專(zhuān)利名稱(chēng)：：用于治療癌癥的含有dmxaa的組合的制作方法用于治療癌癥的含有DMXAA的組合本發(fā)明涉及具有如下述定義的式(I)類(lèi)的化合物，例如具有如下述定義的式(II)的p占噸酮(xanthenone)乙酸類(lèi)化合物如5，6-二甲基》占噸酮-4-乙酸(DMXAA)或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑的組合(combination)-例如，本發(fā)明涉及具有如下述定義的式(I)類(lèi)的化合物，例如具有如下述定義的式(II)的p占噸酮乙酸類(lèi)化合物如5,6-二曱基p占噸酮-4-乙酸(DMXAA)或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑的協(xié)同組合。更特別地，本發(fā)明涉及此類(lèi)組合在治療癌癥中的用途。本發(fā)明還涉及包含此類(lèi)組合的藥物組合物。5,6-二曱基p占噸酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>最近已完成了DMXAA作為單一療法的三個(gè)I期臨床試驗(yàn)，動(dòng)力學(xué)MRI表明其以良好耐受劑量誘導(dǎo)腫瘤血流顯著減少。因此，DMXAA是第一類(lèi)血管破壞劑(VDAs)中的一種，已經(jīng)在人腫瘤中證實(shí)了其活性(不可逆性抑制腫瘤血流)。這些發(fā)現(xiàn)與使用同源的鼠類(lèi)肺瘤或人腫瘤異種移植物的臨床前期研究一致，表明其抗血管活性對(duì)導(dǎo)致出血性壞死的廣泛區(qū)域的腫瘤血流產(chǎn)生延長(zhǎng)性抑制。然而，在DMXAA的這些I期臨床試驗(yàn)中，存在非常少的腫瘤響應(yīng)，證實(shí)單獨(dú)的DMXAA在作為單一試劑的癌癥治療中不會(huì)具有顯著的效力。因此，需要確定可以與DMXAA具有協(xié)同效應(yīng)的化合物。存在一類(lèi)新的可獲得的癌癥藥物，其不為細(xì)胞毒素類(lèi)，但是阻斷表皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路。實(shí)例包括ErbituxTM(西妥昔單抗)，一種結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)的單克隆抗體，和Tarceva(埃羅替尼)及IressaTM(^非替尼)，抑制EGFR通路中細(xì)胞信號(hào)的小分子。我們出人意外地發(fā)現(xiàn)DMXAA可與這些新的試劑起到協(xié)同作用，增強(qiáng)了它們的抗癌活性。EGFR信號(hào)通糾中制劑已發(fā)現(xiàn)腫瘤過(guò)表達(dá)某些能使它們快速增殖的生長(zhǎng)因子，其中之一是EGF。通過(guò)結(jié)合EGF和形成活性受體二聚物的EGFR的活化誘導(dǎo)受體細(xì)胞內(nèi)域的酪氨酸激酶磷酸化。Ras蛋白使磷酸化級(jí)聯(lián)，其引起促細(xì)胞分裂劑活化的蛋白激酶(MAPK)的活化。在胞核中的MAPK觸發(fā)事件引起細(xì)胞分裂。因此，EGF或EGFR在細(xì)胞表面上的過(guò)表達(dá)可引起以癌癥為特征的不受控制的細(xì)胞分裂。EGF和EGFR的表達(dá)水平與癌癥的預(yù)后和存活率負(fù)相關(guān)，并且已經(jīng)表明抑制信號(hào)通路會(huì)提高存活率。Erbitux(西妥昔單抗，一種用于結(jié)腸直腸癌的嵌合單克隆抗體，在美國(guó)由Imclone和Bristol-MyersSquibb銷(xiāo)售，在歐洲由Schering銷(xiāo)售)的把點(diǎn)是EGFR通路，其結(jié)合EGF受體，阻斷EGF結(jié)合它們。Tarceva(埃羅替尼(erlotinib),在美國(guó)由Genentech和OSIPharmaceuticals銷(xiāo)售，在其它地方由Roche銷(xiāo)售)和Iressa(吉非替尼(gefitinib)，由AstraZeneca銷(xiāo)售)，市售用于非小細(xì)胞肺癌的小分子，抑制細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶的磷酸化，干擾細(xì)胞信號(hào)。其限制了由EGFR信號(hào)通路(signalingpathway)過(guò)度興奮引起的不受控制的細(xì)胞分裂。在EGFR信號(hào)通路抑制劑中，已證實(shí)僅Tarceva在III期試驗(yàn)中具有存活率優(yōu)點(diǎn)，ErbituxTM和IressaTM基于對(duì)腫瘤的響應(yīng)速率被批準(zhǔn)。因?yàn)榕鷾?zhǔn)的Iressa已經(jīng)完成了大量III期試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其不會(huì)延長(zhǎng)中值存活率(mediansurvival),盡管其在標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理下改善了響應(yīng)速率。以前的EGFR信號(hào)通糾中制劑組合研究EGFR信號(hào)通路抑制劑的臨床試驗(yàn)沒(méi)有表明它們可能與血管靶向抗癌劑顯示出協(xié)同作用。Erbitux被批準(zhǔn)作為單一療法使用或與依立替康組合使用，依立替康為一種非血管靶向細(xì)胞毒素。