專利名稱：：含有唾液誘生劑的口服組合物的制作方法含有唾液誘生劑的口服組合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含有活性成分和唾液誘生劑的口服組合物。這些組合物可用于制造常規(guī)不必用水給藥的劑型。發(fā)明背景旨在口服給藥的藥物通常有例如片劑、膠囊、丸劑、錠劑或顆粒劑的固體形式。片劑可以整體吞服、在口中咀嚼或在口腔中溶解?？删捉榔瑒┩ǔＳ砂钚运幬锏念w粒和其它無活性成分(賦形劑)混合而制成，但常用于給藥的片劑不適合整體吞服。就可咀嚼片劑而言，咀嚼動作有助于破碎片劑顆粒使藥片崩解，從而可提高消化道的吸收率。常采用可咀嚼片劑來改進兒童和老年患者的服藥。已進行了各種嘗試來改善藥物顆粒的質(zhì)地以防止它們在吞咽時粘著于口腔粘膜。例如，W088/06893公開了一種包含活性物質(zhì)和在水載體中能在顆粒周圍形成粘性介質(zhì)的膠凝或溶脹劑的口服組合物。這種組合物的缺點是在咽下前必須先用水崩解成液體懸液以易于快速吞咽該組合物而無需咀嚼。美國專利號6,709,678用水合性聚合物和唾液增進劑包衣顆粒而克服了服藥前必須將制劑懸浮于水載體中的需要。需要一種吞咽時能有效增加唾液產(chǎn)生因此無需飲水的口服劑型，從而提高這類劑型的可吞咽性。發(fā)明概述本發(fā)明提供了如權(quán)利要求書中所述的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明，可用唾液誘生劑來制造各種形式的具有立即釋放性能的藥物制劑。誘發(fā)唾液量增加不僅能幫助吞咽所述劑型，而且無須用水即可方便地吞咽。發(fā)明詳述相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可根據(jù)本文的描述最大程度地利用本發(fā)明。以下具體實施方式僅是說明性的，而不以任何方式限制本發(fā)明的其余部分。除非另有指明，本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本發(fā)明所述領(lǐng)域普通技術(shù)人員共同理解的相同含義。同樣，本文所提到的所有出版物、專利申請、專利和其它參考文獻均以其全文納入作參考。除非另有說明，本文中用的所有百分比均以重量計。除非另有指明，本文提供的所有范圍還明確包括由該范圍二端點內(nèi)所有數(shù)字構(gòu)成的所有范圍組合。本文所用的"澆注成型模具"指形成所需形狀和大小的劑型的方法，其中將液體或流動態(tài)形式的可流動材料注入模具中，然后通過改變溫度(正向或負向)使之在模具中固化，然后從模具中取出。相反，本文所用的"壓制"指形成所需形狀和大小的劑型的方法，其中通過加壓將材料在沖壓機兩表面之間壓制成片劑，然后取出。本文所用某部分的"外表面"指包括完整劑型一部分外表面的表面。本文所用的術(shù)語"基本上覆蓋"或"基本上連續(xù)的"指所述包衣總體上連續(xù)覆蓋了(藥物)核心或基層的整個表面，使之幾乎不暴露出任何活性成分或基層。本文所用的術(shù)語"唾液誘生劑"指一種無味化合物，其唾液誘生值至少約為10%，如至少約為12%或至少約為16%或至少約為18%，其基本上不含有以下水溶性組分a)水溶性酸如酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、延胡索酸和抗壞血酸；b)水溶性鹽如氯化鈉或鉀、酒石酸氫鈉或氫鉀、檸檬酸氫鈉或抗壞血酸鈉；和C)具有滲透作用的水溶性物質(zhì)如葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、甘露醇；山梨糖醇、麥芽糖醇及它們的混合物。"基本上不含有"指產(chǎn)生的制劑中這類水溶性組分的含量少于約0.1%，如少于約0.5%或少于約0.01%或少于0.001%。合適的唾液誘生劑的例子包括但不限于那些無味的毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑如匹羅卡品和商品名"SN12011"由IFF銷售的化合物；(K5粘合劑如芳基烷基胺，其中所述垸基具有約1-8個碳原子，g卩，例如N，N-二取代苯基垸基胺，其中所述垸基具有約1-8個碳原子和N,N-二取代-2-苯基環(huán)丙基胺；螺氧硫雜環(huán)戊烷-奎寧環(huán)(spirooxathiolane-quinnuclidine);賽菊芋長管根(Heliopsislongpipesroot);膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。本文所用的"無味"指基本上不含或者基本上感受不到香味、甜味、咸味、苦味或酸味。