專利名稱：作為5-HT_2C激動(dòng)劑的嗎啉類化合物的制作方法
專利說明作為5-HT2C激動(dòng)劑的嗎啉類化合物 本發(fā)明涉及新的嗎啉衍生物，用于制備它們的方法和中間體，含有它們的藥物組合物，以及它們的醫(yī)藥用途。本發(fā)明的化合物可用于治療肥胖和其它疾病。
本發(fā)明具體涉及下式的化合物，以及它們的藥用鹽和酯
其中 R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基烷氧烷基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，芳基雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基芳基雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基雜環(huán)基烷氧基，芳烷基雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基，烷基羰基，烷基磺?；交榛蛲榛?，鹵代烷氧基和用羥基取代的鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-； n是1、2、3或4； 條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫，并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，肥胖癥是一種受環(huán)境因素影響的疾病過程，其中傳統(tǒng)的節(jié)食和鍛煉減重法需要治療產(chǎn)品的補(bǔ)充(S.Parker，“ObesityTrends andTreatments”，Scrip Reports，PJB Publications Ltd，1996)。
一個(gè)人是否屬于超重或肥胖一般以其由體重(kg)除以身高的平方(m2)所計(jì)算的體質(zhì)指數(shù)(BMI)為基礎(chǔ)確定。這樣，BMI的單位是kg/m2，并可以計(jì)算在每十年的最小死亡率相關(guān)的BMI范圍。超重被定義在25-30kg/m2的范圍，而肥胖癥為BMI大于30kg/m2。這種定義的問題是它沒有考慮體重中肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例?？紤]到這一點(diǎn)，肥胖也可以基于身體脂肪含量定義對(duì)于男性和女性分別為大于25％和30％。
隨著BMI的增加，由與其它危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)的多種原因造成的死亡的危險(xiǎn)也增加。伴隨肥胖最常見的疾病是心血管病(尤其是高血壓)，糖尿病(肥胖會(huì)加速糖尿病的發(fā)展)，膽囊病(尤其是癌癥)和生殖疾病。研究已經(jīng)顯示，即使是體重的有限減少也可能引起冠心病發(fā)展危險(xiǎn)的明顯降低。
已經(jīng)上市的抗肥胖劑包括奧利司他(XENICAL)和Sibutramine。奧利司他(一種脂肪酶抑制劑)直接抑制脂肪的吸收，并趨向于引起不愉快(雖然相對(duì)無害)的副作用如腹瀉的高發(fā)生率。西布曲明(一種混合的5-HT/去甲腎上腺素再攝取抑制劑)對(duì)一些患者會(huì)增加血壓和心率。血清緊張素釋放劑/再攝取抑制劑芬氟拉明(Pondimin)和右芬氟拉明(ReduxTM)已經(jīng)被報(bào)道在很長的周期(多于6個(gè)月)減少食物攝入和體重。但是，在報(bào)道了與其使用有關(guān)的心臟瓣膜異常的初步證據(jù)之后，兩個(gè)產(chǎn)品都被撤銷。因此需要開發(fā)更安全的減肥劑。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供用于治療，并且尤其是用作抗肥胖劑的選擇性的、直接作用的5-HT2受體配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，并且尤其是用作抗肥胖劑的對(duì)5-HT2B和/或5-HT2C受體具有選擇性的直接作用的配體。本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供用于治療，并且尤其是用作抗肥胖劑的選擇性的、直接作用的5HT2C受體配體，優(yōu)選5HT2C受體激動(dòng)劑。
式(I)化合物可用于治療和/或預(yù)防涉及升高的血漿血糖的疾病，特別是糖尿病(包括II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)；I型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)；和III型或營養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病)。糖尿病可用是胰病的繼發(fā)性糖尿??；或者與類固醇使用有關(guān)的糖尿病。式(I)化合物也可用于治療和/或預(yù)防高血糖的后遺癥；治療和/或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥；和用于治療胰島素依賴。
本發(fā)明特別用于治療或預(yù)防糖尿病(包括II型或非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)；I型或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)；和III型或營養(yǎng)不良-相關(guān)的糖尿病，特別是治療或預(yù)防II型糖尿病。
本發(fā)明包括根據(jù)式I的化合物的用途，其用于急性和/或慢性治療和/或預(yù)防涉及升高的血漿血糖的疾病，特別是急性和/或慢性治療涉及升高的血漿血糖的疾病，并且尤其是急性治療涉及升高的血漿血糖的疾病。
糖尿病是患者控制血糖水平的能力受損的疾病，因?yàn)榛颊咭呀?jīng)部分喪失了對(duì)胰島素作用作出適當(dāng)反應(yīng)的能力。在通常稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的并且折磨著發(fā)達(dá)國家的全部糖尿病患者中的80-90％的II型糖尿病(T2D)中，胰腺中的胰島仍然產(chǎn)生胰島素。然而，靶器官，主要為肌肉、肝和脂肪組織，對(duì)胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性，因而身體通過產(chǎn)生異常高水平的胰島素補(bǔ)償。然而，在疾病的晚期階段，因胰腺衰竭而導(dǎo)致胰島素分泌下降。
目前對(duì)糖尿病的一線療法通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食以及進(jìn)行有規(guī)律的鍛煉。然而，順應(yīng)性可能有限，且隨著疾病的進(jìn)展，用例如磺酰脲或二甲雙胍這樣的降血糖藥治療就變得必不可少。目前已經(jīng)引入了使患者對(duì)其自身胰島素恢復(fù)敏感的具有前途的一類新藥(胰島素致敏劑)，由此使血糖和甘油三酯水平恢復(fù)至正常，并由此消除或至少減少對(duì)外源性胰島素的需求。曲格列酮(ResulinTM)和羅西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動(dòng)劑且是在幾個(gè)國家被批準(zhǔn)用于NIDDM的首批代表性藥物。然而，這些化合物存在各種副作用，包括罕見的但卻是嚴(yán)重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)，且它們?cè)黾尤说捏w重。因此，迫切需要用于治療涉及高血糖的病癥，特別是NIDDM的新的、更好的且更有效的藥物。近期的研究提供了證據(jù)證明PPARα和PPARγ的共同激動(dòng)作用(coagonism)可以產(chǎn)生具有增強(qiáng)的治療潛能、即除了使葡萄糖和胰島素水平正?；?，還具有改善的脂質(zhì)分布作用的化合物(Keller和WahliTrends Endocrin.Metab.1993；4291-296，Macdonald和LaneCurrent Biology第5卷pp.618-621(1995))。本發(fā)明的新型化合物可用作治療和預(yù)防糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病的有效的藥物。
在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語″烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示具有1至8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈或支鏈的C1-C8烷基的實(shí)例有甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，異構(gòu)的戊基，異構(gòu)的己基，異構(gòu)的庚基和異構(gòu)的辛基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基和異丙基。特別優(yōu)選的是甲基和乙基。
術(shù)語″環(huán)烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示具有3至8個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選具有3至6個(gè)碳原子的環(huán)烷基環(huán)。C3-C8環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基，甲基-環(huán)丙基，二甲基環(huán)丙基，環(huán)丁基，甲基-環(huán)丁基，環(huán)戊基，甲基-環(huán)戊基，環(huán)己基，甲基環(huán)己基，二甲基-環(huán)己基，環(huán)庚基和環(huán)辛基，優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)戊基，特別是環(huán)丙基。
術(shù)語″烷氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示式烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語″烷基″具有前面給出的意義，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。
術(shù)語″環(huán)烷氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示式環(huán)烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語″環(huán)烷基″具有前面給出的意義。
術(shù)語″羥烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示如前定義的烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)氫原子，優(yōu)選一個(gè)氫原子已經(jīng)被羥基替代。實(shí)例為羥甲基、羥乙基和2-羥基乙基。
術(shù)語″用鹵素取代的烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示如前定義的烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)氫原子，優(yōu)選1至3個(gè)氫原子已經(jīng)被鹵素替代。鹵代烷基的實(shí)例為三氟甲基，三氟乙基，五氟乙基和三氯甲基。優(yōu)選實(shí)例為一氟甲基，二氟甲基和三氟甲基。特別優(yōu)選氟甲基和二氟甲基。
術(shù)語″羰基″是指式-C(O)-的基團(tuán)。
術(shù)語″芳基″，單獨(dú)或組合使用，表示苯基或萘基，其任選帶有1至3個(gè)取代基的苯基，這些取代基各自獨(dú)立地選自烷基，烷氧基，鹵素，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，羥基，氨基，硝基等，如苯基，對(duì)甲苯基，4-甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-氟苯基，2-氯苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，4-羥基苯基，1-萘基和2-萘基。優(yōu)選苯基。
術(shù)語″芳烷基″，單獨(dú)或組合使用，表示此前定義的烷基或環(huán)烷基，其中一個(gè)或幾個(gè)，優(yōu)選一個(gè)氫原子被此前定義的芳基取代。優(yōu)選為芐基。
術(shù)語″芳烷氧基″，單獨(dú)或組合使用，表示式芳烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語″芳烷基″具有先前給出的含義。
術(shù)語“雜環(huán)基”，單獨(dú)或組合使用，表示含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的飽和、部分不飽和或芳族5-至10-元雜環(huán)。如果需要，其可用在一個(gè)或多個(gè)碳原子上，例如被鹵素，烷基，烷氧基，氧代基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被烷基，環(huán)烷基，芳烷氧羰基，烷?；?，苯基或苯基烷基，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧橋(oxido)取代，其中優(yōu)選鹵素，烷基，環(huán)烷基和烷氧基。這種雜環(huán)基的實(shí)例為吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡唑基，咪唑基(例如咪唑-4-基和1-芐氧羰基-咪唑-4-基)，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，六氫-嘧啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，噁唑基，吲哚基(例如2-吲哚基)，喹啉基(例如2-喹啉基，3-喹啉基和1-氧橋-2-喹啉基)，異喹啉基(例如1-異喹啉基和3-異喹啉基)，四氫喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-2-喹啉基)，1，2，3，4-四氫異喹啉基(例如1，2，3，4-四氫-1-氧代-異喹啉基)和喹喔啉基。優(yōu)選實(shí)例為吡啶基，氯-吡啶基和甲基-異噁唑基。
術(shù)語″氨基″，單獨(dú)或組合使用，表示經(jīng)由氮原子連接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基帶有烷基或環(huán)烷基取代基，叔氨基帶有兩個(gè)同樣的或不同的烷基或環(huán)烷基取代基，或者兩個(gè)氮取代基一起成環(huán)，例如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，嗎啉-1-基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，優(yōu)選氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，和特別是伯氨基。
術(shù)語″鹵素″表示氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟，氯或溴，特別是氟和氯。