已經(jīng)試驗(yàn)了Iressa和Tarceva與包括紫杉醇的組合，但沒(méi)有有益的證據(jù)，紫杉醇為一種已知具有抗血管生成性質(zhì)和細(xì)胞毒素活性的化合物。對(duì)于這兩種產(chǎn)品，兩個(gè)試驗(yàn)都沒(méi)有顯示出向標(biāo)準(zhǔn)化療中加入EGFR信號(hào)抑制劑的益處。IressaTM僅僅被標(biāo)明作為單一療法，因?yàn)楫?dāng)與化療劑組合一線(xiàn)使用時(shí)，兩個(gè)大的、對(duì)照、隨機(jī)試驗(yàn)顯示出它沒(méi)有給出存活率益處，所述化療劑包括鉑和另外的藥劑，其可能為紫杉醇。類(lèi)似地，當(dāng)TarcevaTM與卡柏/紫杉醇或順鉑/吉西他濱組合時(shí)，已經(jīng)證實(shí)其在存活率益處中不成功。當(dāng)TarcevaTM與吉西他濱，一種非血管靶向細(xì)胞毒素的癌癥藥物組合時(shí)，證實(shí)其在胰腺癌患者中有存活率益處。以前的DMXAA組合研究以前，已證實(shí)在異種移植物研究中，DMXAA與許多試劑具有協(xié)同作用。這些試劑包括廣泛使用的細(xì)胞毒素化療劑，如紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇(docetaxel))、鉑類(lèi)(順鉑和卡鉑)、長(zhǎng)春花生物堿(長(zhǎng)春新堿)、抗代謝藥(吉西他濱)、拓樸異構(gòu)酶II抑制劑(依托泊苷)和蒽環(huán)類(lèi)抗生素(多柔比星)。據(jù)信該協(xié)同作用是因?yàn)镈MXAA引起腫瘤中心壞死而引起，但似乎留下能存活的邊緣的癌細(xì)胞。這些是細(xì)胞毒素劑的靶點(diǎn)，其主要作用于快速增殖的細(xì)胞。已知這些化療劑中沒(méi)有一種影響EGFR信號(hào)通路。目前在兩個(gè)II期試驗(yàn)中研究了DMXAA與紫杉醇和卡鉑組合的抗腫瘤功效，一個(gè)試驗(yàn)研究了其與多西紫杉醇組合的抗腫瘤功效。紫杉烷的細(xì)胞毒素效果是由干擾微管蛋白引起，其阻止了正常的有絲分裂(細(xì)胞分裂)。副效應(yīng)是破壞了新形成的血管，因?yàn)樾卵軆?nèi)皮細(xì)胞依靠微管蛋白來(lái)保持它們的形狀。然而，在較高的劑量，如在化療中使用的那些，細(xì)胞毒素效果是最主要的。如上所述，DMXAA和紫杉烷的任何協(xié)同作用被認(rèn)為是靶向于腫瘤不同部分的結(jié)果。在異種移植物研究中，其它的試劑也顯示出增強(qiáng)了DMXAA的活性。盡管DMXAA的準(zhǔn)確作用機(jī)理并不知道，但是認(rèn)為其引起多種細(xì)胞因子上調(diào)，并且具有類(lèi)似活性的化合物似乎增加其功效。這些包括剌激腫瘤壞死因子的化合物和免疫調(diào)節(jié)化合物如細(xì)胞內(nèi)粘附分子(ICAMs)。雙氯芬酸，一種顯示出增強(qiáng)DMXAA的抗腫瘤活性的NSAID，被認(rèn)為通過(guò)竟?fàn)幋x途徑影響DMXAA的PK。在濃度為100jLiM下，雙氯芬酸已經(jīng)顯示出顯著地抑制小鼠和人肝微粒體中的DMXAA的葡糖苷酸化(glucoronidation)(>70%)和6-曱基羥基化作用(〉54%)。分別在雄性和雌性小鼠中，在體內(nèi)，雙氯芬酸(100mg/kgi.p.)已經(jīng)顯示出引起血漿DMXAAAUC(血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積)增加24%和31%，及丁1/2增加三倍(尸<0.05)(參見(jiàn)Zhou等人(2001)Ca"cerC/2ewoA^:尸/7"maco/.47,319-326)。其它的NSAIDs已顯示出具有類(lèi)似的效果。類(lèi)似于雙氯芬酸，沙利度胺，其被批準(zhǔn)用于麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑(ENL),似乎增強(qiáng)了DMXAA的活性。也已知沙利度胺具有抗血管生成效果，但是其協(xié)同作用是由對(duì)DMXAA新陳代謝的作用所致。其為葡糖苷酸化竟?fàn)?，延長(zhǎng)了DMXAA在腫瘤組織中以治療水平存在。沙利度胺增加了DMXAA在血漿、肝和脾中的AUC1.8倍和在胂瘤中的AUC三倍(參見(jiàn)Kestell等人(2000)C77倒o^2^:尸/za，aco/.46(2)，135-41)。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的方法，其包括向有此治療需要的哺乳動(dòng)物包括人給藥有效量的式(I):其中(a)R4和R5與它們連接的碳原子一起形成具有取代基-R3和基團(tuán)-(B)-COOH的6元芳香環(huán)，其中B為直鏈的或支鏈的取代的或未取代的C,-C6烷基，其為飽和的或烯鍵式不飽和的(ethylenicallyunsaturated),并且其中R,、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C廣C6烷基、卣素、CF3、CN、N02、NH2、OH、〇R、NHCOR、NHS02R、SR、S02R或NHR,其中每個(gè)R獨(dú)立地為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基和曱氧基的取代基取代的d-C6烷基；或(b)R4和R5中一個(gè)為H或苯基，R4和R5中另一個(gè)為H或?yàn)槿芜x被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C,-C6烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R,為H或C,-Ce烷基或C,-C6烷氧基；R2為基團(tuán)-(B)-COOH，其中B為直鏈的或支鏈的取代的或未取代的d-Q烷基，其為飽和的或烯鍵式不飽和的，或其可藥用鹽、酯或前藥，并相伴(concomitantly)或順序給藥EGFR信號(hào)通路抑制劑。