本文所用的"唾液誘導(dǎo)值"是使用者消費含有用實施例3所述檢測方法測定可能是唾液誘生劑化合物的劑型后，與類似消費含有相同成分但不含該化合物的片劑的使用者相比，經(jīng)過約30秒，如經(jīng)過約1分鐘或約3分鐘或約5分鐘，吞咽此片劑或從使用者口腔中取出該藥片后，其口腔中所額外分泌的唾液量，以百分比表示。本文所用的"甜味指數(shù)"是用來描述所述劑型與蔗糖相比的甜味水平的術(shù)語。定義為標(biāo)準(zhǔn)品蔗糖具有甜味指數(shù)1。例如，多種己知甜味化合物的甜味指數(shù)列表如下:山梨糖醇0.54-0.7右旋糖0.6甘露醇0.7蔗糖1.0高果糖玉米糖漿55%1.0木糖醇1.0果糖1.2-1.7環(huán)磺酸鹽30阿斯巴特180丁磺胺K200糖精300三氯蔗糖600踝蛋白2000—3000在一實施方式中，本發(fā)明劑型的甜味指數(shù)可小于約0.6。添加甜味劑可將該劑型的甜味提高到至少約0.9，如至少約l.O，比方說至少約1.5，或至少約2.0。本文所用的術(shù)語"劑型"應(yīng)用于設(shè)計的咀嚼劑或可保留在服用者口中的任何可攝食形式，與設(shè)計的攝食時可立即吞咽的形式相反。合適的可攝食制劑的例子包括但不限于固體、包含液體、粉末或固體核心的劑型；可咀嚼或可口腔崩解的片劑；薄膜條；口香糖片(gummitablet);泡騰片(foamtablet);和包衣和/或顆粒基質(zhì)中含有唾液誘生劑的包衣顆粒。在一實施方式中，劑型是設(shè)計的含有具體預(yù)定量(即劑量)某種成分，例如下面定義的活性成分的固體、半固體或液體組合物。合適的劑型可以是藥學(xué)上的藥物遞送系統(tǒng)，包括口服給藥、含服給藥或粘膜遞送；或者是用于遞送礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)制品、口腔護理劑、調(diào)味劑等的組合物。在一實施方式中，本發(fā)明的劑型可以是固體；然而，他們可以含有液體或半固體組分。在另一實施方式中，所述劑型是用于將藥物活性成分遞送到人胃腸消化道的口服給藥系統(tǒng)。在又一實施方式中，所述劑型是含有藥學(xué)上無活性成分的口服"安慰劑"系統(tǒng)，所述劑型設(shè)計成具有相同外觀的具體藥物活性劑型，例如用作臨床研究的對照以檢測，例如具體藥物活性成分的安全性和有效性。本文所用的"活性成分"包括，例如，藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)制品、口腔護理劑、調(diào)味劑及它們的混合物。合適的藥物包括鎮(zhèn)痛藥、消炎劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、麻醉藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染藥、抗病毒藥、抗凝血藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、抗氣脹藥、抗真菌藥、鎮(zhèn)痙劑、食欲抑制劑、支氣管擴張藥、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、解充血藥、利尿劑、祛痰劑、胃腸藥、偏頭痛制劑、暈動病制劑、粘液溶解藥、肌肉松弛藥、骨質(zhì)疏松制劑、聚二甲基硅氧垸、呼吸劑、安眠藥、尿路藥及它們的混合物。合適的口腔護理劑包括口氣清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、腐牙抑制劑、局部麻醉劑、粘膜保護劑等。合適的調(diào)味劑包括薄荷醇、椒薄荷、薄荷香味劑、水果香味劑、巧克力、香草、泡泡糖香味劑、咖啡香味劑、利口酒香味劑和組合等。合適的胃腸劑例子包括蟻酸如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基碳酸鋁鈉；刺激性瀉藥，如比沙可啶、美鼠李皮、丹蒽醌、旃那、酚酞、蘆薈、蓖麻油，蓖麻毒蛋白油酸和去氫膽酸及它們的混合物；H2受體拮抗劑，如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替??；質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸細胞保護劑如硫糖鋁和米索前列醇；促胃腸運動劑如普盧卡必利，抗幽門螺旋桿菌抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；止瀉藥如地芬諾酯和洛哌丁胺；格隆溴銨；止吐藥如奧坦西隆，鎮(zhèn)痛藥如美沙拉嗪。本發(fā)明一實施方式中，所述活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西瞇替丁、普盧卡必利、地芬諾酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉嗪、鉍、蟻酸和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體及混合物。