術(shù)語“羧基”，單獨(dú)或組合使用，表示-COOH基團(tuán)。
術(shù)語“氰基”，單獨(dú)或組合使用，表示-CN基團(tuán)。
術(shù)語“烷基硫烷基”，單獨(dú)或組合使用，表示烷基-S-基團(tuán)，其中術(shù)語“烷基”如上定義。
術(shù)語“磺?；保瑔为?dú)或組合使用，表示-SO2-基團(tuán)。
術(shù)語“氧基”，單獨(dú)或組合使用，表示-O-基團(tuán)。
術(shù)語“鏈烯基”，單獨(dú)或組合使用，表示含碳碳雙鍵和2至10個(gè)、優(yōu)選2至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如丁-2-烯基，烯丙基和乙烯基。
術(shù)語“炔基”，單獨(dú)或組合使用，表示含碳碳三鍵和2至10個(gè)、優(yōu)選2至8個(gè)碳原子，更優(yōu)選2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如乙炔基和丙炔基。
術(shù)語“鹵代烷基”，單獨(dú)或組合使用，表示如上定義的烷基，其中一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1至5個(gè)、特別是1至3個(gè)氫原子被鹵素取代，例如三氟甲基，二氟甲基和五氟乙基。
術(shù)語“鹵代烷氧基”，單獨(dú)或組合使用，表示式鹵代烷基-O-的基團(tuán)，其中術(shù)語″鹵代烷基″具有先前給出的含義。
術(shù)語″藥用鹽″指的是這樣的鹽，這些鹽保持了游離堿或游離酸的生物效力和性質(zhì)，并且不是在生物學(xué)上或其他方面不適宜的。優(yōu)選用無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，優(yōu)選鹽酸；所述有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯磺酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、水楊酸、N-乙酰半胱氨酸等。
另外，″藥用鹽″可用由無機(jī)堿或有機(jī)堿與游離酸的加成反應(yīng)制備。衍生自無機(jī)堿的鹽包括但不限于，鈉，鉀，鋰，銨，鈣，鎂鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽包括但不限于以下有機(jī)堿的鹽伯、仲和叔胺；包括天然存在的取代胺的取代胺；環(huán)胺；和堿性離子交換樹脂。如異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，賴氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺樹脂等。式I化合物也可以以兩性離子形式存在。
本發(fā)明明顯地包括式I化合物的藥用溶劑化物。例如，式I化合物可以被溶劑化，例如水合。溶劑化可以在制備過程中進(jìn)行，或者可以例如作為最初無水的式I化合物的吸濕性的后果而發(fā)生(水合)。術(shù)語藥用鹽還包括藥用溶劑化物。
″藥用酯″是指可以在官能團(tuán)處衍生以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化回母體化合物的衍生物的通式(I)化合物。這些化合物的實(shí)例包括生理學(xué)上可接受的和在代謝上不穩(wěn)定的酯衍生物，如甲氧基甲酯，甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，能夠在體內(nèi)生成通式(I)的母體化合物的通式(I)化合物的任何生理上可接受的等價(jià)物，類似于在代謝上不穩(wěn)定的酯，屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。
更具體地，例如，根據(jù)式I化合物的COOH可以被酯化。烷基酯和芳烷基酯是合適的酯的實(shí)例。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和芐酯是優(yōu)選的酯。特別優(yōu)選甲酯和乙酯。藥用酯的更多實(shí)例為式I化合物，其中羥基可以被酯化。這類酯的例子有甲酸酯，乙酸酯，丙酸酯，丁酸酯，異丁酸酯，戊酸酯，2-甲基丁酸酯，異戊酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。優(yōu)選的酯是乙酸酯和N，N-二甲基氨基乙酸酯。
本發(fā)明明顯地包括根據(jù)式I化合物的前藥。
術(shù)語″脂肪酶抑制劑″指能夠抑制脂肪酶作用的化合物，例如胃和胰腺脂肪酶。例如在美國專利US 4,598,089中所述的奧利司他(orlistat)和lipstatin是脂肪酶的強(qiáng)力抑制劑。Lipstatin是從微生物獲得的天然產(chǎn)物，而奧利司他是lipstatin的氫化產(chǎn)物。其它脂肪酶抑制劑包括通稱為panclicins的一類化合物。Panclicins是奧利司他的同系物(Mutoh等，1994)。術(shù)語″脂肪酶抑制劑″也指例如在國際專利申請(qǐng)WO99/34786(GeltexPharmaceuticals Inc.)中所述的結(jié)合了聚合物的脂肪酶抑制劑。這些聚合物的特征在于它們已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)抑制脂肪酶的基團(tuán)取代。術(shù)語″脂肪酶抑制劑″也包含這些化合物的藥用鹽。術(shù)語″脂肪酶抑制劑″優(yōu)選地指奧利司他。
奧利司他是已知用于控制或預(yù)防肥胖癥和高血脂的化合物。參見1986年7月1日頒發(fā)的美國專利4,598,089，該專利也披露了制造奧利司他的方法，而美國專利6,004,996公開了合適的藥物組合物。更合適的藥物組合物例如在國際專利申請(qǐng)WO 00/09122和WO 00/09123中描述。其它制備奧利司他的方法在歐洲專利申請(qǐng)公開號(hào)No.185,359，189,577，443,449和524,495中公開。
奧利司他優(yōu)選地以分開的劑量每天2至3次，每天60-720mg口服給藥。優(yōu)選的是每天180至360mg，最優(yōu)選360mg脂肪酶抑制劑對(duì)受治者給藥，優(yōu)選地以每天分為2或者特別是3次給藥。該受治者優(yōu)選地是肥胖或超重的人，即體重指數(shù)為25或更大的人。通常在食入含脂肪的膳食約1或2小時(shí)內(nèi)施用脂肪酶抑制劑是優(yōu)選的。一般說來，對(duì)于如上定義的脂肪酶抑制劑給藥，優(yōu)選治療是對(duì)具有強(qiáng)家族肥胖史并且體重指數(shù)已經(jīng)為25或更大的人施用的。
奧利司他可以由常規(guī)的口服組合物，如片劑，包衣片劑，硬和軟膠囊，乳劑或混懸液對(duì)人給藥?？捎糜谄瑒?，包衣片劑，糖丸和硬膠囊的載體的例子為乳糖，其它糖類和如山梨糖醇、甘露糖醇、麥芽糊精的糖醇，或其它填充劑；如月桂基硫酸鈉，Brij 96，或Tween 80的表面活性劑；如淀粉乙醇酸鈉、玉米淀粉或其衍生物的崩解劑；如聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的聚合物；滑石；硬脂酸或其鹽等。軟膠囊的合適的載體為例如，植物油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等。而且，藥物制劑可以含有防腐劑，增溶劑，穩(wěn)定劑，潤濕劑，乳化劑，甜味劑，著色劑，調(diào)味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑，包衣劑和抗氧化劑。它們也可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。該制劑可以便利地以單位劑量形式存在，并可以通過在制藥領(lǐng)域已知的方法制備。優(yōu)選地，奧利司他根據(jù)分別在實(shí)施例和美國專利6,004,996中所示的制劑給藥。
優(yōu)選根據(jù)式I的化合物及其藥用鹽。優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。特別優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物。
優(yōu)選式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基烷氧烷基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基，烷基羰基，鹵代烷氧基和用羥基取代的鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-和-O-CF2-O-，條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫，并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
優(yōu)選式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基烷氧烷基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基，烷基羰基和鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-和-O-CF2-O-，條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基烷氧烷基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基，烷基羰基和鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-，條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
還優(yōu)選那些根據(jù)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基烷氧烷基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基，烷基羰基和鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-，條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
更優(yōu)選的是那些根據(jù)式I的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基烷氧烷基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基和鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-，條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
更優(yōu)選式I化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基和鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-，條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
更優(yōu)選的是那些式I化合物，其中R1和R5中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是烷基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基和鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-。
更優(yōu)選式I化合物，其中R1和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷氧基和鹵代烷氧基。特別優(yōu)選式I化合物，其中R1和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基和鹵代烷氧基。更特別優(yōu)選那些式I化合物，其中R1和R5獨(dú)立地選自氫，氟，羥基和二氟甲氧基。
非常優(yōu)選那些根據(jù)式I的化合物，其中R1和R5是氫。
同樣優(yōu)選那些式I化合物，其中R2和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，羥烷基，烷氧烷基，鏈烯基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基和鹵代烷基，并且其中R3和R4任選一起形成-(CH2)n-O-。R2和R4定義中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語雜環(huán)基，優(yōu)選表示吡啶基，氯-吡啶基或3，5-二甲基-異噁唑基。特別優(yōu)選那些式I化合物，其中R2和R4定義中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語雜環(huán)基，表示吡啶基或氯-吡啶基。
特別優(yōu)選那些根據(jù)式I的化合物，其中R2和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，羥烷基，烷氧烷基，乙烯基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氯-吡啶基，吡啶基烷基和三氟甲基，并且其中R3和R4任選一起形成-(CH2)2-O-。
非常優(yōu)選的是式I化合物，其中R2和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素和三氟甲基。特別優(yōu)選那些根據(jù)式I的化合物，其中R2和R4中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是烷基，鹵素或三氟甲基。
優(yōu)選那些式I化合物，其中R3是氫，鹵素，烷氧基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯氧基，氰基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷氧基或用羥基取代的鹵代烷氧基，或者其中R3和R4任選一起形成-(CH2)n-O-。
更優(yōu)選式I化合物，其中R3是氫，鹵素，烷氧基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯氧基，氰基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基或鹵代烷氧基，或者其中R3和R4任選一起形成-(CH2)n-O-。R3定義中單獨(dú)或組合使用的術(shù)語雜環(huán)基，表示例如甲基-異噁唑基，四氫-呋喃基，咪唑基，吡啶基，噻唑基，呋喃基，噁二唑基，甲基噁唑基，苯并噻唑基，二甲基-異噁唑基，甲基噻唑基，并且優(yōu)選甲基-異噁唑基。
更優(yōu)選的是式I化合物，其中R3是用羥基取代的鹵代烷氧基。
特別優(yōu)選那些式I化合物，其中R3是氫，烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，甲基-異噁唑基烷氧基或三氟甲氧基。
非常優(yōu)選的是那些根據(jù)式I的化合物，其中R3是氫，甲氧基，乙氧基，環(huán)丙基-甲氧基，甲基-異噁唑基甲氧基或三氟甲氧基。
優(yōu)選式I化合物，其中n是2或3。特別優(yōu)選那些式I化合物，其中n是2。
