專利名稱：用于治療與單胺神經(jīng)傳遞的功能障礙有關(guān)的病癥的茴香腦二硫雜環(huán)戊烯硫酮和其它二硫 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有(1)的化合物的外消旋物、非對映體的混合物以及單個立體異構(gòu)體。在描述取代基時縮寫‘烷基’是指C1-3-烷基，‘鏈烯基’是指C1-3-鏈烯基，‘炔基’是指C1-3-炔基，‘酰基’是指烷基(C1-3)羰基、芳基羰基或芳基烷基(C1-3)羰基，并且‘芳基’是指呋喃基，噻吩基，吡咯基，唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，異唑基，異噻唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-triazynyl，苯基，吲唑基，吲哚基，中氮茚基，異吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，(2，3-二氫-1，4-苯并二英-5-基)，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，quinolynyl，異喹啉基(isochinolyl)，喹啉基(chinolyl)，2，3-二氮雜萘基(phtalazinyl)，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮雜萘基，蝶啶基，萘基或甘菊環(huán)基，優(yōu)選苯基或(2，3-二氫-1，4-苯并二英-5-基)?！榛?C1-3)’是指‘甲基、乙基、正丙基或異丙基’，‘烷基(C1-4)’是指‘甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、2-丁基、異丁基或2-甲基-正丙基’?！芜x地被取代’是指一個基團(tuán)可以被或未被選自以下的一個或多個基團(tuán)進(jìn)一步取代烷基、鏈烯基、炔基、芳基、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、氧代、硝基、?；?、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、羧基，或者兩個任選的取代基可以與它們所連的碳原子一起形成含有0、1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳香環(huán)或者非芳香環(huán)。任選的取代基本身可以帶有另外的任選取代基。優(yōu)選的任選取代基包括C1-3烷基例如甲基、乙基和三氟甲基、氟、氯、溴、羥基、C1-3烷氧基例如甲氧基、乙氧基和三氟甲氧基、和氨基。
上述化合物的前藥也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。前藥是本身無活性、但是能轉(zhuǎn)化成一種或多種有活性的代謝物的治療劑。前藥是用于克服利用母體藥物分子的一些障礙的藥物分子的生物可逆的衍生物。這些障礙包括但不限于溶解度、滲透性、穩(wěn)定性、全身之前的代謝和靶向限制(Medicinal ChemistryPrinciples and Practice，1994，ISBN0-85186-494-5，Ed.F.D.King，p.215；J.Stella，“Prodrugsas therapeutics”，Expert Opin.Ther.Patents，14(3)，277-280，2004；P.Ettmayer等，“Lessons learned from marketed andinvestigational prodrugs”，J.Med.Chem.，47，2393-2404，2004)。本發(fā)明包括前藥，即當(dāng)通過任意的已知途徑施用給人時能代謝成具有式(1)的化合物的化合物。更具體地，這涉及具有伯氨基或仲氨基或羥基基團(tuán)的化合物。這樣的化合物可以與有機(jī)酸反應(yīng)，產(chǎn)生具有式(1)的化合物，其中存在在施用后能容易地去除的附加基團(tuán)，例如但不限于脒，烯胺，曼尼希堿，羥基-亞甲基衍生物，O-(酰氧基亞甲基氨基甲酸酯)衍生物，氨基甲酸酯，酯，酰胺或烯胺酮(enaminone)。
