專利名稱：碘塞羅寧的控釋藥物組合物及其制備和使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及包含碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的控釋藥物組合物，該組合物能夠釋放碘塞羅寧，從而消除、或至少降低碘塞羅寧的初始血漿濃度峰。本發(fā)明還涉及包含碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的控釋藥物組合物，該組合物能夠釋放碘塞羅寧，從而減少或有效消除不需要的碘塞羅寧血漿水平波動。本發(fā)明還涉及包含碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的控釋藥物組合物，該組合物能夠釋放碘塞羅寧，從而保持碘塞羅寧的穩(wěn)態(tài)濃度。
此外，本發(fā)明涉及包含碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的控釋藥物組合物，該組合物能夠釋放碘塞羅寧，從而減少不需要的副作用如心臟副作用的頻率或消除其發(fā)生。
本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過將碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽摻入限速基質(zhì)中，可以控制碘塞羅寧的釋放，從而消除或至少降低初始血漿水平峰，以及減少與速釋碘塞羅寧配方相關的不需要的副作用的頻率或消除其發(fā)生。而且通過將碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽摻入限速基質(zhì)中，能夠控制碘塞羅寧的釋放，從而減少或消除碘塞羅寧的血漿水平波動，并保持碘塞羅寧的穩(wěn)態(tài)濃度。
尤其是，本發(fā)明人已經(jīng)證實，通過將碘塞羅寧摻入限速基質(zhì)中，能夠控制碘塞羅寧的釋放，從而與目前應用的速釋組合物相比，減輕碘塞羅寧的初始血漿水平峰。而且，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過將碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽摻入限速基質(zhì)中，與目前應用的速釋組合物相比，可延遲最大血漿濃度(“Cmax”)。
因此，本發(fā)明的藥物組合物包含碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽、和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物能夠減輕或消除目前的速釋碘塞羅寧組合物所特有的碘塞羅寧初始濃度尖峰，以及延遲碘塞羅寧最大濃度水平(“Cmax”)的發(fā)生。這樣，與目前利用的速釋組合物相比，本發(fā)明的組合物還能夠延長到達Cmax的時間(“Tmax”)。此外，本發(fā)明的藥物組合物包含碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽、和至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中所述藥物組合物可減輕或消除甲狀腺激素血漿水平隨時間的波動。
具體地，本發(fā)明人已經(jīng)證實，本發(fā)明的組合物與Cytomel相比具有改進的生物利用度。此外，本發(fā)明的藥物組合物允許碘塞羅寧保持效能，從而確保健康護理提供者和患者提供和接受穩(wěn)定和精確的治療。
本發(fā)明還涉及通過施用本發(fā)明的藥物組合物來治療甲狀腺缺陷的方法。
4.附圖的簡要說明

圖1顯示制造流程圖。
圖2顯示制造流程圖。
圖3顯示根據(jù)配方A制備的片劑的溶出曲線信息。
圖4顯示根據(jù)配方B制備的片劑的溶出曲線信息。
圖5顯示根據(jù)配方C至G制備的片劑的溶出曲線信息。
圖6顯示根據(jù)配方J和K制備的片劑的溶出曲線信息。
圖7顯示根據(jù)配方L制備的片劑的溶出曲線信息。
圖8顯示根據(jù)配方M制備的片劑的溶出曲線信息。
圖9顯示根據(jù)配方N至Q制備的片劑的溶出曲線信息。
圖10顯示根據(jù)配方R和S制備的片劑的溶出曲線信息。
5.發(fā)明詳述 5.1.碘塞羅寧 在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽、前藥或異構體。碘塞羅寧是天然激素的合成形式。碘塞羅寧的優(yōu)選形式是碘塞羅寧鹽，在本發(fā)明中，優(yōu)選的鹽是碘塞羅寧鈉。
盡管本發(fā)明包括碘塞羅寧及其鹽的緩釋藥物組合物，但本發(fā)明并不限于碘塞羅寧的緩釋藥物組合物。本發(fā)明的緩釋藥物組合物還能夠與其它活性藥物成分(“API”)組合使用，例如其它激素(天然或合成的)，尤其是其它甲狀腺激素。其它甲狀腺激素的例子包括但不限于L-甲狀腺素和三碘甲狀腺原氨酸。
5.2.組合物 本發(fā)明涉及碘塞羅寧的緩釋藥物組合物，該組合物消除或至少減輕當前可獲得的速釋碘塞羅寧制劑所特有的碘塞羅寧初始血漿濃度峰。在某些實施方案中，在施用本發(fā)明藥物組合物后1小時內(nèi)，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的3.5倍。在其它實施方案中，在施用后1小時內(nèi)，碘塞羅寧濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的3.0倍，或超過2.5倍、或超過2.0倍、或超過1.5倍、或超過1.0倍。
在其它實施方案中，在施用本發(fā)明藥物組合物后2小時內(nèi)，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的3.5倍。在其它實施方案中，在施用后2小時內(nèi)，碘塞羅寧濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的3.0倍，或超過2.5倍、或超過2.0倍、或超過1.5倍、或超過1.0倍。
與目前使用的速釋碘塞羅寧配方相比，本發(fā)明的緩釋藥物組合物可以在治療過程中減少碘塞羅寧血漿濃度的波動。而且，本發(fā)明的控釋藥物組合物被設計成能夠使接受者獲得最佳的碘塞羅寧血漿水平濃度，并且減少或消除高于或低于接受者最佳碘塞羅寧血漿水平濃度的不需要的血漿水平波動。在大多數(shù)接受者中，碘塞羅寧的最佳血漿水平濃度為80-180ng/dL。例如，在本發(fā)明藥物組合物的某些實施方案中，可防止或減少超過最佳碘塞羅寧血漿水平濃度80％、75％、70％、65％、60％或55％、50％、45％、40％、35％、30％、35％、20％、25％、20％、15％、10％、5％的血漿水平濃度波動。