在另一實施方式中，所述活性成分可選自鎮(zhèn)痛藥、消炎藥和解熱藥如非甾體消炎藥(NSAID)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；芬那酸(fenamicacid)衍生物如甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；聯(lián)苯基苯酚(carbodylicacid)衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；和昔康如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一實施方式中，所述活性成分選自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、衍生物及組合。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述活性成分可選自對乙酰氨基酚、乙?；畻钏?、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體及混合物。在本發(fā)明的另一實施方式中，所述活性成分可選自偽麻黃堿、苯福林、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、愈創(chuàng)甘油醚、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、多西拉敏(doxilamine)、諾阿斯米唑、西替利嗪、苯佐卡因、其混合物和它們的藥學(xué)上可接受的鹽、酯、異構(gòu)體及混合物。在另一實施方式中，所述活性成分可以是哌甲酯、莫達非尼和適合于注意力缺陷型多動癥或注意力缺陷癥的其它活性藥物；奧昔布寧；斯仃菲爾(sidenefil);和環(huán)苯扎林。合適的聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲基硅氧垸和二甲硅油，它們公開于美國專利號4，906，478、5，275,822和6，103,260中，均以其全文納入本文作參考。本文所用的術(shù)語"二甲硅油"指聚二甲基硅氧垸大類，包括但不限于二甲硅油和二甲基硅氧烷。所述活性成分在本發(fā)明劑型中以治療有效量存在，此有效量是口服給藥能產(chǎn)生所需治療反應(yīng)的用量，不難由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。在確定這類用量時，如本領(lǐng)域所知，必須考慮給予的具體活性成分、該活性成分的生物利用度特性、給藥方案、患者的年齡和體重和其它因素。在一實施方式中，所述劑型包含至少約85重量％的活性成分。所述活性成分在此劑型中可以任何形式存在。例如，所述活性成分可以分子水平散布，如融化或溶解于此劑型中，或者可以是有包衣或無包衣的顆粒形式。如果所述活性成分是以顆粒形式，則這種顆粒(無論有包衣或無包衣)的平均粒徑通常約為1-2000微米。在一實施方式中，這種顆粒是平均粒度約為1-300微米的晶體。在又一實施方式中，所述顆粒是平均粒度約為50-2000微米，如約50-1000微米或約100-800微米的顆粒或丸藥。在某些實施方式中需要調(diào)節(jié)活性成分的釋放，所述活性成分可任選用已知的釋放調(diào)節(jié)性包衣包被。其優(yōu)點是提供了一種額外的工具來調(diào)節(jié)活性成分從所述劑型中的釋放模式。例如，所述劑型可以是含有一種或多種活性成分的包衣顆粒，如本領(lǐng)域所熟知，這種顆粒包衣具有調(diào)節(jié)釋放的功能。合適的用于顆粒的釋放調(diào)節(jié)性包衣的例子可見如美國專利號4，173，626;4,863，742;4，980，170;4，984，240;5,286，497;5，912，013;6，270,805和6，322，819中所述。也可采用市售的釋放調(diào)節(jié)活性成分。例如，本發(fā)明可采用經(jīng)凝聚方法用釋放調(diào)節(jié)性聚合物膠囊包裹的對乙酰氨基酚顆粒。這類凝聚-膠中包裹的對乙酰氨基酚可購自，例如，優(yōu)蘭美國公司(EurandAmerica,Inc.)或瑟卡公司(CircaInc)。如果所述活性成分具有令人不快的味道，而所述劑型在吞咽前需要先在口中咀嚼或崩解時，那么可采用本領(lǐng)域已知的遮味包衣來包被所述活性成分。合適的遮味包衣的例子描述可見例如美國專利號4，851，226;5,075,114;和5,489,436。