式I化合物可以含有幾個(gè)不對(duì)稱中心，并可以以旋光純對(duì)映體，對(duì)映體的混合物，例如外消旋體，旋光純的非對(duì)映體，非對(duì)映體的混合物，非對(duì)映體外消旋體，或非對(duì)映體外消旋體的混合物。旋光的形式可以例如通過拆分外消旋體，通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜(用手性吸附劑或洗脫劑的色譜)獲得。
術(shù)語″不對(duì)稱碳原子″(C*)表示具有四個(gè)不同取代基的碳原子。按照Cahn-Ingold-Prelog Convention，不對(duì)稱碳原子可以是″R″或″S″構(gòu)型。
優(yōu)選手性式I化合物。
優(yōu)選那些式I化合物，其中所述化合物是下式的化合物
其中碳原子C*為S構(gòu)型，并且R1～R5如上定義。
特別優(yōu)選那些根據(jù)式I的化合物，其中所述化合物是下式的化合
其中碳原子C*為R構(gòu)型，并且R1～R5如上定義。
優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例為 1.4-溴-2-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯酚； 2.(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 3.(R)-2-(2，5-二氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 4.(R)-2-[3-溴-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 5.(R)-2-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基-芐基)-嗎啉； 6.(R)-2-(4-芐氧基-3-溴-芐基)-嗎啉； 7.(R)-2-{4-[((E)-丁-2-烯基)氧基]-3-氯-芐基}-嗎啉； 8.(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 9.(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 10.(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 11.(R)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 12.(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-芐基)-嗎啉； 13.(R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 14.(R)-2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 15.(R)-2-(3-溴-芐基)-嗎啉； 16.(R)-2-(3-氯-芐基)-嗎啉； 17.(R)-2-[4-甲氧基-3-(1-甲氧基-乙基)-芐基]-嗎啉； 18.(R)-2-(3，4-二氯-芐基)-嗎啉； 19.(R)-2-(4-烯丙氧基-3-溴-芐基)-嗎啉； 20.(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 21.(R)-2-(4-烯丙氧基-3-氯-芐基)-嗎啉； 22.(R)-2-(3-溴-4-乙氧基-芐基)-嗎啉； 23.(R)-2-(3-溴-4-環(huán)丙基甲氧基-芐基)-嗎啉； 24.(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基-芐基)-嗎啉； 25.N-羥基-2-甲氧基-5-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-芐脒； 26.(R)-2-[3-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-芐基]-嗎啉； 27.(S)-2-(3-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-芐基)-嗎啉； 28.(R)-2-(3-氯-4-乙氧基-芐基)-嗎啉； 29.2-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯酚； 30.(R)-2-(4-氯-3-甲基-芐基)-嗎啉； 31.(R)-2-[3-(2-吡啶-4-基-乙基)-芐基]-嗎啉； 32.(2-溴-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基)-乙腈； 33.(R)-2-(3-甲基-芐基)-嗎啉； 34.(R)-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉； 35.(S)-2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 36.(R)-2-[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-嗎啉； 37.(R)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-芐基]-嗎啉； 38.(R)-2-(3-溴-4-丙-2-炔氧基-芐基)-嗎啉； 39.(R)-2-(3-氯-4-丙-2-炔氧基-芐基)-嗎啉； 40.(R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-嗎啉； 41.(R)-2-(3-乙烯基-芐基)-嗎啉； 42.(R)-2-(5-氯-2-氟-芐基)-嗎啉； 43.(R)-2-[3-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-嗎啉； 44.(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 45.(R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-芐基]-嗎啉； 46.(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-芐基)-嗎啉； 47.(R)-2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 48.(R)-2-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-芐基]-嗎啉； 49.1-(2-甲氧基-5-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯基)-乙醇； 50.(R)-2-(7-溴-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-嗎啉； 51.2，4-二溴-6-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯酚； 52.(R)-2-[3-氯-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 53.(R)-2-(3-乙基-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 54.(R)-2-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-4-甲氧基芐基]-嗎啉； 55.1-(2-甲氧基-5-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯基)-乙酮； 56.(R)-2-(3-碘-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 57.(R)-2-(5-溴-2，4-二甲氧基-芐基)-嗎啉； 58.(R)-2-(3-氯-4-丙氧基-芐基)-嗎啉； 59.(R)-2-(3-溴-4-環(huán)戊氧基-芐基)-嗎啉； 60.(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉； 61.(R)-2-(3-溴-4-丁氧基-芐基)-嗎啉； 62.(R)-2-(3-溴-4-異丙氧基-芐基)-嗎啉； 63.(R)-2-(3-溴-4-丙氧基-芐基)-嗎啉； 64.(R)-2-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 65.(R)-2-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 66.(R)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基甲基)-嗎啉； 67.(R)-2-(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 68.(R)-2-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-芐基]-嗎啉； 69.2-(3-乙基-芐基)-嗎啉； 70.2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉； 71.2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉； 72.2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 73.2-(3-溴芐基)-嗎啉； 74.(R)-2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 75.2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉； 76.2-(3-甲基-芐基)-嗎啉； 77.2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； 78.(R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇； 79.(R)-2-[2，5-二氟-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 80.(R)-2-(2-氯-4′-甲磺酰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉； 81.(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-芐基)-嗎啉； 82.(R)-2-(3-環(huán)丙基-4-甲氧基-芐基)-嗎啉； 83.(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉； 84.(R)-2-[3-氯-4-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 85.(R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 86.(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉； 87.(R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-芐基}-嗎啉； 88.(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 89.(R)-2-[4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-芐基]-嗎啉； 90.(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 91.2-(2-氯-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基甲基)-苯并噻唑； 92.(R)-2-[3-氯-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 93.(R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； 94.(R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉； 95.(R)-2-(3-甲氧基甲基-芐基)-嗎啉，和 96.(R)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基甲基-芐基)-嗎啉。
特別優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例為 (R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； (R)-2-[3-溴-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； (R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； (R)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； (R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-芐基)-嗎啉； (R)-2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉； (R)-2-(3-氯-芐基)-嗎啉； (R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉； (R)-2-(3-溴-4-乙氧基-芐基)-嗎啉； (R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-嗎啉； (R)-2-(3-氯-4-乙氧基-芐基)-嗎啉； (2-溴-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基)-乙腈； (R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，和 (R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-嗎啉。
制備根據(jù)式I的化合物的方法是本發(fā)明的一個(gè)目的。除非有相反的說明，以下方案中使用的取代基和指數(shù)具有如上給出的含義。
2-芐基嗎啉的合成及其作為食欲抑制劑/食欲缺乏劑(anorexant)的用途描述于the Journal of Pharmacy and Pharmacology(1990)，42(11)，797-9)中。該合成路線始于1-苯基-2-丙烯/烯丙基苯，其受溴和水的作用得到2-溴-3-苯基-1-丙醇(A)。氫氧化鈉與溴-醇的使用，產(chǎn)生2-芐基環(huán)氧乙烷。該化合物又在堿性條件下與乙醇胺-O-硫酸鹽反應(yīng)，然后通過進(jìn)一步的堿(氫氧化鈉)的加成和升高溫度而環(huán)化，形成目標(biāo)化合物2-芐基嗎啉(I；R1-R5＝氫)(方案1)。據(jù)報(bào)道，在通過聯(lián)苯甲酰酒石酸鹽拆分進(jìn)行分離后，該化合物的食欲抑制活性保留在(+)-對(duì)映體中。沒有確定立體化學(xué)構(gòu)型。
方案1
