專利名稱：：使用n-辛二酰苯胺異羥肟酸和厄洛替尼治療癌癥的方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及通過聯(lián)合給予組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑例如N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)和一種或多種抗癌藥治療癌癥的方法，所述抗癌藥包括厄洛替尼(Erlotinib)。聯(lián)合的劑量可以一起構(gòu)成治療有效量。
背景技術(shù)：
：癌癥是其中細胞種群體在不同程度上對正?？刂圃鲋澈头只目刂撇艓字撇划a(chǎn)生應答的病癥。用于臨床癌癥治療的治療藥物可分為多種，包括烷化劑、抗生素劑、抗代謝藥、生物藥、激素藥物和植物來源藥物。還嘗試通過誘導腫瘤細胞的終末分化治療癌癥(M.B.,Roberts,A.B.，和Driscoll,J.S.(1985)在Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology中，編輯Hellman,S.，Rosenberg,S.A.，和DeVita,V.T.,Jr.,第2版，(J.B.Lippincott，Philadelphia),第49頁)。椐報道，在細胞培養(yǎng)模型中，通過使細胞與各種刺激物接觸進行分化，所述刺激物包括環(huán)AMP和視黃6酸(Breitman，T.R.，Selonick,S.E.，和Collins,S.J.(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA77:2936-2940;Olsson,I.L和Breitman,T.R.(1982)CancerRes.42:3924-3927)、阿柔比星和其它蒽環(huán)霉素(Schwartz,E.L.和Sartorelli，A.C.(1982)CancerRes.42:2651-2655)。有大量證據(jù)表明瘤轉(zhuǎn)化不必然破壞癌細胞分化的潛力(Sporn等人；Marks,P.A.，Sheffery,M.,和Rifldnd,R.A,(1987)CancerRes.47:659;Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274:535)。有很多腫瘤細胞對正常增殖調(diào)節(jié)劑不產(chǎn)生響應的實例，表現(xiàn)為其分化程序的表達被阻斷，仍然可被誘導分化和終止復制。多種藥物可誘導各種轉(zhuǎn)化細胞系和初級人體腫瘤外植塊以表達更多的分化特征。組蛋白脫乙酰酶抑制劑例如N-辛二酰苯胺異羥將酸(suberoylanilidehydroxamideacid,SAHA)屬于該類藥物，它們具有誘導腫瘤細胞生長停滯、分化和/或凋亡的能力(Richon，V.M.,Webb,Y.，Merger,R.，等人(1996)PNAS93:5705-8)。這些化合物靶向內(nèi)在具有成為惡性腫瘤細胞能力的機制，因為它們在有效抑制動物腫瘤生長的劑量下未表現(xiàn)出毒性(Cohen,L.A.，Amin，S.，Marks,P.A.,Rifldnd，R.A.,Desai，D.，和Richon，V.M.(1999)AnticancerResearch19:4999-5006)。有多種證椐表明組蛋白乙?；兔撘阴；窃诩毎袑崿F(xiàn)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的機理(Grunstein,M.(1997)Nature389:349-52)。這些作用被認為是通過改變組蛋白與核小體中螺旋DNA親合力而發(fā)生染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變化來實現(xiàn)的。已鑒定出5種組蛋白(稱為Hl、H2A、H2B、H3和H4)。在核小體中發(fā)現(xiàn)了組蛋白H2A、H2B、H3和H4，并且Hl是位于核小體之間的連接體。每個核小體在其核內(nèi)含有兩種組蛋白，Hl除外，該H1單獨存在于核小體結(jié)構(gòu)的外層部分。椐認為，當組蛋白被低乙?；瘯r，組蛋白與磷酸DNA骨架的親合力更大。該親合力造成DNA與組蛋白緊密結(jié)合，致使DNA難以進入轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)元件和結(jié)構(gòu)。乙?；癄顟B(tài)的調(diào)節(jié)是通過兩個酶復合物組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(HAT)和組蛋白脫乙酰酶(HDAC)之間的活性平衡而發(fā)生的。低乙?；癄顟B(tài)被認為抑制與DNA有關(guān)的轉(zhuǎn)錄。該低乙?；癄顟B(tài)是通過包括HDAC酶的大的多蛋白復合體催化的。特別是，HDAC顯示出催化除去染色質(zhì)核組蛋白的乙?；?。表皮生長因子受體(EGFR)是四種緊密相關(guān)的受體酪氨酸激酶的部分亞族，所迷受體酪氨酸激酶包括EGFR(ErbB-l;HER-1)、HER-2/neu7(ErbB-2)、HER誦3(ErbB-3)和HER-4(ErbB-4)(參見，例如，Sedlacek，Drugs59:435-476,2000;WellsA.,Int.J.Biochem.CellBiol"31:637-643，1999;Ciardiello和Tortora,Clin.CancerRes.7:2958-2970,2001;Hynes和Lane，NatRev.Cancer5(5):341-354,2005)。全部ErbB成員具有細胞外配體結(jié)合區(qū)，單一跨膜區(qū)和細胞質(zhì)酪氨酸激酶區(qū)。所述受體在上皮細胞、間充質(zhì)細胞、神經(jīng)元和其它組織中表達。在生理條件下，ErbB受受體活化是受它們的配體的空間和當時的表達所控制的，其為生長因子的EGF家族的成員(參見，例如，Riese和Stern,Bioessays20:41-48，1998;Yarden和Silwkowski,NatureRev.Mol.CellBiol.2:127-137,2001)。結(jié)合至ErbB受體的配體誘導受體均-和異二聚體的形成以及受體激酶區(qū)的活化。這會導致在胞質(zhì)尾區(qū)內(nèi)特異性酪氨酸殘基的磷酸化。磷酸化殘基作為一系列蛋白質(zhì)的停泊位點，其復原導致細胞內(nèi)信號途徑的活4匕(參見，例如，Yarden和Silwkowski,NatureRev.Mol.CellBiol.2:127-137，2001;Olayioye等人，EMBOJ.19:3159-3167，2000;Schlessinger，Science306:1506-1507,2004;Hynes和Lane，Nat.Rev.Cancer5(5):341-354,2005)。信號級聯(lián)導致ras和促細胞分裂原活化的蛋白激酶的活化，其依次活化多種核蛋白，包括細胞周期蛋白Dl,—種從Gl至S期的細胞周期進展需要的蛋白(WdlsA"Int.J.Biochem.CellBiol"31:637-643,1999;PerryJ.E.等人，Prostate,35:117-124,1998)。ErbB受體酪氨酸激酶的抑制劑，特別是EGFR抑制劑，是最熱門地研究的新分子治療劑。厄洛替尼(例如Tarceva,OSIPharmaceuticals,Inc.)是一種口服有活性的、有效的、選擇性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。除了增加治療效果目的外，聯(lián)合治療的另一個目的是在得到的組合中可能地減少單獨成分的劑量，以減少由大劑量的單獨成分引起的不需要或有害的副作用。因此，迫切需要發(fā)現(xiàn)治療癌癥的合適方法，包括導致副作用減少和有效治療和控制惡性腫瘤的聯(lián)合治療。發(fā)明概述本發(fā)明是基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑例如N-辛二酰苯胺異羥肝酸(SAHA)可與厄洛替尼聯(lián)合使用以提供治療效果。本發(fā)明涉及治療癌癥或其它疾病的方法，該方法包括向有需要的主體給予一定量的HDAC抑制劑例如SAHA、一定量的第二抗癌藥如厄洛8替尼、和任選一定量的第三抗癌藥。本發(fā)明進一步涉及用于治療癌癥或其它疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括一定量的HDAC抑制劑如SAHA、一定量的第二抗癌藥如厄洛替尼、和任選一定量的第三抗癌藥。本發(fā)明進一步涉及一定量的HDAC抑制劑如SAHA、一定量的第二抗癌藥如厄洛替尼、和任選一定量的笫三抗癌藥用于制備一種或多種治療癌癥或其它疾病的藥物的用途。本發(fā)明進一步涉及選擇性誘導瘤細胞的終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡從而抑制主體中的這些細胞的增殖的方法，該方法通過向所迷主體給予一定量的HDAC抑制劑如SAHA、一定量的第二抗癌藥如厄洛替尼、和任選一定量的第三抗癌藥，其中所迷的HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥是以有效地誘導所迷細胞的終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡的量給予的。本發(fā)明進一步涉及在體外選擇性誘導瘤細胞的終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡從而抑制這些細胞增殖的方法，該方法通過將所述細胞與一定量的HDAC抑制劑如SAHA、一定量的第二抗癌藥如厄洛替尼、和任選一定量的第三抗癌藥接觸，其中所述的HDAC抑制劑和所迷的一種或多種抗癌藥是以有效地諸導所述細胞的終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡的量給予的。在本發(fā)明的上下文中，聯(lián)合治療可一起包括治療有效量。此外，HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥的聯(lián)合可以提供相加或協(xié)同的治療效果。適用于本發(fā)明的HDAC抑制劑包括但不限于異羥肟酸衍生物如SAHA、短鏈脂肪酸(SCFAs)、環(huán)四肽類、苯甲酰胺衍生物或親電酮衍生物。本文所述的治療方法可以以任何順序連續(xù)、以4壬何順序交替、同時、或者其任意組合進行。特別是，HDAC抑制劑如SAHA的給藥、第二抗癌藥如厄洛替尼的給藥、以及任選地第三抗癌藥的給藥可以同時地、連續(xù)地、或者例如同時和連續(xù)交替地進行給藥。該HDAC抑制劑可以與酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼聯(lián)合給予，并且任選地與以下任意的一種或多種藥物聯(lián)合給予其它的HDAC抑制劑、烷化劑、抗生素藥、抗代謝藥、激素藥物、植物來源藥物、抗血管9生成藥、分化誘導劑、細胞生長停滯誘導劑、細胞凋亡誘導劑、細胞毒藥物、生物藥、基因治療藥、類視色素藥物或者另外的酪氨酸激酶抑制劑。根據(jù)本發(fā)明，所述的HDAC抑制劑是SAHA，其可以與酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼聯(lián)合給予，并且任選地與以下任意一種或多種聯(lián)合給予另一種HDAC抑制劑、烷化劑、抗生素藥、抗代謝藥、激素藥物、植物來源藥物、抗血管生成藥、分化誘導劑、細胞生長停滯誘導劑、細胞凋亡誘導劑、細胞毒藥物、生物藥、基因治療藥、類視色素藥物或者另一種酪氨酸激酶抑制劑。本發(fā)明的聯(lián)合治療可用于治療炎性疾病、自身免疫性疾病、變應性疾病、氧化應激相關(guān)疾病、神經(jīng)變性疾病和以細胞過度增殖為特征的疾病(如癌癥)、或者其任意組合。特別是，該聯(lián)合治療可以用于治療例如以下的疾病白血病、淋巴瘤、骨髄瘤、肉瘤、癌、實體瘤、或者其任意組合。在這類聯(lián)合治療中，SAHA可以與酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼聯(lián)合給藥。在具體的實施方案中，SAHA和厄洛替尼聯(lián)合給藥用于治療肺癌。在其它具體的實施方案中，SAHA和厄洛替尼聯(lián)合給藥用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)。因此，在本發(fā)明的一方面，提供了在有需要的主體中治療癌癥的方法，包括向所述主體給予組蛋白脫乙酰酶抑制劑N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA),其由下述結(jié)構(gòu)表示或其藥學上可接受的鹽或水合物，和酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼，其由下述結(jié)構(gòu)表示10或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和所述的酪氨酸激酶抑制劑是以有效治療癌癥的量給予。在一個實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和所述的酪氨酸激酶抑制劑是同時地給予的。在另一實施方案中，所迷的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是在給予所述酪氨酸激酶抑制劑之前給予的。在其它實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是在給予所迷酪氨酸激酶抑制劑之后口服給予。優(yōu)選地，在本發(fā)明的方法中，給予N-辛二酰苯胺異羥;酸(SAHA)和厄洛替尼。所述的癌癥可以是，例如，非小細胞肺癌。本發(fā)明另一實施方案提供的是，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以300mg的劑量給予的，其中所述的給藥是連續(xù)的?；蛘撸诹硪粚嵤┓桨钢?，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以200mg、300mg、400mg或500mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。在其它實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日二次以每劑量200mg或300mg給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。在某些實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑給藥至少一個7日中的3日的周期，持續(xù)2周，接著是2周的休息期。在其它實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑給藥至少一個7日中的3日的周期，持續(xù)3周，接著是l周的休息期。在再其它的實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑給藥至少一個7日中的3日的周期，持續(xù)1周，接著是l周的休息期。本發(fā)明另一實施方案提供的是，所迷的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每曰二次以每劑量300mg給藥持續(xù)至少一個14日中的7日的周期。在另一實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以每劑量300mg給藥持續(xù)至少一個28曰中的14曰的周期。ii所述的酪氨酸激酶抑制劑可以每日一次以50mg、100mg或150mg的劑量給藥，其中所述的給藥是連續(xù)的。在一個實施方案中，所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是以達400mg的總?cè)談┝拷o予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制劑是以達150mg的總?cè)談┝拷o予的?；蛘?，所迷的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是以達600mg的總?cè)談┝拷o予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制劑是以達150mg的總?cè)談┝拷o予的。本發(fā)明另一方面提供了一種口服藥物組合物，其包括組蛋白脫乙酰酶抑制劑N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA),其由下迷結(jié)構(gòu)表示或其藥學上可接受的鹽或水合物；和酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼，其由下述結(jié)構(gòu)表示或其藥學上可接受的鹽或水合物；和任選的一種或多種藥學上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括約100mg的SAHA和約50mg的厄洛替尼。所迷的藥物組合物優(yōu)選包括N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)和厄洛替尼。除非另有定義，本文應用的全部的技術(shù)和科學術(shù)語具有本領域普通技術(shù)人員通常理解與本發(fā)明有關(guān)的相同含義。盡管與本文所述的那些相似或等價的方法和物質(zhì)可用于實施本發(fā)明，適合的方法和物質(zhì)描述于下文。所有的出版物、專利申請、專利、和本文提及的其它參考資料以其整體內(nèi)容清楚地并入本文作為參考。在相矛盾的情況下，本說明書(包括定義)將是主導的。此外，本文描述的原料、方法和實施例僅是說明性的，并且不是用于限定。/12根據(jù)并圍繞以下詳細的說明書和權(quán)利要求書，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將會顯而易見。附圖簡述通過以下本發(fā)明不同實施方案的更具體描迷，本發(fā)明的前迷和其它目的、特征和優(yōu)點將顯而易見，如附圖所舉例說明的，其中相似的參照特征是指不同角度的相同部分。這些圖無需標度，重點在于闡述本發(fā)明原理。圖1A-1B:非小細胞肺癌細胞系H460和A549用標明濃度的SAHA和厄洛替尼單獨和聯(lián)合處理72小時，測定細胞的成活力。成活力百分比是使用Vialight法測定的(參見實施例7)。圖1A:H460細胞的結(jié)果。圖IB:A549細胞的結(jié)果。發(fā)明詳述出乎意料的發(fā)現(xiàn)是，包括給予本文所述的HDAC抑制劑SAHA和酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼的聯(lián)合治療方法可以提供改善的治療效果。使用各種治療(給予HDAC抑制劑、給予厄洛替尼、和任選地給予笫三抗癌藥)提供了治療上有效的治療方法。本發(fā)明進一步涉及在有需要的主體中治療癌癥或其它疾病的方法，該方法通過在一種治療過程中向有需要的主體給予一定量的N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學上可接受的鹽或水合物，在另一治療過程中給予一定量的酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼，和任選地在另一治療過程中給予一定量的第三抗癌藥，其中所迷的量可包括治療有效的量。SAHA、所迷的厄洛替尼、和任選另外的抗癌藥的作用可以是，例如，相加或協(xié)同的。一方面，所迷方法包括向有需要的患者在第一治療過程中給予第一量的SAHA或其藥學上可接受的鹽或水合物，在第二治療過程中給予第二量的厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽或水合物，和任選地在第三治療過程中給予第三量的另外的抗癌藥或其藥學上可接受的鹽或水合物。本發(fā)明進一步涉及用于治療癌癥或其它疾病的藥物組合物。一方面，所述藥物組合物包括第一量的HDAC抑制劑如SAHA或其藥學上可接受的鹽或水合物，第二量的抗癌藥例如酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽或水合物，和任選地第三量的另外的抗癌藥或其藥學上可接受的鹽或水合物。所述的第一、第二和任選第三個量可以包括治療有效的量。從與兩種或多種治療方式相關(guān)的差異毒性來看，本發(fā)明的聯(lián)合治療提供了治療益處。例如，用HDAC抑制劑治療可引起用所述的一種或多種抗癌藥所不能看到的特殊毒性，反之亦然。這樣，這一差異毒性可容許以一定劑量給藥的各治療方法，在此劑量下所述毒性是不存在的或者是最小的，這樣該聯(lián)合治療提供了治療劑量同時避免了該聯(lián)合藥物的各組分的毒性。