其中在基團(tuán)-(B)-COOH中的(B)為取代的C廣C6亞烷基，所述取代基可以是烷基，如曱基、乙基、丙基或異丙基，或卣素(halide)，如氟、氯或溴。在一個(gè)實(shí)例中，所述取代基為曱基。在本發(fā)明的第一方面的一個(gè)實(shí)施方案中，如上定義的式(I)化合物可以是式(II)化合物其中R"R4、R5和B如上述部分(b)中的式(I)定義。在本發(fā)明的第一方面的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，如上定義的式(I)化合物可以是式(III)化合物其中R,、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C廣C6烷基、鹵素、CF3、CN、N02、NH2、OH、OR、NHCOR、NHS02R、SR、S02R或NHR,其中每個(gè)R獨(dú)立地為任選地被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基和曱氧基的取代基取代的Ci-C^坑基S其中B如上述式(I)定義；其中在式(I)的每個(gè)碳環(huán)芳香環(huán)中，至多兩個(gè)次曱基(-CH二)可以被氮雜(-N-)基團(tuán)替代；并且其中R，、R2和R3中任意兩個(gè)還可一起表示基團(tuán)-CH-CH-CHK:H-,從而該基團(tuán)與它們連接的碳或氮原子一起形成稠合的6元芳香環(huán)。例如，式(III)化合物可以是式(IV)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R、R,、R2和R3如式(III)定義。在式(IV)化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R2為H,R,和R3中一個(gè)選自C，-C6烷基、卣素、CF3、CN、N02、NH2、OH、OR、NHCOR、NHS02R、SR、S02R或NHR，其中每個(gè)R獨(dú)立地為任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基和甲氧基的取代基取代的C,-C6烷基，且R,和R3中另一個(gè)為H。例如，式(IV)化合物可以是式(V)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R、R"R2和R3的定義為如式(IV)定義。式(V)化合物可以是，例如5,6-二曱基P占噸酮-4-乙酸(DMXAA)或其可藥用鹽、酯或前藥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為單克隆抗體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為Erbitux(西妥昔單抗)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為酪氨酸激酶抑制劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為T(mén)arceva(埃羅替尼)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為IressaTM(吉非替尼)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供EGFR信號(hào)通路抑制劑在制備用于與如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥(例如，單位劑量的如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥)同時(shí)(simultaneous)、分開(kāi)(separate)或順序(sequential)給藥的藥物(單位劑量的藥物)中的用途。在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥在制備用于與EGFR信號(hào)通路抑制劑(例如，單位劑量的EGFR信號(hào)通路抑制劑)同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥用于調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的藥物(例如，單位劑量的藥物)中的用途。根據(jù)一個(gè)方面，所述肺瘤生長(zhǎng)為腫瘤和/或癌癥。在另一方面，所述肺瘤生長(zhǎng)為卵巢癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和頭癌(headcancer)及頸癌(neckcancer)中的一種或多種。