上述化合物的N-氧化物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。叔胺會或不會產(chǎn)生N-氧化物代謝物。N-氧化發(fā)生的程度可從痕量至近乎定量的轉(zhuǎn)化。N-氧化物可能比它們對應(yīng)的叔胺更有活性或更少活性。雖然通過化學(xué)方式能容易地將N-氧化物還原成它們對應(yīng)的叔胺，這在人體中以不同的程度發(fā)生。一些N-氧化物能經(jīng)歷幾乎定量的還原轉(zhuǎn)化，成為對應(yīng)的叔胺，在其它情況下，轉(zhuǎn)化是僅僅痕量的反應(yīng)，或者甚至完全不存在。(M.H.Bickel“The pharmacology and Biochemistry ofN-oxides”，Pharmacological Reviews，21(4)，325-355，1969)。
合成的總體方面 特定合成程序的選擇取決于本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的因素，例如官能團(tuán)與使用的試劑的相容性，使用保護(hù)基團(tuán)、催化劑、活化和偶聯(lián)試劑的可能性，和存在于所制備的最終化合物中的最終結(jié)構(gòu)特征。
藥用可接受的鹽 藥用可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)操作獲得，例如通過將本發(fā)明的化合物與合適的酸，例如無機(jī)酸如鹽酸，或者與有機(jī)酸混合。
藥物制劑 通過通常的方法，使用輔料，例如液體或固體載體，可以將本發(fā)明的化合物制成適于給藥的形式?？梢阅c內(nèi)地、經(jīng)口地、腸胃外地(肌肉內(nèi)地或靜脈內(nèi)地)、直腸地或局部地(外用地)施用本發(fā)明的藥物組合物?？梢砸匀芤骸⒎勰?、片劑、膠囊(包括微膠囊)、軟膏(乳劑或凝膠)或栓劑的形式施用它們。合適的用于這樣的制劑的賦形劑是制藥上常規(guī)的液體或固體填充劑和填料、溶劑、乳化劑、潤滑劑、矯味劑、著色劑和/或緩沖物質(zhì)?？梢蕴峒暗某Ｓ玫妮o料是碳酸鎂、二氧化鈦、乳糖、甘露醇和其它糖類或糖醇、滑石、乳蛋白、明膠、淀粉、纖維素及其衍生物、動物和植物油例如魚肝油、葵花油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶劑例如無菌水和一元醇或多元醇例如甘油。
通常，將本發(fā)明的化合物作為藥物組合物來施用，所述的藥物組合物是本發(fā)明的重要的且新的實施方案，因為存在化合物、更具體地是本文公開的具體化合物?？梢允褂玫乃幬锝M合物的類型包括但不限于片劑、可咀嚼的片劑、膠囊、溶液、腸胃外的溶液、栓劑、懸浮液和本文公開的或者本領(lǐng)域的技術(shù)人員從說明書和本領(lǐng)域的一般知識能明白的其它類型。在本發(fā)明的實施方案中，提供了藥物包裝或試劑盒，其包含一個或多個裝有本發(fā)明的藥物組合物的一種或多種成分的容器。這樣的容器可以伴有各種書面材料，例如使用說明書，或管理藥物產(chǎn)品的生產(chǎn)、使用或銷售的政府部門規(guī)定的形式的通知書，該通知書能反映對于人或獸醫(yī)給藥的生產(chǎn)、應(yīng)用或銷售部門的批準(zhǔn)。
藥理學(xué)方法 MAO活性的測定 使用新生大鼠紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞作為MAO-A和MAO-B活性源(Carlo et al.，Brain Res 711，175-183，1996)。如所述對星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)(Langeveld et al.，Neurosci.Lett.192，13-16，1995)。于5％CO2/95％空氣和37℃下培養(yǎng)1周之后，細(xì)胞經(jīng)胰酶消化并在含有1mM EDTA的冰冷25mM Tris-HCl緩沖液(pH＝7.4)中進(jìn)行聲處理。之后，將所得溶胞產(chǎn)物在10,000g和4℃下離心5分鐘，并取出上清液部分的等分液使用Amplex Red MAO測定試劑盒(Molecular Probes，Leiden，The Netherlands)測定MAO活性，該測定以Zhou和Panchuk-Voloshina所述的方法為基礎(chǔ)(Anal.Biochem.253，169-174，1997)。根據(jù)廠商說明進(jìn)行測定。簡言之，在加入底物之前，將樣品在具有藥物或溶劑(總體積為50μl)的96孔板中溫育30分鐘。之后，加入50μl含有2U/ml辣根過氧化物酶(HRP)、對酪胺HCl(2mM，MAO A和MAO B二者的底物(Youdim and Finberg，Biochem.Pharmacol.，41，155-162，1991)和Amplex red(10mM)的Amplex Red試劑。在這些條件下，在HRP偶聯(lián)反應(yīng)中經(jīng)酪胺的MAO-催化氧化，將Amplex red轉(zhuǎn)變成熒光試鹵靈。