曾報(bào)道了該化合物的立體選擇性合成(TetrahedronAsymmetry(1998)，9(22)，4021-4026)。該路線采用在吸收樹脂的存在下的(Z)-α-溴肉桂醛的面包酵母還原，以高產(chǎn)量并且對(duì)映體過量地制備相應(yīng)的飽和(S)-溴醇(A’)。通過轉(zhuǎn)化成(R)-Ph環(huán)氧乙烷和(S)-PhCH2CH(OH)Me確定絕對(duì)構(gòu)型。將(R)-環(huán)氧化物轉(zhuǎn)變成(R)-芐基嗎啉(IA，R1～R5＝H)，食欲抑制劑2-芐基嗎啉的藥理學(xué)活性對(duì)映體，其構(gòu)型確定為(R)構(gòu)型(方案2)。
方案2
制備本發(fā)明化合物的一般合成路線 為了便于已知立體化學(xué)的手性材料的合成，將芳基有機(jī)金屬試劑與(R)-表氯醇在銅(I)鹽(例如溴化銅(I))或路易斯酸(例如三氟化硼)的存在下反應(yīng)，得到氯醇中間體(B)。所用的有機(jī)金屬物種包括，例如，芳基鹵化鋰或芳基鹵化鎂。所用的銅鹽包括，例如溴化銅(I)或碘化銅(I)。所用的路易斯酸包括例如，三氟化硼。以與上述類似的方式，將氯醇中間體與堿和乙醇胺-O-硫酸鹽接觸，得到適當(dāng)取代的(R)-2-芐基嗎啉(Ia；方案3)。顯然，可由(S)-表氯醇以類似的方式制備(S)-對(duì)映體。
方案3
嗎啉類化合物的進(jìn)一步處理方法包括嗎啉氮的保護(hù)，和隨后的芳族環(huán)的功能性轉(zhuǎn)化。備選地，例如，可以通過使用N-Boc-磺胺(如WO2002072584所述制備)和例如氫化鈉的堿，在合適的溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺中的氯醇(B)中羥基的烷基化，以及隨后的在堿性條件(例如在N，N-二甲基甲酰胺中的氫化鈉)下的閉環(huán)，直接獲得Boc-保護(hù)的嗎啉(N)。
下面給出列出的十種優(yōu)選化合物的合成方案。
將3-溴三氟甲苯(C)與鎂屑(magnesium turning)反應(yīng)，轉(zhuǎn)而得到3-三氟甲基苯基溴化鎂，格氏試劑。加入溴化銅(I)并且在0℃緩慢加入(R)-表氯醇，得到R-1-氯-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙醇(D)。氯-醇與作為堿的氫氧化鈉，乙醇胺-O-硫酸鹽在Journal of Pharmacy and Pharmacology((1990)，42(11)，797-9)中所述的條件下的反應(yīng)，得到R-2-(3-三氟甲基)芐基嗎啉(實(shí)施例14；方案4) 以類似的方式，可由4-溴-2-甲基-茴香醚制備(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基)芐基嗎啉(實(shí)施例12)。
方案4
將2-溴-茴香醚在-78℃與正丁基鋰反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成芳基鋰試劑。然后可以加入三氟化硼，并且隨后緩慢加入R-表氯醇并且緩慢升溫到室溫，得到所需的R-1-氯-3-(2-甲氧基)苯基-2-丙醇(E)。然后，如上所述，將該化合物與乙醇胺-O-硫酸鹽反應(yīng)，獲得所需的R-2-(2-甲氧基)芐基嗎啉(Ia；R1＝甲氧基，R2＝R3＝R4＝R5＝氫)。用氫溴酸進(jìn)行脫烷基化(以得到實(shí)施例29)，并且可以在嗎啉氮處保護(hù)苯酚衍生物，例如，使用例如二碳酸二叔丁酯以氨基甲酸叔丁酯形式進(jìn)行保護(hù)。然后可以將該化合物與鹵化試劑如N-溴-琥珀酰亞胺反應(yīng)，獲得N-叔丁氧羰基-R-2-(5-溴-2-羥基)芐基嗎啉和叔丁氧羰基-R-2-(3，5-二溴-2-羥基)芐基嗎啉。在酸性條件下，例如使用三氟乙酸，除去保護(hù)基，得到R-2-(5-溴-2-羥基)芐基嗎啉(實(shí)施例1)和二溴類似物(實(shí)施例51；方案5)。類似的路線可用于制備R-2-(4-羥基)芐基嗎啉。
方案5
作為制備R-2-(4-羥基)-芐基嗎啉的備選路線，可由1-溴-4-芐氧基苯和(R)-表氯醇制備R-2-(4-芐氧基)-芐基嗎啉。將R-2-(4-芐氧基)-芐基嗎啉以氨基甲酸叔丁酯形式保護(hù)，并且在氫化條件下使苯酚脫保護(hù)。用N-氯或N-溴-琥珀酰亞胺鹵化R-2-(4-羥基)-芐基嗎啉。然后使用氫化鈉作為堿和一些烷基鹵和芳基甲基鹵或雜芳基甲基鹵，將3-鹵代-4-羥基-芐基嗎啉烷基化(方案6)。
方案6
備選地，可以通過位于適當(dāng)活化的基團(tuán)(例如三氟甲基)的鄰位的芳族氟化物的醇鹽取代，結(jié)合4-烷氧基部分。由4-溴-2-氟三氟甲苯和(R)-表氯醇，獲得R-2-(4-氟-3-三氟甲基)芐基嗎啉(實(shí)施例8)。可以將該化合物在嗎啉氮處以氨基甲酸叔丁酯形式進(jìn)行保護(hù)，并且與醇和堿(例如氫化鈉或碳酸銫)在高溫或微波活化條件下反應(yīng)，得到如下所述的所需的4-烷氧基-3-三氟甲基加成物。隨后脫保護(hù)得到所需的最終產(chǎn)物，例如實(shí)施例2，10或11(方案7)。
方案7
合成通式I化合物的另一化學(xué)路線始于2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(G)，該化合物可由嗎啉-2-羧酸乙酯(F)獲得(J.Med.Chem.1993，36，683-689)。為此，以例如氨基甲酸叔丁酯形式保護(hù)嗎啉氮。然后通過例如皂化將該酯解離成酸，并且在用例如N，N′-羰二咪唑活化酸后，通過用N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽進(jìn)行處理，將酸轉(zhuǎn)化成嗎啉-2-(N-甲基-N-甲氧基)甲酰胺(G)?？梢詫Ⅴ０?G)與可由相應(yīng)的鹵代芳基化合物制備的有機(jī)金屬芳基試劑，例如格氏或鋰化合物，進(jìn)行反應(yīng)，提供2-苯甲?；〈膯徇?H)。將酮還原成醇，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成溴化物(L)。還原溴化物和脫保護(hù)，得到所需的通式I化合物。
顯然，通式I化合物的對(duì)映體可以由(R)或(S)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-嗎啉-4-羧酸酯以類似的方式制備，后者可以通過例如使用手性HPLC分離外消旋體(G)而獲得。
方案8
備選地，可以將嗎啉-2-羧酸乙酯(F)(J.Med.Chem.1993，36，683-689)用例如三苯甲基保護(hù)基進(jìn)行N-保護(hù)，使用例如氫化鋁鋰還原成羥甲基嗎啉，并且使用例如，三氟甲磺酸酐和堿，例如吡啶，將游離醇轉(zhuǎn)化成三氟-甲磺酸4-三苯甲基-嗎啉-2-基甲酯(M)。中間體(M)可以與有機(jī)芳基試劑例如格式化合物在使用例如氯化銅(I)的銅催化劑下反應(yīng)，提供2-芐基嗎啉，該化合物在脫保護(hù)后得到通式I的化合物(方案9)。
顯然，通式I化合物的對(duì)映體可以由(R)或(S)-三氟-甲磺酸4-三苯甲基-嗎啉-2-基甲酯以類似的方式制得，后者可以通過例如與Berg等的方法(J.Med.Chem.，1998，41，1934-42)類似的羥甲基嗎啉的手性合成，或者采用手性HPLC分離外消旋羥甲基嗎啉或中間體(M)來獲得。
方案9
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是提供用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供用于制備預(yù)防和治療疾病的藥物的如上所述的式I化合物，所述疾病由與5-HT2受體，5-HT2A、5-HT2B和5-HT2C亞型，特別是與5-HT2C亞型有關(guān)的病癥所引起。
同樣地，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供含有式I化合物和治療惰性載體的藥物組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供用于制備治療和預(yù)防飲食疾病(eatingdisorders)和肥胖的藥物的根據(jù)式I的化合物。
還優(yōu)選根據(jù)式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防糖尿病(DM)的藥物中的用途，所述糖尿病(DM)包括I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))，胰病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用有關(guān)的糖尿病，III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)，尿崩癥，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性。
特別優(yōu)選根據(jù)式I的化合物在制備用于治療糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))，胰病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用有關(guān)的糖尿病，III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選的目的是提供用于制備治療II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的藥物的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是根據(jù)式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
具體地，本發(fā)明的一個(gè)目的為上述的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙(bipolar disorder)，焦慮病，強(qiáng)迫癥，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎，髓膜炎和小便失禁。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是根據(jù)式I的化合物的上述用途，其中所述心血管疾病是血栓形成。
還優(yōu)選的是根據(jù)式I的化合物的上述用途，其中所述胃腸道疾病是胃腸道運(yùn)動(dòng)機(jī)能障礙。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是按照此處描述的方法制備的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案是治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給藥有效量的上述的式I化合物。
優(yōu)選的為該方法，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙(bipolar disorder)，焦慮病，強(qiáng)迫癥，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎，髓膜炎和小便失禁。
本發(fā)明的進(jìn)一步的目的是治療和預(yù)防性功能障礙的方法，該方法包括給藥有效量的所述式I化合物。
優(yōu)選的是用于治療和預(yù)防糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))，胰病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用有關(guān)的糖尿病，III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)，尿崩癥，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的方法，該方法包括給藥有效量的根據(jù)式I的化合物。
特別優(yōu)選的是用于治療和預(yù)防糖尿病(DM)，I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))，II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))，胰病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用有關(guān)的糖尿病，III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的方法，該方法包括給藥有效量的根據(jù)式I的化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供用于治療和預(yù)防飲食疾病和肥胖的方法，該方法包括給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明的優(yōu)選目的是提供用于治療和預(yù)防II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的方法，該方法包括給藥有效量的式I化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的目的是提供一種治療人的肥胖癥的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑，具體地，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是上述方法，其中給藥是同時(shí)，分開或按序進(jìn)行的。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的目的是提供一種治療人的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑，具體地，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是上述方法，其中根據(jù)式I的化合物和脂肪酶抑制劑，具體為奧利司他的給藥是同時(shí)，分開或按序進(jìn)行的。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的目的是提供一種治療人的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰病繼發(fā)性的糖尿病、與類固醇使用有關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑，具體地，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是上述方法，其中根據(jù)式I的化合物和脂肪酶抑制劑，具體為奧利司他的給藥是同時(shí)，分開或按序進(jìn)行的。
