些實施方案中，活性化合物可口服給藥。對通?？瓜傅鞍踪|(zhì)水解或已經(jīng)導(dǎo)致抗消化酶蛋白質(zhì)水解的藥劑來說，會想到這種方式。想到這些化合物包括化學(xué)設(shè)計或修飾的藥劑；右旋肽；以及在時間釋放膠囊中避免肽酶和脂肪酶降解的肽和脂質(zhì)體制劑。
藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，其為與無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硼酸，磷酸，硫酸或磷酸形成的鹽，或與這類有機酸，如醋酸，草酸，酒石酸，馬來酸，反丁烯二酸，檸檬酸，琥珀酸，甲磺酸，扁桃酸，琥珀酸，安息香酸，抗壞血酸，甲磺酸，α-酮戊二酸，α-甘油磷酸，葡萄糖-1-磷酸等形成的鹽。與游離羧基形成的鹽也可由無機堿，如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化銨，氫氧化鈣，氫氧化鎂或氫氧化鐵產(chǎn)生，以及由這類有機堿，如異丙基胺，三甲胺，組氨酸，普魯卡因等產(chǎn)生。其他藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括式(I)化合物的季銨衍生物，如被化合物Rx-T季銨化的化合物，其中Rx是C1-C6烷基，苯基、C1-C6烷基或C5-C7環(huán)烷基，T是對應(yīng)于酸的陰離子的基團。合適的Rx的例子包括甲基，乙基，正和異丙基；以及芐基和苯乙基。合適T的例子包括鹵化物，如氯化物，溴化物或碘化物。其他藥學(xué)上可接受的鹽的實例還包括內(nèi)鹽如N-氧化物。
載體還可以是溶劑或分散介質(zhì)，包含如水，乙醇，多元醇(如，丙三醇、丙二醇和液體聚乙二醇等)，其合適的混合物，和植物油?？杀３诌m當(dāng)?shù)牧鲃有?，如通過使用包衣，如卵磷脂，在分散體情況下通過維持所需粒徑，和通過使用表面活性劑。阻止微生物作用可使用各種抗細菌和真菌劑，如對羥基苯甲酸酯類，氯丁醇，苯酚，山梨酸，硫柳汞等來實現(xiàn)。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，如糖或氯化鈉。可通過在組合物中使用延緩吸收劑，如單硬脂酸鋁和明膠來實現(xiàn)可注射組合物的延長吸收。
將所需量的活性化合物與上面列舉的各種其它成分(根據(jù)需要)一起摻入到合適的溶劑中，再進行過濾滅菌，制備滅菌注射溶液。通常，將各種滅菌的活性成分摻入到無菌的介質(zhì)中(介質(zhì)包含基本分散介質(zhì)和所需的上面列舉的那些其他成分)，制備分散體。就用于制備滅菌注射溶液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，其產(chǎn)生活性成分和其先前無菌過濾溶液中的任何其他所需成分的粉末。
制備用于直接注射的更濃縮，或高度濃縮的溶液也被考慮到，其中，想到使用DMSO作溶劑，以產(chǎn)生非?？焖俚臐B透，使高濃度的活性劑傳遞到小區(qū)域。
配制后，將以與劑型相容的方式施用溶液并且其量是治療有效的。制劑很容易以各種不同的劑型給藥，如上述類型的注射溶液，但藥物釋放膠囊等也可以使用。
對于用水溶液進行胃腸外給藥，例如，如果需要，溶液應(yīng)被合適的緩沖，并首先用足夠的鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變成等滲。這些特殊的水溶液尤其適合于靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，皮下和腹膜內(nèi)給藥。在這一方面，根據(jù)本發(fā)明的公開可被使用的無菌水性介質(zhì)為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。
除了將化合物配制用于胃腸外給藥，如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)注射以外，其他藥學(xué)上可接受的劑型包括，如片劑或其他用于口服的固體；脂質(zhì)體制劑；時間釋放膠囊和當(dāng)前使用的任意其它劑型，包括霜劑。
適合于其他給藥方式的其它制劑包括栓劑。對于栓劑，傳統(tǒng)的粘合劑和載體可以包括例如聚乙二醇或甘油三酸酯；這些栓劑可以由含有活性成分的混合物制成，活性成分的含量為0.5％～10％，優(yōu)選1％～2％。
口服制劑包括這類常用賦形劑，如藥物級甘露醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，纖維素，碳酸鎂等。這些組合物采用溶液，懸浮液，片劑，丸劑，膠囊，持續(xù)釋放的制劑或粉末的形式。
