專利名稱：：用于提供具有親水抗菌涂層的生物醫(yī)學(xué)裝置的方法用于提供具有親水抗菌涂層的生物醫(yī)學(xué)裝置的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及被涂布的裝置。尤其是，本發(fā)明提供了用穩(wěn)定的、親水的、抗菌的涂層涂布生物醫(yī)學(xué)裝置的方法。發(fā)明背景用于人體內(nèi)和人體上的裝置是眾所周知的。這樣的裝置表面的化學(xué)組成在決定裝置的總體功效方面起著關(guān)鍵的作用。例如，許多裝置，包括導(dǎo)管、支架、接觸透鏡和眼內(nèi)透鏡以及植入物都要求生物學(xué)無污染的表面，即蛋白質(zhì)、酯類和細(xì)胞不會(huì)粘附到所述表面上。接觸透鏡還必須是淚液可潤濕的，從而確保佩帶者舒適。另外，提供這種具有抗菌表面的裝置是有利的，特別是對于長期佩帶的接觸透鏡。已經(jīng)開發(fā)了眾多方法來涂布裝置表面，以為裝置表面提供理想的特征。例如，已知的通過將透鏡浸入涂布材料中或?qū)⒉牧蠐饺氲酵哥R材料中來用親水的和抗菌的涂層涂布接觸透鏡。然而，這些方法的不足之處在于所述涂層隨著時(shí)間的推移容易從透鏡中瀝去。發(fā)明詳述和優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明提供了一種筒單、經(jīng)濟(jì)的方法用以制造具有穩(wěn)定的表面涂層的裝置，其中所述的涂層是親水性的或抗菌性的或者二者兼具。"抗菌的"是指附著在裝置表面上的細(xì)菌比未涂布的表面減少了約97%或更多。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制造生物醫(yī)學(xué)裝置的方法，其包括下述步驟、基本上由下述步驟組成和由下述步驟組成(a.)將生物醫(yī)學(xué)裝置的至少一個(gè)表面與涂布有效量的潤濕劑接觸和(b.)在適于在所述表面上產(chǎn)生穩(wěn)定涂層的條件下照射所述裝置和潤濕劑，其中所述涂層是親水性的或抗菌性的或者二者兼具。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了根據(jù)本發(fā)明的方法制造的生物醫(yī)學(xué)裝置。"生物醫(yī)學(xué)裝置"是指被設(shè)計(jì)為在人的組織或體液或二者的內(nèi)部或表面上使用的任何裝置。這樣的裝置的例子包括，但不限于，支架、植入物、導(dǎo)管和眼科透鏡。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該生物醫(yī)學(xué)裝置是眼科透鏡，其包括，但不限于，接觸透鏡、眼內(nèi)透鏡和高嵌體透鏡(onlaylenses)等等。更優(yōu)選地，所述裝置是接觸透鏡。"穩(wěn)定的涂層，，是指使涂層經(jīng)受高壓滅菌、用清洗劑清洗、或者用鹽溶液漂洗中的一種或多種基本上不會(huì)改變涂層的化學(xué)性質(zhì)。"潤濕劑"的意思是指能降低水的總自由能并能夠結(jié)合水的試劑。本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)通過使用潤濕劑和照射可以形成親水性的或抗菌性的或二者兼具的穩(wěn)定的涂層。因此，在本發(fā)明的第一個(gè)步驟中，將所述裝置與潤濕劑接觸。接觸可以通過任何便利的方法進(jìn)行，所述方法包括但不限于，浸漬、噴霧、涂布或其組合。優(yōu)選地，接觸通過浸漬或噴霧進(jìn)行，更優(yōu)選通過浸漬涂布進(jìn)行。選擇的具體潤濕劑、用量和接觸時(shí)間取決于形成裝置的材料。合適的潤濕劑包括但不限于，聚合物潤濕劑和非聚合物潤濕劑。聚合物潤濕劑包括但不限于，丙烯酸羥乙酯("HEA")、甲基丙烯酸2-鞋乙酯("HEMA")、二曱基丙烯酰胺("DMA")、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇("PEG，，)、二(乙二醇)乙烯基醚("E02V")、纖維素衍生物等及其組合。非聚合物潤濕劑包括但不限于，甘油、尿素、丙二醇、非聚合的二醇、丙三醇等及其組合。在所述裝置為接觸透鏡的實(shí)施方案中，優(yōu)選潤濕劑是HEA或聚乙二醇。對于高Dk的透鏡，對于本發(fā)明的目的來說其是指Dk為60或更高，即硅氧烷水凝膠透鏡，潤濕劑優(yōu)選為HEA。