在另一方面，提供藥物制劑，其包括如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥(例如，以單位劑量)和EGFR信號(hào)通路抑制劑(例如，以單位劑量)的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供根據(jù)式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑(組合)用作調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的藥物。本發(fā)明進(jìn)一步提供一種制備藥物制劑的方法，其中該方法包括混合(bringingintoassociation)如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥(例如，單位劑量的如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥)和EGFR信號(hào)通路抑制劑(例如，單位劑量的EGFR信號(hào)通路抑制劑)的組合，任選與一種或多種其可藥用載體。例如，所述藥物制劑可以是單位劑量。藥物制劑包括活性成分(即，如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和生長(zhǎng)因子抑制劑如EGFR信號(hào)通路抑制劑的組合)，例如和一種或多種其可藥用載體和任選其它的治療劑和/或預(yù)防組分。所述載體必須是在與制劑中其它成分相容性的意義上可接受的，而對(duì)其接受者無(wú)害。如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑可以同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述可藥用鹽為鈉鹽。有效地作為腫瘤生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑所需的如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑組合的量當(dāng)然可以變化，最終由醫(yī)師決定。要考慮的因素包括給藥途徑和制劑性質(zhì)、哺乳動(dòng)物的體重、年齡和一般條件及要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性。與EGFR信號(hào)通路抑制劑同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥用于治療癌癥的如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽的適當(dāng)?shù)挠行Я繛?00至4900mg/m2的范圍。例如，2500至4000mg/m2,1200至3500mg/m2，更適當(dāng)?shù)?000至3000mg/m2，特別是1200至2500mg/m2，更特別是2500至3500mg/m2,優(yōu)選2250至2750mg/m2。當(dāng)然，基于患者體重的基本劑量也是可能的。例如，可以給藥劑量可為15至125mg/kg體重的與EGFR信號(hào)通路抑制劑同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥用于治療癌癥的如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽。更優(yōu)選，所述劑量為30至80mg/kg,或30至70mg/kg。在一個(gè)實(shí)施方案中，ErbituxTM可以按250至500mg/m2(例如，約400mg/m2)的負(fù)荷劑量給藥，然后按150至350mg/m2(例如，約250mg/m2)的周劑量纟合藥。如上，ErbituxTM的劑量可以基于患者的體重。例如，ErbituxTM可以按6至13mg/kg(例如，約10mg/kg)的負(fù)荷劑量給藥，然后按4至9mg/kg(例如，約6mg/kg)的周劑量給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，IressaTM,0TarcevaTM可以按100至350mg片每曰的量給藥。例如，IressaTM可以按250mg片每日的量給藥，TarcevaTM可以按150mg片每日的量給藥。所述藥物制劑可以靜脈內(nèi)(例如包含Erbitux的制劑)或口服(例如包含Iressa，或Tarceva的制劑)遞送。用于靜脈內(nèi)給藥的藥物組合物可以以無(wú)菌水溶液或油溶液賦形劑(oleaginousvehicle)的形式使用，其可包含其它物質(zhì)，例如，用以產(chǎn)生與血液等滲的溶液的足夠的鹽或葡萄糖。如有必要所述水溶液可以為緩沖液(例如，pH從3至9)。所述藥物制劑(例如，包含IressaTM或TarcevaTM)可以以例如片劑、膠嚢、珠劑(ovules)、酏劑、溶液或混懸劑形式中一種或多種口服給藥，所述劑型可包含調(diào)味劑或著色劑，用于速釋、延遲、改性、緩釋、脈沖或控釋?xiě)?yīng)用。如果所述藥物制劑是片劑，那么該片劑可包含賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鉤、磷酸氫鈣和甘氨酸，崩解劑如淀粉(優(yōu)選玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉)、羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)羧曱纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，及制粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、山崳酸甘油酯和滑石。