專利名稱：：包含格隆銨鹽的有機(jī)化合物的制作方法包含格隆銨鹽的有機(jī)化合物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物和它們作為藥物、特別是作為用于治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物的用途。第一方面，本發(fā)明提供了一種藥物，該藥物單獨(dú)地或共同地包含(A)格隆銨鹽(glycopyrroniumsalt)和(B)式I化合物其中T是一價(jià)的環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，在該環(huán)系中含有3到15個(gè)原子，它們可同時(shí)、依次或分別給藥用于治療炎性或阻塞性氣道疾病。格隆溴銨或甘羅溴銨是抗毒萆堿劑，它目前通過注射給藥用于減少麻醉期間的分泌物，和/或口服用于治療胃潰瘍。Schroeckenstein等在過敏癥和臨床免疫學(xué)雜志(/.C7/".J附附"wo/,)1998;82(1):115-119中公開了格隆溴銨氣霧劑在治療哮喘中的用途，其中單次給藥定量劑量能使支氣管擴(kuò)張達(dá)到12個(gè)小時(shí)。最近的國際專利申請(qǐng)WO2001/76575公開了可以將格隆溴銨配制成用于肺部遞送的控釋制劑，如此可使抗毒蕈堿劑發(fā)揮其藥理學(xué)作用超過12小時(shí)。式I化合物是在國際專利申請(qǐng)WO02/00679中公開的抗炎皮質(zhì)甾類?，F(xiàn)在令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用格隆銨鹽和式I化合物的聯(lián)合治療在炎性或阻塞性氣道疾病的治療中可以得到顯著的出乎預(yù)料的治療效果，具體來講是協(xié)同治療效果。例如，與用這兩個(gè)活性成分單獨(dú)治療所需劑量相比，用該聯(lián)合治療可以顯著減少達(dá)到特定治療效果所需的這兩個(gè)活性成分之一或兩者的劑量，由此可能將不期望的副作用減少到最低程度。具體來講，已發(fā)現(xiàn)這些組合所產(chǎn)生的抗炎活性顯著強(qiáng)于單獨(dú)使用格隆溴銨或式I化合物時(shí)產(chǎn)生的活性。當(dāng)和格隆溴銨混合使用時(shí)，特別是對(duì)于特定抗炎效果所需的式I化合物的量可顯著減少，因此，減少由于反復(fù)暴露在與炎性或阻塞性氣道疾病的治療有關(guān)的甾體化合物下而產(chǎn)生的不期望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，利用本發(fā)明的聯(lián)合治療，特別是利用包含格隆溴銨和式I化合物的組合物，可以制備快速起效并具有長作用時(shí)間的藥物；并且，利用這種聯(lián)合治療，可制備能顯著改善肺功能的藥物；利用本發(fā)明的聯(lián)合治療，可以制備對(duì)炎性或阻塞性氣道疾病進(jìn)行改善性控制或減少這類疾病惡化的藥物；利用本發(fā)明的組合物，可以制備如下藥物，一旦需要其能夠用于炎性或阻塞性氣道疾病的急救治療(rescuetreatment),或其可減少或消除使用短效急救藥物(如沙丁胺醇或特布他林)的治療的需要。因此，基于本發(fā)明組合物的藥物有利于用單一藥物治療炎性或阻塞性氣道疾病。因此，在第二方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，該藥物組合物包含有效量的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物的混合物，以及任選至少一種藥學(xué)上可接受的載體。第三方面，本發(fā)明提供了治療炎性或阻塞性氣道疾病的方法，該方法包括將治療有效量的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物給藥至有此治療需要的個(gè)體。此外，本發(fā)明提供了(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物在制備藥物中的用途，該藥物通過同時(shí)、依次或分別給藥(A)和(B)用于聯(lián)合治療炎性或阻塞小生氣道疾病。在說明書中所用的術(shù)語具有以下意義"d-CV烷基，，指直鏈或支鏈的CrCV烷基，其可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基。"d-Cr烷氨基"是指被上文中定義的CVQ-烷基取代的氨基。"(二-d-cv烷基)氨基"是指被上文中定義的d-cv烷基雙取代的氨基。"鹵代-d-cv烷基"是指被一個(gè)或多個(gè)卣素原子(優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)鹵素原子，優(yōu)選氟原子或氯原子)取代的上文中定義的d-cv烷基。"羥基-d-C4-烷基"是指被一個(gè)或多個(gè)羥基(優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)羥基基團(tuán))取代的上文中定義的d-C4-烷基。"C廣CV烷氧基"指直鏈或支鏈的C廣Cr烷氧基，可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。"d-Cr烷硫基"指直鏈或支鏈的C廣C4-烷硫基，可以是甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基或叔丁硫基。一方面，本發(fā)明提供了藥物，該藥物單獨(dú)地或共同地包含(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物，它們同時(shí)、依次或分別給藥用于治療炎性或阻塞性氣道疾病o格隆銨鹽包括格隆溴銨，也稱為甘羅溴銨，它是眾所周知的有效的抗毒萆堿劑。更具體來講，它可抑制乙酰膽堿與M3毒蕈堿受體結(jié)合，從而抑制支氣管收縮。格隆溴銨是四級(jí)銨鹽。