此外，當聯(lián)合治療的結(jié)果達到的治療作用是增強或協(xié)同的，例如，明顯好于相加的治療作用時，各藥物的劑量可以減小，甚至進一步地由此更大程度上降低伴隨的毒性。定義與本發(fā)明有關(guān)的術(shù)語"治療"的各種語法形式是指預防(即化學預防)、治愈、逆轉(zhuǎn)、減輕、緩解、最小化、抑制或停止疾病狀態(tài)、疾病發(fā)展、疾病致病原(例如細菌或病毒)或其它異常癥狀的有害作用。例如，治療可涉及緩解疾病癥狀(即不一定是全部癥狀)或減緩疾病發(fā)展。因為某些本發(fā)明方法涉及物理去除病原體，技術(shù)人員會認識到，在暴露于病原體前或同時給予本發(fā)明化合物(預防治療)和暴露于病原體后(甚至康復后)給予本發(fā)明化合物的情形中，它們同等有效。本文中所用的癌癥治療是指在哺乳動物例如人中部分或完全抑制、延遲或預防癌癥包括癌轉(zhuǎn)移的進程；抑制、延遲或預防包括癌轉(zhuǎn)移的癌的復發(fā)；或預防(化學預防)癌癥的發(fā)作或發(fā)展。另外，本發(fā)明方法將用于化學預防治療人癌癥患者。但是，本發(fā)明方法也可能有效治療其它哺乳動物的癌癥。本發(fā)明所述的"抗癌藥"包括本文描迷的那些，包括這類藥物的任何藥學上可接受的鹽或水合物，或者這類藥物的任何游離酸、游離堿、或其它的游離形式，以及作為非限制性的實例是A)極性化合物(Marks等(1987);Friend，C.,Scher,W.，Holland,J.W.,和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68:378-382;Tanaka，M.,Levy,J.，Terada,M.，Breslow,R.,Rifkind,R.A.，和Marks,P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72:1003-1006;Reuben,R.C.，Wife,R.L.,Breslow,R.,Rifkind，R.A.，和Marks,P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73:862-866);B)維生素D和視黃酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura，C.,Sakagami,H.，Takeda,M.，Konno，K.，Yamazaki,T.,Yoshika，S.，和Suda,T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78:4990-4994;Schwartz,E.L.,Snoddy,J.R.,Kreutter，D.,Rasmussen，H.，和Sartorelli,A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.CancerRes.24:18;Tanenaga,K.,Hozumi，M.，和Sakagami,Y.(1980)CancerRes.40:914-919);C)類固醇激素(Lotem，J.和Sachs,L.(1975)Int.J.Cancer15:731-740);D)生長因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274:535,Metcalf,D.(1985)Science,229:16-22);E)蛋白酶(Scher,W.,Scher,B.M.，和Waxman,S.(1983)Exp.Hematol.11:490-498;Scher,W.，Scher，B.M.，和Waxman,S.(1982)Biochem,&Biophys.Res.Comm.109:348-354);F)肺瘤啟動子(Huberman,E.和Callaham，M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293-1297;Lottem,J.和Sachs,L.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:5158-5162);以及G)DNA或RNA合成抑制劑(Schwartz,E.L.和Sartorelli,A.C.(1982)CancerRes.42:2651-2655;Terada,M.,Epner,E.，Nudel,U.，Salmon,J.,Fibach,E.，腿ind,R.A.,和Marks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)75:2795-2799;Morin,M.J.和Sartorelli,A.C.(1984)CancerRes.44:2807-2812;Schwartz,E.L.，Brown,B.J,，Nierenberg，M.，Marsh,J.C.,和Sartorelli,A.C.(1983)CancerRes.43:2725-2730;Sugano，H.,Furusawa，M,Kawaguchi，T.,和Ikawa,Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943-954;Ebert,P.S.，Wars,I.,和Buell,D.N.(1976)CancerRes.36:1809-1813;Hayashi,M.,Okabe,J.,和Hozumi,M(1979)Gann70:235-238)。本文中使用的術(shù)語"治療有效量，，用于定量聯(lián)合療法中治療的組合量。該組合量將實現(xiàn)需要的生物響應。在本發(fā)明中，需要的生物響應為在哺乳動物例如人中部分或完全抑制、延遲或預防癌癥包括癌轉(zhuǎn)移的進程；抑制、延遲或預防癌癥包括癌轉(zhuǎn)移的復發(fā)；或預防(化學預防)癌癥的發(fā)作或發(fā)展。本文中可互換使用的術(shù)語"組合治療"、"聯(lián)合療法"、"聯(lián)合治療"或"聯(lián)合的治療"是指用至少兩種不同的治療藥物治療個體。根據(jù)本發(fā)明，該個體用第一治療藥如SAHA或另一種本文所述的HDAC抑制劑治療。所述第二治療藥可以是另一種HDAC抑制劑，或可以是本文定義的任何臨床上確定的抗癌藥(例如酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼)。聯(lián)合的治療可包括第三或者甚至更多的治療藥物。所迷的聯(lián)合治療可以連續(xù)或同時進行。本文使用的"類視色素"或"類視色素藥物"(例如，3-甲基TTNEB)包括任何合成的、重組的或天然存在的化合物，其結(jié)合一種或多種類視色素受體，包括這類藥物的任何藥學上可接受的鹽或水合物，和這類藥物的任何游離酸、游離堿或其它游離形式。"酪氨酸激酶抑制劑"(例如厄洛替尼)包括任何合成的、重組的或天然存在的化合物，其結(jié)合或降低一種或多種酪氨酸激酶(例如受體酪氨酸激酶)的活性或水平，包括這類抑制劑的任何藥學上可接受的鹽或水合物，和這類抑制劑的任何游離酸、游離堿或其它游離形式。所包括的是作用于EGFR(ErbB-l;HER-1)的酪氨酸激酶抑制劑。還包括的是特別地作用于EGFR的酪氨酸激酶抑制劑。本文提供了酪氨酸激酶抑制劑的非限制性實例。本文引用的"HDAC抑制劑"(例如SAHA)包括任何合成的、重組的或天然存在的抑制劑，包括這類抑制劑的任何藥學上可接受的鹽或水合物，和這類抑制劑的任何游離酸、游離堿或其它游離形式。本文使用的"異羥肟酸衍生物，，是指組蛋白脫乙酰酶抑制劑的類組，該類組是異輕肟酸衍生物。本文提供了抑制劑的具體實例。本文使用的術(shù)語"患者"或"主體"是指所述治療的接受者。包括哺乳動物和非哺乳動物患者。在具體的實施方案中，該患者是哺乳動物，例如人、犬科、鼠科、貓科、牛、羊、豬或山羊。在特別的實施方案中，所迷的患者是人。本文使用的術(shù)語"斷續(xù)"或"斷續(xù)地"表示以規(guī)則或不規(guī)則間隔的停止和開始。術(shù)語"水合物"包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。組蛋白脫乙酰酶和組蛋白脫乙酰酶抑制劑組蛋白脫乙酰酶(HDAC)包括催化除去核小體核組蛋白氨基末尾上的賴氨酸殘基中的乙?；拿?。因此，HDAC與組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(HAT)—起調(diào)節(jié)組蛋白的乙?；癄顟B(tài)。組蛋白乙?；绊懟虮磉_，且HDAC抑制劑例如基于異羥肟酸的雜化極性化合物N-辛二酰苯胺異羥將酸(SAHA)體外談導轉(zhuǎn)化細胞生長停滯、分化和/或細胞凋亡，和體內(nèi)抑制腫瘤生長。根據(jù)結(jié)構(gòu)同源性，HDAC可分為三類。第1類HDAC(HDAC1、2、3和8)與酵母RPD3蛋白具有相似性，其位于細胞核內(nèi)，在與轉(zhuǎn)錄輔阻遏物相關(guān)的復合物中發(fā)現(xiàn)。第II類HDAC(HDAC4、5、6、7和9)與酵母HDA1蛋白相似，并且均具有核和胞質(zhì)亞細胞定位?；诋惲u肟酸的HDAC抑制劑例如SAHA抑制第I和II類HDAC。第III類HDAC形成結(jié)構(gòu)不同類的NAD依賴性酶，它們與酵母SIR2蛋白相關(guān)，并且不受基于異輕肟酸的HDAC抑制劑的抑制。組蛋白脫乙酰酶抑制劑或HDAC抑制劑是能夠在體內(nèi)、體外或兩者抑制組蛋白脫乙?；幕衔?。因此，HDAC抑制劑抑制至少一種組蛋白脫乙酰酶的活性。作為抑制至少一種組蛋白脫乙?；慕Y(jié)果，出現(xiàn)乙?；M蛋白增加且乙?；M蛋白蓄積是評價HDAC抑制劑活性的合適生物標記物。因此，可測定乙酰化組蛋白蓄積的方法可用于測定興趣化合物的HDAC抑制活性。應理解可抑制組蛋白脫乙酰酶活性的化合物也可與其它底物結(jié)合，因此可抑制其它生物活性分子例如酶。還應理解本發(fā)明化合物能抑制以上闡述的任何組蛋白脫乙酰酶或任何其它組蛋白脫乙酰酶。例如，在接受HDAC抑制劑的患者中，可相對于適當對照測定在用HDAC抑制劑處理的外周單核細胞和組織中的乙酰化組蛋白蓄積。可用例如顯示抑制至少一種組蛋白脫乙酰酶的抑制的酶試驗體外測定具體化合物的HDAC抑制活性。另外，測定在用具體組合物處理的細胞中乙?；M蛋白的蓄積可測定化合物的HDAC抑制活性。在文獻中測定乙?；M蛋白蓄積的方法已為人熟知。參見，例如，Marks，P.A.等人，J.Natl.CancerInst"92:1210-1215，2000,Butler,L.M.等人，CancerRes.60:5165-5170(2000),Richon,V.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,USA，95:3003-3007，1998，以及Yoshida,M.等人，J.Biol.Chem.,265:17174-17179,1990。例如，測定HDAC抑制劑化合物活性的酶測定可如下進行。簡單地說，可通過在水上，無底物存在下，將酶制劑與設定量的抑制劑化合物培養(yǎng)約20分鐘，測定HDAC抑制劑化合物對純化的人已附加表位的(旗型)HDAC1親合力的作用?？杉尤氲孜?^H]乙?；鶚擞浀脑醋允蠹t白血病細胞的組蛋白)，可將樣品在37。C下，在總體積30nL中培養(yǎng)20分鐘。然后可終止反應，可萃取釋放出的乙酸酯，通過閃爍計數(shù)測定釋放的放射量。另一個用于測定HDAC抑制劑化合物活性的測定方法是來自BIOMOLResearchLaboratories,Inc.,PlymouthMeeting,PA的"HDAC熒光活性測定；藥物發(fā)現(xiàn)試劑盒-AD-500(DrugDiscoveryKit-AK-500)"?？蛇M行如下體內(nèi)研究。可給動物例如小鼠腹膜內(nèi)注射HDAC抑制劑化合物。給藥后，可在預定時間分離選擇的組織例如腦、脾、肝等?？蓮幕旧贤琘oshida等人，J.Biol.Chem.265:17174-17179,1990所述的組織中分離組蛋白?？稍?5%的SDS-聚丙烯酰胺凝膠中進行等量組蛋白(約lpg)電泳，然后可轉(zhuǎn)移至Hybond-P濾器(得自Amersham)。濾器可用3%乳阻塞，可用兔純化多克隆抗乙?；M蛋白H4抗體(ctAc-H4)和抗乙?；M蛋白H3抗體(ctAc-H3)(UpstateBiotechnology,Inc.)探測。可用辣根過氧化物酶結(jié)合的山羊抗兔抗體(l:5000)和SuperSignal化學發(fā)光底物(Pierce)目測檢查乙?；M蛋白水平。作為組蛋白的載樣對照，可進行平行凝膠電泳，并用考馬斯藍(CB)染色。此外，已表明基于異羥將酸的HDAC抑制劑上調(diào)p21wAFi基因表達。用標準方法使多種轉(zhuǎn)化細胞與HDAC抑制刑一起培養(yǎng)，2小時內(nèi)誘導出p21wAn蛋白。p21wAF!基因誘導與在該基因的染色質(zhì)區(qū)域中乙?；M蛋白蓄積有關(guān)。因此，可認為p21wAF!誘導涉及由HDAC抑制劑導致的轉(zhuǎn)化細胞中Gl細胞周期停滯。授予某些本發(fā)明人的美國專利號5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511，990公開了可用于選擇性誘導瘤細胞的終末分化的化合物，這些化合物具有被亞甲基柔性鏈或被剛性苯基分隔的兩個極性末端基團，其中所述的極性末端基團中的一個或者兩個為大疏水基團。在酶測定中，某些化合物在分子的同一末端還有與第一個疏水基團相同的另外的大疏水基團，該基團進一步增加分化活性約IOO倍，且在細胞分化測定中增加約50倍。用于本發(fā)明方法和藥物組合物的合成化合物的方法已在前述專利中充分描迷，其全部內(nèi)容通過引用并入本文。因此，本發(fā)明在其廣義范圍內(nèi)包括含HDAC抑制劑和/或能抑制組蛋白脫乙酰酶的任何其它類化合物的組合物，用于抑制組蛋白脫乙酰酶、誘導瘤細胞終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡、和/或誘導腫瘤的瘤細胞分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡，所述HDAC抑制劑是l)異羥肟酸衍生物、2)短鏈脂肪酸(SCFA)、3)環(huán)四肽類、4)苯曱酰胺類、5)親電性酮。此類HDAC抑制劑的非限定性實例列舉如下。應理解本發(fā)明包括本文中所述HDAC抑制劑的任何鹽、晶體結(jié)構(gòu)、無定形結(jié)構(gòu)、水合物、衍生物、代謝物、立體異構(gòu)體、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和前藥。A.異羥肝酸衍生物，例如N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)(Richon等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95,3003-3007(1998));間羧基肉桂酸二鞋酰胺(CBHA)(Richon等人，同上)；Pyroxamide;曲古抑菌素類似物例如曲古抑菌素A(TSA)和曲古抑菌素C(Koghe等1998.Biochem.Pharmacol.56:1359-1364);水楊酰基二異輕肟酸(Andrews等，InternationalJ.Parasitology30,761-768(2000));辛二酰二異羥肟酸(SBHA)(美國專利No.5,608,108);壬二酰二異羥肟酸(ABHA)(Andrews等，同上)；壬二酰-l-異羥肝酸酯-9-N-酰苯胺(AAHA)(Qiu等，Mol.Biol.Cell11，2069-2083(2000));6-(3-氯苯基脲基)己基(carpoic)異羥肟酸(3C1-UCHA);Oxamflatin[(2E)-5-[3-[(苯磺酰基)氨基苯基]-戊-2-烯-4-炔酰異羥肝酸(ynohydroxamicacid)](Kim等Oncogene,18:24612470(1999));A-161906,Scriptaid(Su等2000CancerResearch,60:3137-3142);PXD-101(Prolifix);LAQ曙824;CHAP;MW2796(Andrews等，同上)；MW2996(Andrews等，同上)；或美國專利號5,369，108、5，932，616、5，700，811、6,087,367和6,511,990中公開的任何異羥肟酸。B.環(huán)四肽類，例如TrapoxinA(TPX)-環(huán)四肽(環(huán)-(L-苯丙氨?；?L-苯丙氨酰基-D-(2-曱基)哌啶基-L-2-氨基-S-氧代-9，10-環(huán)氧癸?；?)(Kijima等，J.Biol.Chem.268，22429-22435(1993));FR901228(FK228，縮盼酸肽)(Nakajima等，Ex.CellRes.241,126-133(1998));FR225497環(huán)四肽(H.Mori等，PCT申請WO00/08048(2000年2月17日))；Apiddin環(huán)四肽[環(huán)(N-O-甲基-L-色氨?；?L-異亮氨?；?D-(2-甲基)哌啶基-L-2-氨基-8-氧代癸酰基)](Darkin-Rattray等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA93,13143-13147(1996));ApicidinIa、ApicidinIb、Apicidinlc、ApiddinIIa和Apicidinlib(P.Dulski等，PCT申請WO97/11366);CHAP、HC-毒素環(huán)四肽(Bosch等，PlantCell7,1941-1950(1995));WF27082環(huán)四肽(PCT申請WO98/48825);和Chlamydocin(Bosch等，同上)。C.短鏈脂肪酸(SCFA〗衍生物，例如丁酸鈉(Cousens等，J.Biol.19Chem.254,1716-1723(1979));異戊酸鹽(酯)(McBain等，Biochem.Pharm.53:1357-1368(1997));戊酸鹽(酯)(McBain等，同上)；4陽苯基丁酸鹽(酯)(4-PBA)(Lea和Tulsyan,AnticancerResearch,15,879-873(1995));苯基丁酸鹽(酯)(PB)(Wang等，CancerResearch,59，2766-2799(1999));丙酸鹽(酯)(McBain等，同上)；丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；異丁酰胺(Lea和Tulsyan，同上)；苯基乙酸鹽(酯)(Lea和Tulsyan,同上)；3-溴丙酸鹽(酯)(Lea和Tulsyan,同上)；三丁酸甘油酯(Guan等，CancerResearch,60,749-755(2000));丙戊酸、丙戊酸鹽(酯)和PivanexTM。D.苯甲酰胺衍生物，例如CI-994;MS-275[N-(2-氨基苯基)-4-[N-(p比啶-3-基甲氧基羰基)氨基曱基]苯甲酰胺(Saito等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA96,4592-4597(1999));和MS-275的3'-氨基衍生物(Saito等，同上)。E.親電性酮書f生物，例如三氟甲基酮(Frey等，Bioorganic&Med.Chem.Lett(2002),12，3443-3447;U.S.6,511,990)和a-酮酰胺例如N-甲基-a-酮酰胺。F.其它HDAC抑制刑，例如天然產(chǎn)物、psammaplins和Depudecin(Kwon等1998.PNAS95:3356-3361)?；诋愝p將酸的HDAC抑制劑包括N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)、間羧基肉桂酸二異羥肟酸酯(CBHA)和pyroxamide。SAHA顯示直接結(jié)合在組蛋白脫乙酰酶的催化袋中。SARA誘導培養(yǎng)基中轉(zhuǎn)化細胞細胞周期停滯、分化和/或細胞凋亡，且抑制嚙齒動物腫瘤生長。SAHA在實體瘤和血癌中有效誘導這些作用。SAHA顯示有效抑制動物中的腫瘤生長，且對動物無毒性。SAHA誘導的腫瘤生長抑制作用與乙?；M蛋白在肺瘤中蓄積有關(guān)。SAHA能有效抑制致癌物(N-甲基亞硝基脲)誘導的大鼠乳房腫瘤的發(fā)展和繼續(xù)生長。在130日的研究中，將SAHA在飲食中給予大鼠。因此，SAHA是無毒、口服活性抗腫瘤藥，其作用機理涉及抑制組蛋白脫乙酰酶活性。