將遮味包衣運用到劑型的合適方法是本領(lǐng)域已知的，包括但不限于流體床包衣法、凝聚法、復(fù)合凝聚法、噴霧干燥和噴霧冷卻法。也可用市售的遮味活性成分。例如，本發(fā)明可采用經(jīng)凝聚方法用乙基纖維素或其它聚合物膠囊包裹的對乙酰氨基酚顆粒。這種凝聚-膠中包裹的對乙酰氨基酚可購自優(yōu)蘭美國公司或瑟卡公司。所述活性成分通常與液體如水、胃酸、腸液等接觸時能夠溶解。在一實施方式中，所述活性成分的溶解特性符合含有該活性成分的立即釋放片劑的USP規(guī)范。在需要所述活性成分被吸收入動物體循環(huán)的實施方式中，所述活性成分應(yīng)能在接觸液體如水、胃液、小腸液等時溶解。在一實施方式中，所述活性成分的溶解特性符合含有該活性成分的立即釋放片劑的USP規(guī)范。例如，就對乙酰氨基酚片劑而言，USP24規(guī)定，配劑后在pH5.8的磷酸緩沖液中，用50轉(zhuǎn)/分的USP裝置2(槳)，在(攪拌)30分鐘內(nèi)至少應(yīng)釋放出該劑型所含的80%對乙酰氨基酚，對于布洛芬片劑而言，USP24規(guī)定，配制后在pH7.2的磷酸緩沖液中，用50轉(zhuǎn)/分的USP裝置2(槳)，在(攪拌)60分鐘內(nèi)至少應(yīng)釋放出該劑型所含的80%的布洛芬。參見USP24，2000版，19-20和856頁(1999)。在另一實施方式中，可修飾所述活性成分的溶解特性如可控制地、持續(xù)地、長期地、緩慢地、延長或延遲地溶解。所述唾液(誘生)劑在該劑型中的位置不是關(guān)鍵，取決于，例如，所選擇的劑型種類、所選擇的活性藥物、所需的加工步驟等。例如，可將所述唾液(誘生)劑放置在該劑型的核心中或放在施涂于該劑型核心的一層或多層包衣中。在另一實施方式中，所述唾液誘生劑可位于活性成分顆粒的包衣中和/或在顆?；|(zhì)中，以便之后將其壓實或擠壓得到此劑型。除了所述活性成分和唾液誘生劑外，此劑型還可包含其它任選的成分，包括但不限于填充劑，包括水溶性可壓縮糖如蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、赤蘚醇、乳糖、異麥芽糖、乳糖醇、右旋糖、聚右旋糖、一水合右旋糖、果糖、麥芽糖及它們的混合物；常規(guī)的干粘合劑包括纖維素、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯垸酮、淀粉、改性淀粉、麥芽糖糊精及它們的混合物，具體是微晶纖維素、麥芽糖糊精和淀粉；甜味劑包括阿斯巴特、丁磺胺鉀、三氯蔗糖和糖精；崩解劑如微晶纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素；防腐劑、調(diào)味劑、酸化劑、抗氧化劑、助流劑、表面活性劑和著色劑?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域已知的任何方法來制備本發(fā)明的劑型。例如，生產(chǎn)片劑的常規(guī)方法包括直接壓縮("干摻和")制成干顆粒，壓縮和制成濕顆粒然后干燥和壓縮。其它方法包括采用加壓滾筒技術(shù)如美式壓片機(chilsonator)或滴輥(droproller)或成型、鑄造或擠壓技術(shù)。所有這些方法均是本領(lǐng)域熟知的，詳細描述可見例如，Lachman，等的"《工業(yè)制藥理論與實踐(TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy)》"第11章，(第3版.1986)，以其全文納入本文作參考。在用直接壓縮方法制造片劑的實施方式中，將活性成分的所需混合物、唾液誘生劑和任選的成分混合，然后將預(yù)定體積的顆粒填入旋轉(zhuǎn)式壓片機的模腔內(nèi)，作為"壓模片"部分連續(xù)旋轉(zhuǎn)從填充位置推進到壓實位置。在上下沖頭之間顆粒被壓實直到排出位置，下沖頭將產(chǎn)生的片劑從模腔中推出，由固定的"分置(take-off)"桿引導(dǎo)到排出滑槽中。本發(fā)明一實施方式涉及的劑型含有基本上被包衣覆蓋的核心，其中包衣含有占包衣總重量約0.01-15%，例如約O.1-5%的唾液誘生劑。合適的包衣成分和用這種包衣包被片劑核心的方法，例如有，通過浸漬包衣、噴涂包衣或注模成型，是本領(lǐng)域已知的其描述例如可見美國專利公開號20030072729、0072731和0070584;和美國專利號4，820，524、5,228,916;和6，837，696。本發(fā)明另一實施方式涉及具有任選用口味遮掩和/或質(zhì)地遮掩包衣覆蓋的活性藥物顆粒的可咀嚼劑型。合適的遮味劑和/或質(zhì)地遮掩劑是本領(lǐng)域已知的，其描述例如可見美國專利號4，851，226、US5，260，072和US5,075,114。