本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選的目的是提供一種治療人的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰病繼發(fā)性的糖尿病、與類固醇使用有關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的方法，該方法包括給藥治療有效量的根據(jù)式I的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑，具體地，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。同樣，本發(fā)明的一個(gè)目的是上述方法，其中根據(jù)式I的化合物和脂肪酶抑制劑，具體為奧利司他的給藥是同時(shí)，分開或按序進(jìn)行的。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的肥胖癥的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的肥胖癥的藥物中的用途，其中所述患者還正接受選自下列的化合物的治療神經(jīng)生長因子激動(dòng)劑(例如axokine)，生長激素激動(dòng)劑(例如AOD-9604)，腎上腺素?cái)z取抑制劑(例如GW-320659)，5-HT再攝取抑制劑(例如百解憂(Prozac))，5-HT/NA再攝取抑制劑(例如西布曲明)，DA再攝取抑制劑(例如Buproprion)，5-HT、NA和DA再攝取阻斷劑，甾族植物浸出液(例如P57)，NPY1或5拮抗劑，MC4激動(dòng)劑，CCKA激動(dòng)劑，MCH拮抗劑(例如SNAP 7941)，H3受體拮抗劑，H1激動(dòng)劑，CRF激動(dòng)劑，甘丙肽拮抗劑，解偶聯(lián)的蛋白，食欲拮抗劑，GLP-1激動(dòng)劑，IL-6激動(dòng)劑，α-MSH激動(dòng)劑，AGRP拮抗劑，5-HT1B激動(dòng)劑，POMC拮抗劑，NN2211，胰高血糖素樣肽的抑制劑-4激動(dòng)劑和CB-1反向激動(dòng)劑或拮抗劑。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是式I化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的目的是根據(jù)式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰病繼發(fā)性的糖尿病、與類固醇使用有關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、尿崩癥、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選的目的是根據(jù)式I的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的糖尿病(DM)、I型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病(IDDM))、II型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM))、胰病繼發(fā)性的糖尿病、與類固醇使用有關(guān)的糖尿病、III型糖尿病(營養(yǎng)不良相關(guān)的糖尿病)、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是根據(jù)式I的化合物在制備用于治療性功能障礙的藥物中的用途。
本發(fā)明另一目的是提供一種藥物組合物，其含有式I化合物，治療惰性載體，以及進(jìn)一步含有治療有效量的脂肪酶抑制劑，并且尤其是，其中脂肪酶抑制劑是奧利司他。
可考慮的其它組合為包含與CB-1反向激動(dòng)劑/拮抗劑組合的西布曲明。
本發(fā)明的另一優(yōu)選目的是提供一種治療和/或預(yù)防其中降低血糖濃度是有益的哺乳動(dòng)物疾病的方法，該方法包括給藥治療有效量的式I化合物。特別優(yōu)選的是這樣的方法，其中所述疾病是涉及升高的血漿血糖的疾病。
式(I)化合物可以用于治療(包括預(yù)防性的治療)與5-HT2受體功能有關(guān)的疾病。該化合物可以用作受體激動(dòng)劑或拮抗劑。優(yōu)選地，該化合物可以用于治療(包括預(yù)防性的治療)與5-HT2B和/或5-HT2C受體功能有關(guān)的疾病。優(yōu)選地，該化合物可以用于治療(包括預(yù)防性的治療)其中需要5-HT2C受體激動(dòng)劑的疾病。
本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案是式I化合物的制備方法，該方法包括以下反應(yīng)中的一種 a)在例如氫氧化鈉水溶液的堿和乙醇胺-O-硫酸鹽的存在下，根據(jù)式(B2)的化合物的反應(yīng)以獲得根據(jù)式(I)的化合物
b)在化合物(M2)存在下，特別是在銅鹽例如氯化銅(I)的存在下，具體在四氫呋喃中，化合物(M3)的反應(yīng)，以形成化合物(M4)，該化合物通過解離保護(hù)基，優(yōu)選三苯甲基保護(hù)基，轉(zhuǎn)變成式I化合物。

PG表示保護(hù)基 Tf表示三氟甲磺?；? 本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是以下的中間體 (R)-2-(3-溴-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(3-溴-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(2，5-二氟-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (S)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲?；?-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 三氟-甲磺酸4-三苯甲基-嗎啉-2-基甲酯 (R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(4-甲氧基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(4-甲氧基-3-碘芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 (R)-2-(3-乙烯基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 N-芐基-(R)-2-(3-氯-4-氟-芐基)-嗎啉 可以進(jìn)行上述方法以獲得游離堿和酸加成鹽形式的本發(fā)明化合物。如果以酸加成鹽形式獲得本發(fā)明化合物，則可通過堿化酸加成鹽溶液獲得游離堿。相反，如果該方法的產(chǎn)物是游離堿，則可以根據(jù)由堿性化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過將游離堿溶解在合適的有機(jī)溶劑中并且用酸處理溶液，獲得酸加成鹽，特別是藥用酸加成鹽。
本發(fā)明的組合物可以按常規(guī)的方式，用一種或多種藥用載體配制成制劑。因而本發(fā)明的活性化合物可以配制成口服，頰含，鼻內(nèi)，腸胃外(例如靜脈內(nèi)，肌內(nèi)或皮下)，經(jīng)皮或直腸給藥，或以適合于吸入或吹入給藥的形式。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物可以采用例如，片劑或膠囊的形式，它們通過常規(guī)手段用藥用賦形劑如粘合劑(例如預(yù)明膠化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖，微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂，滑石或二氧化硅)；崩解劑(例如馬鈴薯淀粉或淀粉乙醇酸鈉)；或潤濕劑(例如十二烷基硫酸鈉)制備。片劑可以通過本領(lǐng)域已知的方法包衣。用于口服給藥的液體制劑可以采用例如溶液，糖漿或混懸液的形式，或者它們以在使用前與水或其它合適的載體配構(gòu)的干產(chǎn)品存在。這類液體制劑可以通過常規(guī)方式與藥用添加劑如混懸劑(例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素或氫化的可食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水載體(例如杏仁油，油狀酯或乙基醇)；和防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲基或丙基酯，或山梨酸)制備。
對(duì)于頰含給藥，組合物可以采用由常規(guī)方式配制的片劑或錠劑的形式。
本發(fā)明的活性化合物可被配制用于通過注射，包括用常規(guī)導(dǎo)管插入技術(shù)或輸注的腸胃外給藥。用于注射的制劑可以以單位劑量形式，例如安瓿或加入有防腐劑的多劑量容器中存在。組合物可以采用混懸液，溶液或在油或水載體中的乳液的形式，并可含有配制劑如混懸劑，穩(wěn)定劑和/或分散劑。
備選地，活性成分可以為在使用前與合適的載體例如無菌的無熱源水重構(gòu)的粉末形式。
本發(fā)明的活性化合物也可以配制成直腸組合物如栓劑，或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可脂或其它甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)給藥或吸入給藥，本發(fā)明的活性化合物以溶液或混懸液的形式從泵式噴霧容器由患者擠壓或泵壓而方便地傳送，或者作為氣霧劑從加壓的容器或噴霧器用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合適的氣體傳送。在加壓的氣霧劑的情況下，劑量單位可以通過安裝一個(gè)輸送計(jì)量閥來確定。加壓的容器或噴霧器可以裝有活性化合物的溶液或混懸液。用于吸入或噴射的膠囊和藥盒(例如由明膠制造的)可以配制成含有本發(fā)明化合物和合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于為普通的成人口服，腸胃外或頰內(nèi)給藥以治療上述病癥(例如肥胖癥)的本發(fā)明活性化合物的推薦劑量是每單位劑量0.1至500mg活性成分，可以每天給藥例如1至4次。
本發(fā)明現(xiàn)在將參考下列實(shí)施例詳細(xì)描述。應(yīng)該理解，本發(fā)明僅僅是以舉例的方式描述，在不偏離本發(fā)明范圍的情況下可以進(jìn)行細(xì)節(jié)的改進(jìn)。
檢測(cè)程序 1.與5-羥色胺受體結(jié)合 通過標(biāo)準(zhǔn)方法在體外測(cè)定式(I)化合物與5-羥色胺受體的結(jié)合。該制劑根據(jù)后面給出的檢測(cè)進(jìn)行研究。
方法(a)用于與5-HT2C受體結(jié)合，5-HT2C受體用[3H]-5-HT放射標(biāo)記。
化合物與在CHO細(xì)胞系中的5-HT2C受體的親和力根據(jù)D.Hoyer，G.Engel和H.O.Kalkman，European J.Pharmacol.，1985，118，13-23的程序測(cè)定。
方法(b)用于與5-HT2B受體結(jié)合，5-HT2B受體用[3H]-5-HT放射標(biāo)記?；衔锱c在CHO細(xì)胞系中人5-HT2B受體的親和力根據(jù)K.Schmuck，C.Ullmer，P.Engels和H.Lubbert，F(xiàn)EBS Lett.，1994，342，85-90的程序測(cè)定。
方法(c)用于與5-HT2A受體結(jié)合，5-HT2A受體用[125I]-DOI放射標(biāo)記?；衔锱c在CHO細(xì)胞系中5-HT2A受體的親和力根據(jù)D.J.McKenna和S.J.Peroutka，J.Neurosci.，1989，9，3482-90的程序測(cè)定。
所測(cè)定的實(shí)施例的化合物的活性示于表1中。
表1
如上所述的優(yōu)選式I化合物的Ki(2C)值低于10000nM；特別優(yōu)選化合物的Ki(2C)值低于1000nM；尤其優(yōu)選化合物的Ki(2C)值低于100nM。最優(yōu)選化合物的Ki(2C)值低于30nM。
2.功能活性 式(I)化合物的功能活性用熒光計(jì)成像板計(jì)數(shù)器(FLIPR)分析。表達(dá)人5-HT2C或5-HT2A受體的CHO細(xì)胞系被計(jì)數(shù)并在試驗(yàn)的前一天平鋪到標(biāo)準(zhǔn)的96孔微滴板上給出一鋪滿的單層。該細(xì)胞然后用鈣敏染料Fluo-3-AM進(jìn)行染料加載。未摻入的染料用自動(dòng)細(xì)胞洗滌器除去，留下總體積100μl/孔試驗(yàn)緩沖液(含有20mM Hepes和2.5mM probenecid的Hanks平衡鹽溶液)。在熒光測(cè)量期間，藥物(溶于50μl試驗(yàn)緩沖液)以70μl/秒的速率被加入FLIPR 96孔板的各孔。以1秒的間隔進(jìn)行測(cè)量，測(cè)出最大熒光信號(hào)(在藥物加入后大約10-15秒)并與由10μM 5-HT(定義為100％)產(chǎn)生的響應(yīng)對(duì)比，被表示為響應(yīng)百分?jǐn)?shù)(相對(duì)效力)。劑量響應(yīng)曲線用Graphpad Prism(Graph Software Inc.)作圖。
表2
式(I)化合物對(duì)于人5-HT2C受體的活性在10,000至0.01nM范圍內(nèi)。
如上所述的優(yōu)選式I化合物對(duì)于人5-HT2C受體的活性低于10000nM；特別優(yōu)選的化合物低于1000nM；尤其優(yōu)選的化合物低于100nM。最優(yōu)選的化合物對(duì)于人5-HT2C受體的活性低于30nM。
3.進(jìn)食行為調(diào)節(jié) 通過記錄被剝奪食物的動(dòng)物的食物消耗檢測(cè)它們調(diào)節(jié)進(jìn)食行為的能力，式(I)化合物的體內(nèi)活性評(píng)價(jià)。
訓(xùn)練大鼠每天有2h的接近食物時(shí)間，并且剝奪食物22h。當(dāng)它們?cè)诖藭r(shí)間表下訓(xùn)練時(shí)，每天在2h食物攝取期間攝取的食物量天天一致。
為了測(cè)試5-HT2C受體激動(dòng)劑降低食物攝取的能力，將8只動(dòng)物用于交叉研究。將大鼠分開裝在樹脂玻璃盒中，盒子的地板上有格柵，籠子地板下面放置一張紙用以收集任何溢出物。將裝有預(yù)先稱重量的食物的食物分配器(becher)給它們2h。在進(jìn)食期間的末尾，大鼠返回它們的籠舍。每只大鼠在開始試驗(yàn)前稱重并且記錄在這2h進(jìn)食期間消耗的食物量。在2h進(jìn)食期間之前60min口服給藥不同劑量的測(cè)試化合物和載體。實(shí)驗(yàn)中采用西布曲明作為陽性對(duì)照。
采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，隨后是posthoc test StudentNeumann-Keuls。與鹽水處理的大鼠相比，*P＜0.05。
最小有效劑量(m.e.d.)定義為產(chǎn)生具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的進(jìn)食減少的最低劑量。所選的特別優(yōu)選的式I化合物的最小有效劑量為30mg/kg p.o.以下。
實(shí)施例 實(shí)施例1 (R)-2-(5-溴-2-羥基芐基)嗎啉 使用鹽酸(4M，甲醇溶液)對(duì)N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羥基芐基)嗎啉脫保護(hù)，得到實(shí)施例1的嗎啉，為灰白色固體(51mg，100％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)100％@0.94min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[M-H]-270/272。