類(lèi)似類(lèi)型的固體制劑也可以作為在明膠膠嚢中的填充劑使用。在這點(diǎn)上，優(yōu)選的賦形劑包括乳糖(lactose)、淀粉、纖維素、乳糖(milksugar)或高分子量的聚乙二醇。對(duì)于含水混懸液和/或酏劑，所述化合物可以與各種甜味劑或調(diào)味劑、色素或染料、乳化劑和/或混懸劑及稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油及其組合混合。在適當(dāng)時(shí)，適于口服給藥的藥物制劑方便地存在于分散的劑量單元中，其可以通過(guò)藥物領(lǐng)域眾所周知的任一種方法制備。所有的方法都包括混合活性成分與液體載體或細(xì)分的固體載體或兩者的步驟，然后，如有必要，將所述產(chǎn)物形成期望的制劑。其中載體為固體的適于口服給藥的藥物制劑最優(yōu)選地以單位劑量制劑存在，如丸劑、膠嚢或片劑，各自包含預(yù)定量的活性成分。片劑可以任選與一種或多種助劑通過(guò)壓制或模塑制備。壓制片可通過(guò)在適宜的機(jī)器中壓縮自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒的活性化合物，任選與粘合劑、潤(rùn)滑油(lubricant)、惰性稀釋劑或潤(rùn)滑劑(lubricatingagent)、表面活性劑或分散劑的混合物來(lái)制備。模印片可以通過(guò)模塑惰性液體稀釋劑來(lái)制備。片劑可以任選地被包衣，并且，如果不包衣，可任選刻痕(scored)。可以通過(guò)將活性成分單獨(dú)或與一種或多種助劑組合填充到膠囊殼中，然后按常規(guī)方式密封它們來(lái)制備膠嚢。扁嚢劑類(lèi)似于膠嚢，其中活性成分和任一種助劑密封在米紙外殼中。也可以將式(I)化合物或可藥用鹽或酯制劑成可分散的顆粒劑，其可以在給藥前，例如懸浮在水中或^t在食物中。可以將顆粒劑包在例如小藥嚢中。還可以將活性成分制劑成用于口服給藥的溶液或混懸劑。其中載體為液體的適于口服給藥的制劑可以以在水性液體或非水液體中的溶液或混懸劑或水包油型液體乳劑存在。如本文使用的術(shù)語(yǔ)"前藥"包括具有某些保護(hù)基團(tuán)的實(shí)體，因而其可能不具有藥理學(xué)活性，但在某些情況下可以給藥(如口服或腸胃外)，此后在體內(nèi)代謝形成藥理學(xué)活性的試劑。而且，本發(fā)明還提供一種試劑盒，其包括在調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)中用于同時(shí)、分開(kāi)或順序組合使用的如上定義的式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑的組合。圖1:顯示了對(duì)于未治療對(duì)照組的小鼠和給予(即，用其治療)ErbituxTM(單獨(dú))、DMXAA(單獨(dú))或ErbituxTM和DMXAA的組合的小鼠觀(guān)察到的A549(肺癌)異種移植物的平均腫瘤體積(相對(duì)于治療第一天的平均體積)。圖2:與圖l所使用的數(shù)據(jù)相同，但是以具有的腫瘤體積小于治療第一天測(cè)定的體積的四倍的小鼠的百分比來(lái)表示。實(shí)施例實(shí)施例1方法在無(wú)胸腺的棵鼠組中接種人肺癌的異種移植物。選擇的細(xì)胞系為A549(ATCCCCL-185)，一種肺癌細(xì)胞抹。選擇A549是因?yàn)橐郧霸诋惙N移植物研究中DMXAA與紫杉醇或5-FU組合使用時(shí)，DMXAA在這些細(xì)胞系中顯示有效。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*由lmg/小鼠的劑量計(jì)算。對(duì)于該研究，在研究的第1周和第4周中的各給藥DMXAA兩次。Erbitux以每周兩次給藥，給藥四周。每周測(cè)定異種移植物兩次或三次，記錄它們的絕對(duì)體積；然后計(jì)算相對(duì)于在0天(Vo)記錄的體積的異種移植物腫瘤體積。達(dá)到3xVo的相對(duì)腫瘤體積的花費(fèi)的日寸間作為存活率的代替標(biāo)記物(surrogatemarkerforsurvival)。結(jié)果下表1和2以及圖1和2顯示出ErbituxTM和DMXAA的組合在延遲肺瘤生長(zhǎng)中提供了意想不到的協(xié)同效應(yīng)。表l.用A549異種移植物研究的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>a治療組肺瘤對(duì)對(duì)照組肺瘤體積達(dá)到四倍體積的天數(shù)的差異(對(duì)照組腫瘤在17(M-Z3)天達(dá)到四倍體積)。b腫瘤消退持續(xù)時(shí)間為腫瘤體積、于最初治療體積的天數(shù)。cTTP:疾病進(jìn)展的中值日于間(mediantimetodiseaseprogression)。d由lmg/小鼠的劑量計(jì)算。表2.用A549異種移植物研究的結(jié)果組劑量(mg/kg，注射)應(yīng)答PDPRSDCRErbitux33d0/1044120DMXAA212/1048160ErbituxTM/DMXAA33d+211/10703828由1mg/小鼠的劑量計(jì)算。