適宜的抗衡離子是藥學(xué)上可接受的抗衡離子，例如包括氟離子、氯離子、溴離子、碘離子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、三氟乙酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、檸檬酸根、酒石酸根、蘋果酸根、馬來酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、對(duì)氯苯甲酸根、二苯基乙酸根或三苯基乙酸根、鄰羥基苯曱酸根、對(duì)羥基苯曱酸根、1-羥基萘-2-甲酸根、3-羥基萘-2-甲酸根、曱磺酸根和M酸根。它的溴化鹽，即溴化3-(環(huán)戊基-羥基苯乙酰基)氧基-l，l-二曱基-吡咯烷錯(cuò)鹽，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>它可用美國專利US2956062中描述的方法制備。格隆溴銨有兩個(gè)手性中心，因此存在四種異構(gòu)體形式，即溴化(3R，2，R)-、(3S，2，R)-、(3R，2，S)-和(3S，2，S)-3-(環(huán)戊基-羥基苯乙酰基)氧基卜l，l-二甲基-吡咯烷錯(cuò)鹽，如在美國專利US6307060和US6，613，795的說明書中所述。將這些專利說明書的內(nèi)容在此引入作為參考。本發(fā)明包括使用一種或多種這些異構(gòu)體形式，尤其是3R，2，S異構(gòu)體、3R，2，R異構(gòu)體或2S，3，R異構(gòu)體，因此包括單一異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體的混合物或外消旋物，尤其是溴化(3S，2，R/3R,2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基-l,l-二曱基-吡咯烷錯(cuò)鹽。式I化合物及其制備方法公開在國際專利申請(qǐng)WO02/00679中，將其內(nèi)容引入文中作為參考。這些化合物在治療有效劑量時(shí)顯示出令人吃驚地低的系統(tǒng)副作用，并且有長的作用時(shí)間，有可能一天只需用藥一次。在一個(gè)實(shí)施方案中，T是雜環(huán)芳香基團(tuán)，其具有含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子的五元雜環(huán)。該雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的，所述取代基選自卣素、d-C4-烷基、面代-d-C4-烷基、d-Cr烷氧基、CrCV烷硫基、氰基或羥基-d-C4-烷基，并且該雜環(huán)任選稠合至苯環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)芳香基團(tuán)包括如下那些雜環(huán)芳香基團(tuán)其中所述雜環(huán)在環(huán)中含有一個(gè)氮原子、氧原子或硫原子，或者在環(huán)中含有一個(gè)氧原子和一個(gè)或兩個(gè)氮原子，或者在環(huán)中含有一個(gè)硫原子和一個(gè)或兩個(gè)氮原子，尤其是吡咯、呋喃、噻吩、嗜、唑、異^惡唑、咪唑、吡唑、呋咱、噻唑或噻二唑環(huán)。特別優(yōu)選的雜芳香基團(tuán)是任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基基團(tuán)，所述取代基選自鹵素(尤其是氯或溴)、d-Q-烷基(尤其是甲基或乙基)、鹵代-CVC4-烷基(尤其是三氟甲基)、d-Cr烷氧基(尤其是甲氧基)、CrCV烷硫基(尤其是甲疏基)、氰基或羥基-Q-C4-烷基(尤其是羥甲基)；任選被一個(gè)或兩個(gè)d-Cr烷基基團(tuán)取代的異哺唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑或噻二唑基基團(tuán)；和苯并呋喃基、苯并噻吩基和苯并呋咱基基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施例中，T是雜環(huán)芳香基團(tuán)，其具有含有一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)雜原子(優(yōu)選氮)的六元雜環(huán)，該雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選一、二或三個(gè))取代基取代的，所述取代基選自面素、氰基、羥基、crc4-酰氧基、氨基、d-0烷^J^、二-(d-CV烷基)氨基、d-CV烷基、羥基-d-C4-烷基、囟代-d-C4-烷基、d-Q-烷氧基或d-Cr烷硫基，并且該雜環(huán)任選稠合至苯環(huán)。優(yōu)選的此類雜環(huán)芳香基團(tuán)包括如下那些雜環(huán)芳香基團(tuán)其中所述雜環(huán)基在環(huán)中有一個(gè)或兩個(gè)氮原子，尤其是吡啶、嘧啶、吡嚷或噠,環(huán)。特別優(yōu)選的雜環(huán)芳香基團(tuán)是任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡咬基、嘧咬基和吡嗪基基團(tuán)，所述取代基選自囟素(特別是氯)或d-CV烷基(特別是甲基或正丁基)。在式I化合物中，皮質(zhì)甾類環(huán)系的16位處的標(biāo)明的甲基可以是a或(3構(gòu)型的。16-a-甲基化合物是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的式I化合物是如下式I化合物其中標(biāo)明的16-曱基基團(tuán)為a構(gòu)型的，并且T是5-甲基-2-噻吩基、N-曱基-2-吡咯基、環(huán)丙基、2-呋喃基、3-曱基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-異"惡唑、3，5-二甲基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二甲氨基)苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-處咬基、4-嘧啶基或5-甲基-2-吡嗪基；或者標(biāo)明的16-甲基是P構(gòu)型的，且R是環(huán)丙基。