在一些定義的實施方案中，口服藥物組合物含有惰性稀釋劑或可吸收食用的載體，或可將它們包封在硬或軟殼明膠膠囊中，或可將它們壓成片劑，或可將它們直接與飲食的食物摻合。對于口服治療給藥，活性化合物可與賦形劑摻合并以可攝食的片劑，含片，錠劑，膠囊，酏劑，混懸劑，糖漿，糯米紙囊劑等形式使用。這些組合物和制劑應(yīng)至少含有0.1％的活性化合物。當(dāng)然組合物和制劑百分比可以是變化的，并可適宜為所述單元的重量的約2至約75％，優(yōu)選25至60％。在這類治療有效組合物中活性化合物的量使得將獲取適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 片劑，錠劑，丸劑，膠囊等也可包括下列成分粘合劑，如黃芪膠，阿拉伯樹膠，玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，海藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；可加入甜味劑，如蔗糖，乳糖或糖精或矯味劑如薄荷，冬青油或櫻桃調(diào)味劑。劑量單位形式為膠囊時，除上述類型物質(zhì)外，其還可含有液體載體。各種其他物質(zhì)可以包衣的形式提供，或以其它方式修飾所述劑量單位的外觀。例如，片劑，丸劑或膠囊可用蟲膠，糖或該兩者包衣。酏劑的糖漿可含有活性化合物，蔗糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調(diào)味劑，如櫻桃或橙香料。
本發(fā)明藥物組合物可以以藥物制劑的形式應(yīng)用，如以固體，半固體或液體劑型，這些劑型中含有一種或多種本發(fā)明化合物作為有效成分，混以適合于外部、腸道或胃腸外給藥的有機或無機載體或賦形劑。活性成分可以與常用的無毒的、藥物上可接受用于片劑，丸劑，膠囊，栓劑，溶液，乳劑，混懸劑和任何其他適合使用的劑型的載體混合?？梢允褂玫妮d體是水，葡萄糖，乳糖，阿拉伯樹膠，明膠，甘露醇，淀粉糊，三硅酸鎂，滑石粉，玉米淀粉，角蛋白，膠體二氧化硅，馬鈴薯淀粉，尿素及適宜制備固體，半固體或液體形式制劑的其他載體，此外可用輔助劑，穩(wěn)定劑，增稠劑，著色劑和香味劑。活性目標(biāo)化合物包含在藥物組合物中，其量足夠?qū)膊〉倪^程或狀況產(chǎn)生所需的效果。
對于制備如片劑等固體組合物，將主要活性成分與藥物載體混合，如傳統(tǒng)制片成分，如玉米淀粉，乳糖，蔗糖，山梨醇，滑石粉，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣或膠，和其他藥物稀釋劑，如水，以形成固體預(yù)制劑組合物，其含有本發(fā)明化合物，或其無毒的藥學(xué)上可以接受的鹽的均一混合物。當(dāng)提及這些預(yù)制劑組合物是均質(zhì)時，其意思是指有效成分均勻分散在整個組合物中，使得組合物易于再分成相等有效的單位劑型，如片劑，丸劑和膠囊。然后將這種固體預(yù)制劑組合物再分成上述類型的單位劑型，其含有0.1～大約500mg本發(fā)明的活性成分。新組合物的片劑或丸劑可包衣或以其方式化合從而產(chǎn)生提供延長作用優(yōu)點的劑型。例如，片劑或丸劑可含有內(nèi)部和外部劑量成分，后者呈前者上的被膜形式。兩種成分可通過腸層分開，腸層用于防止在胃中崩解，保持內(nèi)部成分完整地通過進入十二指腸或推遲釋放?？捎酶鞣N材料制成這樣的腸層或包衣，這類物質(zhì)包括多種聚合酸和聚合酸與這類物質(zhì)如蟲膠，十六醇和醋酸纖維素的混合物。
用于口服或注射給藥的可摻入本發(fā)明組合物的液體劑型包括水溶液，合適調(diào)味的糖漿，水或油混懸液，具有可接受的油，如棉籽油，芝麻油，椰子油或花生油或具有適合于靜脈內(nèi)使用的增溶或乳化劑的乳劑，以及酏劑和相似的藥物介質(zhì)。用于水懸浮液的合適分散或懸浮劑包括合成和天然膠如黃芪膠，阿拉伯樹膠，藻酸鹽，右旋糖酐，羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
用于吸入或吹入的組合物包括藥學(xué)上可接受的水性或有機溶劑或其混合物中的溶液和混懸液，和粉末。液體或固體組合物可包括合適的上述藥學(xué)可接受的賦形劑。優(yōu)選組合物通過口服或鼻呼吸途徑給藥來達到局部或全身作用。優(yōu)選無菌藥學(xué)上可接受的溶劑中的組合物可使用惰性氣體霧化。霧化溶液可直接從霧化裝置呼吸或?qū)㈧F化裝置連接到面罩，帳篷或間歇正壓呼吸機。溶液，混懸劑或粉末組合物可以從以合適的方式遞送制劑的裝置中給藥，優(yōu)選通過口或鼻給藥。
對于治療上述臨床狀況和疾病，本發(fā)明化合物可以劑量單位制劑口服，局部，胃腸外給藥，通過吸入噴霧劑或直腸給藥，該劑量單位制劑含有傳統(tǒng)無毒藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑和介質(zhì)。這里使用的術(shù)語胃腸外包括皮下注射，靜脈內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，胸骨內(nèi)注射，或輸注技術(shù)。