在此實施方式中，所述唾液誘生劑可放在基質(zhì)中，含量約占該劑型總千重的約0.01-10%，如約0.05-5%。唾液誘生劑也可放在顆粒狀活性藥物顆粒中，和/或放在施涂于顆粒的包衣中，含量占包衣顆?？偢芍氐募s0.1-25%，如約0.1-15%。在將唾液誘生劑加入到用遮味包衣和/或質(zhì)地遮掩包衣預(yù)先包被的活性成分顆粒中的實施方式中，所述劑型含有的唾液誘生劑占用初始包衣以及唾液誘生劑包衣包被顆粒的總干重約0.1-25%,例如約0.卜15%。此種可咀嚼劑型的合適添加成分和它們的制造方法是本領(lǐng)域熟知的，其描述例如可見美國專利號6，277,409、US6,270,790和US6，258，381。例如，所述可咀嚼劑型可包含活性成分、唾液誘生劑、甜味劑如蔗糖和上述可壓縮糖之一，包括但不限于一水合右旋糖、乳糖、甘露醇和木糖醇。在需要可咀嚼片劑的實施方式中，可控制顆粒的壓實程度使產(chǎn)生的片劑相對松軟，即它們的硬度最高可達約15千磅/平方厘米(kp/cm2)，如約l-10kp/cm2或約2-6kp/cm2。"硬度"是本領(lǐng)域中用來描述常規(guī)藥物硬度測量設(shè)備，如斯克林格硬度測量儀(SchleunigerHardnessTester)測量沿直徑斷裂強度的術(shù)語。為了比較不同大小片劑的硬度值，對斷裂強度按斷裂面積(約等于片劑直徑乘以厚度)進行標(biāo)準(zhǔn)化。表達為kp/cm2的此標(biāo)準(zhǔn)化值在本領(lǐng)域中有時稱為片劑的抗張強度。對片劑硬度測試的全面論述可參見Leiberman等的《藥物劑型-片劑(PharmaceuticalDosageForms-Tablets)》，第2巻，第二版，馬塞爾德克出版社(MarcelDekkerInc.),1990，第213-217、327-329頁(下文中以"Lieberman"表示)。在另一實施方式中，所述劑型可以是含有占該劑型總干重約0.1-10%，如約0.1-5%的唾液誘生劑的薄膜條。薄膜條劑型所含的合適成分和制備它們的方法是本領(lǐng)域熟知的，其描述例如可見美國專利號6，177,096;5,948,430;US6，596，298和US6,419,903。本文所用的"薄膜條"指能在口腔中快速崩解然后攝入的劑型，其包含至少一種水溶性聚合物和任選的一種活性成分，此劑型的厚度小于200微米。在另一實施方式中，所述劑型是含有占該劑型總干重約0.1-10%，如約O.1-5%的唾液誘生劑的口香糖片?？谙闾瞧暮线m成分和制備它們的方法是本領(lǐng)域熟知的，其描述例如可見美國專利號6,432,442。本文所用的"口香糖片"劑型指適合于人消費的含有明膠、一種或多種水膠體和任選的活性成分的膠狀基質(zhì)的可食用劑型，因此可在不到20秒內(nèi)咀嚼和吞咽該劑型。這種樹膠劑型還可任選含有上述的甜味劑、佐劑和調(diào)味劑。在另一實施方式中，所述劑型是含有占劑型總重約0.1-10%，如約O.1-5%唾液誘生劑的泡騰片劑型。泡騰片劑型所含的合適成分和制備它們的方法是本領(lǐng)域熟知的，其描述例如可見美國專利號6，090，401。本文所用的"泡騰片"劑型指適合人消費的密度小于0.40克/立方厘米的含有聚合發(fā)泡劑如羥丙甲纖維素、多糖和任選的活性成分的可食用劑型。這類泡騰片劑型還可任選含有上述的甜味劑、佐劑和調(diào)味劑。以下實施例說明了本發(fā)明的具體實施方式。本發(fā)明不僅限于這些實施例中所述的具體限制，而是由附件權(quán)利要求書所限定的范圍。除非另有說明，以下給出的百分比和比例均以重量計。實施例實施例l:劍備不診裙蔣誘主^/游^敏標(biāo)y/^/用表1所述材料制備可咀嚼片劑的混合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將一水合右旋糖經(jīng)20目篩網(wǎng)過篩，然后將約一半加入塑料瓶中。將三氯蔗糖粉末、薄荷香味劑和交聚維酮經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩，然后加入塑料瓶。將剩下的一水合右旋糖的一半經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩，然后加入塑料瓶。然后將所有剩下的、未過篩的一水合右旋糖加入該塑料瓶。將各組分在塑料瓶中顛倒混合3分鐘。然后將硬脂酸鎂經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩后加入瓶中。再將該瓶顛倒混合l分鐘，然后在配備有5/8英寸圓形平面斜邊緣工件的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓實到硬度約為6.3千磅。