PD:疾病進(jìn)展(腫瘤尺寸增加>50%)PR:部分應(yīng)答(經(jīng)兩周，腫瘤尺寸持續(xù)減少>50%)SD:病情穩(wěn)定(不滿(mǎn)足對(duì)PR或PD的標(biāo)準(zhǔn))CR:完全應(yīng)答(治愈；經(jīng)兩周未檢測(cè)到腫瘤)縮寫(xiě)AUC=CR=DMXAA=EGF=EGFR=ENL=5-FU=HPC=HPMC=ICAM=i.p.=MRI=PD=PK=PR=SD=TTP=曲線(xiàn)下面積(血漿濃度對(duì)時(shí)間)完全應(yīng)答5,6-二曱基P占噸酮乙酸內(nèi)皮生長(zhǎng)因子內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑5-氟尿嘧啶羥丙基纖維素羥曱基纖維素細(xì)胞間粘附分子腹腔注射》茲共振成像疾病進(jìn)展藥代動(dòng)力學(xué)部分應(yīng)答病情穩(wěn)定疾病進(jìn)展的中值時(shí)間VDA=血管破壞劑VQT=(腫瘤)體積達(dá)到四倍權(quán)利要求1.調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的方法，其包括向有此治療需要的哺乳動(dòng)物包括人給藥有效量的式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800403862C00011.gif"wi="38"he="27"top="67"left="94"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式(I)其中(a)R4和R5與它們連接的碳原子一起形成具有取代基-R3和基團(tuán)-(B)-COOH的6元芳香環(huán)，其中B為直鏈的或支鏈的取代的或未取代的C1-C6烷基，其為飽和的或烯鍵式不飽和的，并且其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、C1-C6烷基、鹵素、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2R或NHR，其中每個(gè)R獨(dú)立地為任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基和甲氧基的取代基取代的C1-C6烷基；或(b)R4和R5中一個(gè)為H或苯基，且4和R5中另一個(gè)為H或?yàn)槿芜x被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C1-C6烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R1為H或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R2為基團(tuán)-(B)-COOH，其中B為直鏈的或支鏈的取代的或未取代的C1-C6烷基，其為飽和的或烯鍵式不飽和的，或其可藥用鹽、酯或前藥，并相伴或順序給藥EGFR信號(hào)通路抑制劑。2.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式(I)化合物為式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>已-COOH式(II)其中R"R4、Rs和B如權(quán)利要求1部分(b)中的式(I)定義。3.根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中式(I)化合物為式(III)化合物:其中R,、112和113各自獨(dú)立地選自H、C廣C6烷基、鹵素、CF3、CN、N02、NH2、OH、OR、NHCOR、NHS02R、SR、S02R或NHR,其中每個(gè)R獨(dú)立地為任選被一個(gè)或多個(gè)選自羥基、氨基和曱氧基的取代基取代的Q-C6烷基；其中B如權(quán)利要求1中的式(I)定義；其中在式(I)的每個(gè)碳環(huán)芳香環(huán)中，至多兩個(gè)次曱基(-CH二)可以被氮雜(-N^基團(tuán)替代；并且其中R,、R2和R3中任意兩個(gè)還可一起表示基團(tuán)-CH-CH-CH-CH-,從而該基團(tuán)與它們連接的碳或氮原子一起形成稠合的6元芳香環(huán)。4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中式(III)化合物為式(IV)化合物o式(IV)其中R、R,、R2和R3如權(quán)利要求3中的式(m)定義。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中式(IV)化合物為式(V)化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>式(V)其中R、R,、R2和R3如權(quán)利要求4中的式(IV)定義。6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中式(I)化合物為DMXAA或其可藥用鹽、酉旨或前藥。7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑為相伴給藥。