HDAC抑制劑包括在授予某些本發(fā)明人的美國專利號5,369,108、5,932,616、5,700,811、6,087,367和6,511,990中公開的那些化合物,其全部內(nèi)容通過引用并入本文，其非限定性實例闡述如下具體的HDAC抑制劑包括N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA;N-羥基-N'-苯基辛烷二酰胺)，其由以下結(jié)構(gòu)式表示此類化合物和其它HDAC抑制劑的其它實例可在以下文獻中找到全部授予Breslow等的1994年11月29日頒發(fā)的美國專利號5,369,108、1997年12月23日頒發(fā)的美國專利號5，700，811、1998年6月30日頒發(fā)的美國專利號5,773,474、1999年8月3日頒發(fā)的美國專利號5,932,616和2003年1月28日頒發(fā)的美國專利號6,511,990;全部授予Marks等的1991年10月8日頒發(fā)的美國專利號5,055,608、1992年12月29日頒發(fā)的美國專利號5,175,191和1997年3月4日頒發(fā)的美國專利號5,608,108;和Yoshida，M.等，Bioassays17，423-430(1995);Saito，A.，等，PNASUSA96,4592-4597,(1999);FuramaiR.等，PNASUSA98(1)，87-92(2001);Komatsu,Y.,等，CancerRes.61(11)，4459-4466(2001);Su,G.H.，等，CancerRes.60，3137-3142(2000);Lee,B.I.等，CancerRes.61(3),931-934;Suzuki,T.，等，J.Med.Chem.42(15),3001-3003(1999);2001年3月15日^>布的Sloan-KetteringInstituteforCancerResearchandTheTrusteesofColumbiaUniversity的PCT申請WO01/18171;公布的Hoffmann-LaRoche的PCT申請WO02/246144;公布的Novartis的PCT申請PCT申請WO02/22577;公布的Prolifix的PCT申請WO02/30879;全部公布的Methylgene,Inc.的PCT申請WOO1/38322(2001年5月31日公布)、WO01/70675(2001年9月27日公布)和WO00/71703(2000年11月30日公布)；FujisawaPharmaceuticalCo.,Ltd的1999年10月8日公布的PCT申請WO00/21979;BeaconLaboratories,L丄.C.的1998年3月11日公布的PCT申請WO98/40080;和CurtinM.(CurrentpatentstatusofHDACinhibitors(HDAC抑制劑目前的專利狀態(tài))ExpertOpin.Ther.Patents(2002)12(9):1375-1384和其中引用的參考文獻)?？砂凑諏嶒灢糠置枋龅姆椒ǎ虬凑彰绹鴮＠?,369,108、5，700，811、5,932,616和6,511，990中列舉的方法(這些專利的內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中)，或按照本領域技術(shù)人員已知的任何其它方法合成SAHA或任何其它HDAC。21HDAC抑制劑的具體非限定性實例在下表中提供。應當注意，本發(fā)明包括與以下所表示化合物結(jié)構(gòu)相似的任何化合物，并且它們能夠抑制組蛋白脫乙酰酶。名稱結(jié)構(gòu)MS-275一^M<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>名稱結(jié)構(gòu)Scriptaid工O、PXD-101oooCHAP6LA(5-824b丁酸0DepudecinOH名稱結(jié)構(gòu)Oxamflatin0NHS02Ph曲古抑菌素CPo"7z立體化學許多有機化合物存在具有使平面偏振光的平面旋轉(zhuǎn)能力的旋光形式。在描述旋光性化合物時，用前綴D和L或R和S表示關(guān)于其手性中心的分子絕對構(gòu)型。用前綴d和1或(+)和(-)代表化合物使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號，用(-)或表示該化合物是左旋的。具有前綴(+)或d的化合物是右旋的。對于確定的化學結(jié)構(gòu)，除它們是彼此的非疊加鏡像之外，被稱作立體異構(gòu)體的這些化合物是相同的。一種特殊的立體異構(gòu)體又可稱為對映體，此類異構(gòu)體的混合物通常稱為對映體混合物。50:50的對映體混合物稱為外消旋混合物。本文中所述的多種化合物可具有一個或多個手性中心，因此可存在不同的對映體形式。如果需要可用星號(*)表示手性碳。當在本發(fā)明式中，手性碳的鍵繪成直線時，應理解為手性碳的(R)和(S)兩種構(gòu)型，因此該式包括對映體及其混合物兩者。如本領域使用的，當需要指定手性碳的絕對構(gòu)型時，可將手性碳的一個鍵繪成楔形(與平面以上的原子連接)，且另一個可繪成虛線或短平行線的楔形(與平面以下的原子連接)。可用Cahn-Inglod-Prelog系統(tǒng)表示手性碳的(R)或(S)構(gòu)型。當本發(fā)明的HDAC抑制劑含有一個手性中心時，這些化合物存在兩種對映體形式，且本發(fā)明包括對映體和對映體的混合物兩者，例如稱為外消旋混合物的特殊的50:50混合物?？赏ㄟ^本領域技術(shù)人員已知的方法例如通過形成可分離的非對映體鹽；例如通過結(jié)晶(參見CRCHandbookofOpticalResolutionsviaDiastereomericSaltFormationbyDavidKozma(CRCPress,2001));形成可分離的非對映體衍生物或絡合物，例如通過結(jié)晶、氣相-液相或液相色語；使一種對映體與對映體特異性試劑選擇性反應例如酶促酯化；或在手性環(huán)境中進行氣相-液相或液相色諳，例如在手性栽體例如鍵合手性配體的硅膠上，或在手性溶劑存在下，拆分這些對映體。本領域技術(shù)人員將認識到，當通過上述分離方法之一將需要的對映體轉(zhuǎn)化為另一種化學實體時，需要進一步釋出所需對映體的步驟。或者，可用旋光性試劑、底物、催化劑或溶劑，通過不對稱合成或通過不對稱轉(zhuǎn)化，將一種對映體轉(zhuǎn)化為另一種對映體，合成具體的對映體。物的指定對映體形式為對映體過量(ee),或換言之k本上不含另一種對映體。例如，"S"形式化合物中基本上不含"R"形式化合物，因此是"S"形式對映體過量。相反，"R"形式化合物中基本上不含"S"形式化合物，因此是"R"形式對映體過量。本文中使用的對映體過量是某種對映體存在大于50%。例如，對映體過量可為約60%或更多，例如約70%或更多，例如約80%或更多，例如約90%或更多。在具體的實施方案中，當指明具體的絕對構(gòu)型時，所述化合物的對映體過量至少約90%。在更具體的實施方案中，化合物的對映體過量至少約95%，例如至少約97.5%,例如至少99%對映體過量。當本發(fā)明化合物有兩個或多個手性碳時，它可具有大于兩個的旋光異構(gòu)體，且存在非對映體。例如，當有兩個手性碳時，化合物可具有最高達4個旋光異構(gòu)體和兩對對映體((S,S)/(R,R)和(R，S)/(S,R))。對映體對(例如(S，S)/(R，R))互為鏡像立體異構(gòu)體。不為鏡像的立體異構(gòu)體(例如(S，S)和(R，S))是非對映體。非對映體對可通過本領域技術(shù)人員已知的方法例如色i普或結(jié)晶分離，且每對中的各對映體可按上迷方法分離。本發(fā)明包括此類化合物的每個非對映體及其混合物。除本文另有明確規(guī)定外，本文中使用的"一個(a)"、"一個(an)"和"該(the)"包括單數(shù)和復數(shù)指示物。因此，例如"活性藥物"或"藥理活性藥物"包括一個活性藥物和組合的兩個或多個不同的活性藥物，25"載體"包括兩種或多種栽體的混合物以及單一的載體等。本發(fā)明還包括本文公開的HDAC抑制劑的前藥。可用熟知的藥物學技術(shù)制備此類化合物的任何前藥。除以上列舉的化合物外，本發(fā)明還包括此類化合物的同系物和類似物的用途。在本文中，同系物是具有基本上與上述化合物結(jié)構(gòu)相似的分子，類似物是具有基本上生物相似性的分子，而無論結(jié)構(gòu)是否相似。酪氨酸激酶抑制劑和其它療法除用傳統(tǒng)的細胞毒和激素療法治療癌癥外，還引入新近發(fā)展的治療癌癥的其它療法。例如，多種形式的基因療法正在進行臨床前或臨床試驗。此外，目前在開發(fā)基于肺瘤血管形成(血管發(fā)生)抑制的方法。該概念的目的是切斷由新形成的腫瘤血管系統(tǒng)提供的腫瘤營養(yǎng)和氧供給。此外，還嘗試通過誘導瘤細胞終末分化的癌療法。合適的分化劑包括在以下任何一篇或多篇參考文獻中公開的化合物，這些文獻的內(nèi)容通過引用并入本文。A)極性化合物(Marks等(1987);Friend,C.,Scher，W.,Holland,J.W.,和Sato，T.(1971)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)68:378-382;Tanaka,M.，Levy,J.，Terada，M.,Breslow,R.，Rifkind，R.A.，和Marks,P.A.(1975)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)72:1003-1006;Reuben,R.C.,Wife,R.L.,Breslow,R.,Rifkind,R.A.,和Marks,P.A.(1976)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)73:862-866);B)維生素D和視黃酸的衍生物(Abe，E.，Miyaura,C.，Sakagami，H.，Takeda，M,Konno，K.，Yamazaki,T.，Yoshika,S.，和Suda,T.(1981)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)78:4990-4994;Schwartz,E.L.,Snoddy,J.R.,Kreutter,D.，Rasmussen,H.,和Sartorelli,A.C.(1983)Proc.Am.Assoc.CancerRes,24:18;Tanenaga，K.，Hozumi,M.，和Sakagami,Y.(1980)CancerRes.40:914-919);C)類固醇激素(Lotem,J.和Sachs，L.(1975)Int.J.Cancer15:731-740);D)生長因子(Sachs，L.(1978)Nature(Lond.)274:535;Metcalf,D.(1985)Science,229:16-22);E)蛋白酶(Scher,W.,Scher,B.M.，和Waxman，S.(1983)Exp.Hematol.11:490-498;Scher，W.,Scher，B.M.,和Waxman，S.(1982)Biochem.&Biophys.Res.Comm.109:348-354);F)腫瘤啟動子(Huberman,E.和Callaham,M.F.(1979)Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)76:1293-1297;Lottem,J.和Sachs,L.(1979)Proc.Natl.AcadSci.(USA)76:5158-5162);和G)DNA或RNA合成抑制劑(Schwartz,E.L.和Sartorelli,A.C.(1982)CancerRes.42:2651-2655;Terada,M，Epner，E.，Nudel，U.,Salmon,J.,Fibach，E.,Rifkind，R.A.，和Marks,P.A.(1978)Proc.Natl.Acad,Sci.(USA)75:2795-2799;Morin，M.J.和Sartorelli,A.C.(1984)CancerRes.44:2807-2812;Schwartz,E.L.,Brown，B.J.,Nierenberg，M,Marsh，J.C.,和Sartorelli,A.C.(1983)CancerRes.43:2725-2730;Sugano，H.，F(xiàn)urusawa,M.，Kawaguchi，T,，和Ikawa,Y.(1973)Bibl.Hematol.39:943-954;Ebert,P.S.，Wars,I.,和Buell,D.N.(1976)CancerRes.36:1809-1813;Hayashi，M.,Okabe，J.,和Hozumi,M.(1979)Gann70:235-238)。本發(fā)明使用的酪氨酸激酶抑制劑包括全部天然的、重組的和合成的藥物，它們降低一種或多種酪氨酸激酶(例如，受體酪氨酸激酶)的活性或水平，所述酪氨酸激酶例如EGFR(ErbB-1;HER-l)、HER-2/neu(ErbB-2)、HER-3(ErbB-3)、HER-4(ErbB-4)、discoidin區(qū)受體(DDR)、ephrin受體(EPHR)、成纖維細胞生長因子受體(FGFR)、肝細胞生長因子受體(HGFR)、胰島素受體(INSR)、白細胞酪氨酸激酶(Uk/Alk)、肌肉特異性激酶(Musk)、轉(zhuǎn)化生長因子受體(例如，TGF卩-RI和TGF卩-RII)、血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)、和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)。受體包括內(nèi)源性的或修飾的受體酪氨酸激酶配體例如表皮生長因子(例如，EGF)、神經(jīng)生長因子(例如，NGFa、NGF卩、NGF力、heregulins(例如HRGa、HRG卩)、轉(zhuǎn)化生長因子(例如，TGFa、TGF卩)、epiregulins(例如EP)、雙向調(diào)節(jié)因子(例如AR)、betacellulins(例如BTC)、肝素結(jié)合EGF-樣生長因子(例如，HB-EGF)、神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白(例如NRG-l、NRG-2、NRG-4、NRG-4，也稱為神經(jīng)膠質(zhì)生長因子)、乙酰膽堿受體誘導的活性劑(ARIA)、和感覺運動神經(jīng)產(chǎn)生的生長因子(SMDGF)。其它抑制劑包括DMPQ(5,7-二曱氧基-3-(4-吡啶基)喹啉二鹽酸鹽)、氨基染料木黃酮(Aminogenistein,4'-氨基-6-羥基黃酮)、癌基因抑活藥(Erbstatin)類似物(2,5-二羥基甲基肉桂酸酯、2,5-二羥基肉桂酸甲酯)、伊馬替尼(GleevecTM、GlivecTM;STI-571;4-[(4-甲基-l-哌。秦基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基]苯甲酰胺曱磺酸酯)、LFM-A13(2-氰基-N-(2,5-二溴苯基)-3-輕基-2-丁烯酰胺)、PD153035(ZM252868;4-[(3-溴苯基)氨基]-6,7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽)、帕妥珠單抗(Piceatannol)(反式-3,3'，4,5'-四羥基芪、4-[(lE)鄰，5-二羥基苯基)乙烯基]-l,2-苯二醇)、PP1(4-氨基-5-(4-甲基苯基)-7-(叔丁基)吡唑并[3，4-d]嘧啶)、PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(叔丁基)吡唑并[3,4,d]嘧。定)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)(Omnitarg;rhuMAb2C4)、SU4312(3-[[4-(二甲基氨基)苯基]亞曱基]-l,3-二氫-2H-吲哚-2-酮)、SU6656(2，3-二氫-N，N-二甲基-2-氧代-3-[(4，5,6,7-四氫-lH-吲哚-2-基)亞甲基]-lH-p引咮-5-磺酰胺)、貝伐單抗(Bevacizumab)(Avastin;rhuMAbVEGF)、司馬沙尼(Semaxanib)(SU5416)、SU6668(Sugen，Inc.)、和ZD6126(AngiogenePharmaceuticals)。包才套EGFR^中制劑，例如西妥昔單抗(Cetuximab)(Erbitux;IMC-C225;MoAbC225)和吉非替尼(Gefitinib)(IRESSA;ZD1839;ZD1839;4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉)、ZDM74(AZD6474)，以及EMD-72000(Matuzumab)、Panitumab(ABX-EGF;MoAbABX-EGF)、ICR-62(MoAbICR-62)、CI-1033(PD183805;N-[-4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]_7-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]-6-喹唑啉基]-2-丙酰胺)、拉帕替尼(Lapatinib)(GW572016)、AEE788(吡咯并-嘧咬；Novartis)、EKB-569(Wyeth-Ayerst)、和EXEL7647/EXEL09999(EXELIS)。還包括的是厄洛替尼和衍生物，例如Tarceva⑧；NSC718781、CP-358774、OSI-774、R1415;N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺，如由以下結(jié)構(gòu)表示的或其藥學上可接受的鹽或水合物(例如曱磺酸鹽、單鹽酸鹽)。用于治療肺癌(例如，NSCLC)的藥物包括上述的抑制劑，以及培美曲塞(培美曲塞，Alimta)、Bortezomib(Velcade)、Tipifarnib、Lonafarnib、BMS214662、普啉司他(Prinomastat)、BMS275291、新伐司他、ISIS3521(AffinitakTM;LY900003)、ISIS5132、Oblimersen(Genasense;G3139)、和羧基氨基三唑(CAI)(參見，例如，IsobeT,等，Semin.Oncol.32:315-328，2005)。烷化劑烷化劑的實例包括但不限于雙氯乙胺類(氮芥例如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異磷酰胺、氮芥(mechlorethemine)、美法侖、烏拉莫司汀)、氮丙咬類(例如塞替派)、烷基酮磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲類(例如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非典型烷化劑(六甲蜜胺、達卡巴嗪和丙卡巴肼)、柏化合物(卡鉑和順鉑)。這些化合物與砩酸酯、氨基、羥基、巰基、羧基和咪唑基反應。在生理條件下，這些藥物離子化，產(chǎn)生與敏感的核酸和蛋白質(zhì)連接的帶正電荷的離子，導致細胞周期停滯和/或細胞死亡。烷化劑是細胞周期階段非特異性的藥物，因為它們獨立于細胞周期的具體期而發(fā)揮它們的活性。氮芥類和烷基酮磧酸酯類在G1或M期對細胞最有效。亞硝基脲類、氮芥類和氮丙啶類影響由Gl和S期到M期的發(fā)展。Chabner和Collins編輯(1990)"CancerChemotherapy:PrinciplesandPractice",Philadelphia:JBLippincott。烷化劑對多種瘤疾病有活性，治療白血病和淋巴瘤以及實體瘤具有顯著的活性。在臨床上，此類藥物通常用于治療急性和慢性白血病；霍奇金病；非霍奇金淋巴瘤；多發(fā)性骨髄瘤；原發(fā)性腦瘤；乳腺、卵巢、睪九、肺、膀胱、子宮頸、頭和頸的癌和惡性黑素瘤?？股厮幙股?例如細胞毒抗生素)通過直接抑制DNA或RNA合成起作用，因而在整個細胞周期中有效?？股厮幬锏膶嵗ㄝ飙h(huán)霉素類(例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星和蒽二酮(anthracenedione))、絲裂霉素C、博來霉素、放線菌素D、pUcatomycin。這些抗生素通過靶向不同的細胞成分而干擾細胞生長。例如，通常認為蒽環(huán)霉素類在轉(zhuǎn)錄活性DNA的區(qū)域中干擾DNA拓樸異構(gòu)酶II的作用，導致DNA鏈斷裂。通常認為博來霉素螯合鐵，并形成活化絡合物，然后它與DNA的堿基結(jié)合，導致鏈斷裂和細胞死亡?？股厮幬镆延米鞫喾N瘤疾病的治療藥物，包括乳腺、肺、胃和甲狀腺的癌，淋巴瘤，骨髓性白血病，骨髄瘤和肉瘤。抗代謝藥抗代謝藥(即抗代謝物)是一類干擾對癌細胞的生理和增殖至關(guān)重要的代謝過程的藥物。增殖活躍的癌細胞需要不斷合成大量核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和其它重要的細胞成分。許多抗代謝物抑制嘌呤或嘧啶核苷合成，或者抑制DNA復制的酶。成。通過干擾重要的細胞成分合成，抗代謝物^延i^或抑制癌細胞生長?？褂薪z分裂劑包括在本類中?？勾x藥的實例包括但不限于氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷(5-FUdR)、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥嘌呤(6-TG)、巰。