本發(fā)明中所使用的5-HT4化合物可以如美國專利申請第10/955,434中所示進行制備，其全文通過引用并入本文。



圖1闡述了來自實施例1的數(shù)據(jù)，其中根據(jù)本發(fā)明的聯(lián)合治療在大鼠中得到了證實。平均交替得分以大鼠在4次連續(xù)選擇期間成功到達4條不同支路或在5次連續(xù)選擇期間成功到達4條不同支路的次數(shù)百分?jǐn)?shù)表示。
圖2闡述了來自實施例1的數(shù)據(jù)，即在15分鐘延緩自發(fā)交替期間支路進入的平均次數(shù)。

具體實施例方式 實施例1 本實施例證明了包括6，7-二氫-4-羥基-7-異丙基-6-氧代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺(一種5-HT4受體部分激動劑)和氫溴酸加蘭他敏(一種乙酰膽堿酯酶抑制劑)，二者都用最適劑量以下的劑量(suboptimal dose)的聯(lián)合治療增強了延緩的自發(fā)交替行為表現(xiàn)(一種用于測定記憶增強的尺度)。
在自發(fā)交替試驗中，允許大鼠自由探測迷宮中所有支路(arm)。當(dāng)進入一條支路時，沒有明確的正強化，例如，接受變甜的谷類碎片。然而，試驗利用了大鼠固有的探測行為。特別是，試驗利用了大鼠在迷宮中有限數(shù)量的支路中行走時選擇最初(least recently)到過的支路的偏好(Dember & Fowler，1958)。大鼠為了選擇最初到過的支路，它必須記住它最近(most recently)進入的支路。因此，對于它這項任務(wù)具有短程記憶或者工作記憶組分。以前的幾項研究也表明，具有中樞記憶組分的任務(wù)取決于隔海馬的膽堿能活性，并且表明膽堿能活性的改變導(dǎo)致記憶行為表現(xiàn)的改變(例如，Chang & Gold，2004)。
受試者 在試驗時稱重為325～375克的雄性Long-Evans大鼠(CharlesRiver Laboratories，Indianapolis，IN)用于所有實驗。將受試者在溫度受控的12小時照明黑暗循環(huán)(在8:00時照明)的房間中的塑料籠中單獨喂養(yǎng)。大鼠自由攝食和飲水，除了測試前24小時以外，那時它們被限制于約12克的食物。根據(jù)美國政府關(guān)于利用和管理實驗、研究和訓(xùn)練中使用的脊椎動物的原則進行實驗。
儀器 在由0.6cm厚的黑塑料制成的四條支路十字迷宮中測試延緩的自發(fā)交替任務(wù)。將迷宮放置于距地面75cm高的桌子上。迷宮的每一條支路長55cm，寬10cm，并具有高15cm的壁。
延緩自發(fā)交替和藥物注射程序 用于本次任務(wù)的所有大鼠都是首次用于實驗的(naive)。試驗前30分鐘將大鼠腹膜內(nèi)注射化合物A(0.03、0.1、1、5或10mg/kg)，氫溴酸加蘭他敏(0.3或2.5mg/kg)，兩種化合物的聯(lián)合(化合物A 0.03mg/kg和加蘭他敏0.3mg/kg，化合物A 0.1mg/kg和加蘭他敏0.3mg/kg，或化合物A 0.03mg/kg和加蘭他敏2.5mg/kg)，或者賦形劑(5％DMSO/無菌水)。在試驗前5分鐘大鼠放置在實驗房間中。在自發(fā)交替任務(wù)的延緩變體(version)中，允許大鼠自由選擇一條支路，但是在做出選擇之后，阻止大鼠進入該條支路30秒。30秒延遲后，移除阻斷，大鼠自由做出另一次選擇。試驗時間持續(xù)15分鐘。將未作出11次或更多次選擇的大鼠從分析中排除。各組中大鼠的數(shù)量為6，除介質(zhì)組(n＝15)以及化合物A 0.03mg/kg和加蘭他敏2.5mg/kg的組合(n＝5)以外。
數(shù)據(jù)分析 對于所述任務(wù)的每個變體，對以下交替行為表現(xiàn)進行評分 4/4交替在4次進入過程中大鼠需要到過每條支路一次。在連續(xù)4次進入期間大鼠成功到過4條不同支路的次數(shù)用于計算交替得分。
進入的總次數(shù)還分析進入的總次數(shù)以確定任何藥物是否改變活性水平。
方差分析用于確定治療對依賴性測量是否存在總效應(yīng)。在存在總治療效應(yīng)的情況下，使用Fisher′s最小顯著差(LSD)事后(post-hoc)檢驗確定哪些藥物與介質(zhì)有顯著差異。