8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的方法，其中式(I)化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑為順序給藥。9.如在權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(11)、(in)、(IV)或(V)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥在用于與EGFR信號(hào)通路抑制劑同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥以調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的用途。10.EGFR信號(hào)通路抑制劑在制備用于與如在權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(11)、(m)、(IV)或(V)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥以調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途。11.如在權(quán)利要求i至6中任一項(xiàng)所定義的式(i)、(n)、(ni)、(iv)或(v)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥在制備用于與EGFR信號(hào)通路抑制劑同時(shí)、分開(kāi)或順序給藥以調(diào)節(jié)肺瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途。12.藥物制劑，其包括如在權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義的式(i)、(n)、(m)、(IV)或(V)的化合物或可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑的組合。13.根據(jù)權(quán)利要求12的藥物制劑，其中所述制劑適于靜脈內(nèi)或口服給藥。14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的藥物制劑，其還包括可藥用載體。15.試劑盒，其包括在調(diào)節(jié)腫瘤生長(zhǎng)中同時(shí)、分開(kāi)或順序組合使用的如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所定義的式(I)、(n)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥和EGFR信號(hào)通路抑制劑。16.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法、權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)的用途、權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的藥物制劑或權(quán)利要求15的試劑盒，其中所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為單克隆抗體。17.權(quán)利要求16的方法、用途、藥物制劑或試劑盒，其中所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為Erbitux(西妥昔單抗)。18.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法、權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)的用途、權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的藥物制劑或權(quán)利要求15的試劑盒，其中所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為酪氨酸激酶抑制劑。19.權(quán)利要求18的方法、用途、藥物制劑或試劑盒，其中所述EGFR信號(hào)通路抑制劑為T(mén)arceva(埃羅替尼)或Iressa(吉非替尼)。20.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的方法、權(quán)利要求9至11中任一項(xiàng)的用途、權(quán)利要求12至14中任一項(xiàng)的藥物制劑或權(quán)利要求15的試劑盒，其中如權(quán)利要求i至6中任一項(xiàng)所定義的式(i)、(n)、(m)、(iv)或(v)的化合物為DMXAA或其可藥用鹽、酯或前藥。全文摘要本發(fā)明涉及呫噸酮乙酸類(lèi)如5，6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)和EGFR信號(hào)通路抑制劑的組合。更特別地，本發(fā)明涉及此類(lèi)組合在治療癌癥中的用途以及包含此組合的藥物組合物。文檔編號(hào)A61P35/00GK101296695SQ200680040386公開(kāi)日2008年10月29日申請(qǐng)日期2006年8月25日優(yōu)先權(quán)日2005年8月26日發(fā)明者勞埃德·凱蘭,蓋爾·羅林森-布扎,科林·格林申請(qǐng)人:安蒂索馬公司