票呤(6-MP)、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達拉濱、克拉曲濱(2-CDA)、天冬酰胺酶和吉西他濱?？勾x藥物已廣泛用于治療若千常見種類的癌癥，包括結(jié)腸、直腸、乳腺、肝、胃和胰腺的癌，惡性黑素瘤，急性和慢性白血病，以及毛細月包性白血病。激素藥物激素藥物是調(diào)節(jié)其靶器官生長和發(fā)育的一類藥物。大多數(shù)激素藥物是性類固醇及其衍生物和類似物，例如雌激素、孕激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和黃體激素。這些激素藥物可作為性類固醇受體的拮抗劑，下調(diào)受體表達和重要基因轉(zhuǎn)錄。此類激素藥物的實例有合成雌激素(例如己烯雌酚)、抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、Fluoxymesterol和雷洛昔芬)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、尼魯米特和氟他胺)、芳香酶抑制劑(例如氨魯米特、阿那曲唑和四唑)、促黃體激素釋放激素(LHRH)類似物、酮康唑、醋酸戈舍瑞林亮丙立德(Leuprolide)、醋酸甲地孕酮和米非司酮。激素藥物用于治療乳腺癌、前列腺癌、黑素瘤和腦膜瘤。因為激素的主要作用通過類固醇受體介導，所以60%受體-陽性乳腺癌對一線激素治療產(chǎn)生反應；且小于10%受體-陰性腫瘤產(chǎn)生反應。與激素藥物有關(guān)的主要副作用是潮紅。常見的表現(xiàn)形式是骨痛、皮膚損害周圍紅斑突然增加以及誘發(fā)高鈣血癥。特別地，孕激素類用于治療子宮內(nèi)膜癌，因為這些癌癥發(fā)生在暴露于孕激素不能拮抗的高水平雌激素的婦女中?？剐奂に厮幹饕糜谥委熐傲邢侔?，它是激素依賴性的。它們用于降低睪酮水平，因而抑制肺瘤生長。激素治療乳腺癌涉及在乳腺瘤細胞中降低依賴雌激素受體激活的雌激素水平?？勾萍に厮幫ㄟ^與雌激素受體結(jié)合并防止募集輔激活物因而抑制雌激素信號而起作用。LHRH類似物用于治療前列腺癌，降低睪酮水平從而使腫瘤生長減少。芳香酶抑制劑通過抑制合成激素所需的酶起作用。在絕經(jīng)后的婦女中，雌激素的主要來源是通過芳香酶轉(zhuǎn)化雄甾烯二酮。植物來源藥物植物來源藥物是來源于植物的藥物或在這些藥物的分子結(jié)構(gòu)基礎上修飾的一類藥物。它們通過阻止對細胞分裂至關(guān)重要的細胞成分組合來抑制細胞復制。植物來源藥物的實例包括長春花生物堿類(例如長春新堿、長春堿、長春地辛、長春利定和長春瑞濱)、鬼臼毒素類(例如依托泊苷(VP-16)和替尼泊苦(VM-26))、紫杉烷類(例如紫杉醇和多西他賽)。這些植物來源^，鬼白毒素;二依托泊苷通過與拓樸異構(gòu)酶II相互作用:一導致DNA鏈斷裂干擾DNA合成。植物來源藥用于治療多種癌癥。例如，長春新堿用于治療白血病、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及兒童腫瘤成神經(jīng)細胞瘤、橫紋肌肉瘤和維爾姆斯瘤(wilms，tumor)。長春堿用于抗淋巴瘤、睪丸癌、腎細胞癌、萆樣真菌病和卡波西肉瘤。已證實多西他賽顯示出抗晚期乳腺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)和卵巢癌的有希望的活性。依托泊苷具有抗多種瘤的活性，其中對小細胞肺癌、睪丸癌和NSCLC最敏感。生物藥生物藥是單獨使用或與化療和/或放療聯(lián)合使用時引起癌癥/腫瘤消退的一類生物分子。生物藥的實例包括免疫調(diào)節(jié)蛋白，例如細胞因子、抗腫瘤抗原的單克隆抗體、腫瘤抑制基因和癌疫苗。細胞因子具有極強的免疫調(diào)節(jié)活性。某些細胞因子例如白介素-2(IL-2,阿地白介素)和a-千擾素(IFN-a)表明抗腫瘤活性，已批準用于治療患有轉(zhuǎn)移性腎細胞癌和轉(zhuǎn)移性惡性黑素瘤的患者。IL-2是對T細胞介導的免疫反應很重要的T細胞生長因子。據(jù)認為，IL-2對某些患者的選干擾素a包括23個以上的具有疊加活性的相關(guān)亞型。IFN-a證實具有抗多種實體瘤和血液惡性腫瘤的活性，后者似乎尤其敏感。干擾素的實例包括干擾素a、干擾素P(成纖維細胞干擾素)和千擾素Y(淋巴細胞干擾素)。其它細胞因子的實例包括促紅細胞生成素(紅細胞生成素-a，，EPO)、粒細胞-CSF(非格司亭)和粒細胞、巨噬細胞-CSF(沙格司亭)。除細胞因子外，其它免疫調(diào)節(jié)劑包括卡介苗(bacilluscalmette-Guerin)、左旋咪唑和奧曲肽，作用類似天然產(chǎn)生的激素生長抑素的長效八肽。此外，抗癌治療可包括使用抗體和腫瘤接種疫苗方法使用的試劑的免疫療法的治療。此類療法中的主要藥物是單獨或攜帶例如毒素或化療藥物/對癌細胞產(chǎn)生細胞毒的藥物的抗體。抗腫瘤抗原的單克隆抗體是引起抗腫瘤表達抗原特別是腫瘤特異性抗原的抗體。例如，提出用單克隆抗體HERCEPTIN(曲妥單抗)抵抗在某些乳腺腫瘤中過度表達的人表皮生長因子受體2(HER2)，所述乳腺腫瘤包括轉(zhuǎn)移性乳腺癌。HER2蛋白過度表達與更具攻擊性疾病和臨床預后較差有關(guān)。HERCEPTIN單獨用于治療患有腫瘤過度表達HER2蛋白的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者?？鼓[瘤抗原的單克隆抗體的另一個實例為RITUXAN(利妥昔單抗)，提出其抗淋巴瘤細胞上的CD20和選擇性減少正常和惡性CD20+前B細胞和成熟B細胞。RITUXAN單獨用于治療患有復發(fā)或頑固性低級別或濾泡的、CD20+、B細胞非霍奇金淋巴瘤的患者。MYELOTARG(吉姆單抗/奧佐米星)和CAMPATH(阿侖單抗)是可使用的抗腫瘤抗原的單克隆抗體的又一個實例。內(nèi)皮他丁(Endostatin)是一種用于針對血管發(fā)生的纖溶酶原的分裂產(chǎn)物。腫瘤抑制基因是作用為抑制細胞生長和分裂周期的基因，因而阻止瘤發(fā)展。腫瘤抑制基因突變導致細胞忽略一種或多種抑制信號網(wǎng)絡成分，克服細胞周期關(guān)卡，且導致控制細胞更高速度的生長-癌。腫瘤抑制基因的實例包括Duc-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA1和BRCA2。DPC4與胰腺癌有關(guān)，并參與抑制細胞分裂的胞質(zhì)通路。NF-1編碼抑制Ras的蛋白，它是胞質(zhì)抑制蛋白。NF-1與神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)纖維瘤和嗜鉻細胞瘤以及骨髓性白血病有關(guān)。NF-2編碼與神經(jīng)系統(tǒng)的腦膜瘤、神經(jīng)鞘瘤和室管膜細胞瘤的核蛋白有關(guān)。RB編碼pRB蛋白，它是細胞周期的主要抑制核蛋白。RB與成視網(wǎng)膜細胞瘤和骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌和乳腺癌有關(guān)。P53編碼調(diào)節(jié)細胞分裂的p53蛋白，并可誘導凋亡。發(fā)現(xiàn)在多種癌中p53突變和/或失活。WTI與腎維爾姆斯瘤有關(guān)。BRCA1與乳腺和卵巢癌有關(guān)，BRCA2與乳腺癌有關(guān)。腫瘤抑制基因可轉(zhuǎn)移到其中可發(fā)揮其腫瘤抑制功能的腫瘤細胞中。癌疫苗是誘導機體對腫瘤產(chǎn)生特異性免疫反應的一類藥物。處于研究、開發(fā)和臨床試驗中的大多數(shù)癌疫苗是腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)。TAAs是存在于肺瘤細胞中，且在正常細胞中相對不缺乏或減少的結(jié)構(gòu)(即蛋白、酶或碳水化合物)。由于對胂瘤細胞相當獨特，TAAs為免疫系統(tǒng)識別提供靶標，并導致它們的破壞。TAAs的實例包括神經(jīng)節(jié)苷脂(GM2)、前列腺特異性抗原(PSA)、a-胎兒球蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)(由結(jié)腸癌和其它腺癌例如乳腺癌、肺癌、胃癌和胰腺癌產(chǎn)生)、黑素瘤有關(guān)的抗原(MART-1、gap100、MAGE1，3酪氨酸酶)、乳頭瘤病毒E6和E7片斷、自體腫瘤細胞和異源腫瘤細胞的全細胞或部分/溶泡產(chǎn)物。本發(fā)明使用的類視色素或類視色素藥物包括全部天然的、重組的和合成的維生素A衍生物，例如棕櫚酸視黃酯、視黃基(retinoyl)-p-葡糖苷酸(維生素Al-p-葡糖苷酸)、視黃基磷酸酯(維生素A1磷酸酯)、視黃酯、4-氧代視黃醇、4-氧代視黃醛、3-脫氫視黃醇(維生素A2)、ll-順式-視黃醛(ll-順式-視黃醛、ll-順式或者新b維生素Al醛)、5,6-環(huán)氧視黃醇(5,6-環(huán)氧基維生素Al醇)、脫水視黃醇(脫水維生素八1)和4-酮視黃醇(4-酮-維生素Al醇)、全反式視黃酸(ATRA;視黃酸；維生素A酸；3/7-二甲基-9-(2,6，6,-三甲基-l-Cyclohenen-l-基)-2，4，6,8-壬四烯酸[CASNo.302-79-4])、全反式視黃酸的脂質(zhì)配方(例如ATRA-IV)、9-順式視黃酸(9-順式-RA;阿利維A酸；Panretin;LGD1057)、(6)-4-[2-(5，6,7，8-四氫-2-萘基)-l-丙烯基]-苯甲酸、3-曱基-(E)-4-[2-(5,6,7，8-四氫-2-萘基)-1-丙烯基]-苯甲酸、芬維A胺(N-(4-羥基苯基)維A酰胺；4-HPR)、依曲替酯(2,4，6,8-壬四烯酸)、阿昔曲丁(Ro10-1670)、他佐羅汀(6-[2-(4，4-二甲基硫代色滿-6-基)-乙炔基]煙酸乙酯)、Tocoretinate(9-順式-托可維A酸)、阿達帕林(6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)、甲苯壬四酰胺(三曱基甲氧基苯基-N-乙基維A酰胺)和視黃醛。作為類視色素還包括的是類視色素相關(guān)分子，例如CD437(也稱為6-[3-(1-金剛烷基)-4-羥苯基]-2-萘甲酸和AHPN)、CD2325、ST1926([E-3-(4'-羥基-3'-金剛烷基二苯基-4-基)丙烯酸)、ST1878(2-[3-[2-[3-(2-甲氧基-l，l-二甲基-2-氧代乙氧基)苯氧基]乙氧基]苯氧基]異丁酸甲酯)、ST2307、ST1898、ST2306、ST2474、MM11453、MM002(3-Cl-AHPC)、MX2870-1、MX3350-1、MX84和MX90-1(Garattini等，2004,Curr.Pharmaceut.Design10:433-448;GarattiniandTerao,2004，J.Chemother.16:70-73)。本發(fā)明使用的包括結(jié)合一個或多個RXR的類視色素藥物，還包括結(jié)合一個或多個RXR但未結(jié)合一個或多個RAR的類視色素藥物(即選擇性結(jié)合RXR;rexinoids)，例如二十二碳六烯酸(DHA)、植烷酸、美索樸林酸(methopreneacid)、LG100268(LG268)、LG100324、LGD1057、SRI1203、SRI1217、SRI1234、SRI1236、SRI1246、AGN194204(參見，例如，Simeone和Tari,2004,CellMol.LifeSci.61:1475-1484;Rigas和Dragnev,2005,TheOncologist10:22-33;Ahuja等，2001,Mol.Pharmacol.59:765-773;Gorgun和Foss,2002,Blood100:1399-1403;Bischoff等，1999，J.Natl.CancerInst91:2118-2123;Sun等，1999,CHn.CancerRes.5:431-437;Crow和Chandraratna,2004,BreastCancerRes.6:R546-R555)。進一步包括9-順式-RA的衍生物。尤其包括的是3-甲基TTNEB和相關(guān)藥物，例如Targretin⑧；貝沙羅?。籐GD1069;4-[1-(5，6,7,8-四氫-3，5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯曱酸，或其藥學上可接受的鹽或水合物。其它藥物其它藥物還可用于本發(fā)明，例如作為輔助治療。這種輔助藥物可用于增強抗癌藥的效果，或者預防或治療與抗癌藥相關(guān)的病癥，例如低血球數(shù)、超敏反應、嗜中性白細胞減少癥、貧血癥、血小板減少癥、高鈣血癥、粘膜炎、碰傷、出血、毒性(例如亞葉酸)、疲勞、疼痛、惡心和嘔吐。止吐藥(例如5-HT受體阻滯劑或苯并二氮雜萆類)、抗炎藥(例如腎上腺皮質(zhì)類固醇或抗組胺藥)、食品添加物(例如葉酸)、維生素類(例如維生素E、維生素C、維生素B6、維生素Bu)、和制酸劑(例如H2受體阻滯劑)可用于增加患者對癌癥治療的耐受性。H2受體阻滯劑的實例包括雷尼替丁、法莫替丁和西米替丁?？菇M胺藥的實例包括苯海拉明、氯馬斯汀、氯苯那敏、氯苯那敏(chlorphenamine)、馬來酸二甲茚啶和異丙。秦。類固醇的實例包括地塞米松、氫化可的松和潑尼松。其它藥物包括生長因子例如促進紅血細胞生成的紅細胞生成素a(例如Procrit、Epogen)、促進中性白細胞生成的G-CSF(粒細胞集落刺激因子；非格司亭，例如Neupogen)、促進多種白細胞(包括巨噬細胞)生成的GM-CSF(粒-巨噬細胞集落刺激因子)、以及促進血小板生成的IL-ll(白細月包介素-11，例如Neumega)。亞葉酸(例如亞葉酸鉤，RoxaneLaboratories,Inc.,Columbus,OH;也稱為亞葉酸、亞葉酸鉀、亞葉酸因子)也用作葉酸拮抗物的解毒劑，并且也能活化某些藥物，例如氟尿嘧啶。亞葉酸鈣是N-[4-[[(2-氨基-5-曱?；?1,4,5,6，7，8-六氫-4-氧代-6-蝶啶基)甲基]氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸的鈣鹽。i也塞米;^"(例々0Decadron;Merck&Co.,Inc.;WhitehouseStation;NJ)是一種合成的腎上腺皮質(zhì)類固醇，其可用作抗炎藥以控制變態(tài)反應，例如藥物超敏反應?？诜o藥的地塞米松片劑包括9-氟-ll-P,17，21-三羥基-16-a-甲基孕-l，4-二烯-3,20-二酮，由以下結(jié)構(gòu)表示靜脈給藥的磷酸地塞米松包括9-氟-1113,17-二羥基-16a-甲基-21-(膦酰基氧基)孕-l,4-二烯-3,20-二酮二鈉鹽，由以下結(jié)構(gòu)表示:C=0'OH苯海4立明(例如Benadryl;ParkedalePharmaceuticals,Inc.;Rochester,MI)是一種用于改善變態(tài)反應的抗組胺藥。鹽酸苯海拉明(例如注射用苯海拉明HC1)是2-(二笨基甲氧基)-N，N-二曱基乙胺鹽酸鹽，由以下結(jié)構(gòu)表示雷尼替丁(例如Zantac;GlaxoSmithKUne,ResearchTrianglePark,NC)是一種針對組胺H2受體的竟爭性組胺抑制劑，并可用于減少胃酸。鹽酸雷尼替丁(例如片劑或注射劑)是N[2-[[[5-[(二甲基氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N'-甲基-2-硝基-U-乙烯二胺，HC1鹽，由以下結(jié)構(gòu)表示《，3MC乂"拜^^M,HC，西米替丁(例:ioTagamet;GlaxoSmithKline;ResearchTrianglePark;NC)也是一種針對組胺H2受體的竟爭性組胺抑制劑，并可用于減少胃酸。西米替丁是N〃-氰基-N-曱基-N'-[2-[[(5-曱基-lH-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-胍，由以下結(jié)構(gòu)表示CH3^^CH2SCH2C^NH^HCH3N-C暨N,》W阿瑞吡坦(Aprepitant)(例如EMEND;Merck&Co.,Inc.)是一種P物質(zhì)/神經(jīng)激肽1(NK1)受體拮抗劑和止吐藥。阿瑞吡坦是5-[[(2R，3S)-2-[(lR)-l-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1，2-二氫-SH-1,2,4-三唑-3-酮，由以下結(jié)構(gòu)表示》H、NH一昂丹司瓊(例如Zofran;GlaxoSmithKline;ResearchTrianglePark;NC)是一種選擇性5-HT3血清素受體阻滯劑和和止吐藥。鹽酸昂丹司瓊(例如注射用)是(±)1,2，3，9-四氫-9-甲基-3-[(2-曱基-lH-咪唑-l-基)甲基]-4H-呻唑-4-酮，單鹽酸鹽，二水合物，由以下結(jié)構(gòu)表示勞拉西泮(例如勞拉西泮注射劑；BaxterHealthcareCorp.，Deerfield，IL)是一種具有抗驚厥作用的苯并二氮雜萆類。勞拉西泮是7-氯-5(2-氯苯基)-l,3-二氫-3-羥基-2H-l,4-笨并二氮雜罩-2-酮，由以下結(jié)構(gòu)表示H所有這些方法與HDAC抑制劑例如SAHA聯(lián)合的用途均在本發(fā)明范圍內(nèi)。HDAC抑制劑的給藥給藥途徑可通過本領域技術(shù)人員已知的任何給藥方法給予HDAC抑制劑(例如SAHA)。給藥途徑的實例包括但不限于口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、局部、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)口頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)導管或支架局部釋放、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鞘內(nèi)或以緩釋劑型給予。SAHA或任何一種HDAC抑制劑根據(jù)任何劑量和給藥方案給藥，與一種或多種抗癌藥的作用一起，達到治療疾病的有效劑量以治療疾病。當然，SAHA或任意一種其它的HDAC抑制劑的給藥途徑不取決于一種或多種抗癌藥的給藥途徑。SAHA的具體給藥途徑是口服給藥。因此，根據(jù)此實施方案，SAHA是口服給藥，所述的第二抗癌藥厄洛替尼以及任選的第三抗癌藥可以下述方式給藥口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)口頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)導管或支架局部釋放、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鞘內(nèi)或以緩釋劑型給予。例如，本發(fā)明HDAC抑制劑可用這樣的口服形式如片劑、膠囊劑(其中各自包括緩釋或定時釋放制劑)、丸劑、散劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、混懸劑、糖漿和乳劑給藥。同樣，可以靜脈內(nèi)(例如彈丸濃注(bolus)或輸注)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或藥學領域技術(shù)人員公知的其它途徑給予HDAC抑制劑。HDAC抑制刑的特別的給藥形式是口服給藥。也可以長效注射制劑或植入制劑的形式給予HDAC抑制劑，可按允許緩慢釋放活性成分的方法配制此類制劑形式。可將活性成分壓縮成微丸或小圓柱體，作為長效注射劑或植入物皮下或肌內(nèi)植入。植入物可采用惰性材料例如可生物降解的聚合物或合成硅酮，例如硅橡膠、硅酮橡膠或Dow-ComingCorporation生產(chǎn)的其它聚合物。也可以脂質(zhì)體釋放系統(tǒng)形式例如小單層脂質(zhì)體、大單層脂質(zhì)體和多層脂質(zhì)體給予HDAC抑制劑?？捎酶鞣N砩脂例如膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂質(zhì)體。也可在本發(fā)明方法中使用酪氨酸激酶抑制劑的脂質(zhì)體制劑。酪氨酸激酶抑制劑的脂質(zhì)體形式可用于增加對抑制劑的耐受性。也可用與化合物分子結(jié)合的單克隆抗體作獨立栽體釋放HDAC抑制劑。HDAC抑制劑也可用可溶性聚合物作為靶向藥物載體制備。此類聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羥乙基-天冬酰胺-酚或被棕櫚酰殘基取代的聚氧化乙烯-聚賴氨酸。此外，可用可生物降解的聚合物制備HDAC抑制劑，用于實現(xiàn)控制釋放藥物，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚e-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。在具體的實施方案中，用明膠膠嚢經(jīng)口給予HDAC抑制劑例如SAHA,該明膠膠嚢可含有賦形劑例如微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。