特別優(yōu)選的式I化合物是3-曱基-噻吩-2-甲酸(68，9議,108，118，138，1611，1711)-9-氯-6-氟-11-羥基-17-甲氧基羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14，15，16，17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并[a菲-17-基酯，結(jié)構(gòu)式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中T含有堿性基團(tuán)的式I化合物能夠形成酸加成鹽，特別是藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。式I化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽包括無機(jī)酸和有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無機(jī)酸例如為氫卣酸(如氫氟酸、鹽酸、氬溴酸或氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所述有機(jī)酸例如為脂肪族單羧酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羥基酸(如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸)、二羧酸(如馬來酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(如苯甲酸、對(duì)氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸)、芳香族羥基酸(如鄰羥基苯曱酸、對(duì)羥基苯曱酸、l-羥基萘-2-曱酸或3-羥基萘-2-曱酸)和磺酸(如曱磺酸或^t酸)。這些鹽可由式I化合物通過已知的成鹽方法制備。上文所述的(即含有單獨(dú)或混合形式的(A)和(B)的)藥物或藥物組合物的給藥優(yōu)選通過吸入法進(jìn)行，即(A)和(B)或它們的混合物以可吸入的形式存在。藥物的可吸入的形式可以是例如，可霧化的(atomizable)組合物，如包含活性成分、即單獨(dú)或混合物形式的(A)和(B)在拋射劑中的溶液或分散體的氣霧劑；或者可噴霧的(nebulisable)組合物，該組合物包含活性成分在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的溶液或分散體。例如，藥物的可吸入形式可以是包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)和(B)的混合物的氣霧劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，可吸入形式是包含在水性、有機(jī)或水/有機(jī)介質(zhì)中的(A)和(B)的分散體的可噴霧組合物。適宜作為所述藥物的可吸入形式的氣霧劑組合物可以包含活性成分在拋射劑中的溶液或分散體，拋射劑可從本領(lǐng)域公知的任何一種拋射劑中選擇。適宜的此類拋射劑包括烴類如正丙烷、正丁烷或異丁烷，或者兩種或多種上述烴的混合物；和鹵代烴類，如氯和/或氟代的曱烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷，例如二氯二氟甲烷(CFC-12)、三氯氟曱烷(CFC-ll)、1，2-二氯-l，l，2，2-四氟乙烷(CFC-114)，或者特別是1，1，1，2-四氟乙烷(CFC-134a)、1，1，1，2，3,3，3-七氟丙烷(HFA-227)、二氟氯曱烷(HCFC-22),或者兩種或多種上述卣代烴的混合物。當(dāng)活性成分以混懸液形式存在于拋射劑中時(shí)，即當(dāng)它以分散在拋射劑中的微:粒形式存在時(shí)，氣霧劑組合物還可包含潤滑劑和表面活性劑，其可選自本領(lǐng)域已知的潤滑劑和表面活性劑。其它適當(dāng)?shù)臍忪F劑組合物包括無表面活性劑或基本無表面活性劑的氣霧劑組合物。以拋射劑的重量計(jì)，氣霧劑組合物可以包含最多約5%(重量)，例如0.0001-5%、0.001-5%、0.001-3%、0.001-2%、0.001-1%、0.001-0.1%或者0.001-0.01%,但優(yōu)選0.01-0.5%(重量)的活性成分。當(dāng)潤滑劑和表面活性劑存在時(shí)，其量最多可以分別占?xì)忪F劑組合物重量的5%和0.5%。氣霧劑組合物還可包含共溶劑(例如乙醇)，其量最多可為氣霧劑組合物重量的30%，該組合物尤其用于從加壓的定量吸入裝置中給藥。氣霧劑組合物還可包含填充劑例如糖，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其量可例如高至組合物重量的20%，通常為0.001%到1%。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，所述藥物的可吸入形式是干粉，即(A)和(B)存在于干粉中，所述干粉包含^t粉化的(A)和(B)，并任選含有至少一種微粒形式的藥學(xué)上可接受的載體，所述載體可以是一種或多種已知的可作為藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)，優(yōu)選選自已知的在干粉吸入組合物中作為載體的物質(zhì)，例如糖類，包括單糖、二糖、多糖和糖醇，如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、淀粉、右旋糖苷、甘露醇或山梨醇。特別優(yōu)選的載體是乳糖，例如乳糖一7jc合物或無水乳糖。干粉可以以單位劑量的形式被包含在膠嚢例如明膠或塑料膠嚢中或泡罩(blisters)(例如鋁或塑料泡罩)中，用于干粉吸入裝置，該裝置可以是單劑量或多劑量裝置，優(yōu)選在劑量單位中，(A)和/或(B)及載體的量可以使每個(gè)膠嚢的粉末總重量為5mg-50mg?；蛘撸蓪⒏煞壑糜诙鄤┝扛煞畚胙b置的儲(chǔ)庫中，所述裝置每動(dòng)作一次可釋放(deliver)例如3-25mg的干粉。