在某些實施方案中，在施用本發(fā)明藥物組合物后1小時，碘塞羅寧的血漿濃度波動不會超過80％、75％、70％、65％、60％或55％每小時。在其它實施方案中，碘塞羅寧的血漿濃度波動不會超過50％每小時。例如，如果在施用本發(fā)明藥物組合物后1小時，碘塞羅寧濃度為0.209ng/ml，則在施用后2小時碘塞羅寧血漿濃度將為0.104ng/ml至0.314ng/ml。在其它實施方案中，在施用本發(fā)明藥物組合物后1小時，碘塞羅寧的血漿濃度波動不會超過45％、40％、35％、30％、35％、20％、25％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％或1％每小時。
此外，在本發(fā)明的一些實施方案中，在施用本發(fā)明藥物組合物后1小時，碘塞羅寧血漿濃度波動不會超過±5、4.5、4、3.5、3、2.5、2、1.5、1或0.5ng/dL/hr。在其它實施方案中，碘塞羅寧血漿濃度波動不會超過±50、45、40、35、30、25、20、15或10ng/dL/hr。
在某些實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物能夠防止或至少減少超過碘塞羅寧基線血漿水平濃度95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％、或5％的血漿水平濃度。
此外，本發(fā)明的緩釋組合物涉及碘塞羅寧組合物，與目前使用的速釋配方相比，該組合物可延遲碘塞羅寧的Cmax，而且該組合物還能夠在延長的時間內(nèi)釋放治療有效量的碘塞羅寧。
碘塞羅寧的Cmax可發(fā)生在施用本發(fā)明藥物組合物后至少1、2、3、4、5、6、7、8小、時或更長時間。在某些實施方案中，碘塞羅寧的Cmax發(fā)生在施用本發(fā)明藥物組合物后約3至8小時。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，碘塞羅寧的Cmax發(fā)生在施用本發(fā)明藥物組合物后約3、4或5小時。
本發(fā)明的緩釋組合物還涉及能夠延長碘塞羅寧Tmax的碘塞羅寧組合物。Tmax是到達Cmax的時間。碘塞羅寧的Tmax可能大于施用后1小時。在某些實施方案中，Tmax可能大于施用后2、3、4、5、6、7或8小時。在其它實施方案中，Tmax可能大于施用本發(fā)明控釋組合物后10、12、16、24、36或48小時。理想地，碘塞羅寧的Tmax發(fā)生在施用本發(fā)明控釋組合物后6至12小時。在一些優(yōu)選實施方案中，碘塞羅寧的Tmax發(fā)生在施用本發(fā)明控釋組合物后2至4小時。
包含碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的控釋藥物組合物可釋放碘塞羅寧，從而減少不需要的副作用的頻率或消除其發(fā)生。這些不需要的副作用包括不利的心臟副作用。所述不利的心臟副作用包括但不限于心率波動、心跳過快或不規(guī)則、心悸、血壓升高、心臟病危險增加、胸痛、和充血性心力衰竭。其它不需要的副作用可以包括頭疼、皮疹或麻疹、意識錯亂、情緒波動、易怒、肌肉虛弱、精神病、多動癥、神經(jīng)質(zhì)、出汗、對熱敏感、焦慮、多汗、潮紅、呼吸急促、骨質(zhì)疏松和骨密度降低。
在施用本發(fā)明的控釋組合物后，與目前使用的速釋配方相比，所述不需要的副作用能夠減少約10％或更多。在某些實施方案中，與碘塞羅寧速釋配方相比，不需要的副作用能減少至少10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
對于一些副作用，在施用本發(fā)明控釋配方后第一小時內(nèi)，能夠測得與速釋配方相關的不需要的副作用的頻率或發(fā)生減少。對于其它副作用，在施用本發(fā)明控釋配方后24或48小時、或更長時間內(nèi)，能夠測得副作用減少。
通過本領域已知的任何手段能夠測到不需要的副作用頻率減少或消失。例如，能夠使用與用于測量甲狀腺機能亢進癥狀的Crooks測量法和Klein甲狀腺機能亢進癥狀測量法類似的測量法來測量與目前使用的速釋碘塞羅寧配方相關的不需要的副作用的減少。參見Klein等人，Symptom RatingScale for Assessing Hyperthyroidism，148 Arch.Intern.Med.387(1988)。而且，能夠直接用本領域已知的方法測量副作用如血壓升高和心率波動。
本發(fā)明的緩釋藥物組合物能夠在至少2小時或更長時間內(nèi)釋放治療有效量的碘塞羅寧。本發(fā)明的藥物組合物能夠在約2至24小時或更長時間內(nèi)釋放治療有效量的碘塞羅寧。此外，能夠在約4至12小時內(nèi)釋放治療有效量的碘塞羅寧?？蛇x擇地，本發(fā)明的組合物能夠在至少8至12小時內(nèi)釋放治療有效量的碘塞羅寧。在某些實施方案中，本發(fā)明的組合物能夠在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24小時或更長時間內(nèi)釋放治療有效量的碘塞羅寧。優(yōu)選的藥物組合物在8、12、20或24小時內(nèi)釋放有效量的碘塞羅寧。
碘塞羅寧的治療有效量可能為約0.001μg/kg/小時至約100μg/kg/小時，或約0.01μg/kg/小時至約10μg/kg/小時，或約0.1μg/kg/小時至約1μg/kg/小時。
此外，碘塞羅寧的釋放能夠遵循零級或一級動力學。零級動力學是恒速釋放碘塞羅寧，而一級動力學是最初快速釋放然后較慢釋放。
本發(fā)明的緩釋藥物組合物能夠包含約0.001％至約10％重量的碘塞羅寧。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含約0.01％至約1％重量的碘塞羅寧。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含約0.01％至約0.06％重量的碘塞羅寧。
本發(fā)明的緩釋藥物組合物能夠在約8、12、15、17、19、20、22或24小時或更長時間內(nèi)釋放75％-90％碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽。在某些實施方案中，本發(fā)明的緩釋藥物組合物能夠在約8、12、15、17、19、20、22或24小時內(nèi)釋放80％碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽。在其它實施方案中，本發(fā)明的緩釋藥物組合物能夠在24小時或更長時間內(nèi)釋放85％碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽。