進一步的實施方案是在明膠膠嚢中含有200mg固體SAHA和89.5mg微晶纖維素、9mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1.5mg硬脂酸鎂。劑量和劑量方案使用HDAC抑制劑的劑量方案可根椐多種因素選擇，所迷因素包括類型、物種、年齡、體重、性別和所治療癌癥類型；所治療癌癥的嚴重程度(即階段)；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和使用的具體化合物或其鹽。例如可以使用一種劑量方案，用來預防、抑制(完全或部分)疾病或使該疾病發(fā)展停滯。根據(jù)本發(fā)明，HDAC抑制劑(例如SAHA或其藥學上可接受的鹽或水合物)可以通過連續(xù)或斷續(xù)的劑量給藥。例如，HDAC抑制劑的斷續(xù)給藥可以是每周1至6日給藥，或者它可以以周期性方式給藥(例如每曰給藥持續(xù)2至8個連續(xù)的周，然后是不給藥的達1周的休息期)，或者它可以以隔日方式給藥。HDAC抑制劑可以周期性給藥，在周期之間具有休息期(例如治療2至8周，在各治療之間具有達1周的休息期)。在本發(fā)明的某些實施方案中，根據(jù)本文所述的劑量和給藥方案，所述的HDAC抑制劑可作為藥物組合物與酪氨酸激酶抑制劑(以及任選地，與另一種抗癌藥)一起或者分別地給藥。例如，可按達800mg的總?cè)談┝拷o予SAHA或任何一種HDAC抑制劑?？擅咳找淮?QD)給予HDAC抑制劑，或分為多個日劑量，例如每日兩次(BID)和每日三次(TID)?？砂炊噙_800mg例如200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、700mg或800mg的總?cè)談┝拷o予HDAC抑制劑，該劑量可按每日一次或可分為上述多個日劑量給予。在特別的方面，是口服給藥。在一個實施方案中，HDAC抑制劑是每日一次以約200-600mg的劑量給藥。在另一實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200-400mg的劑量給藥。在另一個實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200-400mg的劑量斷續(xù)地(例如每周三日、四日或五日)給藥。在一個實施方案中，日劑量是200mg,其可每日一次、每日兩次或每日三次給藥。在一個實施方案中，日劑量是300mg,其可每日一次、每日兩次或每曰三次給藥。在一個實施方案中，日劑量是400mg,其可每日一次、每日兩次或每日三次給藥。SAHA或任意一種HDAC抑制劑可以根據(jù)任意劑量和給藥方案來給藥，所述劑量和給藥方案與抗癌藥的作用一起達到治療癌癥的有效劑量。HDAC抑制劑可以按總?cè)談┝拷o藥，所述總?cè)談┝靠梢砸蚧颊卟煌兓⑶铱梢园床煌膭┝糠桨附o藥。例如SAHA或任意HDAC抑制劑可以按25-4000mg/n^的總?cè)談┝拷o予患者。特別是，SAHA或任意一種HDAC抑制劑可以按多達800mg的總?cè)談┝拷o藥，特別是口服給藥，每日一次、兩次或三次，連續(xù)地(每日)或斷續(xù)地(例如每周3-5日)。此外，所述給藥可以是連續(xù)地(即每日)或斷續(xù)地給藥。具體的治療方案包括按約200mg至約600mg的總?cè)招塘棵咳找淮?、兩次或三次連續(xù)給藥(即每日)。另一治療方案包括按約200mg至約600mg的總?cè)談┝棵咳找淮巍纱位蛉螖嗬m(xù)地一周給藥3~5曰。HDAC抑制劑連續(xù)地按每日一次以400mg的劑量給藥、或者按每日二次以200mg的劑量給藥。或者，HDAC抑制劑可以斷續(xù)地一周3日，每曰一次以400mg的劑量或者每日兩次以200mg的劑量給藥。HDAC抑制劑可以斷續(xù)地一周4日，每日一次以400mg的劑量或者每日兩次以200mg的劑量給藥。HDAC抑制劑也可以斷續(xù)地一周5日，每日一次以400mg的劑量或者每日兩次以200mg的劑量給藥。例如，HDAC抑制劑可以連續(xù)地每日一次以600mg的劑量、每日兩次以300mg的劑量、或者每日三次以200mg的劑量給藥。在一個實施方案中，所述的HDAC抑制劑例如SAHA連續(xù)地以每日一次300mg的劑量給藥。或者，HDAC抑制劑可以斷續(xù)地一周3日，每日一次以600mg的劑量、每日兩次以300mg的劑量、或者每日三次以200mg的劑量給藥。HDAC抑制劑也可以斷續(xù)地一周4日，每日一次以600mg的劑量、每日兩次以300mg的劑量、或者每日三次以200mg的劑量給藥。HDAC抑制劑也可以斷續(xù)地一周5日，每日一次以600mg的劑量、每日兩次以300mg的劑量、或者每日三次以200mg的劑量給藥。此外，HDAC抑制劑可以根據(jù)上述任何方案給藥，連續(xù)進行數(shù)周，接著是一個休息期。例如，HDAC抑制劑可以根據(jù)上述任何一種方案給藥2~8周，接著是l周的休息期。HDAC抑制劑也可以是每日三次給藥兩個連續(xù)的周，接著是l周的休息期。HDAC抑制劑可以連續(xù)地(即每日)或者斷續(xù)地(例如每周至少3日)以每日一次約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg的劑量給藥。在一個具體的實施方案中，HDAC抑制劑是連續(xù)地每日一次以300mg的劑量給藥。在其它實施方案中，HDAC抑制劑是每日一次以約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期(例如3日連續(xù)給藥，接著是4曰連續(xù)不給藥)。優(yōu)選地，HDAC抑制劑是每日一次以200mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。在另一實施方案中，HDAC抑制劑是每日一次以300mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。在另一實施方案中，HDAC抑制劑是每日一次以400mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。在其它實施方案中，HDAC抑制劑是每日一次以500mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。在這樣的給藥方案中，所述的給藥可以每周重復，或者給藥一周，接著是一周、兩周或三周的休息期?；蛘撸琀DAC抑制劑可以給藥兩周，接著是兩周的休息期，或者可以給藥三周，接著是一周的休息期。HDAC抑制劑可以每日一次以約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個21曰中的7日的周期(例如在21日的周期中連續(xù)7日或者笫1-7日)，或者持續(xù)至少一個21日中的14日的周期(例如在21日的周期中連續(xù)14曰或者第1-14曰)，或者持續(xù)至少一個28日中的14日的周期(例如在28曰的周期中連續(xù)14日或者第1-14日)。在一個具體的實施方案中，HDAC抑制劑是每日一次以300mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個28日中的14曰的期間。在另一實施方案中，HDAC抑制劑是每日一次以約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約700mg或約800mg的劑量給藥，例如，持續(xù)至少一個28日中的21日的期間(例如在28日的周期中連續(xù)21曰或者第1-21曰)。本發(fā)明的HDAC抑制劑可以連續(xù)地(即每日)或者斷續(xù)地(例如每周至少3日)以每日兩次約200mg、約250mg、約300mg或約400mg的劑量給藥。在一個實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，持續(xù)至少一個7曰中的3日的周期(例如3日連續(xù)給藥，接著是4日連續(xù)不給藥)。在具體的實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。在另一實施方案中，HDAC抑制劑是每曰兩次以300mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。或者，HDAC抑制劑可以每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，持續(xù)至少一個7曰中的4日的周期(例如4日連續(xù)給藥，接著是3日連續(xù)不給藥)。HDAC抑制劑也可以每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的5日的周期(例如5日連續(xù)給藥，接著是2日連續(xù)不給藥)。在某些實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，在21日周期中持續(xù)至少一個7日中的3日的期間(例如在21日的周期中持續(xù)達3周，連續(xù)3日或者笫1-3日)在一個具體的實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，例如，在21日周期中持續(xù)一個7日中的3日的期間(例如在21日的周期中連續(xù)3日或者第1-3日)。或者，HDAC抑制劑可以每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，例如，在21日周期中持續(xù)至少兩個7日中的3日的周期(例如在21日的周期中的第1周和第2周，連續(xù)3日或者第1-3日，再第8-10日)，或者例如，在21日周期中持續(xù)至少三個7日中的3曰的期間(例如在21曰的周期中的第l周、第2周、和第3周，連續(xù)3曰或者第1-3曰、第8-10日、和第15-17曰)。在其它實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，在21日周期中持續(xù)至少一個7日中的4日的期間(例如在21日的周期中多達3周，連續(xù)4日或者第1-4日)，或者在21日周期中持續(xù)至少一個7日中的5日的期間(例如在21日的周期中多達3周，連續(xù)5曰或者第1-5曰)。HDAC抑制劑也可以每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，在28日周期中持續(xù)至少一個7日中的3日的期間(例如在28日的周期中多達4周，連續(xù)3日或者第1-3日)。另外，HDAC抑制劑可以交替地每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，在28日周期中持續(xù)至少兩個、三個或四個7日中的3日的期間(例如在28日的周期中的第l周、第2周、第3周、和第4周，連續(xù)3曰或者第1-3曰、第8-10曰、第15-17日、和第22-24日)。在一個實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，例如，持續(xù)至少一個14日中的7日的期間(例如在14日的周期中連續(xù)7日或者第1-7日)。在具體的實施方案中，HDAC抑制劑是每日兩次以300mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個14日中的7日的期間。HDAC抑制劑可以每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，例如，持續(xù)至少一個21日中的14日的期間(例如在21日的周期中連續(xù)14日或者笫1-14日)。HDAC抑制劑也可以每日兩次以約200mg、約250mg、約300mg或約400mg(每劑量)的劑量給藥，持續(xù)至少一個28日中的14日的期間(例如在28日的周期中連續(xù)14日或者第1-14曰)。患者經(jīng)靜脈內(nèi)或皮下接受足以遞送約3-1500mg/mV日，例如約3、30、60、90、180、300、600、900、1200或1500mg/m2/日劑量的HDAC抑制劑?？捎枚喾N合適的方式給予這樣的量，例如在一段延長的時間內(nèi)或一日數(shù)次給予大體積低濃度的HDAC抑制劑。可以每周(7日期間)一個或多個連續(xù)日、間斷日或其組合給予這些量。或者，在短期內(nèi)例如每周(7日期間)連續(xù)、間斷或其組合持續(xù)一或多日，每日一次給予小體積高濃度的HDAC抑制劑。例如，每次治療可連續(xù)5日按300mg/mV日劑量給予共1500mg/m2。在另一個給藥方案中，連續(xù)日數(shù)也可以是5日，治療持續(xù)2或3個連續(xù)周，總計3000mg/m2和4500mg/m2總治療。通常，可制備靜脈內(nèi)制劑，該制劑含HDAC抑制劑的濃度為約1.0mg/mL至約10mg/mL，例如2.0mg/mL、3.0mg/mL、4.0mg/mL、5.0mg/mL、6.0mg/mL、7.0mg/mL、8.0mg/mL、9.0mg/mL和10mg/mL，并按達到上述劑量的量給藥。在一個實例中，一日可給予患者足夠體積的靜脈內(nèi)制劑，以便該日總劑量為約300至約1500mg/m2。根椐本領域中熟知的方法，在約5至約12的pH值下制備皮下制劑，該皮下制劑還包括合適的下迷緩沖劑和等滲劑。可將它們配制成通過每曰一次或多次例如每日一次、兩次或三次皮下給藥，遞送日劑量的HDAC抑制劑。也可通過局部使用合適的鼻內(nèi)栽體或通過透皮途徑，用本領域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑給予HDAC抑制劑。為了以透皮釋放系統(tǒng)的形式給藥，在整個劑量方案中，給藥劑量自然是連續(xù)的而非斷續(xù)的。對本領域技術(shù)人員顯而易見的是，HDAC抑制劑的任何一種或多種具體的劑量和劑量方案也可以在聯(lián)合治療中用于任何一種或多種所使用的抗癌藥。此外，抗癌藥的具體的劑量和劑量方案可以進一步改變，并且最佳劑量、給藥劑案和給藥途徑可以根據(jù)具體的所使用的抗癌藥來確定。而且，本文所述的各種給藥模式、劑量和給藥方案僅列舉具體的實施方案，不應被曲解為限定本發(fā)明的廣義范圍。劑量和給藥方案的任何排列、變化和組合均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？拱┧幍慕o予HDAC抑制劑的任何一種或多種具體劑量和劑量方案也適用于在聯(lián)合治療中使用的任何一種或多種抗癌藥。此外，一種或多種抗癌藥的具體劑量和劑量方案還可改變，且最佳劑量、給藥方案和給藥途徑將根據(jù)具體使用的抗癌藥來確定。當然，SAHA或任一其它HDAC抑制劑的給藥途徑不依賴于抗癌藥的給藥途徑。SAHA的具體的給藥途徑是口服給藥。因此，根據(jù)該實施方案，口服給予SAHA，并且一種或多種抗癌藥可口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)口頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道、眼內(nèi)、經(jīng)導管或支架局部遞送、皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鞘內(nèi)或以緩釋劑型給藥。此外，可通過相同的給藥方式給予HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥，即全部藥物口服、IV等給予。但是，通過一種給藥方式例如口服給予HDAC抑制劑，并通過另一種給藥方式例如IV或上述任何一種或多種其它給藥模式給予一種或多種抗癌藥也在本發(fā)明范圍內(nèi)。通常給予的常用抗癌藥和日劑量包括但不限于抗代謝藥:甲氨蝶呤20-40mg/m2i.v.甲氨蝶呤4-6mg/m2p.o.甲氨蝶呤12000mg/m2高劑量治療6畫巰嘌呤100mg/m26-硫鳥嘌呤1-2x80mg/m2p.o.噴司他丁4mg/m2i.v.磷酸氟達拉濱25mg/m2i,v.克4立屈濱0.14mg/kgBWi.v.5-氟尿嘧夂500-2600mg/m2i.v.卡培他濱1250mg/m2p.o.抗有絲分裂藥和植物來源藥物抗生素藥:烷化劑阿糖胞苷200mg/m2i.v.阿糖胞苷3000mg/m2i.v.高劑量治吉西他濱800-1250mg/m2i.v.羥基脲800曙4000mg/m2p,o,培美曲塞250-500mg/m2i.v.長春新堿1.5-2mg/m2i.v.長春堿4-8mg/m2i.v.長春地辛2-3mg/m2i.v.依托泊苷(VP16)跳200mg/m2i.v.依托泊苷(VP16)100mgp.o.替尼泊苷(VM26)20-30mg/m2i.v.紫杉醇(Taxol)175-250mg/m2i.v.多西他賽(Taxotere)跳150mg/m2i.v.放線菌素D0.6mg/m2i.v.柔紅霉素45-6.0mg/m2i.v.多柔比星45-60mg/m2i.v.表柔比星60-80mg/m2i.v.伊達比星10-12mg/m2i.v.伊達比星35-50mg/m2p.o.米托蒽醌10-12mg/m2i.v,博來霉素10-15mg/m2i.v.，i.m.，s.c.絲裂霉素C10-20mg/2i.v.伊立替康(CPT-U)350mg/m2i.v.托泊替康1.5mg/m2i.v.氮芥6mg/m2i.v.磷酸雌莫司汀150-200mg/m2i.v.磷酸雌莫司汀480-550mg/m2p.o.美法侖8-10mg/m2i.v.美法侖15mg/m2i.v.激素藥物、細胞因子和維生素類笨丁酸氮芥潑尼莫司汀環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺曲磷胺白消安曲奧舒凡曲奧舒凡塞替派卡莫司汀(BCNU)洛莫司汀(CCNU)尼莫司汀(ACNU)達卡巴。秦(OTIC)丙卡巴肼順鉬卡鉑干擾素-oc潑尼松地塞米松G-CSF全反式視黃酸白細胞介素-2GM-CSF促紅細胞生成素3-6mg/mi.v.40-100mg/m2p.o.750-1200mg/m2i,v.50-100mg/m2p.o.1500-2000mg/m2i,v.25-200mg/m2p.o.2-6mg/m2p.o.5000-8000mg/m2i.v.750-1500mg/m2p.o.12-16mg/m2i.v.100mg/m2i.v.100-130mg/m2p.o.90-100mg/m2i.v.100-375mg/m2i.v.100mg/m2po.20-120mg/m2i.v.300-400mg/m2i.v.2-10x106IU/m240-100mg/m2p.o.8-24mgp.o.5-20ng/kgBWs.c.45mg/m218x106IU/m2250mg/m2150IU/kgtiw應用本文所迷一種或多種抗癌藥(或者這類藥物的任何藥學上可接受的鹽或水合物，或這類藥物的任何游離酸、游離堿或其它游離形式)的劑量方案可以依照本文的示例性劑量，包括HDAC抑制劑所提供的那些。所述劑量可根椐多種因素選擇，所迷因素包括使用HDAC抑制劑的劑量方案可根據(jù)多種因素選擇，所述因素包括類型、物種、年齡、體重、性別和所治療疾病類型；所治療疾病的嚴重程度(即期)；給藥途徑；患者的腎和肝功能；和使用的具體化合物或其鹽。一種劑量方案可用于，例如治療，例如預防、抑制(完全或部分)疾病，或使該疾病發(fā)展停滯。在具體的實施方案中，酪氨酸激酶抑制劑(例如厄洛替尼)是以約25mg至約50mg、約50mg至約100mg、約100mg至約150mg、約150mg至約200mg、約200mg至約250mg或約250mg至500mg的劑量給藥。作為具體的實施例，厄洛替尼可以以約25mg、50mg、100mg或150mg的劑量給藥。在具體的實施方案中，厄洛替尼是每日一次以約150mg的劑量給藥。在另一具體的實施方案中，厄洛替尼是每日一次以100mg的劑量給藥。在另一具體的實施方案中，厄洛替尼是每日一次以50mg的劑量給藥。在某些方面，厄洛替尼是口服給予患者。特別地，厄洛替尼可以與一種或多種其它抗癌藥例如SAHA共同給藥。例如，SAHA(例如Vorinostat)可以以多達300mg、400mg、500mg或600mg的總?cè)談┝拷o藥，并且厄洛替尼可以以多達50mg、100mg或150mg的總?cè)談┝拷o藥。SAHA和/或厄洛替尼劑量可以如本文詳細描述的連續(xù)地或斷續(xù)地給予。聯(lián)合給藥根據(jù)本發(fā)明，HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥可用于治療多種癌癥，包括但不限于實體瘤(例如頭和頸、肺、乳腺、結(jié)腸、前列腺、膀胱、直腸、腦、胃組織、骨、卵巢、甲狀腺或子宮內(nèi)膜的腫瘤)、血液惡性胂瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)、癌(例如膀胱癌、腎癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌)、成神經(jīng)細胞瘤或黑素瘤。