中間體 a)N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羥基芐基)嗎啉 和 b)N-Boc-(R)-2-(3，5-二溴-2-羥基芐基)嗎啉 將N-溴琥珀酰亞胺(67mg，0.375mmol)加入到環(huán)境溫度下的中間體(c)，N-Boc-(R)-2-(2-羥基芐基)嗎啉，(100mg，0.341mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)溶液中并且攪拌混合物23hr。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，分離有機(jī)相并且進(jìn)一步用水洗滌(×3)，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用色譜法純化(硅膠10％乙酸乙酯/異己烷)，得到N-BOC保護(hù)的一溴化物中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羥基芐基)嗎啉，為白色固體(70mg，55％產(chǎn)率)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96％@5.29min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[M-H]+370/372。
以及N-BOC保護(hù)的二溴化物中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羥基芐基)嗎啉，為白色固體(72mg，45％產(chǎn)率)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)94％@6.55min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[M-H]+448/450/452。
c)N-BOC-(R)-2-(2-羥基芐基)嗎啉 向冷卻(冰浴)的(R)-2-(2-甲氧基芐基)嗎啉，中間體(d)(285mg，1.38mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷，3.04mL，3.04mmol)。將反應(yīng)混合物在19hrs內(nèi)攪拌到環(huán)境溫度，之后在冰浴中再次冷卻，并且與碳酸鉀水溶液(419mg，3.04mmol)一起攪拌30mins。在溫?zé)岷?，將有機(jī)相分離并且濃縮。將殘余物置于二噁烷中并且加入到二碳酸二叔丁酯(331mg，1.52mmol)的水(10mL)溶液中，攪拌1hr。用乙酸乙酯萃取，分離并且干燥，得到棕色油狀物，將其用色譜法純化(硅膠10％乙酸乙酯/異己烷)，得到酚式中間體(c)，N-BOC-(R)-2-(2-羥基芐基)嗎啉，為白色固體(116mg，29％產(chǎn)率)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA2ml/min)99.1％@8.72min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[M-H]-292。
d)(R)-2-(2-甲氧基芐基)嗎啉 將粉末狀氫氧化鈉(7.2g，180mmol)溶解在水(15mL)中。讓溶液冷卻到環(huán)境溫度，之后通過滴液漏斗加入中間體(a)(R)-1-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙醇(6.0g，30.0mmol)的甲醇(20mL+2×5mL洗滌)溶液。在攪拌5mins后，在5mins內(nèi)分批加入2-氨基乙烷氫硫酸酯(16.9g，120mmol)，并且將反應(yīng)混合物加熱到40℃。2hrs后，加入甲苯(75mL)和粉末狀氫氧化鈉(7.2g，180mmol)，將反應(yīng)物加熱到65℃并且攪拌17hrs。將混合物冷卻，用水稀釋(300mL)并且用甲苯萃取(2×150mL)。將合并的有機(jī)物用水(緩慢分開獲得的乳狀液)和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(5.21g)。通過柱色譜(硅膠乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，79/20/1比率)純化，得到中間體(d)，(R)-2-(2-甲氧基芐基)嗎啉，為無色油狀物(6.04g，50％產(chǎn)率)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA2ml/min)89％@1.62min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+208。
e)(R)-1-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙醇 向-70℃的2-溴茴香醚(11.21g，59.93mmol)的無水四氫呋喃(Aldrichsure-seal，160mL)溶液中加入正丁基鋰(1.05eq.，新鮮打開的2.5M的己烷溶液，25.2mL，62.93mmol)。在于-70℃攪拌30mins后，加入BF3醚合物(9.36g，65.9mmol)。在-70℃再經(jīng)過30mins后，加入在四氫呋喃(50mL)中的(R)-表氯醇(5.55g，59.93mmol)。2hrs后，加入10％氯化銨水溶液(50mL)猝滅反應(yīng)混合物，接著溫?zé)岬江h(huán)境溫度。加入乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌有機(jī)相。干燥(Na2SO4)并且減壓濃縮，得到粗產(chǎn)物，為淺黃色半固體(9.88g)。通過硅膠色譜(5％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到中間體(e)，(R)-1-氯-3-(2-甲氧基苯基)-2-丙醇，為無色油狀物(6.04g，50％產(chǎn)率)。
δH(400MHz，CDCl3)7.24(1H，t，J 7.9Hz)，7.18(1H，d，J 7.7Hz)，6.94(1H，t，J 6.7Hz)，6.88(1H，d，J 8.1Hz)，4.14-4.07(1H，m)，3.84(3H，s)，3.57(1H，dd，J 11.0，4.5Hz)，3.50(1H，dd，J 11.0Hz，6.5Hz)，2.93(2H，d，J 6.6Hz)，2.61(1H，d，J 4.4Hz)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA2ml/min)93％@1.41min。
實(shí)施例2 (R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉 使用三氟乙酸(20％v/v的二氯甲烷溶液，總共1mL)將中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉(23mg，0.06mmol)脫保護(hù)，歷時(shí)2.5hrs。將反應(yīng)混合物倒在SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和二氯甲烷∶甲醇(1∶1 v/v，2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL×3)洗滌該柱，并且將氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例2的嗎啉，為白色固體(15mg，89％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.4％@1.12min。
質(zhì)譜[MH]+276。
中間體 a)N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉 將中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)嗎啉，(67mg，0.18mmol)溶解在含碳酸銫(0.240g，0.74mmol)的甲醇(1.5mL)中，并且在135℃微波加熱30mins，然后在130℃微波加熱20mins。
將該材料在水(4mL)和二氯甲烷(4mL)之間分配，搖晃并且通過PTFE分離器分離。然后將二氯甲烷溶液干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠，20％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉，為無色油狀物(26mg)。b)N-Boc-(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)嗎啉 將中間體(c)(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)嗎啉(2.14g，8.13mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中并且冷卻到0℃，然后在5分鐘內(nèi)加入二碳酸二叔丁酯(1.95g，8.95mmol)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?2hrs，真空濃縮并且通過柱色譜(硅膠；20％～30％乙酸乙酯/異己烷)純化殘余物，得到所需的中間體(b)，為無色油狀物(1.17g)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.8％@5.80min。
質(zhì)譜[MH]+ 364；[M-tertBuOCO+H]+264。
c)(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)嗎啉 將粉末狀氫氧化鈉(3.36g，84mmol)溶解在水(5.6mL)并且冷卻到室溫。將中間體(d)(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇(估計(jì)13mmol)以甲醇溶液的形式(總共13.3mL)加入，并且在室溫?cái)嚢杌旌衔?分鐘。一次性加入2-氨基乙烷氫硫酸酯(7.90g，56mmol)，并且將得到的混合物溫?zé)岬?0℃(浴溫)2hrs。加入甲苯(35mL)和氫氧化鈉(粉末狀，3.36g，84mmol)，并且在劇烈攪拌下將反應(yīng)物在65℃(浴溫)加熱18hrs。讓反應(yīng)物冷卻到室溫和倒入水(80mL)中，分離各層，并且用乙酸乙酯(40mL×2)萃取水層。將合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。殘余物通過柱色譜(硅膠；三乙胺/乙醇乙醇/乙酸乙酯，1/20/79比率)純化，得到所需的中間體(c)，(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)嗎啉，為黃色油狀物(2.34g)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)87.3％@1.43min。
質(zhì)譜[MH]+264 d)(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇 在氮?dú)鈿夥障?，?-溴-2-氟-三氟甲苯(3.16g，13mmol)以乙醚溶液形式(總共14mL)在5-10分鐘內(nèi)滴加到在乙醚(1mL)中的鎂屑(0.316g，13mmol)中。通過在溴化物加入過程中的加入速度控制，將反應(yīng)維持在溫和回流，然后讓其冷卻到室溫并且再攪拌1hr。一次性加入碘化銅(I)(206mg，1.08mmol)，并且將反應(yīng)混合物在10分鐘內(nèi)冷卻到0℃。將(R)-表氯醇(1.0g，10.8mmol)以乙醚溶液形式(總共14mL)在10分鐘內(nèi)加入，讓反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝夭⑶覕嚢?hrs。將氯化銨(飽和水溶液，10mL)和混合物倒入水(40mL)中并且用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。通過柱色譜(硅膠；5％乙酸乙酯/異己烷)，得到所需的中間體(d)，(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇，為淺黃色油狀物(3.75g)。
δH(400MHz，CDCl3)7.50-7.47(1H，br d，J 6.9Hz)，7.45-7.42(1H，m)，7.15(1H，dd，J 10.0，8.6Hz)，4.08-4.01(1H，m)，3.62(1H，dd，J 11.4，3.8Hz)，3.50(1H，dd，J 11.3，6.3Hz)，2.90(2H，ddd，J20.6，14.1，6.6Hz)，2.19(1H，d，J5.0Hz). LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)94.1％@3.28min。
實(shí)施例3 (R)-2-(2，5-二氟-4-甲氧基芐基)嗎啉 如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例3，但是使用(R)-1-氯-3-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-丙醇，中間體(a)，以獲得所需的實(shí)施例3的嗎啉，為淺黃色油狀物，(0.528g)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.4％@4.10min。
質(zhì)譜[MH]+244。
中間體 a)(R)-1-氯-3-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-丙醇 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序制備(R)-1-氯-3-(2，5-二氟-4-甲氧基苯基)-2-丙醇，但是由4-溴-3，5-二氟茴香醚和(R)-表氯醇開始，得到所需的中間體(a)。
實(shí)施例4 (R)-2-(3-溴-4-(2-甲基異噁唑基-4-基)甲氧基芐基)嗎啉 將中間體(a)(66mg，0.18mmol)溶解在丙酮(1.5mL)并且用碳酸鉀(49mg，0.36mmol)處理，加入4-溴甲基-2-甲基-異噁唑(70mg，0.53mmol)并且將得到的反應(yīng)物在55℃振蕩16hrs。將反應(yīng)物過濾并且在氮?dú)饬飨聺饪s。將粗的殘余物溶解在四氫呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加入聚合物承載的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二異丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。將反應(yīng)物振蕩24hrs，然后過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.5mL)并且在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加入到SCX-2柱(2g)上，并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮。殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需的實(shí)施例4的嗎啉，為無色油狀物(30mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.1％@1.20min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+367/369。