實施例2:劍備診夯解,遂主^/游^敏裙^淑用下表2所述材料制備含有唾液誘生劑的可咀嚼片劑的混合物表2:可口JP爵片劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將一水合右旋糖經(jīng)20目篩網(wǎng)過篩，然后將約一半加入塑料瓶中。然后將三氯蔗糖粉末、薄荷香味劑、交聚維酮和唾液誘生劑經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩后加入塑料瓶。將剩下的一水合右旋糖的一半經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩，然后加入瓶中。將所有剩下的一水合右旋糖加入塑料瓶后，將各組分在塑料瓶中顛倒混合3分鐘。將硬脂酸鎂經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩后加入瓶中，再顛倒混合l分鐘。然后將混合物在配備有5/8英寸圓形平面斜邊緣工件的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓實成為硬度約為6.3千磅的片劑。實施例3:據(jù)定^^T遂^"^^i^^茲專題小組成員接受實施例1生產(chǎn)的片劑并咀嚼該片劑，當(dāng)他們慢慢吞咽下該片劑時令他們將唾液咳出(而不是吞下)到量筒中。咽下片劑后間隔30秒、2分鐘、3分鐘和5分鐘，測量咳出的唾液量。讓專題小組成員等待4小時，然后用實施例2生產(chǎn)的第二種片劑重復(fù)該過程。另有10組獨立的專題小組成員重復(fù)了該過程。結(jié)果見下表3和4所示。表3:咳出的唾液量<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表4:唾液產(chǎn)量的差異<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>此實施例顯示11組專題小組成員中有8組用含有唾液誘生劑第二種片劑產(chǎn)生的唾液量比用不含(唾液誘生劑)的第一種片劑增加。此實施例還顯示，當(dāng)咽下各片劑30秒后測量每種片劑所產(chǎn)生的唾液量時，含有唾液誘生劑的第二種片劑產(chǎn)生的唾液量平均比第一種片劑產(chǎn)生的量高18%。對于設(shè)計能留在使用者口腔中的劑型，如錠劑而言，可修改該試驗讓使用者將這種片劑放入口中30秒后取出。然后測定取出該劑型后任何時間間隔的唾液產(chǎn)量。實施例4:^"產(chǎn)診^~麼潘遂^^^^^^^^/潛表5-制備薄膜基質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>*經(jīng)干燥除去去離子水。用以下步驟將上表中的材料加工成薄膜。每10.0克表A中生產(chǎn)薄膜混合物的總材料，需要90.0克DI水來構(gòu)成約含有10%固體的分散液。先將水加熱到85'C。為了制備此薄膜劑型，將苯甲酸鈉、調(diào)味劑、三氯蔗糖、唾液誘生劑和檸檬酸加入DI水，用實驗室攪拌器以500轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢柚钡饺芙?。然后?00轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢钑r加入HPMC和角叉聚糖。再加入對乙酰氨基酚，攪拌分散。然后將混合液手工倒入設(shè)計用來產(chǎn)生厚度約70微米，l(TC恒溫下干重約為300.0mg的薄膜劑型的預(yù)成型模子中。然后從模子中取出薄膜劑型，在5(TC和40%相對濕度下干燥直到基本上除去水。實施例5:制備含有唾液誘生劑的包衣溶液室溫下，在裝有重量比為50:50的乙醇和純凈水的燒杯中依次加入以下固體成分羥丙基甲基纖維素(5厘泊級)；聚乙二醇8000;和滑石粉來制備薄膜包衣溶液。制成的溶液含有占包衣溶液總重10.0%的固體。然后加入所述唾液誘生劑，室溫500轉(zhuǎn)/分混合l小時。該溶液使用前先除氣最少2小時。該最終的包衣溶液含有下表6所列的成分，其含量以占最終包衣溶液重量百分比計-表6:包衣溶液的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>實施例6:激吝診存麼,遂主淑咨^^號虔疼贗發(fā)釆用GlattGPC-3Wurster流體床包衣單元以約10-15克/分鐘的噴霧速率、約2-2.5巴的霧化氣壓、約28-35。C的產(chǎn)品溫度和約45。C的入口溫度將實施例5的包衣溶液施涂到500.Og碳酸鈣顆粒上，直到顆粒包被上使之增重10.0%的包衣溶液。得到的包衣顆粒含有占該包衣顆?？偢芍?.2%的唾液誘生劑。然后將顆粒在配備有5/8英寸圓形平面傾斜邊緣工件的旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓實成為硬度約為6.3千磅的片劑。