為了測定MAO活性，在熒光微板讀出器(BMG Labtechnologies GmbH，Germany)中，使用在544nm下激發(fā)并在595nm下發(fā)射，于室溫下以2分鐘時間間隔持續(xù)30分鐘測定試鹵靈形成的時間依賴性增加。在該時限內(nèi)，發(fā)現(xiàn)熒光增加呈線性。為了計算結(jié)果，數(shù)據(jù)相對背景讀數(shù)(即在沒有MAO底物酪胺的情況下)校正，并以任意熒光單位/min的增加表示。按照Bradford etal.的方法(Anal.Biochem.72，248-254，1976)使用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)測定蛋白質(zhì)含量。使用單向方差分析法(ANOVA)然后通過Newman-Keuls post-hoc檢驗進(jìn)行組之間的統(tǒng)計學(xué)比較。P值＜0.01被認(rèn)為顯著。
在CEREP(Paris，F(xiàn)rance)，按照J(rèn).L.Salach，Arch.Biochem.Biophys.，192，128，1979所述的方案測定化合物A1-D6的MAO-B抑制活性。
茴香腦二硫雜環(huán)戊烯硫酮和相關(guān)二硫雜環(huán)戊烯硫酮類在0.1-100mg/kg的范圍內(nèi)的劑量下在口服之后有活性，并且它們選擇性抑制單胺氧化酶-B使得它們特別可用于治療因主要單胺能系統(tǒng)紊亂引起或可以經(jīng)操作這些系統(tǒng)而治療的精神和/或神經(jīng)障礙，所述障礙選自心境障礙，例如雙相型障礙I、雙相型障礙II和單極抑郁癥如輕性抑郁、季節(jié)性情感障礙、產(chǎn)后抑郁、心境惡劣和嚴(yán)重抑郁癥；焦慮癥包括驚恐性障礙(有或者沒有廣場恐怖癥)、社會恐怖、強(qiáng)迫癥(有或者沒有共存的慢性抽搐或分裂型障礙)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和泛化性焦慮癥；物質(zhì)相關(guān)的障礙，包括物質(zhì)應(yīng)用障礙(例如依賴和濫用)和物質(zhì)誘導(dǎo)的障礙(例如物質(zhì)脫癮)；注意力缺陷和破壞性行為障礙例如注意渙散多動癥和發(fā)作性睡?。粵_動控制障礙例如病理性賭博；進(jìn)食障礙疾患例如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥；抽動障礙例如圖雷特綜合征；多動腿綜合征；以認(rèn)知和/或記憶缺損為特征的障礙例如阿爾茨海默病、帕金森病和AIDS癡呆和/或共存的精神障礙和神經(jīng)康復(fù)(創(chuàng)傷后腦損傷)、其它CNS障礙例如癲癇癥、唐氏綜合征、亨廷頓氏病、幾種形式的疼痛，包括頭痛、不典型面痛、疼痛障礙和慢性疼痛綜合征；肌萎縮性側(cè)索硬化和性功能障礙；腦或周圍脈管系統(tǒng)的障礙，包括原發(fā)性、腎血管性、肺動脈和眼高壓、血栓癥、心肌梗塞和腦血管中風(fēng)；非血管性平滑肌障礙，包括氣道阻塞、哮喘或另一呼吸系統(tǒng)障礙和胃腸蠕動障礙、痔(hemorroids)、胃腸道中的括約肌和平滑肌痙攣、和膀胱功能障礙。而且MAO抑制劑可抵抗早產(chǎn)并在分娩期間使產(chǎn)道松弛，可用于松弛泌尿道用于腎結(jié)石的通過，并且可用于減輕平滑肌收縮和痙攣。
優(yōu)選，本發(fā)明的化合物用于治療心境障礙、雙相型障礙I、雙相型障礙II、單極抑郁癥、輕性抑郁、季節(jié)性情感障礙、產(chǎn)后抑郁、心境惡劣、嚴(yán)重抑郁癥、焦慮癥、驚恐性障礙、社會恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、泛化性焦慮癥、物質(zhì)相關(guān)的障礙、物質(zhì)應(yīng)用障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的障礙、物質(zhì)脫癮、注意力缺陷和破壞性行為障礙、注意渙散多動癥、發(fā)作性睡?。粵_動控制障礙、病理性賭博、進(jìn)食障礙疾患、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、抽動障礙、圖雷特綜合征、多動腿綜合征、疼痛、頭痛、不典型面痛、疼痛障礙和慢性疼痛綜合征、性功能障礙、氣道阻塞、哮喘、胃腸蠕動障礙、痔(hemorroids)、胃腸道中的括約肌和平滑肌痙攣和膀胱功能障礙。