所使用的潤濕劑的量是涂布有效量。涂布有效量的意思是指足夠?qū)⒈砻嫱坎嫉揭蟪潭鹊牧俊７奖愕?，能使用潤濕劑的水溶液，其中所用潤濕劑的量為溶液重量百分?jǐn)?shù)的約0.05%到約10%,優(yōu)選約0.1%到約5%,更優(yōu)選約0.2%到約1%。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到潤濕劑溶液中可以含有添加劑，所述添加劑包括但不限于，引發(fā)劑和加工助劑等等?？梢允褂帽景l(fā)明的方法對裝置的一個(gè)或多個(gè)表面進(jìn)行涂布。優(yōu)選地，所述表面由硅氧烷彈性體、水凝膠或含硅氧烷水凝膠制成。更優(yōu)選地，所述表面是硅氧烷，其包括但不限于，聚二曱基硅氧烷大分子單體、曱基丙烯酰氧基丙基聚烷基硅氧烷以及它們的混合物、硅氧烷水凝膠或tK埃是月交。更4尤選；也，,斤述表面由etafilcon、galyfilcon、lenefilcon或senefilcon制成。在裝置與潤濕劑的接觸中，溫度和壓力不是嚴(yán)格限定的，并且該方法可以在室溫和大氣壓力下方{更地進(jìn)4亍。所-使用的4妄觸時(shí)間應(yīng)當(dāng)是足夠長的以將表面涂布到要求的程度。通常，接觸時(shí)間從約10秒到約2小時(shí)，優(yōu)選從約5秒到約1小時(shí)。在接觸步驟之后，照射潤濕劑涂布的裝置?？梢允褂萌魏魏线m的照射源，但優(yōu)選使用紫外線光源。照射時(shí)間根據(jù)被涂布的裝置和所選擇的潤濕劑而變化。優(yōu)選地，照射總共進(jìn)行約l秒鐘到約15分鐘，更優(yōu)選3秒鐘到約10分鐘，最優(yōu)選15秒鐘到約5分鐘。在照射之后，可以用水或緩沖鹽水溶液清洗表面以除去未反應(yīng)的潤濕劑和添加劑。優(yōu)選地，在潤濕劑溶液中使用引發(fā)劑。引發(fā)劑的選擇取決于所選擇的照射的類型。例如，當(dāng)使用UV照射時(shí)，適合UV的引發(fā)劑是DAROCUR1173、IRGACURETM819、IRGACURETM1850等等及其組合。一般地，以約0.2到約1重量百分比的量使用UV引發(fā)劑。實(shí)施例實(shí)施例1根據(jù)美國專利號(hào)6,367,929Bl表1的制劑8制備硅氧烷透鏡，所述專利在此全文引入作為參考。然后將該透鏡在大約3ml的HEA中浸漬大約15分鐘，所述的HEA量提供了充足的溶液以允許透鏡完全浸漬，接下來在加入了0.2wt.%的引發(fā)劑，DAROCURTM1173之后再浸漬3秒鐘。浸漬在室溫(大約22°C)和大氣條件下進(jìn)行。然后將透鏡從溶液中取出并用由400-瓦的金屬卣化物燈產(chǎn)生的Dymax2000EC紫外光照射，所述金屬卣化物燈產(chǎn)生了100mW/cm2的紫外光。燈和樣品之間的距離大約是18cm并且照射進(jìn)行大約3秒鐘。將透鏡用去離子("DI")水洗滌兩次，然后在10mlDI水中浸漬大約2小時(shí)。將透鏡存儲(chǔ)在用于測試的包封溶液中，其中溶液為硼酸鈉和硼酸緩沖的0.85%的NaCl鹽溶液。在室溫下保存所述透鏡，并且存儲(chǔ)時(shí)間是不同的。將五個(gè)透鏡在室溫和大氣壓力下在10ml蛋白質(zhì)溶液中浸漬過夜，所述蛋白質(zhì)溶液在500ml鹽溶液中含有1.95g白蛋白、0.60g溶解酵素和0.80g免疫球蛋白。將透鏡從蛋白質(zhì)溶液中移出并使用衰減全反射("ATR，，)技術(shù)進(jìn)行研究。對從蛋白質(zhì)溶液中移出的一個(gè)透鏡使用傅立葉變換紅外衰減全反射("FTIR-ATR")技術(shù)進(jìn)行初步研究。將相同的透鏡用DI水洗涂IO秒鐘，然后再次使用FTIR-ATR技術(shù)研究。對所有透鏡的追蹤數(shù)據(jù)顯示，用DI水洗滌以后，透鏡表面基本上與未在蛋白質(zhì)溶液中浸漬過的透鏡表面相同，這表明蛋白質(zhì)沒有緊密地吸附在處理過的透鏡上。將在蛋白質(zhì)溶液中浸漬然后洗滌的透鏡與沒有在蛋白質(zhì)溶液中浸漬過的透鏡一起，用威廉米板(Wihelmyplate)法進(jìn)一步測試接觸角，其中所述透鏡被懸掛在微量天平上，并且浸漬到如上所述的包封溶液中，然后取出。根據(jù)公式F，pCOSe，使用由微量天平測量的潤濕力(Wettingforce)來計(jì)算接觸角，其中F是潤濕力，y是包封溶液的表面張力，p是透鏡的周長，e是接觸角。