在某些實施方案中，碘塞羅寧從本發(fā)明緩釋藥物組合物中釋放的速率可以為約0.001μg/小時至約100μg/小時碘塞羅寧。此外，本發(fā)明緩釋藥物組合物的釋放速率可以為約0.01μg/小時至約10μg/小時，或約0.1μg/小時至約10μg/小時，或約1μg/小時至約5μg/小時。
本發(fā)明的藥物組合物可以包含任何治療有效量的碘塞羅寧，例如約0.001μg或更少至約200μg或更多，或優(yōu)選約0.01μg至約100μg，或優(yōu)選約0.1μg至約50μg。優(yōu)選地，劑量將為5μg、10μg、25μg或50μg。本發(fā)明的藥物組合物可以包含任何治療有效量的碘塞羅寧，例如約0.001μg/天或更少至約200μg/天或更多，或優(yōu)選約0.01μg/天至約100μg/天，或優(yōu)選約0.1μg/天至約50μg/天。優(yōu)選地，劑量將為1μg/天、5μg/天、10μg/天、25μg/天或50μg/天。此外，本發(fā)明的藥物組合物可以包含藥學上可接受的賦形劑，例如能夠作為限速基質(zhì)的聚合物。
5.3.賦形劑 本發(fā)明的藥物組合物還可以包含藥學上可接受的賦形劑。合適的藥學上可接受賦形劑包括但不限于聚合物、稀釋劑、粘合劑、助流劑、運載體(vehicle)、載體、崩解劑、潤滑劑、溶脹劑、助溶劑、導濕劑(wicking agent)、著色劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、調(diào)味劑等。盡管本發(fā)明可以使用任何藥學上可接受的賦形劑，但應該理解選擇用于與碘塞羅寧一起配制的賦形劑不應該損害本發(fā)明的控釋目標。
合適的聚合物能夠形成限速基質(zhì)，從而允許以可控方式釋放碘塞羅寧。在本發(fā)明的某些實施方案中，借助于親水聚合物基質(zhì)實現(xiàn)碘塞羅寧的控釋。適用于本發(fā)明的親水聚合物包括但不限于水溶性聚合物、可溶于腸的聚合物(腸溶聚合物)、可溶于胃的聚合物(胃溶聚合物)、和可溶于胃和腸的聚合物(胃/腸溶聚合物)。
合適聚合物的例子包括但不限于多糖、纖維素、和有機部分如聚乙烯吡咯烷酮和塑料。
纖維素的例子包括但不限于羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(也稱為羥丙甲纖維素)、羥乙基纖維素、乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基纖維素、琥珀酸羥乙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥乙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥乙基甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸琥珀酸羥丙基纖維素、乙酸琥珀酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、琥珀酸鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、丙酸鄰苯二甲酸纖維素、丁酸鄰苯二甲酸羥丙基纖維素、乙酸苯三酸纖維素、乙酸苯三酸甲基纖維素、乙酸苯三酸乙基纖維素、乙酸苯三酸羥丙基纖維素、乙酸苯三酸羥丙基甲基纖維素、乙酸苯三酸琥珀酸羥丙基纖維素、丙酸苯三酸纖維素、丁酸苯三酸纖維素、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、乙酸吡啶二羧酸纖維素、水楊酸乙酸纖維素、羥丙基水楊酸乙酸纖維素、乙基苯甲酸乙酸纖維素、羥丙基乙基苯甲酸乙酸纖維素、乙基鄰苯二甲酸乙酸纖維素、乙基煙酸乙酸纖維素、乙基吡啶甲酸乙酸纖維素。這些聚合物能夠單獨或組合使用。
適用于本發(fā)明的其它聚合物包括但不限于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物。這些共聚物的示例性商業(yè)級別包括EUDRAGIT系列。
其它合適的聚合物包括但不限于蛋白質(zhì)如明膠和白蛋白；淀粉如羧酸官能化的淀粉、淀粉乙二醇酯、和交聯(lián)的高分子直鏈淀粉如CONTRAMED；羧酸官能化的聚甲基丙烯酸酯；羧酸官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚丙烯酸酯；胺官能化的聚甲基丙烯酸酯；乙烯基聚合物和共聚物，其中包含選自羥基、烷基酰氧基和環(huán)酰氨基的至少一個取代基；聚乙烯醇，其中至少一部分重復單元是未水解(醋酸乙烯酯)的形式；聚乙烯醇-聚醋酸乙烯酯共聚物；聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯-聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，包含烷基酰氧基重復單元或環(huán)酰氨基重復單元；聚乙烯醇，其中至少一部分重復單元為未水解的形式；聚乙烯醇-聚醋酸乙烯酯共聚物；聚乙二醇、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯-聚乙烯醇共聚物、和聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
在某些實施方案中，優(yōu)選的聚合物是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素或其組合。
本發(fā)明的緩釋藥物組合物可以包含約1％至約99％重量的聚合物，或10％至約90％重量的聚合物，或20％至約80％重量的聚合物，或30％至約70％重量的聚合物。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含約40％或60％重量的聚合物。
在本發(fā)明的某些實施方案中，所述藥物組合物可以包含5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％重量的聚合物。
例如，本發(fā)明的緩釋藥物組合物可以包含約20％至約80％重量的羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含約30％至約70％重量的羥丙基甲基纖維素。更優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物包含約40％至約60％重量的羥丙基甲基纖維素。
穩(wěn)定劑或防腐劑的例子包括但不限于對羥基苯甲酸烷基酯、抗氧化劑、抗真菌劑、和本領域已知的其它穩(wěn)定劑/防腐劑。
著色劑的例子包括但不限于水溶性染料、Aluminum Lake、氧化鐵、天然色素、二氧化鈦等。合適的Aluminum Lake著色劑包括但不限于FD&C藍#1 Aluminum Lake、FD&C紅#30 Aluminum Lake、FD&C紅#40 AluminumLake、FD&C黃#6 Aluminum Lake、FD&C黃#10 Aluminum Lake或其組合。