劑量 如上所述測定本發(fā)明的化合物作為MAO-B的抑制劑的效力。由給定的式(1)化合物測定的效力，人們可以估計理論最低有效劑量。在化合物的濃度等于測定的抑制常數(shù)的兩倍時，100％的該酶可能會被該化合物抑制。假定理想生物利用度，將該濃度轉(zhuǎn)變成mg化合物/kg患者，得到理論最低有效劑量。藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)和其它考慮因素會使實際給藥的劑量改變至更高或更低值。方便給藥的劑量是0.001-1000mg/kg，優(yōu)選0.1-100mg/kg患者體重。
治療 本文所用的術(shù)語″治療″是指對哺乳動物優(yōu)選人的病癥或疾病的任意治療，并且包括(1)預(yù)防該疾病或病癥在可能易患該疾病但是尚未診斷為患病的對象中發(fā)生，(2)抑制該疾病或病癥，即阻止其發(fā)展，(3)緩解該疾病或病癥，即使該病癥消退，或者(4)緩解該疾病引起的病癥，即使該疾病的癥狀停止。
實施例 實施例1材料和方法 涉及濕氣敏感化合物的所有反應(yīng)都是在干氮環(huán)境中進(jìn)行的。使用薄層色譜法(TLC)在涂布二氧化硅的塑料片(Merck silica gel 60 F254)上用指示的洗脫劑監(jiān)控反應(yīng)。通過紫外光(254nm)或I2使這些化合物可見。快速色譜法是指使用所示洗脫劑和Acros硅膠(0.030-0.075mm)純化。在所示溶劑中測定核磁共振譜(1H NMR和13C NMR，APT)。偶合常數(shù)J以Hz給出。NMR譜中的峰形用如下符號表示‘q’(四重峰)、‘dq’(雙四重峰)、‘t’(三重峰)、‘dt’(雙三重峰)、‘d’(二重峰)、‘dd’(雙二重峰)、‘s’(單峰)、‘bs’(寬單峰)和‘m’(多重峰)。
實施例2具體化合物的合成 下面描述其合成的具體化合物打算進(jìn)一步更詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，并因此無論如何不認(rèn)為限制本發(fā)明的范圍。

從本文公開的本發(fā)明的說明書和實踐考慮，本發(fā)明的其它實施方案對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是顯而易見的。因此打算該說明書和實施例僅視為例證，本發(fā)明的真正范圍和精神由權(quán)利要求書指示。
化合物A1
方案A.1 方案A.1的步驟i 將32g(1mol)的硫加入到150ml的DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中并將所得混合物加熱到回流直到硫近乎溶解。滴加43.6g(200mmol)的2-(4-正己氧基苯基)-丙烯。加入完成之后，繼續(xù)攪拌并加熱，通過TLC(薄層色譜法，洗脫劑甲苯)跟蹤反應(yīng)，4小時之后使反應(yīng)到達(dá)室溫。過濾并在真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，得到殘余物，使其經(jīng)過柱色譜(SiO2，洗脫劑甲苯)。將合并的含有產(chǎn)物的級分在真空下濃縮。殘余物從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到5g(8.1％)的所需化合物A1。熔點121℃。
化合物A2
方案A.2 方案A.2的步驟i 向含有2當(dāng)量乙醇鈉(NaOEt)的無水乙醇溶液中加入1當(dāng)量的4-羥基苯乙酮和1當(dāng)量的N-(2-氯乙基)嗎啉。加入完成之后，使反應(yīng)混合物回流5h，然后停止加熱并在室溫下繼續(xù)攪拌12h。真空下除去溶劑并將殘余物吸收在氯化氫水溶液(約2N)中，后一溶液用二乙醚洗滌。水層用氫氧化鈉溶液(約2N)中和，之后用二乙醚萃取。將合并的有機(jī)部分干燥(Na2SO4)。過濾除去干燥劑并在真空下除去溶劑，得到酚醚，為橙黃色油，產(chǎn)率91％。
方案A.2的步驟ii (根據(jù)Thuillier等，Bull.Chim.Soc.，(1959)1398) 向含有2當(dāng)量的叔戊酸鈉(NaOC(CH3)2CH2CH3)的冷無水量的甲苯中加入1當(dāng)量的步驟i的酚醚，并溶解1當(dāng)量的二硫化碳。當(dāng)加入完成時，將反應(yīng)混合物攪拌6h。接著加入1當(dāng)量的1，2-二溴乙烷，之后繼續(xù)攪拌12h。反應(yīng)混合物用氫氧化鈉水溶液(約2N)和水洗滌直到pH達(dá)到7。有機(jī)部分在Na2SO4上干燥。過濾除去干燥劑并在真空下除去溶劑，得到純1，3-二硫戊環(huán)衍生物橙色結(jié)晶，產(chǎn)率為70％。