在微粉化的藥物的微粒形式以及其中至少一種活性成分以微粒形式存在的氣霧劑組合物中，活性成分可具有最高約10nm的平均粒徑，例如0.1-5nm,優(yōu)選l-5jLim。如果有微粒狀栽體存在時(shí)，其通常具有最高至500pm的最大粒徑，優(yōu)選最高至400nm，通常具有40-300pm，例如50-250|im的平均粒徑?；钚猿煞值牧６却笮?，及干粉組合物中存在的微粒狀載體的粒度大小，可用常M^的方法減小到期望的水平，例如通過在氣流粉碎機(jī)、球磨機(jī)或振蕩粉碎機(jī)中碾碎、過篩、微量沉淀、噴霧干燥、冷凍干燥或從常用溶劑或超臨界介質(zhì)中受控結(jié)晶。可吸入的藥物可以用適于可吸入形式的吸入裝置給藥，這樣的裝置在本領(lǐng)域是眾所周知的。因此，本發(fā)明也提供了藥物產(chǎn)品，其包含上文中所述的可吸入形式的如上所述的藥物或藥物組合物以及一種或多種吸入裝置。另一方面，本發(fā)明提供了吸入裝置，或一套的兩個(gè)或多個(gè)吸入裝置，所述裝置包含上文中所述的可吸入形式的藥物或藥物組合物。當(dāng)活性成分的可吸入形式是氣霧劑組合物時(shí)，吸入裝置可以是帶有適于釋放定量劑量(例如10-100pl，如25-50pl組合物)的岡門的氣霧劑小瓶，即被稱為定量劑量吸入器的裝置。適當(dāng)?shù)拇祟悮忪F劑小瓶和在壓力下向其中加入氣霧劑組合物的方法是吸入治療領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。例如，氣霧劑組合物可從^t包裹的罐中給藥，例如在EP-A-0642992中所描述的那樣。當(dāng)活性成分的可吸入形式是可噴霧的水性、有機(jī)或水性/有機(jī)分散體時(shí)，吸入裝置可以是已知的噴霧器，例如常規(guī)的氣動(dòng)噴霧器如空氣噴射噴霧器或超聲噴霧器，其可含有例如1-50ml，通常為l-10ml的分散體；或者是手持式噴霧器，有時(shí)指軟霧(softmist)或軟噴霧(softspary)吸入器，例如電子控制裝置如AERx(Aradigm，美國)或Aerodose(Aerogen),或機(jī)械裝置如RESPIMAT(BoehringerIngelheim)噴霧器，與普通噴霧器相比，其允許使用更小的噴霧體積，例如10-100pl。當(dāng)活性成分的可吸入形式是微粉化的微粒形式時(shí)，吸入裝置可以是，例如，適于從包含劑量單位的(A)和/或(B)的干粉的膠嚢或泡罩中釋放千粉的吸入裝置，或者所述吸入裝置可以是多劑量干粉吸入(MDDPI)裝置，該裝置適于每動(dòng)作一次釋放例如3-25mg的包含劑量單位的(A)和/或(B)的干粉。干粉組合物優(yōu)選包含稀釋劑或栽體，例如乳糖，和有助于防止由于潮濕引起產(chǎn)品性能退化的化合物，例如硬脂酸鎂，通常為0.05-2.0%。適宜的此類干粉吸入裝置是眾所周知的。例如，用于釋放膠嚢化形式的干粉的適宜裝置描述在US3991761中，而適宜的MDDPI裝置包括描述在WO97/20589和WO97/30743中的那些。本發(fā)明的藥物優(yōu)選為包含(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物的混合物的藥物組合物，并優(yōu)選含有至少一種如上所述的藥學(xué)上可接受的載體。格隆銨鹽和式I化合物的重量比通常可以為2:1至1:2000，例如1:1至1:1000，1:2至1:100，或1:5至1:50。更通常，該比例為1:10至1:25，例如1:15至1:25。兩種藥物可以以同樣的比例分別給藥。該比例最接近整數(shù)的具體實(shí)例包括1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24和1:25。用于吸入的(A)格隆銨鹽、特別是溴化鹽的適宜的日劑量可以是10-2000jig，優(yōu)選20-1000特別是20-800jig，例如30-500]ug。用于吸入的(B)式I化合物的適宜的日劑量可以是50-2000pg，例如100-2000pg、100-1600ng、100-1000嗎或者100-800|iig，優(yōu)選200-500嗎，如200-楊ng。用于吸入的(A)格隆銨鹽、特別是溴化鹽的適宜的單位劑量可以是10-2000ng，優(yōu)選20-1000|Lig，特別是20-800ng，例如30-500pg。用于吸入的(B)式I化合物的適宜的單位劑量可以是50-2000jjg，例如100-2000jig、100-1600嗎、100-1000fig或者100-800(ig，優(yōu)選200-500jng，如200-400(ig。根據(jù)上述的日劑量，單位劑量可以每天一次或兩次給藥。單次劑量是優(yōu)選的，因?yàn)檫@方便患者且易于遵從。所用的(A)和(B)的精確劑量當(dāng)然將根據(jù)治療的病癥、患者和吸入裝置的效率而定。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是在膠嚢中的包含如上所述的單位劑量的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物的干粉形式的藥物組合物，例如對(duì)于從單一膠嚢吸入器中吸入而言，膠嚢適宜地包含單位劑量的(A)格隆銨鹽和單位劑量的(B)式I化合物，及上文中所述的藥學(xué)上可接受的載體，其量可使每個(gè)膠嚢中的干粉總重量在5-50mg之間，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是藥物組合物，該藥物組合物是用于從多劑量干粉吸入器的儲(chǔ)庫中給藥的干粉，該多劑量干粉吸入器適于每動(dòng)作一次釋放例如3-25mg的包含單位劑量的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物的粉末。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物是藥物組合物，該藥物組合物是包含在如上所述的拋射劑中的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物，及任選的如上所述的表面活性劑和/或填充劑和/或共溶劑例如乙醇，用于從每動(dòng)作一次適于釋放一定量包含單位劑量的(A)格隆銨鹽和單位劑量的(B)式I化合物、或者單位劑量的(A)的確知部分(knownfraction)和單位劑量的(B)式I化合物的確知部分的定量劑量吸入器中給藥。