稀釋劑或填充劑的例子包括但不限于水溶性和/或非水溶性制片填充劑。水溶性稀釋劑可以由少于13個碳原子的多元醇組成，作為可直接壓片材料的形式(平均粒度為約100至約500微米)、作為粉末的形式(平均粒度小于約100微米)或其混合物。多元醇優(yōu)選選自甘露醇、木糖醇、山梨醇和麥芽糖醇。非水溶性填充劑可為纖維素衍生物，例如微晶纖維素或淀粉，例如預膠化淀粉。優(yōu)選的稀釋劑為乳糖一水合物、微晶纖維素、硅酸化微晶纖維素、硫酸鈣和氧化鎂。
崩解劑的例子包括但不限于交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮及其混合物。
潤滑劑的例子包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸及其藥學上可接受的堿金屬鹽、硬脂酰醇富馬酸鈉、Macrogol 6000、甘油二十二烷酸酯、滑石、膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉、Cab-O-Sil、Syloid、十二烷基硫酸鈉、氯化鈉、十二烷基硫酸鎂、滑石及其混合物。
溶脹劑的例子包括但不限于淀粉；聚合物；纖維素材料，例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和乙基纖維素；蠟如蜂蠟；天然材料如樹脂和明膠；或其混合物。
助流劑的例子包括但不限于二氧化硅。
可以有益地選擇調(diào)味劑以提供快速發(fā)生和長期持續(xù)的甜味，并用不同質(zhì)地或添加劑在口中得到“圓潤感”。為了改進口感并提供與味道和甜味的協(xié)同，還可以添加冷卻劑。各種其它材料可以作為包衣存在，或以其它方式改良劑量單元的物理形式。例如，可以用蟲膠、糖或兩者將片劑或膠囊包衣。
本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物包含碘塞羅寧鈉、聚合物、填充劑、助流劑和潤滑劑。例如，本發(fā)明的一個優(yōu)選藥物組合物包含碘塞羅寧鈉、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel，Dow Chemical Corp.，Midland，MI)、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸。本發(fā)明的其它優(yōu)選藥物組合物包含碘塞羅寧鈉、聚合物、填充劑、助流劑、稀釋劑和潤滑劑。例如，本發(fā)明的一個優(yōu)選藥物組合物包含碘塞羅寧鈉、硫酸鈣、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel，Dow Chemical Corp.，Midland，MI)、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅和硬脂酸。
5.4.施用 本發(fā)明的藥物組合物包含碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽、前藥或立體異構體，該組合物可有效地口服施用至患者。本發(fā)明的口服藥物組合物通常是單個或多個單位劑量的形式，例如分別為包衣或未包衣的片劑、囊片劑、粉劑、懸浮片劑、咀嚼片、速熔片、膠囊，例如單殼或雙殼明膠膠囊、片劑填充的膠囊、泡騰粉劑、泡騰片、小球劑、多微粒劑、顆粒劑、液體、溶液劑、或懸浮劑。
盡管本發(fā)明包含適合口服施用的任何固體藥物組合物，但碘塞羅寧片、膠囊、片劑填充的膠囊和囊片是特別優(yōu)選的。當本發(fā)明的藥物組合物被成型為片劑或囊片時，理解為片劑或囊片可以有刻痕，只要不會損害本發(fā)明的目的，它們可以為任何合適的形狀和尺寸，例如圓形、方形、長方形、卵形、菱形、五邊形、六邊形或三角形。還可以理解當選擇片劑填充的膠囊時，其中所用的片劑可以成型的形狀將(a)對應于膠囊以允許涂布或通過膠囊包封或(b)易于適應膠囊內(nèi)部。在本發(fā)明的某些實施方案中，藥物組合物是圓形凹片。
本發(fā)明藥物劑型的表面積量可以影響碘塞羅寧的釋放曲線。在某些實施方案中，本發(fā)明藥物劑型的表面積可能為1.0至0.01in2。更具體地，所述表面積可能為0.5至0.05in2。在優(yōu)選實施方案中，所述劑型為圓形凹片，其表面積為0.2至0.1in2。在一個實施方案中，所述劑型為圓形凹片，其表面積為0.71in2。
本發(fā)明還提供了使用所述藥物組合物來預防、治療和控制由甲狀腺激素缺乏引起的各種疾病和病癥的方法，所述疾病和病癥包括但不限于甲狀腺激素缺乏和甲狀腺功能減退。
此外，可以將本發(fā)明的優(yōu)選藥物組合物施用至患者，以治療或預防充血性心力衰竭(CHF)。
5.5.制備方法 本發(fā)明還提供了制備本文所述藥物組合物的方法?？赏ㄟ^各種公知技術制備本發(fā)明的藥物組合物。
在制備本發(fā)明藥物組合物的某些方法中，稱量出所需量的微晶纖維素和碘塞羅寧，過篩，然后用研棒將它們混合。然后，將另外的賦形劑過篩，放入第一攪拌機并混合(例如約1分鐘)。將微晶纖維素和碘塞羅寧混合物添加到攪拌機中，將所得組合物再混合一段時間(例如約5分鐘)。將另外量的微晶纖維素添加到該攪拌機中，再混合一段時間(例如約5分鐘)。將這個最后的步驟再重復一次。
在第二攪拌機中裝配有增強棒，關閉增強棒，將一半所需量的羥丙甲纖維素、全部量的二氧化硅和任何另外量的微晶纖維素混合(例如約5分鐘)。然后將第一攪拌機的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到第二攪拌機中，在增強棒關閉下混合(例如約5分鐘)，然后打開增強棒，將混合物再混合一段時間(例如約30分鐘)。然后，添加剩余量的羥丙甲纖維素，關閉增強棒，攪拌混合物(例如約5分鐘)。然后打開增強棒，將混合物再混合一段時間(例如約30分鐘)。然后使用常規(guī)方法將所得混合物成型為片劑。
用于制備本發(fā)明組合物的上述方法的流程圖示于圖1。
在制備本發(fā)明藥物組合物的其它方法中，首先形成碘塞羅寧鹽與硫酸鈣的研磨物或粉末摻混物。為了制備摻混物，將硫酸鈣二水合物加入行星式攪拌機中。將碘塞羅寧鈉加入硫酸鈣二水合物內(nèi)的凹陷處。在行星式攪拌機中混合各成分。一旦混合完成，在氮下將摻混物通過空氣粉碎機。在完成粉碎步驟后，將摻混物加入干凈的行星式攪拌機中并摻混。