方案A.2的步驟iii 在回流二甲苯中用十硫化四磷(P4S10)將步驟ii的二硫戊環(huán)衍生物處理15分鐘。冷卻之后用1N氫氧化鈉水溶液洗滌該懸液，之后加入氯仿，所得有機(jī)部分在Na2SO4上干燥。過濾除去干燥劑并在真空下除去溶劑，得到殘余物，經(jīng)柱色譜(SiO2，洗脫劑二乙醚/甲苯1/1)純化，得到所需化合物A2，為橙色結(jié)晶，產(chǎn)率4％。熔點102℃。1H-NMR(CDCl3，δppm)2.59(t，4H)、2.83(t，2H)、3.73(t，4H)、4.17(t，2H)、6.98(d，2H)、7.60(d，2H)、7.36(s，1H)。
化合物A3(紅色油，1H-NMR(CDCl3，δppm)1.49(q，2H)、1.67(t，4H)、2.63(t，4H)、2.97(t，2H)、4.24(t，2H)、7.00(d，2H)、7.38(s，1H)、7.60(d，2H))類似于對化合物A2所述的程序制得。
化合物B1
方案B.1 方案B.1的步驟i 將2當(dāng)量的哌嗪和1當(dāng)量的5-甲硫基-4-苯基-[1，2]-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(Grandin，A.et al.，Bull.Soc.Chim.Fr.，11(1968)4555)溶解在無水乙醇中，之后使反應(yīng)混合物達(dá)到回流溫度。7天后在真空下除去溶劑并且殘余物經(jīng)色譜法(SiO2，洗脫劑2％乙醇在甲苯中v/v)純化。在真空下將收集的含有產(chǎn)物的級分濃縮，殘余物由丙酮重結(jié)晶，得到橙色結(jié)晶，產(chǎn)率12％化合物B1，熔點174℃。1H-NMR(CDCl3，δppm)2.97(t，4H)、3.44(t，4H)、4.23(m，4H)、6.42-6.76(m，3H)、7.34-7.49(m，5H)。
化合物B2(黃色結(jié)晶，熔點108℃，1H-NMR(CDCl3，δppm)2.37(s，3H)、2.98(t，4H)、3.45(t，4H)、4.23(m，4H)、6.43-6.76(m，3H)、7.22-7.28(m，4H))類似于對化合物B1所述的程序制得。
化合物B3(紅色結(jié)晶，熔點148-150℃(分解))類似于對化合物B1所述的程序制得。
化合物C1
方案C.1 方案C.1的步驟i 將1g(6.8mmol)的5-甲基-[1，2]-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮溶解在50ml的無水乙醇中。然后加入2.5g(14.1mmol)的4-(二乙基氨基)-苯甲醛和1ml的哌啶，之后在水浴上將反應(yīng)混合物加熱2h。真空下將反應(yīng)混合物濃縮并將殘余物放置在冰箱中，由此形成結(jié)晶。將結(jié)晶分離并由異丙醇重結(jié)晶，得到1.5g(4.9mmol，35％)的所需化合物C1，熔點130℃。還參見專利JP1319477。
化合物C2(TLC(SiO2，洗脫劑甲苯)，Rf＝0.36，在有原料存在下)類似于對化合物C1所述的程序制得。
化合物D1
方案D.1 方案D.1的步驟i 將17.5g(87.9mmol)的1-溴-2-苯基丙烷溶解在300ml的DMF中，之后加入14.1g(441mmol)的硫。將反應(yīng)混合物回流過夜，之后在室溫下繼續(xù)攪拌再一夜。在真空下將反應(yīng)混合物濃縮，之后加入約100ml的甲苯，形成結(jié)晶，收集后者并在真空下干燥。產(chǎn)率13g(45.3mmol，52％)含有4-苯基-5-巰基-[1，2]-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮的二甲基銨鹽的黃色固體。
方案D.1的步驟ii 將3.5g(10.4mmol)的碘化物(對碘化物的合成，見下文)溶解在40ml的甲醇中，之后加入3g(10.4mmol)(步驟i的)二甲基銨鹽。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，之后在真空下濃縮，殘余物經(jīng)過柱色譜(SiO2，洗脫劑庚烷/乙酸乙酯6/1)。將含有產(chǎn)物的級分濃縮，獲得700mg(1.6mmol，15％)的紅色油。
方案D.1的步驟iii 將700mg(1.6mmol)的步驟ii的產(chǎn)物溶解在少量二氯甲烷中，之后加入一定量7N HCl(在異丙醇中)，致使最終濃度為約3N。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，之后在真空下將其濃縮，獲得265mg的含有D1.HCl的橙色固體，熔點243℃。
化合物D2(熔點96-101℃，伴有分解)類似于對化合物D1所述的程序制得?？梢愿鶕?jù)制備D1所用的碘化物的合成(參見下面)制備所用碘化物。