結(jié)果在下述表1中給出，并且結(jié)果顯示兩種樣品的接觸角之間沒有顯著性差異，這表明蛋白質(zhì)沒有被吸附在浸漬過的透鏡上。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實(shí)施例2-5重復(fù)實(shí)施例1，除了代替HEA，將一些透鏡在1.5mlE02V中浸漬60分鐘，在3ml的MCPEG350中浸漬60分鐘，在3mlHEMA中浸漬15分鐘，或者在3mlDMA中浸漬15分鐘并且不使用DAROCUR外。然后將透鏡按如下條件照射將E02V浸漬的透鏡UV照射5分鐘，將MCPEG350浸漬的透4t照射5分鐘，將HEMA浸漬的透鏡照射3秒鐘，將DMA浸漬的透鏡照射10分鐘。隨后，將所有的透鏡按照與實(shí)施例1中相同的方式進(jìn)行處理和測試。結(jié)果顯示于以下的表1和表2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>實(shí)施例6將實(shí)施例1制劑的硅氧烷水凝膠透鏡浸漬到不同濃度的HEA溶液中。透4竟被浸漬到加入了0.2wt.。/。的Darocur的20%、80%或100%重量百分比的HEA溶液中。將透鏡在大約3ml的上述每種溶液中完全浸漬大約15分鐘。如實(shí)施例1中那樣進(jìn)行UV照射3秒鐘，將透鏡用DI水洗滌兩次，在10mlDI水中浸漬2小時(shí)，然后保存在包封溶液的細(xì)頸并瓦中用于以后的測試。然后從包封溶液中取出透鏡，接著按照實(shí)施例1中描述的方式測量接觸角。結(jié)果在以下的表3中給出。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>結(jié)果表明HEA的效果依賴于濃度；HEA濃度越高，接觸角越小。實(shí)施例7象實(shí)施例1中那樣照射實(shí)施例1制劑的硅氧烷水凝膠透鏡，除了照射是在用充滿100%EO2V的噴霧嘴涂布透鏡的情況下進(jìn)行的外。開啟UV光和3|il/mm的噴霧15秒，然后關(guān)閉。接著將透鏡翻轉(zhuǎn)以對透鏡的反面進(jìn)行曝光并且重復(fù)所述工序。然后用DI水洗滌透鏡，然后保存在包封溶液中。實(shí)施例8用12孔細(xì)胞培養(yǎng)板分別處理實(shí)施例1配置物的硅氧烷水凝膠透鏡。每個(gè)孔中充入大約1.5到3ml的溶液，接著在每個(gè)孔中加入一個(gè)透鏡。將每個(gè)透鏡置于E02V中15分鐘，然后置于由400-瓦2的金屬鹵化物燈產(chǎn)生的Dymax2000ECUV光下，所述金屬囟化物燈產(chǎn)生了100mW/cm2的紫外光，燈和透4竟之間的距離為18cm。然后將透4竟用DI水洗滌兩次并保存在包封溶液中。使用實(shí)施例1中的接觸角測試方法評價(jià)實(shí)施例7和8的透鏡。接觸角測試的結(jié)果顯示在表4中。與未經(jīng)處理的相同透鏡相比，接觸角明顯地減小。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>然后將一些透鏡用RENU1M多效洗滌液進(jìn)行數(shù)字擦拭10秒鐘。再次測量接觸角，結(jié)果顯示于表5中。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>將其它透鏡在13rc下高壓滅菌30分鐘，測試接觸角。表6中給出的結(jié)果表明高壓滅菌之后E02V涂層保存完整。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例9根據(jù)實(shí)施例7和8的方法制備和測試透鏡，除了使用3ml的PEG350代替E02V外。下面的表7、8和9上的數(shù)據(jù)顯示了接觸角數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實(shí)施例10^!夸4同纟錄々I單纟田月包菌(pseudomonasaeruginosa)，ATCC#15442(來自ATCC,Rockville,Maryland)在150ml胰蛋白酶大豆肉湯中培養(yǎng)過夜。制備含有1x108cfu/ml的用標(biāo)準(zhǔn)化的磷酸鹽緩沖鹽水("PBS")洗滌過的細(xì)菌接種體。