實施例7:會^"雄,遂^"^/游^^y用表7所述材料制備含有唾液誘生劑的錠型制劑。表7:錠劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>對每份1000.0g重量的表7混合物，需要加入100.0g去離子水來加工錠劑。將玉米糖漿、蔗糖和水加入罐中，然后攪拌加熱到140°C。攪拌中加入染料和檸檬酸，然后攪拌加熱所得到的溶液直到155'C。然后將混合物從加熱器上移走，使其冷卻到120°C，在該溫度攪拌中加入調(diào)味劑和唾液誘生劑。然后將得到的混合液手工倒入預(yù)成型模具中形成錠劑，達到室溫后取出。實施例8:才f麼i譯全^/游歉發(fā)V敏凝^"效用表8中所述的材料制備含有唾液誘生劑的蟻酸可咀嚼片劑的混合物。表8:可咀嚼片劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>將一水合右旋糖和碳酸鈣經(jīng)20目篩網(wǎng)過篩，然后將約一半加入塑料瓶中。將三氯蔗糖粉末、薄荷香味劑、交聚維酮和唾液誘生劑經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩后加入該塑料瓶。然后將剩下的一水合右旋糖的一半經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩。然后將所有剩下的一水合右旋糖和碳酸鈣加入塑料瓶中。將各組分在塑料瓶中顛倒混合3分鐘。然后將硬脂酸鎂經(jīng)50目篩網(wǎng)過篩后加入瓶中，再顛倒混合1分鐘。然后在配備有5/8英寸圓形平面傾斜邊緣工件的旋轉(zhuǎn)式壓片機上將得到的混合物壓實成為硬度約為6.3千磅的片劑。權(quán)利要求1.一種口服劑型，其包含a)核心；和b)基本上覆蓋了該核心的包衣，其中所述包衣含有占該劑型總干重約0.1-10％的至少一種唾液誘生劑。2.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述唾液誘生劑選自無味毒蕈堿乙酰膽堿受體激動劑；N，N-二取代苯基垸基胺，其中的垸基含有約1-8個碳原子；螺氧硫雜環(huán)戊垸-奎寧環(huán)；賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。3.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述唾液誘生劑選自匹羅卡品；N，N-二取代-2-苯基環(huán)丙基胺；螺氧硫雜環(huán)戊烷-奎寧環(huán)；賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。4.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述唾液誘生劑的唾液誘生值至少約為12%。5.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其特征在于，所述活性成分是非類固醇消炎藥、對乙酰氨基酚、偽麻黃堿、苯基丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西瞇替丁、阿司咪唑、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、蟻酸、奧昔布寧、哌甲酯、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的代謝產(chǎn)物及它們的混合物。6.如權(quán)利要求1所述的口服劑型，其特征在于，其符合含有特定活性成分的立即釋放片劑的USP溶解規(guī)范。7.—種顆粒，其包含以顆?？偢芍赜嫷腶)含有活性成分的核心；和b)基本上覆蓋所述核心的質(zhì)地遮掩包衣層，和c)基本上覆蓋所述質(zhì)地遮掩包衣層的約0.1-25%的唾液誘生劑層。8.如權(quán)利要求7所述的顆粒，其特征在于，所述唾液誘生劑選自無味毒蕈堿乙酰基膽堿受體激動劑；N，N-二取代苯基烷基胺，其中所述烷基含有約l-8個碳原子;螺氧硫雜環(huán)戊烷-奎寧環(huán)；賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。9.如權(quán)利要求8所述的顆粒，其特征在于，所述唾液誘生劑是匹羅卡品；N，N-二取代-2-苯基環(huán)丙基胺；螺氧硫雜環(huán)戊垸-奎寧環(huán)；賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。10.如權(quán)利要求7所述的顆粒，其特征在于，所述唾液誘生劑的唾液誘導(dǎo)值至少約為12%。11.