化合物D3(熔點82-87℃)類似于對化合物D1所述的程序制得?？梢愿鶕?jù)制備D1所用的碘化物的合成制備所用碘化物。
化合物D4(熔點65-70℃，伴有分解)類似于對化合物D1所述的程序制得?？梢愿鶕?jù)制備D1所用的碘化物的合成制備所用碘化物。
化合物D5(熔點65-72℃)類似于對化合物D1所述的程序制得。可以根據(jù)制備D1所用的碘化物的合成制備所用碘化物。
化合物D6(熔點134-135℃)類似于對化合物D1所述的程序制得，以對溴甲基甲苯作為烷化劑開始。
用于制備化合物D1的碘化物的合成(方案D.2)。

方案D.2 方案D.2的步驟i 將6.4g(72.6mmol)的4-羥基-2-丁酮溶解在250ml的1，2-二氯乙烷中，之后加入5.5ml(80mmol)的炔丙胺。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，之后將其冷卻至0℃。將20g(94mmol)的NaBH(OAc)3分份加入到反應(yīng)混合物中，繼續(xù)攪拌48h，之后將該混合物倒入飽和NaHCO3水溶液中。后一水溶液用DCM萃取，在真空下濃縮之后得到3g的所需產(chǎn)物。水層用NaOH溶液(33％，水溶液)堿化并用NaCl(固體)飽和，用EtOAc進(jìn)行第二次萃取。將合并的有機(jī)部分干燥(Na2SO4)并在過濾除去干燥劑和真空下濃縮除去溶劑之后，獲得7.6g(82％)的所需產(chǎn)物(為橙色油)。不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于步驟ii。
方案D.2的步驟ii 將7.6g(59.8mmol)(步驟i的)氨基丙醇衍生物溶解在200ml的DCM中，之后加入9.2ml(～65mmol)的三乙胺和14g(65mmol)的(Boc)2O (Boc＝叔丁氧羰基)。將所得混合物攪拌過夜，之后在真空下將其濃縮并將殘余物再次溶解在EtOAc中。有機(jī)部分用飽和NaHCO3(水)溶液、水和鹽水洗滌，之后在Na2SO4上將其干燥。過濾除去干燥劑并在真空下濃縮除去溶劑之后，分離到13.7g(100％)的褐色油，含有N-Boc保護(hù)的氨基丙醇。
方案D.2的步驟iii 將33g(126mmol)的三苯膦溶解在600ml DCM中，之后加入19g(280mmol)的咪唑，使所得混合物達(dá)到0℃。將35.5g(140mmol)碘在300ml的DCM(二氯甲烷)中的溶液滴加到該反應(yīng)混合物中，之后繼續(xù)攪拌10分鐘。接著，加入溶解在50ml的DCM中的8g(35mmol)的該N-Boc保護(hù)的氨基丙醇(得自步驟ii)，在0℃下繼續(xù)攪拌20分鐘。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫并攪拌16h。將反應(yīng)混合物過濾，濾液用鹽水洗滌并在真空下濃縮。殘余物經(jīng)短SiO2柱“過濾”(洗脫劑庚烷/EtOAc 6/1)并將洗脫液在真空下濃縮，獲得5.1g(％)的相應(yīng)碘化物，為淺黃色油。將該碘化物用于制備化合物D1(參見方案D.1)。
制備化合物D2、D3、D4和D5所需的相應(yīng)碘化物可以按照用于制備D1的碘化物的合成(方案D.2)中所述的條件制備。對化合物D4和D5而言，不需要保護(hù)和去保護(hù)步驟(N-Boc)，這是由于在氮原子上存在甲基。
實施例3化合物A1的制劑 對口服(p.o.)給藥而言向在玻璃管中的所需量(0.5-5mg)的固體化合物A1中加入一些玻璃珠，通過渦旋將該固體研磨2分鐘。加入1ml的1％甲基纖維素在水和2％(v/v)的Poloxamer 188(Lutrol F68)中的溶液之后，通過渦旋將該化合物懸浮10分鐘。用幾滴NaOH水溶液(0.1N)將pH調(diào)節(jié)至7。使用超聲波浴進(jìn)一步懸浮懸液中剩余的顆粒。
對腹膜內(nèi)(i.p.)給藥而言向在玻璃管中的所需量(0.5-15mg)的固體化合物A1中加入一些玻璃珠，通過渦旋將該固體研磨2分鐘。加入1ml的1％甲基纖維素和5％甘露醇在水中的溶液之后，通過渦旋將該化合物懸浮10分鐘。最后將pH調(diào)節(jié)至7。
實施例4藥理學(xué)測試結(jié)果 在由新生大鼠紋狀體星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得的細(xì)胞提取物中，塞利吉林(L-dep)和茴香腦二硫雜環(huán)戊烯硫酮(ADT)對總單胺氧化酶(∑ MAO)活性的影響(2和3欄)；L-dep、ADT和3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮(D3T)對單胺氧化酶-B(MAO-B)活性的影響(4、5和6欄)；氯吉靈(Clor)和ADT對單胺氧化酶A(MAO-A)活性的影響(7和8欄)。如上所述測定MAO活性和藥物對其的影響。