所以，例如，如果吸入器每動(dòng)作一次釋放單位劑量的一半量的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物，那么就可通過對(duì)吸入器動(dòng)作兩次施用單位劑量。根據(jù)上述，本發(fā)明還提供了藥盒，該藥盒包含單獨(dú)的單位劑型中的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物，所述的劑型適于給藥有效量的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物。所述的藥盒還適宜地包含一個(gè)或兩個(gè)吸入裝置，其用于(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物給藥。例如該藥盒可包含一個(gè)或多個(gè)適于從膠嚢中釋放干粉的干粉吸入裝置，以及包含含有劑量單位的(A)格隆銨鹽的干粉的膠嚢和包含含有劑量單位的(B)式I化合物的干粉的膠嚢。在另一個(gè)實(shí)例中，藥盒可包含在其儲(chǔ)庫中包含含有(A)格隆銨鹽的干粉的多劑量干粉吸入裝置和在其儲(chǔ)庫中包含含有(B)式I化合物的干粉的多劑量干粉吸入裝置。在另一個(gè)實(shí)例中，藥盒可包含含有在拋射劑中的氣霧劑的定量吸入器，該氣霧劑含有(A)格隆銨鹽；和含有在拋射劑中的氣霧劑的定量吸入器，該氣霧劑含有(B)式I化合物。本發(fā)明的藥物在治療炎性或阻塞性氣道疾病中是有優(yōu)勢的，顯示了高效的支氣管舒張和抗炎性質(zhì)。例如，與單獨(dú)使用皮質(zhì)甾類治療所需要的劑量相比，用本發(fā)明的聯(lián)合治療可以減少達(dá)到特定治療效果所需要的皮質(zhì)甾類的劑量，因此能夠減少不希望的副作用。具體來講，這些聯(lián)合治療，特別是當(dāng)(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物在同一組合物中時(shí)，有利于達(dá)到高效的抗炎作用，這樣，當(dāng)(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物混合使用時(shí)可減少達(dá)到特定抗炎效果所需要的皮質(zhì)甾類的量，因此減少由于反復(fù)暴露于與治療氣道炎癥和栓塞疾病有關(guān)的皮質(zhì)甾類下所產(chǎn)生的不希望的副作用的風(fēng)險(xiǎn)。另外，利用本發(fā)明的組合，可以制備快速起效且作用時(shí)間長的藥物。另夕卜，利用此類聯(lián)合治療，可以制備顯著改善肺功能的藥物。在另一方面，利用本發(fā)明的聯(lián)合治療，可以制備有效控制氣道炎癥和栓塞疾病或減少這類疾病惡化的藥物。在另一方面，利用包含(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物的本發(fā)明組合物，可以制備減少或消除用短效急救藥物如沙丁胺醇和特布他林治療的需求的藥物。因此，本發(fā)明組合物有利于用單一藥物治療栓塞性或炎性氣道疾病。根據(jù)本發(fā)明，炎性或阻塞性氣道疾病的治療可以是對(duì)癥治療或預(yù)防性治療。本發(fā)明適用的炎性或阻塞性氣道疾病包括無論任何類型或起因的哮喘，包括內(nèi)源性(非過敏性)哮喘和外源性(過敏性)譯喘、輕度哞喘、中度哞喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、鍛煉誘發(fā)的啤喘、職業(yè)性哞喘、細(xì)菌感染誘發(fā)的哮喘。哮喘治療也應(yīng)理解為包括對(duì)例如年齡小于4或5歲的個(gè)體的治療，所述個(gè)體呈現(xiàn)哮鳴癥狀并被診斷為或可診斷為"哮喘嬰兒"，這是一種已確定的在醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類型并且現(xiàn)在通常被看作是初期或早期哞喘癥(為了方便，這種特殊哮喘病癥被稱為"哮喘嬰兒綜合征")。在治療哞喘中，預(yù)防效力可通過癥狀發(fā)作(例如急性津喘或支氣管收縮的發(fā)作)的頻率和嚴(yán)重性的降低、肺功能的改善或氣道高反應(yīng)性的改善來證實(shí)。它也可通過對(duì)其它對(duì)癥治療的需要減少來證實(shí)，所述對(duì)癥治療即癥狀發(fā)作時(shí)用來或旨在限制或制止癥狀發(fā)作的治療例如抗炎藥(例如皮質(zhì)類固醇)或支氣管擴(kuò)張劑。在哞喘中的預(yù)防益處在易于出現(xiàn)"晨降"的個(gè)體中特別明顯。"晨降"是一種公認(rèn)的哞喘綜合征，在很大比例的哮喘患者中是常見的，其特征在于在例如大約早上4-6點(diǎn)，即通常在遠(yuǎn)離任何先前施用的癥狀性哞喘治療的時(shí)間的哮喘發(fā)作。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病和病癥包括急性肺損傷(ALI)、成人或急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺疾病(COPD、COAD、COLD)，包括慢性支氣管炎和肺氣肺、支氣管擴(kuò)張、由其它藥物治療特別是其它吸入藥物治療導(dǎo)致的氣道高反應(yīng)性惡化。本發(fā)明適用的其它炎性或阻塞性氣道疾病包括無論什么類型或起因的塵肺(一種炎癥性、通常是職業(yè)性的肺疾病，通常伴有氣道阻塞，無論漫性或急性，由反復(fù)吸入灰塵引起)，包括例如礬土肺、碳末肺、石棉肺、石末沉著病、鴕鳥毛塵肺(ptilosis)、肺4失末沉著病、矽肺、煙塵肺和棉塵肺。本發(fā)明的藥物另外可包含一種或多種共治療劑例如抗炎藥、支氣管舒張藥、抗組胺藥、解充血藥或鎮(zhèn)咳藥的藥物物質(zhì)，特別是用于治療如上文中所述的氣道松塞性或炎性疾病，例如作為這些藥物的治療活性增效劑，或作為減少這些藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。