然后將一部分微晶纖維素破碎，投入V型攪拌機中并混合。將另一部分微晶纖維素破碎并加入混合碗中。將碘塞羅寧鈉研磨物加入混合碗中(未經(jīng)破碎)并與微晶纖維素混合，直到視覺上是均勻的。使用來自V型攪拌機的一部分微晶纖維素作為漂洗物，通過漂洗將研磨物從混合碗轉(zhuǎn)移到V型攪拌機中，將混合物摻混。將另一部分微晶纖維素破碎，加入V型攪拌機中并混合。將再一部分微晶纖維素破碎，加入V型攪拌機中并混合。使用一部分微晶纖維素幫助破碎膠態(tài)二氧化硅。將一部分羥丙甲纖維素破碎并與剩余的微晶纖維素一起加入另一個V型攪拌機(較大)中并摻混。將第一V型攪拌機的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到第二(較大)V型攪拌機中，利用增強棒摻混。將最后部分的羥丙甲纖維素破碎并轉(zhuǎn)移到較大的V型攪拌機中，用增強棒摻混。從攪拌機中取出一部分(約20％)材料，將硬脂酸破碎并添加到攪拌機中，把取出的材料放回去。不使用增強棒混合最后的摻混物，直到均勻。通過10點分析摻混物分析確定摻混的均勻性，將樣品正確標記并送到實驗室，將摻混物加到正確標記的含干燥劑的適當容器中，供轉(zhuǎn)移進行片劑制備。
可以在旋轉(zhuǎn)式壓片機上，用0.2500″圓形凹沖將片劑壓制成100mg(±5％)的重量(對于配方1壓紋“1”，對于配方2壓紋“2”)。可以將片劑除塵?？山邮艿钠瑒┛梢赃M一步放入正確標記的適當容器中，供轉(zhuǎn)移進行包裝。
制備本發(fā)明組合物的上述方法的流程圖示于圖2。
由于API(例如碘塞羅寧)對熱敏感，所以在藥物制造過程中，應該小心限制暴露于不適當量的各種水平。此外，將已知的穩(wěn)定劑如CeolusKG-802微晶纖維素(Asahi Kasei)添加到藥物配方中可能是有用的。而且，如果藥物組合物是片劑，則能夠調(diào)整片劑制備過程本身以避免過度的壓力，因為這也可能導致API降解。優(yōu)選片劑制備條件的例子是片劑硬度為約4至約5kp(參見例如下文的實施例)。
6.實施例 配方A至G的片劑 由表1所示的配方制備包含0.051mg碘塞羅寧鈉和40％羥丙基甲基纖維素的100mg片劑。
表1 由表2所示的配方制備包含0.0602mg碘塞羅寧鈉和20％羥丙基甲基纖維素的片劑。
表2 由表3所示的配方制備包含0.0602mg碘塞羅寧鈉和15％至25％羥丙基甲基纖維素的片劑。
表3 配方A至G片劑的制備 按照下列步驟，由上述表1至表3所述的成分制備片劑 1.稱取100gCeolusKG-802并通過#40目手工篩，然后添加碘塞羅寧鈉，收集到適當?shù)娜萜鲀?nèi)并用研棒混合。
2.將所有剩余賦形劑通過#40目手工篩。
3.將100g預篩的CeolusKG-802加入4qtPK攪拌機中并混合1分鐘。
4.將步驟1的Ceolus/API混合物加入攪拌機并混合5分鐘。
5.用200g預篩的CeolusKG-802漂洗API/Ceolus容器，加入4qtPK攪拌機中并混合5分鐘。
6.將400g預篩的CeolusKG-802投入攪拌機中并混合5分鐘。
7.向裝配有增強棒的16qt.PK攪拌機中投入1/2預篩的Methocel、所有的Cab-o-sil和剩余的預篩的CeolusKG-802，關閉增強棒混合5分鐘。
8.將步驟6中4qt.PK攪拌機的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到16qt.PK攪拌機中，打開增強棒混合15分鐘。取出3-點摻混均勻性樣品并將摻混樣品標記為“初始-15”。
9.打開增強棒再混合15分鐘，取出3-點摻混均勻性樣品。將摻混樣品標記為“初始-30”。
10.將剩余1/2預篩的Methocel投入16qt.PK攪拌機中，打開增強棒混合15分鐘。取出3-點摻混均勻性樣品并將摻混樣品標記為“中間-15”。
11.打開增強棒再混合15分鐘，取出3-點摻混均勻性樣品。將摻混樣品標記為“中間-30”。
12.將硬脂酸加入16qt.PK攪拌機中，關閉增強棒混合5分鐘。取出3-點摻混均勻性樣品并將摻混樣品標記為“最后-5”。
使用裝配有0.2500″圓形標準凹平?jīng)_的KorschPH 103壓片機，用最終材料制備片劑，壓力速度為約36RPM。目標重量為100.0mg±5％，目標硬度為5kp。
配方H至K的片劑 由表4所示的配方制備包含0.051μg至0.052μg碘塞羅寧鈉和40％至60％羥丙基甲基纖維素的片劑。
表4 配方H至K片劑的制備 按照下列步驟，由上面表4所述的成分制備片劑 1.稱取25g CeolusKG-802并通過#40目手工篩，然后添加碘塞羅寧鈉，收集到適當?shù)娜萜鲀?nèi)并用研棒混合。
2.將所有剩余賦形劑通過#40目手工篩。
3.將25g預篩的CeolusKG-802加入4qtPK攪拌機中并混合1分鐘。
4.將步驟1的Ceolus/API混合物加入攪拌機并混合5分鐘。
5.用50g預篩的CeolusKG-802漂洗API/Ceolus容器，加入2qtPK攪拌機中并混合5分鐘。
6.將100g預篩的CeolusKG-802加入攪拌機中并混合5分鐘。
7.向裝配有增強棒的4qt.PK攪拌機中加入1/2預篩的Methocel、所有Cab-o-sil和剩余的預篩的CeolusKG-802，關閉增強棒混合5分鐘。
8.將步驟6中2qt.PK攪拌機的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到4qt.PK攪拌機中，關閉增強棒混合5分鐘，然后打開增強棒混合30分鐘。
9.將剩余的1/2預篩的Methocel加入4qt.PK攪拌機中，關閉增強棒混合5分鐘，然后打開增強棒混合30分鐘。
10.將硬脂酸同過#60目手工篩，加入4qt.PK攪拌機中，關閉增強棒混合5分鐘。
11.使全部摻混物通過裝配有018R篩的Comil。
12.將經(jīng)研磨的摻混物放回4qt.PK攪拌機，關閉增強棒混合1分鐘。
使用裝配有0.2500″圓形標準凹平?jīng)_的KorschPH 103壓片機，用最終材料制備片劑，壓力速度為約36RPM。目標重量為100.0mg±5％，目標硬度為5kp。
配方L和M的片劑 由表5所示的配方制備包含0.0595μg碘塞羅寧鈉和40％羥丙基甲基纖維素的其它片劑。
表5 配方L和M的制備 按照下列步驟，由上面表5所述的成分制備片劑 1.在4qt.PK攪拌機中，以幾何方式將碘塞羅寧與一些Ceolus摻混。
2.向裝配有增強棒的16qt.PK攪拌機中加入一半Methocel、Cab-o-sil和剩余的Ceolus。
3.將步驟1的碘塞羅寧和Ceolus添加到16qt.PK攪拌機中。
4.將混合物攪拌30-40分鐘。
5.添加剩余的Methocel，將混合物再攪拌30-40分鐘。
6.添加硬脂酸，將混合物摻混以形成最終的摻混物。
7.然后使用0.2500″圓形標準凹沖，將摻混物壓制成100mg總重的片劑。
配方N至W的片劑 由表6所示的配方制備包含50μg碘塞羅寧鈉和40％羥丙基甲基纖維素的片劑。
表6 1.2.6g碘塞羅寧鈉＝2.5g碘塞羅寧。片劑配制成遞送50μg碘塞羅寧。
2.作為包含7.94％碘塞羅寧鈉的碘塞羅寧鈉研磨物與硫酸鈣二水合物摻混。