結(jié)果 延緩的自發(fā)交替 在延緩的自發(fā)交替試驗中，介質(zhì)對照行為表現(xiàn)是接近機會行為表現(xiàn)(見圖1)?；衔顰處理以劑量依賴性方式增強自發(fā)交替行為表現(xiàn)。另外，氫溴酸加蘭他敏也以劑量依賴性方式提高了交替得分。分析表明，處理對于交替得分存在明顯的效應(yīng)，F(xiàn)(10，62)＝4.964，p＜0.001。Fisher′s最小顯著差后檢驗揭示與介質(zhì)對照相比，化合物A(1、5和10mg/kg)和氫溴酸加蘭他敏(2.5mg/kg)顯著增加延緩的交替得分(p′s＜0.001)。此外，與介質(zhì)對照相比，化合物A 0.03mg/kg和氫溴酸加蘭他敏0.3或2.5mg/kg聯(lián)用顯著提高延緩的交替得分(p′s＜0.001)。但是，與加蘭他敏(2.5mg/kg)單獨處理相比，化合物A(0.03mg/kg)/加蘭他敏(2.5mg/kg)聯(lián)合處理不影響延緩的自發(fā)交替行為表現(xiàn)(p＞0.05)。在兩只大鼠表現(xiàn)出得分大于65％和其它三只大鼠表現(xiàn)出得分稍低于40％的化合物A(0.03mg/kg)/加蘭他敏(2.5mg/kg)組中，得分基本上呈雙峰分布。
在延緩的自發(fā)交替中的支路進入 圖2顯示了在延緩的自發(fā)交替中支路進入次數(shù)的結(jié)果。所述組中支路進入的平均數(shù)為14.6～20.5。存在藥物對支路進入的整體影響，F(xiàn)(10，62)＝3.159，p＜0.01。事后檢驗揭示，僅0.03mg/kg化合物A組顯著不同于介質(zhì)。
結(jié)論 化合物A在1～10mg/kg的寬劑量范圍內(nèi)促進自發(fā)交替行為表現(xiàn)。在這一方面，氫溴酸加蘭他敏在劑量為2.5mg/kg而不是0.3mg/kg時增強行為表現(xiàn)。此外，最適劑量以下的劑量的化合物A和氫溴酸加蘭他敏聯(lián)用也導(dǎo)致記憶增強，例如，0.3mg/kg的氫溴酸加蘭他敏和0.03mg/kg的化合物A聯(lián)用改善了在延緩自發(fā)交替任務(wù)中的行為表現(xiàn)。
與加蘭他敏2.5mg/kg單獨處理相比，低劑量的化合物A(0.03mg/kg)當(dāng)與2.5mg/kg的氫溴酸加蘭他敏聯(lián)用時沒有進一步增強延緩的自發(fā)交替行為表現(xiàn)。但是，如上文所述，與加蘭他敏(2.5mg/kg)處理組相比，5只大鼠中的2只表現(xiàn)出得分增加。一種可能性是，如果使用化合物A和/或加蘭他敏的稍微不同的劑量聯(lián)合，將觀察到化合物A對加蘭他敏效應(yīng)的更可靠的增強。
化合物A(0.03mg/kg)當(dāng)單獨給予時顯著增加支路進入的次數(shù)。以前的研究發(fā)現(xiàn)，某些藥理學(xué)治療在自發(fā)交替任務(wù)中可增加或減少支路進入的次數(shù)，然而，支路進入的次數(shù)和自發(fā)交替行為表現(xiàn)之間沒有關(guān)系。在本實驗中，也是這種情況。盡管支路進入的次數(shù)增加，但是0.03mg/kg化合物A與介質(zhì)對照相比既沒有增加也沒有減少自發(fā)交替行為表現(xiàn)。然而，研究結(jié)果表明，低劑量的化合物A當(dāng)與低劑量的加蘭他敏聯(lián)用時增強了工作記憶。
實施例2 本實施例證實了最適劑量以下的劑量的化合物A和加蘭他敏聯(lián)用增強了空間記憶。
受試者 試驗時稱重為350～400克的雄性Long-Evans大鼠(Charles RiverLaboratories，Indianapolis，IN)用于所有實驗。將受試者在溫度受控的12小時照明黑暗循環(huán)(在7:00時照明)的房間中在塑料籠中單獨喂養(yǎng)。大鼠自由攝食和飲水，除測試前24小時以外，那時它們被限制于約12克的食物。實驗根據(jù)美國政府關(guān)于利用和管理實驗、研究和訓(xùn)練中使用的脊椎動物的原則進行。
儀器 延緩的自發(fā)交替任務(wù)在由0.6cm厚的黑塑料制成的四條支路十字迷宮中進行試驗。將迷宮放置于距地面75cm高的桌子上。迷宮的每一條支路長55cm，寬10cm，并具有高15cm的壁。
延緩自發(fā)交替和藥物注射程序 用于本任務(wù)變體的所有大鼠都是首次用于實驗的。試驗前30分鐘大鼠接受了一次注射介質(zhì)(5％DMSO/無菌水)，化合物A 0.3mg/kg，加蘭他敏0.3或2.5mg/kg，或者化合物A(0.1mg/kg)/加蘭他敏(0.3mg/kg)，化合物A(0.3mg/kg)/加蘭他敏(0.3mg/kg)，化合物A(0.3mg/kg)/加蘭他敏(0.1mg/kg)的聯(lián)用。實驗前5分鐘將大鼠放置于實驗房間中。在延緩變體中，允許大鼠自由選擇一條支路，但是做出選擇后，阻止大鼠進入該條支路30秒。延遲30秒后，將阻斷移除，并且大鼠自由做出另一次選擇。實驗時間持續(xù)15分鐘。將未做出11次或更多次選擇的大鼠從分析中排除。各組中大鼠的數(shù)目為4-13。
數(shù)據(jù)分析 對于任務(wù)的每個變體，評分以下交替行為表現(xiàn) 4/4交替在4次進入過程中大鼠需要到達每一條支路一次。在連續(xù)4次進入期間，大鼠成功到達4條不同支路的次數(shù)用于計算交替得分。
總的進入次數(shù)還分析總的進入次數(shù)以確定任何藥物是否改變活性水平。