數(shù)據(jù)以占各自對照的百分?jǐn)?shù)表示，并且是2-5次一式三份進(jìn)行的獨立試驗的平均值。在僅有溶劑(0.03％DMSO)的情況下測定總MAO活性，在有0.1μM的選擇性MAO-A抑制劑氯吉靈的情況下測定MAO-B活性，和在有1μM的選擇性MAO-B抑制劑塞利吉林的情況下測定MAO-A活性。
已知星形膠質(zhì)細(xì)胞主要表達(dá)MAO-B(Thorpe et al.，J.Histochem.Cytochem.，35，23-32，1987)。使用非選擇性底物酪胺和選擇性MAO-B抑制劑塞利吉林(Youdim and Finberg，Biochem.Pharmacol.，41，155-162，1991)，發(fā)現(xiàn)高達(dá)80％的總星形膠質(zhì)細(xì)胞MAO活性由MAO-B組成。在有最大有效濃度的塞利吉林的情況下的剩余MAO活性(約20％)通過加入選擇性MAO-A抑制劑氯吉靈被完全抑制。塞利吉林以濃度依賴性方式抑制總星形膠質(zhì)細(xì)胞MAO活性，表觀IC50為約0.04μM。類似地，ADT濃度依賴性抑制總MAO活性，表觀IC50為約0.5μM，在30μM的濃度下達(dá)到最大效應(yīng)(約80％抑制)。在通過氯吉靈選擇性和完全阻斷MAO-A活性之后，對塞利吉林和ADT而言，與抑制總MAO活性發(fā)現(xiàn)的相比，觀察到相同的濃度-效應(yīng)關(guān)系。在這些條件下，即在有氯吉靈存在的情況下，對D3T觀察到類似的對MAO-B活性的濃度依賴性阻斷，表觀IC50為約20μM并且最大有效濃度為300μM。當(dāng)用塞利吉林選擇性和完全阻斷MAO-B活性之后，沒有檢測到ADT對MAO-A活性的統(tǒng)計學(xué)顯著效應(yīng)。
在CEREP(法國巴黎)，按照J(rèn).L.Salach，Arch.Biochem.Biophys.，192，128，1979所述的方案測定的化合物A1-D6的MAO-B抑制活性
權(quán)利要求
1.具有通式(1)的化合物
其中
-R1和R2相同或不同，并且代表氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、?；Ⅴ０被?、烷基酰氨基、二烷基酰氨基，或者
-R1和R2可以與它們所連的碳原子一起形成含有0、1或2個選自氮、氧或硫的雜原子的5-或6-元芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，例如呋喃、噻吩、吡咯、唑、噻唑、咪唑、吡唑、異唑、異噻唑、1，2，3-二唑、1，2，3-三唑、1，3，4-噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶或吡嗪環(huán)，
-R1和R2本身可以帶有選自如下的其它取代基氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、氟、氯、溴、羥基、烷氧基、氨基烷氧基、嗎啉-4-基-烷氧基、哌啶-1-基-烷氧基、鏈烯氧基、芳氧基、酰氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硫代、烷硫基、芳硫基、氰基、氧代、硝基、?；?、酰氨基、烷基酰氨基或二烷基酰氨基，及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及所述式(1)的化合物及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物用于制備治療、改善或預(yù)防心境障礙、雙相型障礙I、雙相型障礙II、單極抑郁癥、輕性抑郁、季節(jié)性情感障礙、產(chǎn)后抑郁、心境惡劣、嚴(yán)重抑郁癥、焦慮癥、驚恐性障礙、社會恐怖、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、泛化性焦慮癥、物質(zhì)相關(guān)的病癥、物質(zhì)應(yīng)用障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的障礙、物質(zhì)脫癮、注意力缺陷和破壞性行為障礙、注意渙散多動癥、發(fā)作性睡?。粵_動控制障礙、病理性賭博、進(jìn)食障礙疾患、神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性貪食癥、抽動障礙、圖雷特綜合征、多動腿綜合征、疼痛、頭痛、不典型面痛、疼痛障礙和慢性疼痛綜合征、性功能障礙、氣道阻塞、哮喘、胃腸蠕動障礙、痔(hemorroids)、胃腸道中的括約肌和平滑肌痙攣和膀胱功能障礙的藥物組合物的用途。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，特征在于所述具有通式(1)的化合物是5-(對甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮、3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮或4-甲基-5-(2-吡嗪基)-3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮。