共治療劑包括A2A激動(dòng)劑、A2B拮抗劑、抗組胺劑、|3-2腎上腺素受體激動(dòng)劑、胱天蛋白酶抑制劑、LTB4拮抗劑、LTD4拮抗劑、PDE4抑制劑、粘液溶解劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(MMPi，s)、白三烯、抗生素、抗腫瘤藥、肽、疫苗、煙堿、彈性蛋白酶抑制劑和色甘酸鈉。適當(dāng)?shù)腁2A激動(dòng)劑包括描述在EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618、WO04/046083中的那些。適當(dāng)?shù)腁2B拮抗劑包括描述在WO02/42298和WO03/042214中的那些。適當(dāng)?shù)目菇M胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利溱、左西替利溱、對(duì)乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、二曱茚定(dimetinden)、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及描述在WO03/099807、WO04/026841、JP2004107299中的那些。適當(dāng)?shù)膒-2腎上腺素受體激動(dòng)劑包括舒喘靈(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅，尤其是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)、TA-2005、GSK159797和它們的藥學(xué)上可接受的鹽和WO(H)751M(將該文獻(xiàn)引入文中作為參考)中的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式的)，優(yōu)選該專利的實(shí)施例中的化合物，特別是下式所示的化合物H和其藥學(xué)上可接受的鹽，和WO04/16601中的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式的)以及EP147719、EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、US2005/0133417、US2005/5159448、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03〃2539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103、WO05/044787、WO05/058867、WO05/065650、WO05/066140和WO05/07908中的化合物。適當(dāng)?shù)碾滋斓鞍酌敢种苿?包括白細(xì)胞介素-IP轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑)包括公開在CA2109646、GB2,278,276、EP519748、EP547699、EP590650、EP628550、EP644197、EP644198、US5411985、US5416013、US5430128、US5434248、US5565430、US5585357、US5656627、US5677283、US6054487、US6531474、US20030096737、WO93/05071、WO93/14777、WO93/16710、WO94/00154、WO94/03480、WO94/21673、WO95/05152、WO95/35308、WO97/22618、WO97/22619、WO98/10778、WO98/11109、WO98/11129、WO98/41232、WO99/06367、WO99/65451、WO01/119373和WO03/32918中的那些。適當(dāng)?shù)腖TB4拮抗劑包括LY293U1、CGS025019C、CP誦195543、SC-53228、BIIL284、ONO4057、SB209247和描述在US5451700和WO04/108720中的那些。適當(dāng)?shù)腖TD4拮抗劑包括孟魯司特和扎魯司特。適當(dāng)?shù)腜DE4抑制劑例如西洛司特(ArifloGlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V畫11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶械(Arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD曙l2-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)、GRC3886(Oglemilast，Glenmark)，和描述在WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/39544、WO03/104204、WO03/104205、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607、WO04/037805、WO04/063197、WO04/103998、WO04/111044、WO05012252、WO05012253、WO05/013995、WO05/030725、WO05/030212、WO05/087744、WO05/087745、WO05/087749和WO05/0卯345中的那些。盡管(A)格隆銨鹽是抗毒萆堿劑，但本發(fā)明的藥物仍任選包含一種或多種其它的抗毒蕈堿劑，例如異丙托溴銨、氧托溴銨、塞托溴銨(tiotropiumsalts)、CHF4226(Chiesi)或描述在EP424021、US3714357、US5171744、US2005/171147、US2005/182091、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422、WO04/05285和WO05/077361中的那些。