結(jié)果 介質(zhì)對照具有的交替得分為約25％。加蘭他敏0.3mg/kg治療產(chǎn)生與介質(zhì)對照相似的交替得分。相比而言，加蘭他敏2.5mg/kg治療延緩了交替行為表現(xiàn)至約50％?；衔顰 0.3mg/kg導(dǎo)致延緩交替輕度增強，產(chǎn)生的交替得分接近40％。與化合物A(0.3mg/kg)單獨治療相比，0.1或0.3mg/kg加蘭他敏與化合物A 0.3mg/kg聯(lián)用對交替得分沒有影響。加蘭他敏0.3mg/kg和化合物A 0.1mg/kg此劑量未發(fā)現(xiàn)對延緩的自發(fā)交替有影響聯(lián)合，與介質(zhì)對照相比，增強了延緩的交替得分(-40％)。
高劑量加蘭他敏(例如，2.5mg/kg)增強延緩的自發(fā)交替，但是最適劑量以下的劑量的加蘭他敏(0.3mg/kg)和化合物A(0.1mg/kg)一起增強了空間記憶。
實施例3 本實施例證實了非常大劑量的化合物A在延緩的自發(fā)交替期間對大鼠海馬乙酰膽堿水平的影響。
受試者 試驗時稱重為350～400克的雄性Long-Evans大鼠(Charles RiverLaboratories，Indianapolis，IN)用于所有實驗。將受試者在溫度受控的12小時照明黑暗循環(huán)(在7:00時照明)房間中在塑料籠中單獨喂養(yǎng)。大鼠自由攝食和飲水，除測試前24小時以外，那時它們被限制于約12克的食物。實驗根據(jù)美國政府關(guān)于利用和管理實驗、研究和訓(xùn)練中使用的脊椎動物的原則進行。
儀器 延緩的自發(fā)交替任務(wù)在由0.6cm厚的黑塑料制成的四條支路十字迷宮中進行試驗。將迷宮放置于距地面75cm高的桌子上。迷宮的每一條支路長55cm，寬10cm，并具有高15cm的壁。
外科手術(shù) 每一只大鼠接受了立體定位性外科手術(shù)以將導(dǎo)管植入腹側(cè)海馬。一只大鼠首先用硫酸阿托品(0.2mL；250gg/mL溶液，i.p.)注射。10分鐘后，給予戊巴比妥鈉(50mg/kg，i.p.)作為全身麻醉。然后，將該大鼠放置于立體定位架中，進行中央矢狀切開。每一只大鼠在前囟后立體定位坐標(biāo)5.2處雙側(cè)植入10-mm的導(dǎo)管(CMA微量透析)，中線的5.2±側(cè)部，以及顱骨表面的3.7腹側(cè)。四個精細(jeweler)螺絲釘定位于導(dǎo)管周圍的顱骨，并用齒科食物丙烯酸樹脂原位縫合。手術(shù)后，大鼠接受3cc鹽水(s.c.)?；謴?fù)到大鼠食物正常飲食之前，每一只大鼠喂給用水混合的含糖碾碎的大鼠食物1天。
微量滲析程序 試驗前一天，將大鼠放置于大塑料盆中，并且將微量透析探針插入導(dǎo)管中3min，以預(yù)防堵塞的可能性。在試驗當(dāng)天，將3-mm透析探針(CMA)通過導(dǎo)管插入海馬。將透析探針與聚乙烯管(CMA)連接，其連接于石英轉(zhuǎn)體(Instech，一根另外長度的管)，然后連接于輸注泵(Harvard Apparatus)。用人工腦脊液以1.5gL/min的速率連續(xù)灌注探針，該腦脊液由128mM的NaCl、2.5mM的KCl、1.3mM的CaCl2、2.1MM的M902、0.9mM的NaH2PO4、2.0mM的Na2HPO4、1.0mM的葡萄糖組成，并用NaOH調(diào)節(jié)至pH 7.4。為可靠地檢測透析液中乙酰膽堿水平，向人工腦脊液中加入可逆乙酰膽堿酯酶抑制劑溴化新斯的明(0.1gM)。
藥物注射和具體延遲的自發(fā)交替程序 試驗當(dāng)天，將微量透析探針插入大鼠的海馬中，并將大鼠放置于大塑料盆中。第一個60min的灌注液不分析，以使腦組織和灌注溶液之間在試驗之前達到平衡。隨后，以8-min間隔收集樣品。收集三份基線樣品，然后給大鼠i.p.注射化合物A(1或5mg/kg)或介質(zhì)(5％DMSO/無菌水)，注射體積為5ml/kg。因此，大鼠接受的注射容量為1.5～2.0ml，取決于其體重。收集另外四份基線樣品，然后將大鼠置于迷宮中，開始自發(fā)交替試驗。
因此，試驗期間在接受藥物或介質(zhì)后32分鐘開始。在此自發(fā)交替范例的變體中，允許大鼠自由選擇一條支路，但是在做出選擇之后，阻止大鼠進入該條支路30秒。然后移開阻斷，大鼠自由做出另一次選擇。試驗期間持續(xù)16分鐘，這段時間期間收集兩個微量透析樣品。實驗結(jié)束后，將大鼠返回至塑料盆，并收集兩份實驗后樣品。未進行次或更多次選擇的大鼠被從分析中排除。各組中大鼠的數(shù)量為7。
藥物注射和靜息狀態(tài)程序 對于靜息狀態(tài)測定，程序與行為試驗程序一致，除大鼠不放入迷宮中外。
乙酰膽堿測定 使用電化學(xué)檢測利用高效液相色譜法，測定樣品的(10μL)乙酰膽堿。將樣品裝載于用于分離乙酰膽堿和膽堿的微孔分析柱中。分離后，含乙酰膽堿酯酶和膽堿氧化酶的酶柱后反應(yīng)器將乙酰膽堿轉(zhuǎn)化為膽堿和醋酸，并將膽堿轉(zhuǎn)化為甜菜堿和過氧化氫。乙酰膽堿和膽堿被進一步裂解為化學(xué)計量的量的過氧化氫。過氧化氫被裂解，并用辣根過氧化物酶涂敷的玻璃碳夾絲電極在+100mV和Ag/AgCk參比電極檢測。流動相由50mM Na2HPO4、0.3mM EDTAm構(gòu)成，并且將0.005％ProClin以100gUmin的速率通過溶劑遞送系統(tǒng)遞送。