中間體 a)N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉 在氮?dú)鈿夥障?，于室溫向攪拌著的中間體(b)，N-BOC-(R)-2-(4-羥基芐基)嗎啉(1.0g，3.41mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(0.63g，3.58mmol)。將得到的溶液在室溫?cái)嚢?hrs，然后倒入水(50mL)中并且用乙酸乙酯(70mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將該物質(zhì)在硫酸鈉上濃縮并且通過柱色譜(硅膠；17％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的中間體(a)，N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，為白色固體(0.89g)。
b)N-BOC-(R)-2-(4-羥基芐基)嗎啉 向中間體(c)，N-Boc-(R)-2-(4-芐氧基芐基)嗎啉(4.92g，12.8mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入10％炭載鈀(1.3g，1.28mmol)，并且用氫氣沖洗燒瓶。將混合物在38℃攪拌16h，然后通過C鹽過濾并且濃縮，得到產(chǎn)物中間體(b)，N-BOC-(R)-2-(4-羥基芐基)嗎啉，為棕色油狀物(3.7g，99％). LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)95.4％@1.95min。
質(zhì)譜[M-H]-實(shí)測(cè)292。
c)N-Boc-(R)-2-(4-芐氧基芐基)嗎啉 向中間體(d)，(R)-2-(4-芐氧基芐基)嗎啉(4.97g，17.6mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4.4mL，19.3mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌16h，蒸發(fā)溶劑并且用異己烷研磨結(jié)晶的殘余油狀物。通過過濾分離產(chǎn)物中間體(c)，N-Boc-(R)-2-(4-芐氧基芐基)嗎啉，為淺黃色固體(4.92g，73％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.3％@6.64min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+384。
d)(R)-2-(4-芐氧基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例1，中間體(d)所述相同的方法，使用(R)-1-氯-3-(4-芐氧基苯基)-2-丙醇，中間體(e)(29.1g，105mmol)制備(R)-2-(4-芐氧基芐基)嗎啉。經(jīng)過色譜法(硅膠乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，79/20/1比率)，分離出中間體(d)，(R)-2-(4-芐氧基芐基)嗎啉，為淺黃色油狀物(4.48g，15％產(chǎn)率)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98.8％@1.78min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+284。
e)(R)-1-氯-3-(4-芐氧基苯基)-2-丙醇 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，使用(R)-表氯醇和芐基4-溴苯基醚(20.0g，76.0mmol)制備(R)-1-氯-3-(4-芐氧基苯基)-2-丙醇。通過色譜法(硅膠10％乙酸乙酯/異己烷)分離出中間體(e)，(R)-1-氯-3-(4-芐氧基苯基)-2-丙醇，為棕色固體(9.59g，44％產(chǎn)率)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)95.1％@4.62min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[M+H2O]+294。
實(shí)施例5 (R)-2-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基-芐基嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，使用4-溴-3-氟-6-甲基茴香醚和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-丙醇。以與實(shí)施例1，中間體(d)所述相同的程序使用得到的(R)-1-氯-3-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基苯基)-2-丙醇，獲得所需的實(shí)施例5的嗎啉，為黃色油狀物(0.91g，41％產(chǎn)率)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.6％@0.80min。
質(zhì)譜[MH]+253。
實(shí)施例6 (R)-2-(3-溴-4-芐氧基芐基)嗎啉 采用實(shí)施例1所述的程序?qū)⒅虚g體(a)N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-芐氧基芐基)嗎啉脫保護(hù)，獲得所需的實(shí)施例6，為橙色油狀物(0.18g，2步為38％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)96.1％@3.41min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+362/364。
中間體 a)N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-芐氧基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例1，中間體(d)所述相同的方法，使用實(shí)施例4，中間體(c)(0.563g，1.47mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(0.29g，1.62mol)制備N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-芐氧基芐基)嗎啉。
實(shí)施例7 (R)-2-(3-氯-4-(丁-2-烯-1-基氧基)芐基)嗎啉 將中間體(a)(53mg，0.16mmol)溶解在含巴豆醇(1∶1順式/反式，23mg，0.32mmol)的二氯甲烷(4mL)中，在室溫振蕩20mins，并且一次性加入偶氮二羧酸二異丙酯(65mg，0.32mmol)。加入二氯甲烷(6mL)以溶劑化該聚合物。將反應(yīng)混合物振蕩24hrs，然后過濾。向液體中加入聚合物承載的甲苯磺酰氯(0.18g，2.82mmol/g)和MP-碳酸酯(0.39g，2.62mmol/g)，并且將混合物振蕩6hrs。將反應(yīng)物過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀抡舭l(fā)。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(2g)上，并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需的嗎啉實(shí)施例7，為無色油狀物(12mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98％@1.89min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+282。
中間體 a)N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉 向?qū)嵤├?，中間體(b)，(0.669g，2.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.304g，2.28mmol)。將得到的溶液在室溫?cái)嚢?0hrs然后真空濃縮。將殘余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，并且用水(2×25mL)、鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。殘余物經(jīng)過柱色譜(硅膠洗脫液15％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到中間體17，為淺黃色油狀物(0.52g，100％產(chǎn)率)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)83％@3.7min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+304[M-tBu+H]+249。
實(shí)施例8 (R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的方法，但是使用5-溴-2-氟三氟甲苯和(R)-表氯醇，制備(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例8，但是使用(R)-1-氯-3-(4-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇以獲得所需的實(shí)施例8的嗎啉，為無色油狀物(0.7g，19％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)87.3％@1.43min。
質(zhì)譜[MH]+264。
實(shí)施例9 (R)-2-(3-溴-4-甲氧基芐基)嗎啉 向中間體(a)(0.26g，0.85mmol)的二甲基甲酰胺(10m)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.166，0.93mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌16h，然后在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相并且進(jìn)一步用水洗滌(×3)，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到粗產(chǎn)物，為棕色油狀物。殘余物(0.238g)直接用于下一反應(yīng)中。
在室溫2hrs內(nèi)將粗材料溶解在三氟乙酸(20％v/v的二氯甲烷溶液，8mL)中。將反應(yīng)混合物直接加入到SCX-2柱(5g)上，并且用二氯甲烷(3mL×2)和甲醇(3mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，用柱色譜(硅膠；三乙胺/乙醇/乙酸乙酯；1/20/79比率)將殘余物純化兩次，得到所需的實(shí)施例9的嗎啉，為無色油狀物(29mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)100％@0.88min。
質(zhì)譜[MH]+286/288. 中間體 a)N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基芐基)嗎啉 向冷卻到0℃的冷卻的(R)-2-(4-甲氧基芐基)嗎啉中間體(b)(0.262g，1.26mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(0.32mL，1.39mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌16h，蒸發(fā)溶劑，并且通過柱色譜(硅膠；12％乙酸乙酯/異己烷)純化殘余物油狀物，得到中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基芐基)嗎啉，為淺黃色油狀物(0.279g，0.91mmol)。
b)(R)-2-(4-甲氧基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，使用4-溴茴香醚和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙醇。采用如實(shí)施例1，中間體(d)所述的程序，由(R)-1-氯-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙醇制備中間體(b)，(R)-2-(4-甲氧基芐基)嗎啉。隨后通過柱色譜(硅膠乙酸乙酯/乙醇乙醇/三乙胺，79/20/1比率)純化，得到(R)-2-(4-甲氧基芐基)嗎啉，中間體(b)，為淺黃色油狀物(0.288g，2步產(chǎn)率為14％)。
實(shí)施例10 (R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉 將N-Boc-(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉，中間體(a)，溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，總共1.2mL)中，歷時(shí)3hrs。將反應(yīng)混合物倒在SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL×3)洗滌該柱，并且將氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例10的嗎啉，為黃色油狀物(17mg，85％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@1.59min。
質(zhì)譜[MH]+290. 中間體 a)N-Boc-(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉 將實(shí)施例2，中間體(b)(0.101g，0.28mmol)，溶解在含碳酸銫(360mg，1.11mmol)的乙醇(1.5mL)中，并且在145℃微波加熱40mins。然后將混合物在145℃微波加熱10mins。將該物質(zhì)在水(4mL)和二氯甲烷(4mL)之間分配，振蕩并且分離。然后將二氯甲烷溶干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物通過柱色譜(硅膠，15％～20％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉，為無色油狀物(30mg)，該中間體靜置時(shí)開始結(jié)晶。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.9％@6.14min。
質(zhì)譜[MH]+390. 實(shí)施例11 (R)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲基芐基)嗎啉 向0℃的氫化鈉(40mg，0.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液中加入環(huán)丙基甲醇(69mg，0.96mmol)，并且將得到的混合物攪拌5mins。一次性加入實(shí)施例2，中間體(b)(87mg，0.24mmol)，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?。將反?yīng)物攪拌24hrs，然后溫?zé)岬?5℃，歷時(shí)24hrs。將反應(yīng)物冷卻到室溫并且倒入水(10ml)中。將懸浮液用乙酸乙酯(5mL×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(5mL×2)和鹽水(5mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物通過柱色譜(硅膠；15％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物，為無色油狀物(35mg)，并且直接用于下一反應(yīng)。使用TFA，二氯甲烷(1∶4，1.3mL)在6hrs內(nèi)將殘余物脫保護(hù)，倒在SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL×3)洗滌該柱，并且將氨水洗滌液真空濃縮，得到膠質(zhì)(16mg)。將該物質(zhì)通過制備型HPLC純化，得到所需的嗎啉，實(shí)施例11(4mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98.3％@2.01min。