3.校正含量、水分和余量(2％)以計算制造損失。
4.基于加入批的活性量調(diào)整。
5.批量理論上產(chǎn)生50,000片。
由表7所示的配方制備包含25μg碘塞羅寧鈉和40％羥丙基甲基纖維素的片劑。
表7 由表8所示的配方制備包含10μg碘塞羅寧鈉和40％羥丙基甲基纖維素的片劑。
表8 由表9所示的配方制備包含5μg碘塞羅寧鈉和40％羥丙基甲基纖維素的片劑。
表9 配方N至W的制備 按照下列步驟，由上面表6至表9所述的成分制備片劑 1.通過首先將硫酸鈣二水合物加入行星式攪拌機中，制備碘塞羅寧鈉研磨物。然后將碘塞羅寧鈉加入硫酸鈣二水合物的凹陷內(nèi)(用手做出)(可用一鏟從混合碗中取出的硫酸鈣二水合物干漂洗包含碘塞羅寧鈉的袋子)。在行星式攪拌機中混合成分。一旦混合完成，就在氮下使摻混物通過空氣研磨機。在完成粉碎步驟后，將摻混物投入干凈的行星式攪拌機中摻混。
2.將一部分微晶纖維素破碎，加入V型攪拌機中并混合。
3.將另一部分微晶纖維素破碎并加入混合碗中。
4.將碘塞羅寧鈉研磨物加入混合碗中(未經(jīng)破碎)，與微晶纖維素混合直到視覺上均勻。使用來自V型攪拌機的一部分微晶纖維素作為漂洗物，通過漂洗將研磨混合物從混合碗轉(zhuǎn)移到V型攪拌機中?？梢园葱枰貜推?，然后將混合物摻混。
5.將另一部分微晶纖維素破碎，加入V型攪拌機并混合。
6.將再一部分微晶纖維素破碎，加入V型攪拌機并混合。
7.用一部分微晶纖維素幫助破碎膠態(tài)二氧化硅。
8.將一部分羥丙甲纖維素2208型破碎，與剩余的微晶纖維素一起加入另一個V型攪拌機(較大)并摻混。
9.將第一V型攪拌機的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到第二(較大)V型攪拌機中，利用增強棒摻混。
10.將最后部分的羥丙甲纖維素破碎并轉(zhuǎn)移到較大的V型攪拌機中，用增強棒摻混。
11.將一部分(約20％)材料從攪拌機中取出，將硬脂酸破碎并添加到攪拌機中，將取出的材料放回去。
12.不使用增強棒混合最后的摻混物，直到均勻。
通過10點分析摻混物分析確定摻混的均勻性，將樣品正確標記并送到實驗室，將摻混物置于正確標記的包含干燥劑的適當容器中，供轉(zhuǎn)移進行片劑制備。在旋轉(zhuǎn)式壓片機上，用0.2500″圓形凹沖將片劑壓制成100mg(±5％)的重量(例如對于配方1壓紋“N”，對于配方2壓紋“M”)。可以將片劑除塵。將可接受的片劑置于正確標記的適當容器中，供轉(zhuǎn)移進行包裝。片劑溶出曲線 由于根據(jù)表1、2和3制備的片劑有浮性，使用鐵絲“沉降籠”或“鐵絲沉降器”來確定本發(fā)明片劑的溶出速率。在該方法中，將各片劑置于10目鐵絲沉降籠中，沉入溶出介質(zhì)(乙酸鹽緩沖液，pH4.5)，利用UPS裝置-2，以100RPM漿法攪拌，利用高效液相色譜法在間隔時間段檢測API(活性藥物成分)濃度。
使用該方法，圖3顯示配方A片劑的溶出曲線；圖4顯示配方B片劑的溶出曲線；圖5顯示配方C至G片劑的溶出曲線；圖6顯示配方J和K片劑的溶出曲線；圖7顯示配方L片劑的溶出曲線；圖8顯示配方M片劑的溶出曲線；圖9顯示配方N至Q片劑的溶出曲線；圖10顯示配方N和P的50μg片劑與配方R和S的25μg片劑的溶出曲線比較。
穩(wěn)定性實驗 幾個60cc HDPE瓶子具有防兒童螺絲帽和感應密封線，內(nèi)有100個片劑和1.0g硅膠小袋干燥劑以及6-8英寸12g低溫聚酯卷。然后在包括25℃/60％RH、40℃/75％RH和30℃/65％RH(只是貯存)的條件下檢測片劑的穩(wěn)定性。這些檢測的結(jié)果示于表10中。
表10 此外，對配方I至L的50μg片劑進行穩(wěn)定性實驗。配方N和配方P的片劑穩(wěn)定性實驗結(jié)果示于表11中。
表11 配方H、I和K片劑的體內(nèi)實驗 進行研究以確定碘塞羅寧(T3)在狗體內(nèi)的血藥濃度。在該研究中，給三組四只雄性比格狗分別服用按本發(fā)明制備的片劑，如表5所示。組1服用8小時控釋片(配方H)。組2服用12小時控釋片(配方I)，組3服用20小時控釋片(配方K)。狗服用的所有片劑均是各包含50μg碘塞羅寧的口服片。
表12 為了建立基線，在施用所有片劑前采集血樣。然后在1、2、4、6、8、12、16、24、30、36和48小時采集血樣。表13顯示狗的采血時間。
表13 狗單次口服配制成8小時、12小時或20小時控釋片的50μg碘塞羅寧劑量的真實對名義采血時間 測量碘塞羅寧(T3)和四碘甲狀腺原氨酸(T4)的水平。表14和15顯示組1的狗服用8小時控釋片的結(jié)果。表16和17顯示組2的狗服用12小時控釋片的結(jié)果。表18和19顯示組3的狗服用20小時控釋片的結(jié)果。
表14 雄性狗單次口服50μg劑量8小時控釋片的血清T3濃度(ng/ml)(組1) *指血清出現(xiàn)溶血 BQL＝低于定量限界 表15 雄性狗單次口服50μg劑量8小時控釋片的血清T4濃度(ng/ml)(組1) *指血清出現(xiàn)溶血 BQL＝低于定量限界 表16 雄性狗單次口服50μg劑量12小時控釋片的血清T3濃度(ng/ml)(組2) *指血清出現(xiàn)溶血 表17 雄性狗單次口服50μg劑量12小時控釋片的血清T4濃度(ng/ml)(組2) *指血清出現(xiàn)溶血 ND＝?jīng)]有數(shù)據(jù) BQL＝低于定量限界 表18 雄性狗單次口服50μg劑量20小時控釋片的血清T3濃度(ng/ml)(組3) *指血清出現(xiàn)溶血 表19 雄性狗單次口服50μg劑量20小時控釋片的血清T4濃度(ng/ml)(組3) *指血清出現(xiàn)溶血 配方L和M片劑的體內(nèi)實驗 使用配方L和M的片劑，進行另外的研究以確定狗體內(nèi)碘塞羅寧(T3)的血液濃度。在該研究中，四組每組三只雄性比格狗分別服用Cytomel片或按本發(fā)明配方L或M制備的片劑，如表20所示。組1服用25μg速釋(“IR”)片。組2服用50μg速釋片。組3服用8小時控釋片(配方L)，組4服用12小時控釋片(配方M)。
表20 為了建立基線，在施用所有片劑前采集血樣。然后在1、2、4、6、8、12、16、24、30、36和48小時采集血樣。表21-24顯示雄性比格狗體內(nèi)的T3血清濃度。
表21 雄性比格狗服用25μg劑量T3的IR片劑的血清T3濃度 SD＝標準偏差 ％CV＝變異系數(shù)百分比 表22 雄性比格狗服用50μg劑量T3的IR片劑的血清T3濃度 SD＝標準偏差 ％CV＝變異系數(shù)百分比 表23 雄性比格狗服用50μg劑量T3的8h改良釋放片劑的血清T3濃度 SD＝標準偏差 ％CV＝變異系數(shù)百分比 表24 雄性比格狗服用50μg劑量T3的12h改良釋放片劑的血清T3濃度 SD＝標準偏差 ％CV＝變異系數(shù)百分比 雄性比格狗口服施用T3的藥動學研究 使用固相125I放射免疫測定法定量確定來自配方L和M體內(nèi)研究的狗血清樣品中的人總T3濃度。