統(tǒng)計分析 評分以下交替行為表現(xiàn) 4/4交替在4次進入過程中大鼠需要到達每一條支路一次。在連續(xù)4次進入期間，大鼠成功到達4條不同支路的次數(shù)用于計算交替得分。
總的進入次數(shù)還分析總的進入次數(shù)以確定任何藥物是否改變活性水平。
微量透析數(shù)據(jù)通過將原始數(shù)值轉(zhuǎn)化為給藥前基線輸出的百分?jǐn)?shù)來分析?；€輸出由每一受試者的最初3份樣品的平均值計算。
方差檢驗分析用于確定治療對依賴性的測定是否存在總的影響。當(dāng)存在明顯主要影響時，使用事后分析。
結(jié)果 延緩的自發(fā)交替 在延緩自發(fā)交替試驗中，基于4/4標(biāo)準(zhǔn)，介質(zhì)對照接近機會行為表現(xiàn)(22％)?；衔顰治療在1和5mg/kg劑量時增強延緩自發(fā)交替行為表現(xiàn)至約45％。組中自發(fā)交替得分的差異是明顯的，F(xiàn)(2，20)＝12.30，p＜0.01。事后分析表明與介質(zhì)對照相比，在化合物A組交替得分明顯較高(p′s＜0.01)。
延緩自發(fā)交替中的支路進入 組中支路進入的平均次數(shù)為11-22。組中支路進入次數(shù)的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)(2，20)＝0.14，p＞0.05。
延緩自發(fā)交替期間乙酰膽堿輸出 盡管在接受了化合物A的大鼠中輸出始終較高，但是給藥后基線期間乙酰膽堿在海馬中的流出量在接受了介質(zhì)和化合物A 1mg/kg或5mg/kg的大鼠中的水平相似。在延緩自發(fā)交替的第一個8分鐘內(nèi)，在對照大鼠中乙酰膽堿流出量在基礎(chǔ)水平上增加約35％，在兩個藥物組中在基礎(chǔ)水平上增加約65％。在最后的幾分鐘內(nèi)，在對照大鼠中乙酰膽堿輸出在基礎(chǔ)水平上增加至60％，在兩個藥物組中在基礎(chǔ)水平上增加約110％。重復(fù)測定的方差分析揭示對于時間有主要影響，F(xiàn)(8，160)＝66.32，p＜0.01，以及根據(jù)治療相互作用的顯著時間，F(xiàn)(16，160)＝1.91，p＜0.05。時間x治療相互作用的事后分析表明試驗最后8分鐘試驗期間，與介質(zhì)對照相比，海馬的ACh輸出在化合物A處理組中明顯較高(p＜0.05)。
靜息狀態(tài)期間乙酰膽堿輸出 海馬中乙酰膽堿的輸出在接受了介質(zhì)或者化合物A 1或5mg/kg的大鼠中沒有差異。在所有組中，注射后即刻ACh輸出出現(xiàn)輕度增加，其以相似的速率逐漸恢復(fù)至基線水平。用化合物A增強的自發(fā)交替行為表現(xiàn)伴隨著海馬乙酰膽堿輸出的增加。化合物A對海馬ACh輸出的影響僅發(fā)生在延緩的自發(fā)交替中。對照中，此項任務(wù)本身增強海馬的ACh輸出。在延緩的自發(fā)交替期間，海馬ACh輸出的增加被化合物A治療加強。在靜息狀態(tài)中，化合物A對海馬ACh輸出沒有影響。結(jié)果表明在連接海馬膽堿能系統(tǒng)的狀態(tài)下，化合物A調(diào)節(jié)海馬的ACh輸出。
化合物A促進延緩的自發(fā)交替行為表現(xiàn)與顯示增強乙酰膽堿釋放的現(xiàn)有數(shù)據(jù)一起表明，所述治療(處理)通過增強膽堿能的活性增強短程記憶或工作記憶過程。
等同方案 本領(lǐng)域的技術(shù)人員使用僅為常規(guī)的試驗，將會認(rèn)識到或能夠確定本文描述的特定程序的許多等同方案。這些等同方案被認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并被下列權(quán)利要求覆蓋。在不偏離所述權(quán)利要求限定的本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以進行各種取代、替換和修飾。其他的方面、優(yōu)點和修飾均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。整個本申請中所引用的所有參考文獻、授權(quán)的專利和公布的專利申請的內(nèi)容在此通過應(yīng)用并入?？梢赃x擇那些專利、出版物和其它文件中的合適組分、工藝和方法，用于本發(fā)明及其實施方案中。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含
·下式的第一化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯
其中R1是(C1-C8)支鏈的或無支鏈的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳環(huán)；支鏈的或無支鏈的鹵代烷基、取代的或未取代的芳基或雜芳基環(huán)、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-雜芳基環(huán)，其中p是1、2、3或4；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、吖丙啶或吖丁啶環(huán)；并且n是1、2、3、4、5或6；該第一化合物以單獨給予該化合物的情況下基本上不增強記憶的量存在；以及
·第二化合物，其是膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，并且以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R1是(C1-C8)烷基，選自甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基或異丁基；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶(含N的六元環(huán))；并且n是3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述支鏈的或無支鏈的鹵代烷基基團包含選自F、Cl、Br和I的鹵素原子。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是6，7-二氫-4-羥基-7-異丙基-6-氧代-N-(3-(哌啶-1-基)丙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-5-甲酰胺或其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物的量足以提供少于約0.25mg/kg的劑量。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物的量足以提供0.01至0.25mg/kg的劑量。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第二化合物選自美曲膦酯、新斯的明、毒扁豆堿、吡斯的明、加蘭他敏/加蘭他敏、多奈哌齊、他克林、酶抑寧、得美卡林、騰喜龍、利凡斯的明、芬賽林、維吖啶或依斯的明；或者其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第二化合物的量足以提供少于約0.5mg/kg的劑量。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中所述第二化合物的量足以提供0.1至0.5mg/kg的劑量。
10.一種治療有此需要的患者的阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的方法，該方法包括對有此需要的患者給予一種治療，該治療包括具有下式的第一化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯，
其中R1是(C1-C8)支鏈的或無支鏈的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳環(huán)；支鏈的或無支鏈的鹵代烷基、取代的或未取代的芳基或雜芳基環(huán)、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-雜芳基環(huán)，其中p是1、2、3或4；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、吖丙啶或吖丁啶環(huán)；并且n是1、2、3、4、5或6；該第一化合物以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在；以及
·第二化合物，其是膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，并且以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在。
11.一種增強有此需要的患者的記憶的方法，該方法對有此需要的患者給予一種治療，該治療包括具有下式的第一化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯，
其中R1是(C1-C8)支鏈的或無支鏈的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳環(huán)；支鏈的或無支鏈的鹵代烷基、取代的或未取代的芳基或雜芳基環(huán)、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-雜芳基環(huán)，其中p是1、2、3或4；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、吖丙啶或吖丁啶環(huán)；并且n是1、2、3、4、5或6；該第一化合物以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在；以及