這些癌癥的非限制性實例包括彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、T-細胞淋巴瘤或白血病，例如表皮T-細胞淋巴瘤(CTCL)、非表皮周圍T-細胞淋巴瘤、與嗜人T淋巴細胞病毒(HTLV)相關(guān)的淋巴瘤、成人T-細胞性白血病/淋巴瘤(ATLL)、以及急性淋巴細胞性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、急性髄細胞樣白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、骨髓瘤、多發(fā)性骨髓瘤、間皮瘤、兒童實體瘤、腦成神經(jīng)細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、維爾姆斯腫瘤、骨癌和軟組織肉瘤、成人常見實體瘤例如頭和頸癌(例如口、喉和食管)、泌尿生殖器癌(例如前列腺、膀胱、腎臟、子宮、卯巢、睪丸、直腸和結(jié)腸)、肺癌(例如，小細胞癌和非小細胞肺癌，包括鱗狀細胞癌和腺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑素瘤和其它皮膚癌、基底細胞癌、遷移性皮膚癌、潰瘍性和乳頭狀的鱗狀細胞癌、胃癌、腦癌、肝癌、腎上腺癌、腎癌、甲狀腺癌、髄樣癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、尤因肉瘤、網(wǎng)狀細胞肉癌(veticulumcellsarcoma)和卡波西肉瘤。還包括本文所述癌癥的任何兒科類型。表皮T-細胞淋巴瘤和周圍T-細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的形式。表皮T-細胞淋巴瘤是一組淋巴增生性障礙，其特征是惡性T淋巴細胞局部出現(xiàn)在皮膚上。CTCL通常與皮膚、血流、區(qū)域性淋巴結(jié)和脾臟相關(guān)。革樣真菌病(MF)(CTCL的最常見并且無痛的形式)的特征是含嗜表皮性CD4+CD45RO+輔助/記憶T細胞的斑塊、斑點或腫瘤。MF可發(fā)展成白血病變種、S6zary綜合征(SS)或轉(zhuǎn)變成大細胞淋巴瘤。該病癥會引起嚴重的皮膚瘙癢、疼痛和水腫。目前，CTCL通常用甾族化合物、光化學療法和化學療法以及放射療法來局部治療。周圍T-細胞淋巴瘤起源于成熟的或周圍的(非中樞的或胸腺的)T-細胞淋巴細胞作為起源于單個的T-細胞的克隆增生，并且通常主要是結(jié)節(jié)的或結(jié)節(jié)外的腫瘤。它們具有T-細胞淋巴細胞細胞表面標記和T-細胞受體基因的無性系排列。在美國大約有16,000至20,000人受到CTCL或PTCL的侵襲。這些疾病是高度征候的。斑塊、斑點和腫瘤是不同表型的臨床稱謂。斑塊通常是扁平的、可能為鱗狀的并且看似為"皮疹"。萆樣真菌病斑塊通常誤認為濕滲、銀屑病或非特異性皮炎，直到完全診斷為苯樣真菌病。斑點是較厚的、隆起的損傷。腫瘤是隆起的"腫塊"，其可能有或無潰爛。常見特征是搔癢或瘙癢，盡管許多患者未經(jīng)歷搔癢?？赡苡羞@些階段的一個或全部三個。對于大多數(shù)患者，目前的治療是治標的而非治愈的。在美國，肺癌仍然是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，并且30%至40%新診斷有非小細胞肺癌的患者表現(xiàn)為區(qū)域性晚期并且不能切除的ni期疾病(JemalA等CACancerJ.Clin.2004;54:8-29;Dubey和SchillerTheOncologist2005;10:282-291;SocinskiMASeminOncol.200532(2Suppl3):S114-8)。用標準化學治療方案治療的IV期疾病患者的平均存活時間大約為8-11個月(SchillerJH等N.Engl.J.Med.2002;346:92-98;FossellaF等J.Clin.Oncol.2003;21:3016-3024)。在復發(fā)情況下，用單一藥物治療的平均存活時間大約為5-7個月，并且進展時間僅為8-10周(ShepherdFA等J.Clin.Oncol.2000;18:2095—2103;Fosse!laFV等J.Clin.Oncol.2000;18:2354-2362)。非小細胞肺癌(NSCLC)約為全部肺癌病例的85%。大多數(shù)NSCLC患者存在重病，并且這種攻擊性腫瘤與預后不良有關(guān)。晚期(HIB/IV期)NSCLC患者的5-年存活率<5%(GinsbergRJ等In:Cancer:PrinciplesandPracticeofOncology,DeVitaVTJr,HellmanS,RosenbergSA,編輯，第6版，Philadelphia:LippincottWilliams和Wilkins,2001:925-983)。NSCLC的治療是治標的，改善病況和延長生命是其目標。目前，基于鉑的治療法是晚期NSCLC患者治療的標準方法(綜述于StewartDJOncologist2004;9Suppl6:43-52)。然而，這些方法與嚴重度有關(guān)，并且通常會積累血液學和非血液學毒性，限制了其劑量強度。因此需要新型的治療方法和聯(lián)合療法，以改善這些患者的結(jié)果。依照國立癌癥研究所，在美國，全部癌癥中有3%為頭頸癌。大多數(shù)頭頸癌起源于頭頸部發(fā)現(xiàn)的線狀結(jié)構(gòu)中的鱗狀細胞，并且通常稱為頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)。一些頭頸癌起源于其它類型的細胞，例如腺細胞。起源于腺細胞的頭頸癌被稱為腺癌。頭頸癌進一步通過其起源的區(qū)域來定義，例如口腔、鼻腔、喉、咽、唾液腺和頸上部的淋巴結(jié)。2002年，在美國估計有38000人發(fā)展為頭頸癌。約60%患者為局部重病。這些患者中僅有30%在用手術(shù)和/或放射治療之后達到長期緩解。對于復發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，生存中值約為6個月。適用于本發(fā)明的烷化劑包括但不限于二氯乙胺類(氮芥類，例如苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、烏拉莫司汀)、氮丙啶類(例如塞替派)、烷基烷酮磺酸酯類(例如白消安)、亞硝基脲類(例如卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星)、非典型性烷化劑(例如六曱蜜胺、達卡巴溱和丙卡巴肼)、鉑類化合物(例如卡鉑和順鉑)。適用于本發(fā)明的抗生素藥是蒽環(huán)類抗生素(例如多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達比星和蒽二酮)、絲裂霉素C、博來霉素、放線菌素D、Plicatomycin。適用于本發(fā)明的抗代謝藥包括但不限于氟脲苷、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、亞葉酸、羥基脲、硫鳥噪呤、巰噪呤、阿糖胞苷、噴司他丁、磷酸氟達拉濱、克拉屈濱、天冬酰胺酶和吉西他濱。在具體的實施方案中，所述抗代謝藥是吉西他濱。適用于本發(fā)明的激素藥物包括但不限于雌激素、孕激素、抗雌激素藥、雄激素、抗雄激素藥、LHRH類似物、芳香酶抑制藥、己烯雌酚、他莫昔芬、托瑞米芬、氟曱睪酮、雷洛昔芬、比卡魯胺、尼魯米特、氟他胺、氨魯米特、四唑(Tetrazole)、酮康唑、醋酸戈舍瑞林(GoserelinAcetate)、亮丙立德、醋酸甲地孕酮和米非司酮。適用于本發(fā)明的植物來源藥物包括但不限于長春新堿、長春堿、長春地辛、長春利定、長春瑞濱、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇和多西他賽。適用于本發(fā)明的生物藥包括但不限于免疫調(diào)節(jié)蛋白、抗腫瘤抗原單克隆抗體、腫瘤抑制基因和癌癥疫苗。例如，免疫調(diào)節(jié)蛋白可以是白細胞介素2、白細胞介素4、白細胞介素12、干擾素El干擾素D、干擾素a、促紅細胞生成素、粒細胞-CSF、粒細胞、巨噬細胞-CSF、卡介苗、左旋咪唑或奧曲肽。此外，腫瘤抑制基因可以是DPC-4、NF-1、NF-2、RB、p53、WT1、BRCA或BRCA2。在本發(fā)明的多個方面，治療過程是以任何次序連續(xù)、同時、或其組合進行的。例如，第一治療過程(例如給予HDAC抑制劑)可以在第二治療過程之前進行，所述第二治療過程例如第二抗癌藥如酪氨酸激酶抑制劑如厄洛替尼，并且在任選的第三治療過程之前進行，所迷第三治療過程例如第三抗癌藥；在用第二抗癌藥的第二治療之后進行；在用第三抗癌藥的任選第三治療之后進行；與用第二抗癌藥的第二治療同時進行；與用第三抗癌藥的任選第三治療同時進行；或其組合。在本發(fā)明的一個方面，對于所述的HDAC抑制劑可確定總治療期。所述的一種或多種抗癌藥可以在用HDAC抑制劑治療開始之前給藥，或者在用HDAC抑制劑治療之后給藥。此外，所述的一種或多種抗癌藥可以在HDAC抑制劑給藥期間給藥，但不需要在整個HDAC抑制劑治療期進行。同樣，所述的HDAC抑制劑可以在用一種或多種抗癌藥治療開始之前給藥，或者在用一種或多種抗癌藥治療之后給藥。此外，所述的HDAC抑制劑可以在一種或多種抗癌藥給藥期間給藥，但不需要在整個抗癌藥治療期進行?；蛘撸鲋委煼桨赴ㄓ肏DAC抑制劑或者一種或多種抗癌藥中的一種藥物預治療，接著在治療期的持續(xù)期間加入其它藥物。在具體的實施方案中，HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥的聯(lián)合是累加的，即，所述聯(lián)合治療方案產(chǎn)生每一組分單獨給藥時的累加效果的結(jié)果。根據(jù)這一實施方案，HDAC抑制劑的量以及一種或多種抗癌藥的量共同組成治療癌癥的有效量。在另一實施方案中，與當各成分以治療劑量單獨給藥的累加作用相比，當所述聯(lián)合治療方案產(chǎn)生顯著更好的抗癌結(jié)果(例如細胞生長停滯、細胞凋亡、誘導分化、細胞死亡)時，HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥的聯(lián)合被認為是治療上協(xié)同的?？梢詰脴藴式y(tǒng)計分析來確定何時結(jié)果明顯更好。例如，可以使用Mann-Whitney檢驗或某些其它通?？山邮艿慕y(tǒng)計分析。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，所述HDAC抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑可以與另外的HDAC抑制劑、烷化劑、抗生素藥、抗代謝藥、激素藥物、植物來源藥物、抗血管生成藥、分化誘導劑、細胞生長停滯誘導劑、細胞凋亡誘導劑、細胞毒藥物、另一種酪氨酸激酶抑制劑或生物藥聯(lián)合給藥。聯(lián)合治療可通過誘導癌細胞分化、細胞生長停滯、和/或細胞凋亡而進行。聯(lián)合治療是特別有益的，因為與用所述藥物單一治療相比，在聯(lián)合治療中每一藥物的劑量可以降低，同時仍然達到全部的抗腫瘤作用。藥物組合物如上所述，可將含HDAC抑制劑和一種或多種抗癌藥的組合物配制成適用于以下途徑給藥的任何劑型口服、腸胃外、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、透皮、舌下、肌內(nèi)、直腸、經(jīng)口頰、鼻內(nèi)、脂質(zhì)體、經(jīng)吸入、陰道或眼內(nèi)給藥、經(jīng)導管或支架局部遞送給藥，或用于皮下、脂肪內(nèi)、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鞘內(nèi)給藥，或以緩釋劑型給藥?？蓪DAC抑制劑和一種或多種抗癌藥配制在用于同時給藥的同一個劑型中，或可將它們配制成兩個獨立的劑型，其可按上述同時或序貫給藥。本發(fā)明還包括含HDAC抑制劑的藥學上可接受的鹽和一種或多種抗癌藥的藥物組合物。本文所述和適用于本發(fā)明方法的化合物的適合的藥學上可接受的鹽是常規(guī)的無毒性的鹽，并且可包括與堿或酸的加成鹽例如與無機堿成的鹽，例如堿金屬鹽(例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽；有機堿鹽，例如有機胺鹽(例如三乙胺鹽、吡"定鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己胺鹽、N,N'-二千基乙二胺鹽等)等；無機酸加成鹽(例如鹽酸鹽、氬溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等)；有機羧酸或磺酸加成鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等)；堿性或酸性氨基酸(例如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)的鹽等。本發(fā)明還包括含HDAC抑制劑的水合物和一種或多種抗癌藥的藥物組合物。此外，本發(fā)明還包括含任何固體或液體物理形式的SAHA或任何其它HDAC抑制劑的藥物組合物。例如，HDAC抑制劑可以是晶體形式、無定形形式和具有任何粒度。HDAC抑制劑顆粒可為微粉化，或者可為成團、微顆粒、粉末、油、油狀懸浮液、或者固體或液體物理形式的任何其它形式。對于口服給藥，藥物組合物可以是液體或固體。合適的固體口服制劑包括片劑、膠嚢劑、丸劑、顆粒劑、微丸(pellet)等。合適的液體口服制劑包括溶液、混懸液、分散體、乳液、油等。常用作載體或稀釋劑的任何惰性賦形劑，例如膠、淀粉、糖、纖維素物質(zhì)、丙烯酸酯或其混合物可用于本發(fā)明制劑。組合物還可含崩解劑和潤滑劑，此外，可含一種或多種選自以下的添加劑粘合劑、緩沖劑、蛋白酶抑制劑、表面活性劑、增溶劑、增塑劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、增粘劑、甜味劑、成膜劑或其任何組合。此外，本發(fā)明組合物可以是控釋或即釋制劑。HDAC抑制劑作為活性成分可與根據(jù)預定給藥形式適當選擇的合適的藥用稀釋劑、賦形劑或載體(本文中統(tǒng)稱為"載體"物質(zhì)或"藥學上可接受的載體")混合在一起給藥。如本文使用的，"藥學上可接受的栽體"包括與藥物給藥相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣劑、抗細菌和抗真菌劑、等滲劑和延遲吸收劑等。合適的載體在本領域中的標準參考教材最新版Remington'sPharmaceuticalSciences中有描述，其通過引用并入本文。對于液體制劑，藥學上可接受的載體可以是水或非水溶液、混懸液、乳液或油。非水溶劑的實例有丙二醇、聚乙二醇和注射用有機酯類例如油酸乙酯。水性栽體包括水、醇/水溶液、乳液或混懸液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。油的實例為石油、動物、植物或合成來源的那些油，例如花生油、大豆油、礦物油、橄欖油、葵花油和魚肝油。溶液或混懸液還可包括以下組分無菌稀釋劑例如注射用水、鹽水溶液、不揮發(fā)油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗細菌劑例如苯甲醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；抗氧化劑例如抗壞血酸或亞硫酸氬鈉；螯合劑例如乙二胺四乙酸(EDTA);緩沖劑例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及調(diào)節(jié)張力的試劑例如氯化鈉或葡萄糖?？捎盟峄驂A例如鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值。也可使用脂質(zhì)體和非水媒介物例如不揮發(fā)油。本領域中熟知用于藥物活性物質(zhì)的此類介質(zhì)和試劑的用途。除與活性化合物不配伍的任何常用介質(zhì)或試劑外，其在組合物中的用途是可期的。還可將輔助活性化合物加入組合物中。固體栽體/稀釋劑包括但不限于膠、淀粉(例如玉米淀粉、預膠化淀粉)、糖(例如乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纖維素物質(zhì)(例如微晶纖維素)、丙烯酸酯(例如聚曱基丙烯酸酯)、碳酸鈣、氧化鎂、滑石粉或其混合物。此外，組合物還可含粘合劑(例如阿拉伯膠、玉米淀粉、明膠、卡波姆、乙基纖維素、瓜爾膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚維酮)、崩解劑(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、交聚維酮、瓜爾膠、淀粉羥乙酸鈉、Primogel)、各種pH和離子強度的緩沖劑(例如tris-HCl、乙酸鹽、磷酸鹽)、阻止表面吸附的添加劑例如白蛋白或明膠、去污劑(例如吐溫20、吐溫80、泊洛沙姆(pluronicF68)、膽酸鹽)、蛋白酶抑制劑、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、滲透促進劑、增溶劑(例如甘油、聚乙二醇)、助流劑(例如膠態(tài)二氧化硅)、抗氧化劑(例如抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基化羥基苯曱醚)、穩(wěn)定劑(例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、增粘劑(例如卡波姆、膠態(tài)二氧化硅、乙基纖維素、瓜爾膠)、甜味劑(例如蔗糖、阿司帕坦、檸檬酸)、矯味劑(例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味香精)、防腐劑(例如硫柳汞、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯類)、潤滑劑(例如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉)、助流劑(例如膠態(tài)二氧化硅)、增塑劑(例如酞酸二乙酯、檸檬酸三乙酯)、乳化劑(例如卡波姆、羥丙基纖維素、十二烷基疏酸鈉)、聚合物包衣劑(例如泊洛沙姆或poloxamines)、包衣劑和成膜劑(例如乙基纖維素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助劑。在一個實施方案中，將活性化合物與防止該化合物從體內(nèi)快速消除的栽體一起制備，例如控釋制劑包括植入物和微囊釋藥系統(tǒng)?？墒褂蒙锟山到狻⑸锵嗳菥酆衔?，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酐類、聚乙醇酸、膠原、聚原酸酯類和聚乳酸。制備此類制劑的方法對本領域技術(shù)人員而言顯而易見。也可從AlzaCorporation和NovaPharmaceuticals,Inc.購買原料。也可用脂質(zhì)體混懸液(包括用針對病毒抗原的單克隆抗體靶向感染細胞的脂質(zhì)體)作藥學上可接受的栽體。這些可按本領域技術(shù)人員已知的方法例如按美國專利號4,522,811中所述方法制備。配制容易給藥和劑量均勻的劑量單位形式的口服組合物是特別有益的。本文所用的劑量單位形式是指適用于治療患者的單位劑量的物理不連續(xù)單位；每一單位含有預計產(chǎn)生期望療效的預定量活性化合物和組合應用的所需藥用栽體。本發(fā)明劑量單位形式的規(guī)格符合并直接取決于活性化合物的獨特特征和欲達到的具體療效，以及調(diào)配用于治療個體的此活性性化合物的
技術(shù)領域：