對于每輪實驗，重復測定標準品、質(zhì)控樣品、非特異性結(jié)合對照品和未知樣品。表25顯示確定的非房室藥物動力學參數(shù)。
表25 比格狗口服管飼后累積的T3配方結(jié)果 使用梯形規(guī)則并在48小時處(Clast)截斷來估計AUC值 通過減去在時間過程中從所有其它血漿值測得的最低濃度并使用梯形規(guī)則在48小時處截斷以估計內(nèi)生T3之上的實際暴露，來確定AUCBC值(背景校正) 兩種改良的釋放配方都減輕了用50μg速釋(IR)配方觀察到的濃度峰(Cmax)。50μg 8-HR劑量的總平均暴露基本上等于總平均IR配方。
50μg 12-HR劑量的總平均暴露為總平均IR配方暴露的約90％。
盡管可以以許多不同形式實現(xiàn)本發(fā)明，但本文還是討論了幾個實施方案，應當理解本公開只是本發(fā)明原理的示例，并非用于將本發(fā)明限于所述或所示的實施方案。
權利要求
1.一種緩釋口服藥物組合物，其包含碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽，其中在施用所述藥物組合物后2小時之內(nèi)，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的3.5倍，且其中施用所述組合物可降低心臟副作用的頻率或消除其發(fā)生。
2.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述心臟副作用為選自下列的一種或多種癥狀心率波動、心跳過快或不規(guī)律、心悸增加的血壓升高、心臟病發(fā)作危險增加、胸痛、和充血性心力衰竭。
3.如權利要求1所述的藥物組合物，其中在施用所述藥物組合物后1小時之內(nèi)，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的3.5倍。
4.如權利要求1所述的藥物組合物，其中一旦施用，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的3倍。
5.如權利要求1所述的藥物組合物，其中一旦施用，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的2.5倍。
6.如權利要求1所述的藥物組合物，其中一旦施用，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的2倍。
7.如權利要求1所述的藥物組合物，其中一旦施用，碘塞羅寧的血漿濃度不會超過碘塞羅寧基線濃度的1.5倍該基線濃度。
8.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物表現(xiàn)出碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的零級釋放速率。
9.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物表現(xiàn)出碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的一級釋放速率。
10.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述碘塞羅寧的藥學上可接受鹽為碘塞羅寧鈉。
11.如權利要求1所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的量為約0.01％至0.1％重量。
12.如權利要求1所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的量為約0.05％至0.6％重量。
13.如權利要求1所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在8小時或更長時間內(nèi)釋放。
14.如權利要求1所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在12小時或更長時間內(nèi)釋放。
15.如權利要求1所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在24小時或更長時間內(nèi)釋放。
16.如權利要求1所述的藥物組合物，其中80％碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在約8、12、20或24小時內(nèi)釋放。
17.如權利要求1所述的藥物組合物，其中約75％至約90％的碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在約24小時或更長時間內(nèi)釋放。
18.如權利要求1所述的藥物組合物，其中約85％的碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在約24小時內(nèi)釋放。
19.如權利要求1所述的藥物組合物，其還包含限速基質(zhì)。
20.如權利要求19所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)是纖維素基聚合物。
21.如權利要求20所述的藥物組合物，其中所述纖維素基聚合物是羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素或其組合。
22.如權利要求19所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)的量為所述藥物組合物的約20％至60％重量。
23.如權利要求19所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)的量為所述藥物組合物的約30％至50％重量。
24.如權利要求19所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)的量為所述藥物組合物的約40％重量。
25.如權利要求19所述的藥物組合物，其還包含填充劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑或其組合。
26.如權利要求25所述的藥物組合物，其中所述填充劑是微晶纖維素。
27.如權利要求25所述的藥物組合物，其中所述助流劑是二氧化硅。
28.如權利要求25所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸。
29.如權利要求1所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑或膠囊。