·第二化合物，其是膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，并且以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在。
12.一種治療有此需要的患者的阿爾茨海默氏病或認(rèn)知障礙的方法，該方法包括診斷需要治療的患者并對有此需要的患者給予一種治療，該治療包括具有下式的第一化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯，
其中R1是(C1-C8)支鏈的或無支鏈的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳環(huán)；支鏈的或無支鏈的鹵代烷基、取代的或未取代的芳基或雜芳基環(huán)、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-雜芳基環(huán)，其中p是1、2、3或4；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、吖丙啶或吖丁啶環(huán)；并且n是1、2、3、4、5或6；該第一化合物以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在；以及
·第二化合物，其是膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，并且以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在。
13.一種增強有此需要的患者的記憶的方法，該方法包括診斷需要治療的患者并對有此需要的患者給予一種治療，該治療包括具有下式的第一化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和/或酯，
其中R1是(C1-C8)支鏈的或無支鏈的烷基；(C1-C8)取代的或未取代的碳環(huán)；支鏈的或無支鏈的鹵代烷基、取代的或未取代的芳基或雜芳基環(huán)、或取代的或未取代的(CH2)p-芳基或(CH2)p-雜芳基環(huán)，其中p是1、2、3或4；R2和R3結(jié)合在一起形成取代的或未取代的哌啶、吡咯烷、氮雜環(huán)庚烷、吖丙啶或吖丁啶環(huán)；并且n是1、2、3、4、5或6；該第一化合物以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在；以及
·第二化合物，其是膽堿酯酶抑制劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑，并且以在單獨給藥的情況下基本上不增強記憶的量存在。
14.權(quán)利要求10、11、12或13任意一項的方法，其中一起給予所述第一化合物和第二化合物。
15.權(quán)利要求10、11、12或13任意一項的方法，其中單獨給予所述第一化合物和第二化合物。
16.權(quán)利要求10、11、12或13任意一項的方法，其中所述第一化合物的量足以提供少于約0.25mg/kg的劑量。
17.權(quán)利要求10、11、12或13任意一項的方法，其中所述第一化合物的量足以提供0.01至0.25mg/kg的劑量。
18.權(quán)利要求10、11、12或13任意一項的方法，其中所述第二化合物的量足以提供少于約0.5mg/kg的劑量。
19.權(quán)利要求10、11、12或13任意一項的方法，其中所述第二化合物的量足以提供0.1至0.5mg/kg的劑量。
全文摘要
總的來說，本發(fā)明涉及噻吩并吡啶酮5-HT4受體調(diào)節(jié)劑，尤其涉及這些化合物及其藥物組合物，例如在治療、調(diào)節(jié)和/或預(yù)防與5-羥色胺作用相關(guān)的生理狀況中的用途，如在治療阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙、抑郁癥和焦慮癥中的用途。
文檔編號A61P25/24GK101340908SQ200680046737
公開日2009年1月7日 申請日期2006年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月10日
發(fā)明者D·S·達諾亞, O·M·貝克爾, S·諾伊曼, P·莫漢蒂, 陳東立, M·洛貝拉, L·吳, Y·馬蘭茨, B·因巴爾, A·海費茨, S·巴爾-海姆, S·沙哈姆 申請人:Epix藥物公司