的內(nèi)在限制?？蓪⑺幬锝M合物和用藥說明書一起包括在容器、包裝或分配器中。本領域容易理解含活性成分的藥物組合物的制備，例如通過混合、制?；蚱瑒┬纬煞椒ā；钚灾委煶煞滞ǔＥc藥學上可接受和與活性成分配伍的賦形劑混合。用于口服給藥的活性藥物與通常用于該目的的添加劑例如媒介物、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，通過常用方法轉(zhuǎn)化為合適的給藥形式，例如以上詳述的片劑，包衣片劑，硬或軟明膠膠囊劑，水溶液、醇溶液或油溶液等。給予患者的化合物量小于在患者中引起毒性的量。在某些實施方案中，給予患者的化合物量小于導致患者血漿中化合物濃度等于或超過該化合物毒性水平的量。在具體的實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約10nM。在另一實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約25nM。在另一實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約50nM。在另一實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約100nM。在另一實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約500nM。在另一實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約1000nM在另一實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約2500nM。在另一實施方案中，使患者血漿中化合物的濃度保持在約5000nM。在本發(fā)明的實施中，應給予患者的化合物的最佳量取決于具體使用的化合物和所治療癌癥的類型。制劑中活性成分和各種賦形劑的百分比可以改變。例如，組合物包含20-90%，或者具體地包含50-70%重量的活性藥物。對于IV給藥，可用葡萄糖醛酸、L-乳酸、乙酸、檸檬酸或任何藥學上可接受的酸/共軛堿用作緩沖劑，所述的酸/共軛堿在靜脈內(nèi)給藥可接受的pH范圍內(nèi)具有適度緩沖能力。也可使用其中已用酸或堿例如鹽酸或氫氧化鈉將pH值調(diào)至需要范圍內(nèi)的氯化鈉溶液。通常，靜脈內(nèi)給藥制劑的pH值范圍可為約5至約12。含HDAC抑制劑(其中HDAC抑至約12。工、、、，、補口、根據(jù)本領域中熟知的方法，可在pH值約5至約12的范圍內(nèi)制備皮下制劑，該制劑包含合適的緩沖劑和等滲劑?？蓪⑺鼈兣渲瞥擅咳找淮位蚨啻纹は陆o藥遞送日劑量的活性藥物。制劑的適宜緩沖劑和pH的選擇取決于給予HDAC抑制劑的溶解性，本領域普通技術(shù)人員容易作出選擇。在皮下制劑中，也可使用其中已用酸或堿例如鹽酸或氫氧化鈉將pH值調(diào)至需要范圍內(nèi)的氯化鈉溶液。通常，皮下制劑的pH值范圍可為約5至約12。具有異羥將酸部分的HDAC抑制劑的皮下制劑的具體pH范圍可為約9至約12。本發(fā)明組合物也可通過局部使用合適的鼻內(nèi)媒介物，以鼻內(nèi)形式給藥；或者通過透皮途徑，用該領域普通技術(shù)人員熟知的透皮貼劑的那些形式給藥。為以透皮釋放系統(tǒng)形式給藥，在整個給藥方案中，給藥劑量自然應是連續(xù)而非間斷的。本發(fā)明還提供了體外選擇性誘導瘤細胞終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡從而抑制此類細胞的增殖的方法，該方法通過將所述細胞與第一量的N-辛二酰苯胺異羥將酸(SAHA)或其藥學上可接受的鹽或水合物、第二量的厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽或水合物、以及任選第三量的抗癌藥或其藥學上可接受的鹽或水合物接觸，其中所述的第一、第二和任選第三量一起構(gòu)成有效誘導細胞的終末分化、細胞生長停滯、細胞凋亡的量。盡管本發(fā)明方法可體外實施，可以預期，選擇性誘導瘤細胞終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡的方法的具體實施方案包括在體內(nèi)接觸細胞，即通過將所迷化合物給予需要治療的有潛伏瘤細胞或肺瘤細胞的患者。這樣，本發(fā)明還提供了選擇性誘導瘤細胞的終末分化、細胞生長停滯和/或細胞凋亡從而抑制主體的這些細胞的增殖的方法，該方法通過在第一治療過程中給予所述主體第一量的N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學上可接受的鹽或水合物，在第二治療過程中給予第二量的厄洛替尼或其藥學上可接受的鹽或水合物，以及任選在第三治療過程中給予第三量的抗癌藥或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述的第一、第二和任選第三量一起構(gòu)成有效誘導細胞的終末分化、細胞生長停滯、細胞凋亡的量。本發(fā)明用實施例在下文說明。描述該部分以幫助理解本發(fā)明，但不會也不應被理解為以任何方式限定權(quán)利要求書中描迷的本發(fā)明。實施例為了更完全地舉例說明本發(fā)明的各種實施方案而提出了實施例。這些實施例無論如何不能被曲解為限定所附權(quán)利要求中所述的本發(fā)明范圍。實施例l:SAHA的合成可按下述方法，或美國專利5369108(其通過引用整體結(jié)合到本文)中描述的方法或按任何其它方法合成SAHA。SAHA的合成歩驟1——合成N-辛二酰苯胺酸(suberanilicacid)在22L燒瓶中,加入3500g(20.09mol)辛二酸，將該酸加熱融化。升溫至175。C，然后加入2040g(21.92mol)苯胺。升溫至190'C,在該溫度下保持20分鐘。將融化物傾入含有4017g氫氧化鉀50L水溶液的Nalgene罐中。將混合物攪拌20分鐘，隨后加入融化物。按相同^L才莫重復進行該反應，將第二批融化物傾入相同的氫氧化鉀溶液中。將混合物充分攪拌后，關(guān)閉攪拌器，使混合物沉降。然后使混合物通過硅藻土(4200g)墊過濾。過濾產(chǎn)物，以除去中性副產(chǎn)物(由苯胺在辛二酸的兩端發(fā)生化學反應產(chǎn)生)。濾液含有產(chǎn)物的鹽和未反應辛二酸的鹽。使混合物沉降，因為過濾非常緩慢，需要幾天。將濾液用5L濃鹽酸酸化；將混合物攪拌l小時，然后使其沉降過夜。將產(chǎn)物過濾，收集，在漏斗上用去離子水洗滌(4x5L)。將濕濾餅放入含有44L去離子水的72L燒瓶中，將混合物加熱至50'C，將固體通過熱過濾分離(需要的產(chǎn)物混雜有在熱水中溶解度大的多的辛二酸。熱研磨幾次，除去辛二酸。用NMR[D6DMS0]檢查產(chǎn)物，以監(jiān)控辛二酸的除去)。在50'C下，用44L水重復進行熱研磨。將產(chǎn)物再次通過過濾分離，用4L熱水沖洗。在真空干燥箱中，用Nash泵作真空源(Nash泵是液體(水)環(huán)泵，抽真空度達約29英寸汞柱。間斷充入氬氣，以用于幫助帶走水，得到4182.8gN-辛二酰苯胺酸。產(chǎn)物仍含少量辛二酸；因此，在65'C下，一次用約300g產(chǎn)物分批進行熱研磨。將每一部分過濾，再用熱水(總共約6L)徹底沖洗。重復該過程以純化整批產(chǎn)物。這樣就完全除去產(chǎn)物中的辛二酸。在燒瓶中合并固體產(chǎn)物，與6L曱醇/水(l:2)—起攪拌，然后過濾分離，在濾器上晾干過周末。將其置于盤中，在用Nash泵和氬氣流的真空干燥箱中，在65'C下干燥45小時。終產(chǎn)物的重量為3278.4g(32.7。/。收率)。歩驟2——合成N-辛二-酰苯胺酸甲酯fMethvlSuberanilate)^^"HchJ-oh——^y~IH(cH2)』-0ch5向裝有機械攪拌器和冷凝器的50L燒瓶中加入3229g來自前步的N-辛二酰苯胺酸、20L曱醇和398.7g的Dowex50WX2-400樹脂。將混合物加熱至回流，保持回流18小時。將混合物過濾，除去樹脂珠，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將濾液處理成殘余物。將旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中的殘余物轉(zhuǎn)移至裝有機械攪拌器和冷凝器的50L燒瓶中。向該燒瓶中加入6L甲醇，將混合物加熱，得到溶液。然后加入2L去離子水，停止加熱。使攪拌的混合物冷卻，然后將燒瓶置于水浴中，使混合物冷卻。將固體產(chǎn)物過濾分離，濾餅用4L冷甲醇/水(l:l)沖洗。在使用Nash泵的真空干燥箱中，在45'C下，將產(chǎn)物干燥總共64小時，得到2850.2g(84。/。收率)N-辛二酰苯胺酸甲酯。歩驟3——粗制SAHA的合成向配有機械攪拌器、熱電偶和惰性氣體插管的50L燒瓶中加入1451.9g鹽酸羥胺、19L無水甲醇和3.93L的30。/。甲醇鈉的甲醇溶液。然后向燒瓶中加入2748.0gN-辛二酰苯胺酸甲酯，隨后加入1.9L的30。/。甲醇鈉的甲醇溶液。將混合物攪拌16小時又10分鐘。將反應燒瓶(燒瓶l)中的約一半反應混合物轉(zhuǎn)移至裝有機械攪拌器的50L燒瓶(燒瓶2)中。然后將27L去離子水加入燒瓶l，將混合物攪拌10分鐘。用pH計測定pH;pH為11.56。通過加入100ml的30。/。甲醇鈉的甲醇溶液將混合物的pH調(diào)節(jié)至12.02;得到澄清溶液(此時反應混合物含有少量固體。調(diào)節(jié)pH,得到澄清溶液，從中沉淀出產(chǎn)物)。按相同方法將燒瓶2中的反應混合物稀釋；加入27L去離子水，向混合物中加入100ml的30。/。甲醇鈉溶液調(diào)節(jié)pH，得到pH1101(澄清溶液)。通過加入水醋酸將各燒瓶中的反應混合物酸化，沉淀產(chǎn)物。燒瓶l的終pH為8.98,且燒瓶2的終pH為8.70。將兩個燒瓶中的產(chǎn)物用布氏漏斗和濾布過濾分離。用15L去離子水洗滌濾餅，掩蓋漏斗，在真空下，將漏斗上的產(chǎn)物部分干燥15.5h。移去產(chǎn)物，將產(chǎn)物置于5只玻璃盤中。將這些盤放入真空干燥箱中，將產(chǎn)物干燥至恒重。第一干燥期為22小時，在60。C下，用Nash泵作真空源和用氬氣流。從真空干燥箱中取出盤，稱重。將盤放回干燥箱，再用油泵作真空源不用氬氣流，干燥產(chǎn)物4h又10分鐘。將該物質(zhì)包裝在雙層4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外殼容器中。取樣后，終重量為2633.4g(95.60/0)。歩驟4一重結(jié)晶粗制的SAHA使粗制SAHA在甲醇/水中重結(jié)晶。向配有機械攪拌器、熱電偶、冷凝器和隋性氣體插管的50L燒瓶中加入待結(jié)晶的粗制SAHA(2525.7g)，隨后加入2625ml去離子水和15755ml甲醇。將物料加熱至回流，得到溶液。IH-N然后將5250ml去離子水加入反應混合物中。停止加熱，使混合物冷卻。當混合物足夠冷(28'C)以至可安全處理燒瓶時，從加熱套移去燒瓶，放入用作冷卻浴的浴盆中。將水/水加入該浴盆，使混合物冷卻至-5'C.將混合物在該溫度以下保持2小時。將產(chǎn)物過濾分離，濾餅用1.5L冷曱醇/水(2:1)洗滌。掩蓋漏斗，在真空下，將產(chǎn)物部分干燥1.75h。從漏斗上移去產(chǎn)物，并置于6只玻璃盤中。將這些盤放入真空干燥箱中，在6(TC下，用Nash泵作真空源和用氬氣流，將產(chǎn)物干燥64.75h。取出盤，稱重，然后放回干燥箱，再在60。C下干燥4h,得到恒重。第二干燥期的真空源是油泵，不使用氬氣流。將物質(zhì)包裝在雙層4-mill聚乙烯袋中，放入塑料外殼容器中。取樣后，終重量為2540.9g(92.50/0)。在其它實施例中，使用以下條件對粗制SAHA結(jié)晶表1:SAHA結(jié)晶條件溶劑水攪拌時間(hr)甲醇-關(guān)2甲醇-開72乙醇-開72異丙醇-關(guān)72乙醇15%開2甲醇15%關(guān)72乙醇15%關(guān)72乙醇15%開72甲醇15%開72全部的這些反應條件產(chǎn)生SAHA多晶型I。實施例2:在1:1乙醇/水中生產(chǎn)濕法研磨小顆粒以50mg/g至150mg/g(結(jié)晶/溶劑混合物)的漿液濃度，將SAHA多晶型I結(jié)晶混懸于l:l(體積)EtOH/水溶液混合物中。用IKA-WorksRotor-Stator高剪切勻化器T50型，用超微粉刀片以20-30m/s將漿液濕法研磨，直至SAHA的平均粒度小于50nm,并且95%小于100pm,同時保持溫度為室溫。在室溫下將濕研磨漿液過濾并用1:1EtOH/水溶液混合物洗滌。然后在40。C下將濕餅干燥。經(jīng)以下Microtrac方法測定，濕研磨物質(zhì)的最終平均粒度小于50pm。使用SRA-150激光散射粒度分析儀(MicrotracInc.制)分析粒度。該分析儀裝配有ASVR(自動小體積再循環(huán)器)。使用0.2Swt。/。卵磷脂/ISOPARG作為分散液。各樣品記錄3次，計算平均分布。粒度分布(PSD)是以體積分布計算的。以體積報告平均粒度和95%<值。實施例2A:在l:l乙酵/水中大規(guī)模生產(chǎn)濕法研磨小顆粒在20-25。C下，將56.4kgSAHA多晶型I結(jié)晶加到610kg(10.8kg溶劑/kgSAHA)的50%vol/vol的200強度標準精乙醇和水(50/50EtOH/水)的溶液中。將漿液(~700L)經(jīng)IKAWorks濕法研磨裝置用超微粉生成器重復循環(huán)，直至達到穩(wěn)態(tài)粒度分布。條件是DR3-6，23m/s轉(zhuǎn)子尖端速度，30-35Lpm，3個gen,~96循環(huán)(一個循環(huán)是一批體積通過一個gen),~12小時。大約研磨時間(hr-)---^自然通風研磨(Lpm)x生成器的#乂60將濕餅過濾，用水洗滌2X(總計6kg/kg，~340kg)，在40-45。C下真空千燥。然后將干餅過篩(595nm濾網(wǎng))，包裝為精制API。實施例3:在l:l乙醇/水中生長平均粒度150um的大結(jié)晶將25g的SAHA多晶型I結(jié)晶和388g的1:1乙醇/水溶劑混合物裝入配有玻璃攪拌器的500ml夾套樹脂罐中。在室溫下將漿液濕法研磨成粒度低于50nm,接著進行實施例2的步驟。濕法研磨的漿液加熱至65°C，溶解~85%的固體。將加熱的漿液在65。C下老化1-3小時，形成~15%種床。在樹脂罐中，在20psig壓力和400-700rpm的攪拌速度下，將該漿液混合。然后將該批料緩緩冷卻至5°C:65至55。C,IO小時;55至45°C，IO小時；45至5。C,8小時。在5°C下將冷卻的批料老化1小時，達到目標的低于5mg/g特別是3mg/g的上清液濃度。在5°C下將該批料漿液過濾并用1:1EtOH/水溶劑混合物洗滌。在40。C和真空下將濕餅干燥。根據(jù)Microtrac方法，干餅具有~150pm的最終粒度，95y。粒度〈300nm。實施例4:在l:l乙醇/水中生長平均粒度140um的大結(jié)晶7.5g的SAHA多晶型I結(jié)晶和70.7g的1:1EtOH/水溶劑混合物加至種子制備器(500-ml夾套樹脂罐)中。在室溫下將種子漿液濕法研磨至粒度小于50nm,接著進行上迷實施例2的步驟。將種子漿液加熱至63-67°C,再老化30分鐘至2小時。在單獨的結(jié)晶器(l-升夾套樹脂罐)中，裝入17.5g的SAHA多晶型I結(jié)晶和3!7.3g的1:1EtOH/水溶劑混合物。首先將該結(jié)晶器加熱至67-70。C,以溶解全部固體SAHA結(jié)晶；然后冷卻至60-65°C，以保持稍微過飽和的溶液。將來自種子制備器中的種子漿液轉(zhuǎn)移至該結(jié)晶器中。在實施例3相似的攪拌速度下，在樹脂罐中20psig壓力下將漿液混合。根據(jù)實施例3中的冷卻方案，將該批次漿液緩緩冷卻至5°C。在5。C下過濾該批漿液并用1:1EtOH/水溶劑混合物洗滌。在40。C和真空下將濕餅干燥。干餅具有約140pm的最終粒度，95%粒度<280^111。實施例4A:在1:1乙酵/水中大規(guī)模生長大結(jié)晶將來自實施例2A的21.9kg的精制API干餅(總量的30%)和201kg的50/50EtOH/水溶液(2.75kg溶劑/kg總SAHA)加至容器弁1一種子制備罐中。將51.1kg的SAHA多晶型I結(jié)晶(總量的70%)和932kg50/50EtOH/水(12.77kg溶劑/kg總SAHA)加至容器^2—結(jié)晶器中。將結(jié)晶器加壓至20-25psig，將內(nèi)容物加熱至67-70。C,同時保持壓力至完全溶解結(jié)晶SAHA。然后將內(nèi)容物冷卻至61-63。C成過飽和溶液。在結(jié)晶器中的老化過程中，種子制備罐加壓至20-25psig，種子漿液加熱至64。C(范圍62-66°C)，老化30分鐘，同時保持壓力以溶解~%的種子固體，然后冷卻至61-63。C。將熱的種子漿液迅速從種子制備罐轉(zhuǎn)移至結(jié)晶器(不傾泄)，同時保持兩容器的溫度。使結(jié)晶器中的氮氣壓力再次達到20-25psig，在61-63。C下將該批料老化2小時。在3個線性步驟中經(jīng)26小時將該批料冷卻至5。C:(1)從62。C至55。C經(jīng)IO小時；(2)從55。C至45。C經(jīng)6小時；以及(3)從45。C至5。C經(jīng)IO小時。將該批料老化l小時，然后過濾濕餅，用水洗滌2X(總計6kg/kg,~440kg)，再在40-45。C下真空干燥。將來自此重結(jié)晶操作的干餅包裝成粗制API。將粗制API和精制API以70/30的比率混合。實施例5:生產(chǎn)濕法研磨小顆粒第288批以50mg/g至150mg/g漿液濃度(結(jié)晶/溶劑混合物)，將SAHA多晶型I結(jié)晶混懸于醇水溶液(在水中以體積計，100%乙醇至50%乙醇)。用IKA-WorksRotor-Stator高速剪切勻化器T50型，用超細刀片以20-35m/s將該漿液濕法研磨，直至SAHA的平均粒度低于5(^m,并且95%小于lOO^im,同時保持溫度為室溫。在室溫下將濕法研磨的漿液過濾，用EtOH/水溶劑混合物洗滌。然后在40。C下將濕餅干燥。以前述Microtrac方法測定，濕法研磨物質(zhì)的最終平均粒度低于5(Him。實施例6:生產(chǎn)大結(jié)晶第283批將24g的SAHA多晶型I結(jié)晶和205ml的9:1乙醇/水溶劑混合物裝入配有玻璃攪拌器的500ml夾套樹脂罐中。在室溫下將漿液濕法研磨成粒度小于50nm，接著進行實施例1的步驟。將濕法研磨的漿液加熱至65。C，溶解~85%的固體。在64-65。C下將加熱的漿液老化1-3小時，生成~15%種子床。將漿液以100-300rpm攪拌器速度混合。然后用一個加熱-冷卻循環(huán)將該批料冷卻至20°C:65°C至55°C，2小時；55°C,1小時；55。C至65°C，~30分鐘；在65°C下老化1小時；65。C至40。C,5小時;40。C至30°C,4小時;30°C至20°C，6小時。在20°C下將冷卻的批料老化1小時。在20。C下將該批漿液過濾，并用9:1EtOH/水溶劑混合物洗滌。將濕餅在40。C和真空下干燥。根據(jù)Microtmc方法，干餅具有~150pm的最終粒度，95%粒度<300pm。將30°/。的第288批結(jié)晶和70%的第283批結(jié)晶共混合，制備膠囊，其含有約100mg的N-辛二酰苯胺異羥肟酸、約44.3mg微晶纖維素、約4.5mg的交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、以及約1.2mg的硬脂酸鎂。實施例7:用SAHA和厄洛替尼處理的非小細胞肺癌細胞系的存活力分析在第1日，將100|LiL的非小細胞肺癌細胞系H460和A549分別鋪板在白色的96孔板中，密度為4000細胞/孔。板的外側(cè)的孔不用。在笫2日，制備用作單一藥物和聯(lián)合藥物的SAHA(Vorinostat)和厄洛替尼(Tarceva⑧)的最高濃度的IOX貯備液。特別是，制備llpMSAHA溶液和100jaM厄洛替尼以用于H460細胞系。對于每一化合物，對于每一治療濃度以雙份將12.5pL加至相應的孔中。將細胞與化合物(即SAHA和厄洛替尼)培養(yǎng)72小時。在第5日，進行Vialight分析(細胞增殖分析，CambrexCat#LT07-121)。所有的試劑在使用之前溫熱至室溫。在分析緩沖溶液中復配AMRPLUS。將其在室溫下靜置15分鐘，以確保完全再水合。對于每一細胞系，從培養(yǎng)器中取出一塊白色板。使板冷卻至室溫至少5分鐘。下面，向各孔中加入50nl的細胞溶解試劑，再培養(yǎng)至少10分鐘。接著，向各適當?shù)目字屑尤隝OO一的AMRPLUS。在室溫下將板培養(yǎng)2分鐘。將板加置于Victor分光光度計中，測定發(fā)光。這樣得到72小時細胞存活力的數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示于圖1A和1B。實施例8:復發(fā)性/頑固性非小細胞肺癌患者口服SAHA聯(lián)合厄洛替尼的1/1I期臨床試驗本項臨床研究用于評價SAHA(Vorinostat)聯(lián)合厄洛替尼(Tarceva)給予晚期非小細胞肺癌患者的安全性、耐受性、藥代動力學和療效。部分I:本項研究用于測定當以2種不同的劑量遞增方案將SAHA聯(lián)合厄洛替尼給予復發(fā)性和頑固性非小細胞肺癌(NSCLC)患者時的最大耐受劑量(MTD)。本項研究還用于評價這些方案的安全性和耐受性。部分II:本項研究用于評價活性，其是通過用SAHA和厄洛替尼聯(lián)合治療的患者在8周時的目標應答速率和進展速率來評價的。本項研究還用于評價在以推薦的II期劑量(RP2D)聯(lián)合給予SAHA和厄洛替尼時的藥代動力學。本項研究進一步用于評價這些方案的安全性和耐受性。此外，本項研究用于評價SAHA聯(lián)合厄洛替尼對應答時間、應答持續(xù)時間、和無進展的成活力的影響。在部分I中，本項研究要確定SAHA聯(lián)合厄洛替尼給予復發(fā)性和頑固性NSCLC患者是足夠安全的并且是耐受的、以充許進一步研究。在部分II中，本項研究是要確定SAHA聯(lián)合厄洛替尼對復發(fā)性和頑固性NSCLC患者的RP2D具有抗胂瘤作用，并且通常是安全和可耐受的。64研究計劃和持續(xù)時間這是對復發(fā)性/頑固性NSCLC患者的一項多中心的、標簽公開的、隨機的劑量遞增研究。SAHA給藥方案劑量水平組別A組別B1300mgq.d.，7曰中的3日200mgb.i,d.，7日中的3日2400mgq.d.，7曰中的3日300mgb.i.d，7日中的3日3500mgq.d.,7日中的3日300mgb.i.d.，14日中的7日在本研究的部分I中，將患者隨機分到2個SAHA劑量遞增方案中的1組中(組別A或B,以上)。