將細(xì)菌施加于實(shí)施例1制劑的硅氧烷透鏡上，一些透鏡是未涂布的，而一些透鏡是用HEA涂布的。用PBS洗滌接觸透鏡。在細(xì)頸瓶中將每個(gè)洗滌過的透鏡與1ml的標(biāo)準(zhǔn)化細(xì)菌接種體混合，在3510。C、100rpm下，將所述瓶在旋轉(zhuǎn)搖瓶機(jī)-保溫箱中搖動(dòng)24小時(shí)。在培養(yǎng)期后，將透鏡在無菌PBS中洗滌3次。將每個(gè)洗滌過的透鏡置入含有1mlPBS的浸漬管中，所述PBS中含有0.05%的TWEEN-80,在3-4的功率設(shè)置下浸漬大約10-15秒。對所得的浸漬物以及細(xì)菌懸液中的活的細(xì)菌進(jìn)行計(jì)數(shù)。結(jié)果顯示HEA涂層大大減少了細(xì)菌對透鏡的粘著。所述結(jié)果顯示于以下的表10中。表10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求1.一種制造生物醫(yī)學(xué)裝置的方法，其包含以下步驟(a.)將生物醫(yī)學(xué)裝置的至少一個(gè)表面與涂布有效量的潤濕劑接觸；和(b.)在適于在所述表面上產(chǎn)生穩(wěn)定涂層的條件下用紫外線照射所述裝置和潤濕劑，其中所述涂層是親水性的、抗菌性的或者二者兼具。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述裝置是接觸透鏡。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述潤濕劑是聚合物潤濕劑、非聚合物潤濕劑或其組合。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述潤濕劑是聚合物潤濕劑、非聚合物潤濕劑或其組合。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述潤濕劑是選自丙烯酸羥乙酯、曱基丙烯酸2-羥乙酯、二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、二(乙二醇)乙烯基醚、纖維素衍生物等及其組合的聚合物潤濕劑。6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述潤濕劑是選自丙烯酸羥乙酯、曱基丙烯酸2-羥乙酯、二甲基丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、二(乙二醇)乙烯基醚、纖維素衍生物等及其組合的聚合物潤濕劑。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述潤濕劑是選自甘油、尿素、丙二醇、非聚合二醇、丙三醇等及其組合的非聚合物潤濕劑。8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述潤濕劑是選自甘油、尿素、丙二醇、非聚合的二醇、丙三醇等及其組合的非聚合物潤濕劑。9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述潤濕劑是丙烯酸羥乙酯或聚乙二醇。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述照射總共進(jìn)行約1秒鐘到約15分鐘。11.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述照射總共進(jìn)行約1秒鐘到約15分鐘。12.—種由權(quán)利要求2所述的方法制備的接觸透鏡。13.—種由權(quán)利要求4所述的方法制備的接觸透鏡。14.一種由權(quán)利要求6所述的方法制備的接觸透鏡。15.—種由權(quán)利要求8所述的方法制備的接觸透鏡。16.—種由權(quán)利要求9所述的方法制備的接觸透鏡。全文摘要本發(fā)明提供了一種生產(chǎn)具有穩(wěn)定表面涂層的裝置的方法，所述涂層是親水性的或抗菌性的，或者二者兼具。文檔編號(hào)A61L27/34GK101128227SQ200680006357公開日2008年2月20日申請日期2006年2月22日優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日發(fā)明者J·S·詹,J·佩蒂謝,P·M·霍姆斯利,R·E·瓊斯申請人:莊臣及莊臣視力保護(hù)公司