盡管(B)式I化合物是甾體，但本發(fā)明藥物仍任選包含一種或多種其它甾體，例如糖皮質(zhì)類固醇，如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、環(huán)索奈德，或描述在WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中的甾體；或非甾體類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，如描述在DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935、WO04/26248和WO05/05452中的那些。實(shí)施例本發(fā)明可由下述實(shí)施例闡明，其中所述的份(parts)是以重量計(jì)算的，除非有所說明。在實(shí)施例中，格隆溴銨是商業(yè)可得的外消旋物，但是也可以用描述在US2956062中的方法制備?；衔顱是3-甲基-噻吩-2-曱酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)-9-氯-6-氟-ll-羥基醫(yī)17-甲氧基-羰基-10,13，16-三曱基-3-氧代-6，7，8，9，10，ll，12，13，14,15,16，17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并[a菲-17基酯，其可用在WO02/00679中的描述的方法制備。實(shí)施例1適于從加壓的定量劑量吸入裝置的罐中釋放的氣霧劑組合物可通過混合下面表l中所列的成分來制備。將格隆溴銨和化合物B研磨到平均粒徑為1-5拜。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例2適于從描述在WO97/20589中的多劑量吸入器的儲(chǔ)庫中釋放的千粉可通過混合下面表2所列的成分來制備。將格隆溴銨和化合物B研磨至平均粒徑為1-5jLim。乳糖一7JC合物的粒徑小于300^rn。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實(shí)施例3適于從描述在WO97/20589中的多劑量吸入器的儲(chǔ)庫中釋放的干粉可如下制備將30份在氣流粉碎機(jī)中研磨至平均粒徑為1-5pm的格隆溴銨、250份用相似方法研磨至平均粒徑為1-5nm的化合物B和4720份粒徑小于300pm的乳糖一水合物混合。實(shí)施例4-92重復(fù)實(shí)施例3，但是所用成分的量如下面表3所示，而不是實(shí)施3中所用的量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實(shí)施例93-181重復(fù)實(shí)施例3,但所用活性成分的量如表3所示，而不是實(shí)施例3中所用的量，而且還包含0.5%(重量)的硬脂酸鎂。實(shí)施例182-270重復(fù)實(shí)施例3,但所用活性成分的量如表3所示，而不是實(shí)施例3中所用的量，而且還包含1.0%(重量)的硬脂酸鎂。實(shí)施例271制備適于在US3991761描述的膠嚢吸入器中使用的明膠膠嚢，每個(gè)膠囊包含千粉，所述干粉是通過將30pg在氣流粉碎機(jī)中研磨成平均粒徑1-5pm的格隆溴銨、250ng用同樣方法研磨成平均粒徑1-5nm的化合物B和24738pg微粒直徑小于300^un的乳糖單7JC合物混合得到的。權(quán)利要求1.藥物，該藥物單獨(dú)地或共同地包含同時(shí)、依次或分別給藥的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物其中T是在環(huán)系中包含3-15個(gè)原子的一價(jià)環(huán)狀有機(jī)基團(tuán)，其用于治療炎性或阻塞性氣道疾病。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物，該藥物是包含有效量的(A)和(B)的混合物和任選的至少一種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中格隆銨鹽是外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物，其中格隆銨鹽是單一的對(duì)映異構(gòu)體。5.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥物，其中格隆銨鹽是格隆澳按》6.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物，其中格隆銨鹽是溴化(3S，2，R)-3-(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基-l，l-二甲基吡咯烷錯(cuò)鹽或者溴化(3R，2，R)-3-(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基卜l，l-二甲基吡咯烷镥鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求3的藥物，其中格隆銨鹽是溴化(3S，2，R/3R，2，S)-3-[(環(huán)戊基-羥基苯乙?；?氧基-l，l-二曱基吡咯烷錨鹽。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的化合物的藥物，其中(B)是式I化合物，在式I中，T是包含含有選自氮、氧和硫的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)環(huán)雜原子的五元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的，所述取代基選自卣素、C廣C4-烷基、卣代-C廣CV烷基、C廣C4-烷氧基、C廣C4國烷硫基、氰基或羥基-d-C4-烷基，并且所述雜環(huán)任選地稠合至苯環(huán)。