如權(quán)利要求7所述的顆粒，其特征在于，所述活性成分是非類固醇消炎藥、對乙酰氨基酚、偽麻黃堿、苯基丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西瞇替丁、阿司咪唑、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、蟻酸、奧昔布寧、哌甲酯、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的代謝產(chǎn)物及它們的混合物。12.如權(quán)利要求7所述的顆粒，其特征在于，所述顆粒符合含有特定活性成分的立即釋放片劑的USP溶解規(guī)范。13.—種包含權(quán)利要求7的顆粒的可咀嚼片劑。14.一種包含占該劑型總干重約0.1-10%的唾液誘生劑的口服劑型，其中，所述劑型選自可咀嚼片劑、薄膜條、泡騰片和口香糖片。15.如權(quán)利要求14所述的口服劑型，其特征在于，所述唾液誘生劑選自無味毒蕈堿乙?；憠A受體激動劑；N，N-二取代苯基烷基胺，其中所述烷基約具有1-8個碳原子；螺氧硫雜環(huán)戊烷-奎寧環(huán)；賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。16.如權(quán)利要求15所述的口服劑型，其特征在于，所述唾液誘生劑選自匹羅卡品；N，N-二取代-2-苯基環(huán)丙基胺；螺氧硫雜環(huán)戊垸-奎寧環(huán)；賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。17.如權(quán)利要求14所述的口服劑型，其特征在于，所述唾液誘生劑的唾液誘導(dǎo)值至少約為12%。18.如權(quán)利要求14所述的口服劑型，其特征在于，所述活性成分是非類固醇消炎藥、對乙酰氨基酚、偽麻黃堿、苯基丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西瞇替丁、阿司咪唑、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、蟻酸、奧昔布寧、哌甲酯、其藥學(xué)上可接受的鹽、其代謝產(chǎn)物及它們的混合物。19.如權(quán)利要求14所述的口服劑型，其特征在于，所述劑型符合含有具體活性成分的立即釋放片劑的USP溶解規(guī)范。20.—種顆粒，包含以顆?？偢芍赜嫷腶)含有活性成分的核心；和b)基本上覆蓋所述核心的包衣，所述包衣包含約O.1-25%的唾液誘生劑。21.如權(quán)利要求20所述的顆粒，其特征在于，所述唾液誘生劑選自無味毒蕈堿乙酰基膽堿受體激動劑；N，N-二取代苯基烷基胺，其中所述垸基含有約l-8個碳原子；螺氧硫雜環(huán)戊烷-奎寧環(huán);賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。22.如權(quán)利要求21所述的顆粒，其特征在于，所述唾液誘生劑選自匹羅卡品；N，N-二取代-2-苯基環(huán)丙基胺；螺氧硫雜環(huán)戊垸-奎寧環(huán)；賽菊芋長管根；膽堿酯酶抑制劑；及它們的混合物。23.如權(quán)利要求20所述的顆粒，其特征在于，所述活性成分是非類固醇消炎藥、對乙酰氨基酚、偽麻黃堿、苯基丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、茶苯海明、美克洛嗪、法莫替丁、洛哌丁胺、雷尼替丁、西瞇替丁、阿司咪唑、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、蟻酸、奧昔布寧、哌甲酯、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、它們的代謝產(chǎn)物及它們的混合物。24.—種包含權(quán)利要求20的顆粒的可咀嚼片劑。全文摘要本發(fā)明公開了含有唾液誘生劑的口服劑型及其所采用的顆粒。所述唾液誘生劑可位于該劑型的核心中和/或位于施涂于其上的包衣中，或者可位于顆粒內(nèi)和/或這類劑型的基質(zhì)內(nèi)，位于施涂于這類顆粒的包衣中，或位于這類包衣顆粒的表面?？蓪⑦@種顆粒生產(chǎn)成片劑形式，如可咀嚼片劑形式，以提供活性成分的立即釋放。其它口服劑型包括薄膜條、口香糖片、泡騰片和錠劑。文檔編號A61K31/167GK101299996SQ200680041234公開日2008年11月5日申請日期2006年9月28日優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日發(fā)明者D·W·懷恩,R·魯賓遜申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司