3.如權(quán)利要求1所述的用途，特征在于所述具有通式(1)的化合物是5-(對甲氧基苯基)-3H-1，2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮。
4.通式(1)的化合物
其中
-R1是任選取代的苯基，R2代表S-CH2-(4-甲基-苯基)或下述小組之一
其中n具有值2、3、4或5，R3是氫或烷基(C1-3)，或者
-R1是4-己氧基苯基，R2是氫，或者
-R1是取代的苯基，R2代表SH，或者下述小組
-R1是氫，R2代表-CH＝CH-4-(二乙基氨基苯基)、-CH＝CH-(2-喹啉基)或下述小組
其中n具有與上面給出的相同的含義，并且R4和R5獨立地代表烷基(C1-3)，或者與它們所連的氮原子一起形成飽和的5-或6-元環(huán)，所述環(huán)任選含有一個或多個選自N、O或S的雜原子，或者
-R1是烷基(C1-3)，R2是1-(2，3-二氫-1，4-苯并二英-5-基)哌嗪-4-基，或者
-R1是氰基，R2是小組-NH-C(O)-NH-苯基，在該小組中苯基任選被取代，或者
-R1是-SO2CH3，R2代表氨基，
及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物，以及所述式(1)的化合物
及其互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和N-氧化物的藥理學(xué)可接受的鹽、水合物和溶劑化物。
5.如權(quán)利要求4的具有通式(1)的化合物
其中
-R1代表4-己氧基苯基，R2代表氫，
-R1代表氫，R2代表
-R1代表氫，R2代表
-R1代表苯基，R2代表
-R1代表4-甲基苯基，R2代表
-R1代表4-甲基苯基，R2代表4-苯基哌嗪基，
-R1代表氫，R2代表-CH＝CH-(4-二乙基氨基-苯基)，
-R1代表氫，R2代表-CH＝CH-(2-喹啉基)，
-R1代表苯基，R2代表-S(CH2)2CH(CH3)NH-2-丙炔基，
-R1代表苯基，R2代表-S(CH2)3CH(CH3)NH-2-丙炔基，
-R1代表苯基，R2代表-S(CH2)4CH(CH3)NH-2-丙炔基，
-R1代表苯基，R2代表-S(CH2)4CH(CH3)N(CH3)-2-丙炔基，
-R1代表苯基，R2代表-S(CH2)3CH(CH3)N(CH3)-2-丙炔基，
-R1代表苯基，R2代表-S-CH2-(4-甲基苯基)。
6.藥物組合物，除了包含藥用可接受的載體和/或至少一種藥用可接受的輔助物質(zhì)之外，還包含藥理學(xué)活性量的至少一種權(quán)利要求4的化合物或其鹽作為活性成分。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物的制備方法，特征在于將權(quán)利要求4的化合物制成適合給藥的形式。
8.如權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為單胺氧化酶抑制劑，特別是MAO-B抑制劑的二硫雜環(huán)戊烯硫酮類衍生物，這些化合物的制備方法和用于合成所述二硫雜環(huán)戊烯硫酮類衍生物的新的中間體。本發(fā)明還涉及本文公開的化合物用于制備給予有益效果的藥物的用途。在本發(fā)明的實施方案中，將本文公開的具體化合物用于制備用于治療、改善或預(yù)防與單胺神經(jīng)傳遞的功能障礙有關(guān)的病癥的藥物。所述化合物具有通式(1),其中的符號具有說明書中給出的含義。
文檔編號A61K31/385GK101107240SQ200680003065
公開日2008年1月16日 申請日期2006年2月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月24日
發(fā)明者B·德魯卡齊, A·N·M·肖夫默爾, R·W·芬斯特拉, M-O·克里森, J-L·伯高特, M·喬利特, W·I·伊威馬巴克爾, B·J·范福利特, M·T·M·圖爾普 申請人:索爾瓦藥物有限公司