9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任意一項(xiàng)的化合物的藥物，其中化合物(B)是式I化合物，在式I中，T是包含含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子的六元雜環(huán)的雜環(huán)芳香基團(tuán)，所述雜環(huán)是未取代的或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的，所述取代基選自g素、氰基、羥基、d-CV酰氧基、氨基、C廣C4-烷氨基、二-(C廣C4-烷基)氨基、C廣Cr烷基、羥基-C廣C4-烷基、鹵代-C廣CV烷基、d-CV烷氧基或C廣CV烷硫基，并且所述雜環(huán)任選地稠合至苯環(huán)。10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中的任意一項(xiàng)的化合物的藥物，其中(B)是式I化合物，在式I中，T是5-曱基-2-噻吩基、N-曱基-2-吡咯基、環(huán)丙基、2-呋喃基、3-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、5-曱基-3-異喁唑基、3，5-二曱基-2-噻吩基、2，5-二甲基-3-呋喃基、4-甲基-2-呋喃基、4-(二曱氨基)苯基、4-曱基苯基、4-乙基苯基、2-吡咬基、4-嗜啶基或5-甲基-2-吡*基，或者標(biāo)明的16-曱基基團(tuán)是P構(gòu)型的，且R是環(huán)丙基。11.根據(jù)權(quán)利要求8或10的化合物的藥物，其中(B)是3-甲基-噻吩-2-曱酸(6S，9R，10S，llS，13S，16R，17R)國9-氯-6-氟-ll畫羥基-17畫甲氧羰基-10，13，16-三甲基-3-氧代-6，7，8，9，10,11，12，13，14,15，16，17-十二氫-3H-環(huán)戊二烯并[a菲-17-基酯。12.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥物，該藥物是可吸入形式的，并且是(i)氣霧劑，該氣霧劑包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)和(B)的混合物；(ii)組合，該組合是包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(A)的氣霧劑與包含在拋射劑中的溶液或分散體形式的(B)的氣霧劑的組合；(iii)可噴霧組合物，該可噴霧組合物包含在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的(A)和(B)的分散體；或(iv)組合，該組合是在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的(A)的分散體與在水性、有機(jī)或水性/有機(jī)介質(zhì)中的(B)的分散體的組合。13.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的藥物，其中(A)和(B)以可吸入形式的干粉存在，所述干粉包含微粉化的(A)和(B)以及任選至少一種微粒狀的藥學(xué)上可接受的載體。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的藥物，其中(A)和(B)的平均粒徑最高為10(xm。15.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)的藥物，該藥物是在膠嚢中的千粉，所述膠嚢包含單位劑量的(A)、單位劑量的(B)和藥學(xué)上可接受的載體，并且它們的量使每個(gè)膠嚢中的千粉總重為5-50mg;或氣霧劑，該氣霧劑包含在拋射劑中的(A)和(B)，及任選的表面活性劑和/或填充劑和/或共溶劑，其用于從定量劑量吸入器中給藥，所述吸入器每動(dòng)作一次適于釋放一定量的包含單位劑量的(A)和單位劑量的(B)，或者單位劑量(A)的確知部分和單位劑量(B)的確知部分的氣霧劑。16.根據(jù)任意一項(xiàng)前述權(quán)利要求的藥物，其中(A)和(B)的重量比為2:1至1:2000。17.在權(quán)利要求1、3、4、5、6和7中的任意一項(xiàng)中所定義的(A)和在權(quán)利要求1、8、9、10和11中的任意一項(xiàng)中所定義的(B)式I化合物在制備通過同時(shí)、依次或分別給藥(A)和(B)來聯(lián)合治療炎性或阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。18.權(quán)利要求1、3、4、5、6和7中的任意一項(xiàng)中所定義的(A)和權(quán)利要求1、8、9、10和11中的任意一項(xiàng)中所定義的(B)式I化合物在制備通過同時(shí)、依次或分別給藥(A)和(B)來聯(lián)合治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病的藥物中的用途。19.藥盒，該藥盒包含在單獨(dú)的單位劑型中的權(quán)利要求1、3、4、5、6和7中的任意一項(xiàng)中所定義的(A)和權(quán)利要求1、8、9、10和11中的任意一項(xiàng)中所定義的(B)式I化合物，以及一個(gè)或多個(gè)用于(A)和(B)給藥的吸入裝置，所述劑型適于給藥有效量的(A)和(B)。20.藥物，該藥物單獨(dú)地或共同地包含用于在治療炎性或阻塞性氣道疾病中同時(shí)、依次或分別給藥的如權(quán)利要求1所定義的(A)格隆銨鹽和(B)式I化合物，其基本如文中任何一個(gè)實(shí)施例所述。全文摘要本發(fā)明涉及包含(A)抗毒蕈堿劑和(B)皮質(zhì)甾類的藥物，其用于治療炎性或阻塞性氣道疾病。文檔編號(hào)A61K31/58GK101309684SQ200680042953公開日2008年11月19日申請(qǐng)日期2006年11月20日優(yōu)先權(quán)日2005年11月21日發(fā)明者B·翰貝爾林,S·P·科林伍德申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司