在兩個方案中，厄洛替尼連續(xù)地以150mg經(jīng)口(P.O.)每日給藥。在各劑量水平入組3名患者。如果在最初28-曰治療周期(周期l)中以一定劑量水平的最初3名患者均未經(jīng)歷劑量限制性毒性(DLT),則3名新的患者可以下一個更高劑量水平入組。如果在周期1的3名患者中有1名經(jīng)歷DLT，3名以上患者將以此相同劑量水平治療(總計n-6)。如果在周期1的3名患者中有2名或更多名經(jīng)歷DLT，則無其它患者以此劑量治療。MTD將定義為最高劑量水平，在此劑量水平下，6名患者中<2名經(jīng)歷DLT。組別A和B同時編組。主要研究者會診以確定新患者的適合的劑量水平。對于每一組別，即使在最初3名患者中不存在毒性，總計6名患者被以假定推薦的II期劑量(RP2D)編組。在本研究的部分II中，一旦確立MTD，即確立了RP2D和方案。對2個治療周期之后編組在RP2D的最初6名目標患者以及另外的2個治療周期之后編組在RP2D的最初13名目標患者進行臨時分析。如果患者有非進行性疾病和可接受的毒性，則患者以隨后的周期連續(xù)治療。患者用另外的2個超過完全應答確認的周期治療。患者樣品在本項研究的I期部分期間，至少3名和至多6名患者以各初始劑量水平編組，以確立在與厄洛替尼聯(lián)合給藥中SAHA的MTD。在每一治療臂(arm)中計劃三個劑量水平，患者隨機分到每一組別中。分別在每一組別中進行劑量遞增。一旦隨機分到一個組別，患者被分配到適合的劑量水平。一旦確立了各方案的MTD，選擇RP2D，并編入約60名另外的患者，用于SAHA給藥的更詳細的安全性、有效性和藥動學研究。劑量/劑型、途徑和劑量方案對于組別A，在重復的28日周期中，將SAHA先以300mg每日一次(q.d.)給予3個連續(xù)日，接著是4日休息期。對于編入劑量水平1的患者，除了在第1周期中的DLT之外，SAHA劑量將遞增到400mgq.d.達3個連續(xù)日，接著是4日休息期，然后是500mgq.d達3個連續(xù)日，接著是4日休息期。厄洛替尼將連續(xù)地以15OmgP.0.的劑量每日給藥作為全部計劃的劑量水平。對于組別B,在重復的28日周期中，將SAHA先以200mg每日兩次(b丄d.)給予3個連續(xù)日，接著是4日休息期但除第1周期中的DLT之外，下一個劑量水平將遞增到300mgb.i.d,達3個連續(xù)日，接著是4日休息，然后是300mgb丄d.7個連續(xù)日，接著是7日休息。厄洛替尼連續(xù)地以150mgP.O.的劑量每日給藥。在患者以下一個最高劑量水平的SAHA治療之前，在給定的劑量水平下，至少3名患者必需完成并且耐受治療周期的全部28日。兩治療臂(arm)均在門診患者設置中進行，患者內(nèi)SAHA的劑量遞增將不被允許。在本項研究的I期和II期中，在個別患者經(jīng)歷DLT而沒有皮疹(rash)的事件中，SAHA和厄洛替尼均將保持直至DLT消退到1級強度或更低(或者基線，如果高于1級)DLT定義如國立癌癥研究所(NCI)不良事件的普通命名(CTCAE)第3.0版所述。如果DLT消退發(fā)生在保持兩種藥物的2周內(nèi)，則患者重新開始給予改變劑量的厄洛替尼(其被改變?yōu)閘OOmgP.O.q.d.)，以及改變劑量#1的SAHA。在DLT已被消退達一個周期后，患者內(nèi)劑量遞增可以發(fā)生于厄洛替尼，每周50mg增量到最終劑量150mgP.0.q.d.。在第二個DLT而沒有滲之后，如果DLT消退發(fā)生在保持兩種藥物的2周內(nèi)，則患者重新開始給予一定劑量的厄洛替尼(改變?yōu)?0mgq.d.)和改變劑量2#的SAHA。如果在2周內(nèi)未發(fā)生DLT消退，或者如果需要2次以上SAHA劑量改變，他們被從本項研究中停止。患者內(nèi)厄洛替尼劑量遞增可以如上所述進行。如果有皮滲的DLT，以50mg增量對厄洛替尼改變劑量，而不對SAHA改變劑量?；颊邇?nèi)厄洛替尼的劑量遞增可發(fā)生在患者DLT消退并且患者穩(wěn)定一個周期之后。此遞增是每周以50mg進行，達到最終劑量150mgP.0.q.d.。沒有患者內(nèi)SAHA劑量遞增。劑量改變詳述如66下。有效性測定和安全性測定疾病應答/進展是通過研究者使用計算機斷層掃描(CT)或磁共振成像(MRI)以及實體瘤標準應答條件(RECIST)進行評價。在入組研究中，患者必需具有至少1個疾病位點，其定義為腫瘤，其可以準確地通過胸經(jīng)腎上腺(包括肝)的常規(guī)或螺旋CT掃描或者MRI來測定。測定了SAHA和厄洛替尼聯(lián)合使用的目標應答率、進展率、應答時間、應答持續(xù)時間、以及無進展的成活力。研究者從第3周期開始每57日監(jiān)測疾病進展/應答，或者如果需要的話可以是更高頻率，并相應地報告。在給藥之前以及在整個研究的指定時間間隔，獲得或評價生命體征、血的氧飽和度、體格檢查、EasternCooperativeOncologyGroup(ECOG)體力狀態(tài)、不良事件(AEs)、實驗室安全性試驗和心電圖(ECG)。數(shù)據(jù)分析在各組別中獲得的RP2D的活性使用適當?shù)?-階段改良多項設計比較(ZeeB等JournalBiopharm.Statistics,1999:9(2):351-63)。在第0階段，當總計6個目標群患者(包括以相同劑量來自笫I部分的那些)被編入并且包括至少8周的隨訪時，進行初步的臨時分析。不論是因大量的有效證據(jù)而停止研究還是持續(xù)各給藥方案至第1階段，均作出判斷。有第1階段，在各方案中研究了總計13名目標患者(包括來自第0階段的6名目標群患者)。在第1階段后，當全部目標患者包括至少8周的隨訪時進行臨時分析。在此臨時分析之后，不論是否停止該項研究、持續(xù)一個方案、還是持續(xù)2個方案至第2階段，均作出決定。對于選定持續(xù)的給藥方案，研究了另外9名目標群患者，以便第2階段總計有22名目標群患者用于各個剩余方案。用3階段設計，如果第8周(第57日+3日)之后真正的應答率和進展率，對于上級給藥方案而言分別為20%和30%，而對于下級給藥方案而言分別為10%和50%,71%機率僅選擇上級者，8%機率選擇兩個方案，9%機率僅選擇下級者，12%機率未選擇方案。如果第8周(第57日+3曰)之后兩個方案均有效地具有20%應答率和30°/。進展率，對于進一步的研究，則有97%機率選擇至少一個方案。SAHA聯(lián)合厄洛替尼的作用是通過列表的事件和概迷的劑量水平的持續(xù)時間、強度和發(fā)病時間來評價的。提供了第8周(第57日+3周)后的目標應答率和進展率以及各自95%精確置信區(qū)間。列表并概述了應答時間、應答持續(xù)時間和無進展的成活力(如果適合，確定中值、范圍和67Kaplan-Meier估計分布)。在確立MTD之后，在最初的2個RP2D治療周期內(nèi)，概括性統(tǒng)計了SAHA和厄洛替尼的藥動學參數(shù)曲線下面積(AUC)、藥物最大濃度(Qnax)、最大藥物濃度發(fā)生的時間(1^)。治療計劃和治療持續(xù)時間基線評價評估了本項研究的患者的資格。在符合全部合格標準、并完成全部篩選操作之后對患者進行了入組?；颊叩怯浿笃谕M快開始治療。用SAHA和厄洛替尼治療是按門診病人基數(shù)以膠嚢劑給藥的。SAHA和厄洛替尼是同食物服用的，即如果可能在餐后30分鐘內(nèi)?；颊邔ρ芯克幬锏捻槒男允峭ㄟ^在每一周期內(nèi)出現(xiàn)的膠嚢計數(shù)來監(jiān)測的。接受SAHA后，以規(guī)則的間隔探望患者以評價有效性和安全性。對患者作治療，直到疾病進展、不可耐受的毒性或研究者認為患者退出具有最大利益。在本項研究中，患者接受多達6個月的SAHA和厄洛替尼。在最初的8個周期之后沒有疾病進展并且仍然符合合格標準的患者，他們在延長方案中是以相同的劑量和方案繼續(xù)用SAHA提供治療。劑量改變和治療延遲國立癌癥研究所(NCI)不良事件的普通命名(CTCAE)第3.0版被用于本項研究中評價不良事件。如果醫(yī)生認為連續(xù)給藥不安全，則SAHA和厄洛替尼可以在存在3或4級非藥物相關(guān)性毒性時保持。在3或4級藥物相關(guān)性毒性存在時，保持SAHA和厄洛替尼直到毒性消退到1級或更低(或者基線CTCAE級，如果高于1級)。在3級貧血或血小板減少的情況下，兩種藥物均可以持續(xù)，只要研究者認為毒性可以得到控制。如果患者未能在給藥的2周內(nèi)(導致治療延長>2周)從治療治療相關(guān)毒性恢復到CTCAE的0或1級(或者在先前存在的實驗室異常的起始值的1級內(nèi))，則這些患者退出本項研究。除非研究者認為該患者由于有證據(jù)表明患者能從連續(xù)的研究治療中獲益而應仍然在本項研究中。在新的或進行性的肺癥狀例如呼吸困難、咳嗽或發(fā)熱的急性發(fā)病事件中，厄洛替尼和SAHA治療應中斷等待診斷評價。如果被診斷為間質(zhì)性肺病(ILD),則該患者從本項研究中中斷。如果低于3級，并且與ILD無關(guān)，則這些癥狀不被考慮為劑量限制性毒性。在本項研究的部分I或部分II中，在個別患者經(jīng)歷除皮療外的DLT的事件中，給予SAHA和厄洛替尼直至DLT消退到1級強度或更低(或者基線CTCAE級，如果高于l級)。劑量改變詳情顯示于以下表2中。68表2除腹瀉或皮滲外的劑量限制性毒性的SAHA/厄洛替尼患者內(nèi)劑量改變，部分i和部分n劑量改變#1劑量改變#2SAHA組別A300mgq.d.，7日中的200mgq.d.，7日中的結(jié)束研究3曰3曰400mgq.d.,7日中的300mgq.d.,7日中的200mgq.d.,7日中的3曰3曰3曰500mgq.d.，7日中的400mgq.d.,7日中的300mgq.d.，7日中的3曰3曰3曰SAHA組別B200mgb.i.d.,7日中的300mgq.d.連續(xù)的300mgq.d.,28日中的3曰14曰300mgb丄d.,7曰中的200mgb丄d,，7日中的300mgq.d.連續(xù)的3曰3曰300mgb.i.丄，14日中300mgb.i.d.，7日中的200mgb丄d.，7日中的的7曰3曰3曰厄洛替尼組別A或B150mgP.O.每日lOOmgP,O.每日50mgP.0.每日或者，測定SAHA/厄洛替尼劑量限制性毒性的患者內(nèi)劑量改變顯示于表3。表3除皮滲之外的劑量限制性毒性的SAHA/厄洛替尼患者內(nèi)劑量改變部分I和部分II<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>藥代動力學樣本一旦確定了RP2D,SAHA和厄洛替尼的PK樣品將在組別A研究的II期組分治療的最初8名患者中提取，并在組別B研究的II期組分治療的最初8名患者中提取。取得PK時間點。在第1周期的第2次就診(第1日)和第4次就診(第16日)、以及在第2周期的第8次就診(第16日)取樣。當按推薦的n期劑量聯(lián)合給藥時，概括統(tǒng)計提供了SAHA和厄洛替尼的PK參數(shù)(AUC、Cmax、T鵬)(均值、標準偏差、中值和范圍)。有效性分析和全部應答標準在部分I中測定的初步效果確定了口服SAHA聯(lián)合厄洛替尼的MTD，并且確立了此治療是充分安全并且耐受而允許進一步治療。在部分II中測定的初步效果確定了目標應答率和進展率，并且在用SAHA和厄洛替尼聯(lián)合以治療RP2D的患者中研究了應答時間、應答持續(xù)時間和無進展的成活力。提供了在第8周的目標應答率和進展率以及各自95%精確置信區(qū)間。列表并概括了應答時間、應答持續(xù)時間和無進展的成活力(中值、范圍和Kaplan-Meier估計分布，如果合適)。目標應答率被定義為使用RECIST標準，根據(jù)CT掃描，由完全應答(CR)或部分應答(PR)組成的應答的患者的比率(Therasse等，J.Natl.CancerInst2000Feb2;92(3):205-16)。目標損傷的最小尺寸是，對于螺旋CT是10mm,對于常規(guī)CT是20mm。初始應答的確認是通過在約4周內(nèi)完成的第二次評價進行的。各位點努力在整個患者研究過程中使用相同顯像模式。目標損傷是全部可測的損傷，每一器官最多達5處損傷，并且總計10處損傷，這在所有相關(guān)器官的中具有代表性。它們在基線補充記錄和測定。所有其它損傷(或疾病的位點)被視為非目標損傷，并且也在基線處記錄。不要求測定非目標損傷，但是其各自的存在或缺乏應在整個后續(xù)過程中記錄(Therasse等，J.Natl.CancerInst.2000Feb2;92(3):205-16)。對于確定損傷的射線圖(CT),CT掃描是在基線處、研究結(jié)束時、以及第3、5和7周期的第1日時進行的。在基線處，使用標準RECIST規(guī)范對胂瘤損傷分類(Therasse等，J.Natl.CancerInst2000Feb2;92(3):205-16)。雖然結(jié)合其具體的實施方案對本發(fā)明進行了具體地說明和描述，但本領域技術(shù)人員應理解，其中可進行形式和內(nèi)容的各種變化，而不背離所述本發(fā)明的含義。本發(fā)明的范圍由所附的權(quán)利要求書定義。權(quán)利要求1.在有需要的主體中治療癌癥的方法，該方法包括向所述主體給予由下述結(jié)構(gòu)表示的組蛋白脫乙酰酶抑制劑N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)id="icf0001"file="S200680041064XC00011.gif"wi="69"he="20"top="67"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其藥學上可接受的鹽或水合物，和由下述結(jié)構(gòu)表示的酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼id="icf0002"file="S200680041064XC00012.gif"wi="82"he="38"top="117"left="68"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其藥學上可接受的鹽或水合物，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和所述的酪氨酸激酶抑制劑是以有效地治療癌癥的量給予的。2.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和所迷的酪氨酸激酶抑制劑是同時給予的。3.權(quán)利要求1所迷的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是在給予所述酪氨酸激酶抑制劑之前給予的。4.權(quán)利要求1所迷的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是在給予所述酪氨酸激酶抑制劑之后給予的。5.權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑和所迷的酪氨酸激酶抑制劑是經(jīng)口服給予的。6.權(quán)利要求l-5任一項所述的方法，其中給予N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)和厄洛替尼。7.權(quán)利要求l-6任一項所述的方法，其中所迷的癌癥是非小細胞肺8.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以300mg的劑量給藥，其中所述的給藥是連續(xù)的。9.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所迷的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以200mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。10.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以300mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。11.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以400mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。12.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以500mg的劑量給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。13.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日二次以每劑量200mg給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。14.權(quán)利要求l-7任一項所迷的方法，其中所迷的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日二次以每劑量300mg給藥，持續(xù)至少一個7日中的3日的周期。15.權(quán)利要求9-14任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑給藥至少一個7日中的3日的周期，持續(xù)2周，接著是2周的休息期。16.權(quán)利要求9-14任一項所述的方法，其中所迷的組蛋白脫乙酰酶抑制劑給藥至少一個7日中的3日的周期，持續(xù)3周，接著是l周的休息期。17.權(quán)利要求9-14任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑給藥至少一個7日中的3日的周期，持續(xù)1周，接著是l周的休息期。18.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日二次以每劑量300mg給藥，持續(xù)至少一個14日中的7曰的周期。19.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所迷的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是每日一次以每劑量300mg給藥，持續(xù)至少一個28日中的14日的周期。20.權(quán)利要求l-19任一項所述的方法，其中所迷的酪氨酸激酶抑制劑是每日一次以50mg的劑量給藥，其中所述的給藥是連續(xù)的。21.權(quán)利要求l-19任一項所述的方法，其中所述的酪氨酸激酶抑制劑是每日一次以100mg的劑量給藥，其中所述的給藥是連續(xù)的。22.權(quán)利要求l-19任一項所述的方法，其中所述的酪氨酸激酶抑制劑是每日一次以150mg的劑量給藥，其中所述的給藥是連續(xù)的。23.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是以達400mg的總?cè)談┝拷o予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制劑是以達150mg的總?cè)談┝拷o予的。24.權(quán)利要求l-7任一項所述的方法，其中所述的組蛋白脫乙酰酶抑制劑是以達600mg的總?cè)談┝拷o予的，并且所述的酪氨酸激酶抑制劑是以達150mg的總?cè)談┝拷o予的。25.—種口服藥物組合物，其包括由下述結(jié)構(gòu)表示的組蛋白脫乙酰酶抑制劑N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA):或其藥學上可接受的鹽或水合物，和由下述結(jié)構(gòu)表示的酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學上可接受的鹽或水合物，和任選的一種或多種藥學上可接受的貝武形劑。26.權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其包括約lOOmg的SAHA和約50mg的厄洛替尼。27.權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其包括N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)和厄洛替尼。全文摘要本發(fā)明涉及在有需要的主體中治療癌癥的方法，該方法通過向有需要的主體給予第一量的組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑例如N-辛二酰苯胺異羥肟酸(SAHA)或其藥學上可接受的鹽或水合物，和第二量的一種或多種抗癌藥包括厄洛替尼?？梢越o予所述HDAC抑制劑和所述抗癌藥構(gòu)成治療有效量。在不同的方法中，HDAC抑制劑和抗癌藥的作用可以是累加或協(xié)同的。文檔編號A61K31/70GK101300015SQ200680041064公開日2008年11月5日申請日期2006年11月3日優(yōu)先權(quán)日2005年11月4日發(fā)明者P·多伊特施,P·班,S·蘭多爾夫,S·弗蘭克爾,S·維塔,V·M·里雄申請人:默克公司;科羅拉多州大學評議會