30.一種緩釋口服藥物組合物，其包含碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽，其中在施用所述藥物組合物后1小時，每小時碘塞羅寧血漿濃度的波動不會超過65％。
31.如權利要求30所述的藥物組合物，其中每小時碘塞羅寧的濃度波動不會超過50％。
32.如權利要求30所述的藥物組合物，其中每小時碘塞羅寧的濃度波動不會超過40％。
33.如權利要求30所述的藥物組合物，其中每小時碘塞羅寧的濃度波動不會超過30％。
34.如權利要求30所述的藥物組合物，其中每小時碘塞羅寧的濃度波動不會超過10％。
35.如權利要求30所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在8小時或更長時間內(nèi)釋放。
36.如權利要求30所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在12小時或更長時間內(nèi)釋放。
37.如權利要求30所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽在24小時或更長時間內(nèi)釋放。
38.如權利要求30所述的藥物組合物，其中所述碘塞羅寧的藥學上可接受鹽為碘塞羅寧鈉。
39.如權利要求30所述的藥物組合物，其還包含限速基質(zhì)。
40.如權利要求39所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)是纖維素基聚合物。
41.如權利要求40所述的藥物組合物，其中所述纖維素基聚合物是羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、乙基纖維素或其組合。
42.如權利要求39所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)的量為所述藥物組合物的約20％至60％重量。
43.如權利要求39所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)的量為所述藥物組合物的約30％至50％重量。
44.如權利要求39所述的藥物組合物，其中所述限速基質(zhì)的量為所述藥物組合物的約40％重量。
45.如權利要求39所述的藥物組合物，其還包含填充劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑或其組合。
46.如權利要求45所述的藥物組合物，其中所述填充劑是微晶纖維素。
47.如權利要求45所述的藥物組合物，其中所述助流劑是二氧化硅。
48.如權利要求45所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸。
49.如權利要求39所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑或膠囊。
50.一種緩釋口服藥物組合物，其包含
(a)碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽；和
(b)羥丙基甲基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素的量為約30％至70％重量，和
其中在施用后至少1小時達到碘塞羅寧的Cmax。
51.如權利要求50所述的藥物組合物，其中在施用后至少2小時到達Cmax。
52.如權利要求50所述的藥物組合物，其中在施用后至少3小時到達Cmax。
53.如權利要求50所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物表現(xiàn)出碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的零級釋放速率。
54.如權利要求50所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物表現(xiàn)出碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的一級釋放速率。
55.如權利要求50所述的藥物組合物，其中所述碘塞羅寧的藥學上可接受鹽是碘塞羅寧鈉。
56.如權利要求50所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的量為約0.01％至0.1％重量。
57.如權利要求50所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的量為約0.05％至0.6％重量。
58.如權利要求50所述的藥物組合物，還包含填充劑、助流劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑或其組合。
59.如權利要求58所述的藥物組合物，其中所述填充劑是微晶纖維素。
60.如權利要求58所述的藥物組合物，其中所述助流劑是二氧化硅。
61.如權利要求58所述的藥物組合物，其中所述潤滑劑是硬脂酸。
62.如權利要求61所述的藥物組合物，其中所述藥物組合物是片劑或膠囊。
63.一種緩釋口服藥物組合物，其包含
(a)碘塞羅寧或其藥學上可接受的鹽，其量為約1.25μg至100μg；
(b)羥丙基甲基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素的量為約40-60％重量；
(c)二氧化硅；
(d)微晶纖維素；和
(e)硬脂酸。
64.如權利要求63所述的藥物組合物，其還包含硫酸鈣。
65.如權利要求63所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的含量為約25μg至75μg。
66.如權利要求63所述的藥物組合物，其中碘塞羅寧或其藥學上可接受鹽的含量為約50μg。
67.一種治療甲狀腺激素缺乏的方法，該方法包括向個體施用權利要求1的藥物組合物。
68.一種治療甲狀腺激素缺乏的方法，該方法包括向個體施用權利要求63的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含碘塞羅寧(liothyronine)、或其鹽或衍生物的緩釋藥物組合物。此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明藥物組合物的制備方法和使用方法。
文檔編號A61K9/00GK101175477SQ200680016334
公開日2008年5月7日 申請日期2006年3月31日 優(yōu)先權日2005年3月31日
發(fā)明者馬丁·維德·畢斯利, 大衛(wèi)·P·浩斯, 歐文·克萊恩, 查爾斯·L·潘普林, 大衛(wèi)·約翰·雷諾茨, 凱文·H·希爾斯 申請人:國王醫(yī)藥研究與發(fā)展有限公司