質(zhì)譜[MH]+316. 實(shí)施例12 (R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，使用4-溴-2-甲基茴香醚和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-丙醇。采用與實(shí)施例1，中間體(d)所述相同的程序，使用(R)-1-氯-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-2-丙醇制備實(shí)施例12。接著用柱色譜(硅膠乙酸乙酯/乙醇/三乙胺，79/20/1比率)純化，得到實(shí)施例12的嗎啉，為淺黃色油狀物(0.134g，14％產(chǎn)率)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97％@2.75min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+222. 實(shí)施例13 (R)-2-(2-氟-5-三氟甲基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的方法，但是使用3-溴-4-氟三氟甲苯、鎂屑、碘化銅(I)和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-2-丙醇。
如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例13，但是使用(R)-1-氯-3-(2-氟-5-三氟甲基苯基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例13的嗎啉，為無色液體(155mg，16％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)83.4％@1.31min。
質(zhì)譜[MH]+264。
實(shí)施例14 (R)-2-(3-三氟甲基)芐基嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但是使用3-溴三氟甲苯和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙醇。
采用與實(shí)施例1，中間體(d)所述相同的程序，使用(R)-1-氯-3-(3-三氟甲基苯基)-2-丙醇制備實(shí)施例14。將殘余物通過柱色譜(硅膠1％三乙胺/20％甲醇/乙酸乙酯)純化，得到所需的實(shí)施例14的嗎啉(0.21g，0.86mmol，2步為23％)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.1％@5.39min 質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+246. 實(shí)施例15 (R)-2-(3-溴芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但是由1，3-二溴苯和(R)-表氯醇制備1-氯-3-(3-溴苯基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例15，但是使用1-氯-3-(3-溴苯基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例15的嗎啉，為淺黃色油狀物(0.528g，12％產(chǎn)率)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.4％@4.10min。
質(zhì)譜[MH]+256/258. 實(shí)施例16 (R)-2-(3-氯芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由3-溴-氯苯和(R)-表氯醇制備1-氯-3-(3-氯苯基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例16，但是使用1-氯-3-(3-氯苯基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例16的嗎啉，為無色油狀物(35mg)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.1％@3.48min。
質(zhì)譜[MH]+212. 實(shí)施例17 (R)-2-(3-(1-甲氧基乙基)-4-甲氧基芐基)嗎啉 將硼氫化鈉(22mg，0.59mmol)加入到中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(3-乙?；?4-甲氧基芐基)嗎啉(103mg，0.30mmol)的乙醇(10mL)溶液中。將混合物攪拌17h，濃縮，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到粗產(chǎn)物，為無色油狀物。使用在甲醇(10mL)中的鹽酸(4M的二噁烷溶液，0.75mL，3.0mmol)進(jìn)行N-Boc脫保護(hù)，接著使用SCX-2過濾筒純化，用甲醇-氨水洗脫，得到實(shí)施例17，為無色油狀物(67mg，84％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)95.1％@0.67min。
質(zhì)譜[MH]+266. 中間體 a)N-Boc-(R)-2-(3-乙酰基-4-甲氧基芐基)嗎啉 將四(三苯膦)鈀(0)(61mg，0.053mmol)加入到中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基芐基)嗎啉(229mg，0.529mmol)、碳酸鉀(146mg，1.058mmol)、四乙基氯化銨(88mg，0.529mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(0.179mL，0.529mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，并且加熱到90℃，歷時(shí)18h。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，并且將該液體在乙酸乙酯和水分配。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到粗產(chǎn)物，將其用硅膠色譜(硅膠10％乙酸乙酯∶二氯甲烷)純化，得到粗制的物質(zhì)(a)，N-Boc-(R)-2-(3-乙?；?4-甲氧基芐基)嗎啉，為棕色油狀物(248mg)，該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化地使用。
b)N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基芐基)嗎啉 將碘(1.04g，4.1mmol)加入到環(huán)境溫度下的實(shí)施例9，中間體(a)(1.05g，3.42mmol)和亞硝酸銀(0.79g，5.13mmol)的甲醇(30mL)溶液中，并且將混合物振蕩19hr。將混合物在乙酸乙酯和水之間分配，將有機(jī)相分離，進(jìn)一步用水(×3)洗滌，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基芐基)嗎啉(1.44g，97％)。將殘余物直接用于隨后的反應(yīng)。
實(shí)施例18 (R)-2-(3，4-二氯芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由3，4-二氯溴苯和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙醇。
如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例18，但是使用(R)-1-氯-3-(3，4-二氯苯基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例18的嗎啉，為淺黃色油狀物(602mg，24％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)93.7％@1.44min。
質(zhì)譜[MH]+246. 實(shí)施例19 (R)-2-(3-溴-4-(丙-2-烯-1-基氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)(70mg，0.19mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸鉀(78mg，0.56mmol)處理并且加入烯丙基溴(68mg，1.86mmol)。將得到的反應(yīng)物在55℃振蕩16hrs。將反應(yīng)物過濾并且在氮?dú)饬飨聺饪s。將粗的殘余物溶解在含聚合物承載的二苯膦(0.5g)的四氫呋喃(8mL)中并且振蕩4hrs。然后過濾反應(yīng)物并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.5mL)并且在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加入SCX-2柱(2g)到并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例19的嗎啉，為無色油狀物(35mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.4％@0.86min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+312/314. 實(shí)施例20 (R)-2-(3-氯-4-(2-甲基異噁唑基-4-基甲氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例7，中間體(a)(52mg，0.16mmol)，溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸鉀(44mg，0.32mmol)和4-溴甲基-2-甲基異噁唑(55uL，0.47mmol)。然后將反應(yīng)物加熱到55℃并且在該溫度振蕩16hrs。將反應(yīng)混合物過濾，用丙酮(1mL×2)洗滌并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀抡舭l(fā)該液體。將殘余物溶解在四氫呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加入聚合物承載的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二異丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。將反應(yīng)物振蕩24hrs，然后過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，并且在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加入到SCX-2柱(2g)并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例20的嗎啉，為無色油狀物(19mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.8％@1.03min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+324. 實(shí)施例21 (R)-2-(3-氯-4-(丙-2-烯-1-基氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例7，中間體(a)(52mg，0.16mmol)，溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸鉀(44mg，0.32mmol)和烯丙基溴(33uL，0.38mmol)。然后將反應(yīng)物加熱到55℃并且在該溫度振蕩16hrs。將反應(yīng)混合物過濾，用丙酮(1mL×2)洗滌，并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀抡舭l(fā)液體。將殘余物溶解在四氫呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加入聚合物承載的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二異丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。將反應(yīng)物振蕩24hrs，然后過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中并且在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加入到SCX-2柱(2g)并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例21的嗎啉，為無色油狀物(15mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.6％@1.27min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+268. 實(shí)施例22 (R)-2-(3-溴-4-乙氧基芐基)嗎啉 向中間體(a)，N-BOC-(R)-2-(4-乙氧基芐基)嗎啉(0.205g，0.639mmol)的二甲基甲酰胺(15mL)溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.125g，0.703mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度攪拌16h，然后在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，進(jìn)一步用水(×3)洗滌，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到粗產(chǎn)物，為棕色油狀物。脫保護(hù)(20％三氟乙酸的二氯甲烷溶液)，得到實(shí)施例22的嗎啉，為黃色油狀物(91mg，80％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)96.7％@1.25min。
質(zhì)譜[MH]+300/302. 中間體 a)N-BOC-(R)-2-(4-乙氧基芐基)嗎啉 向?qū)嵤├?，中間體(b)(0.3g，1.02mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入碳酸鉀(0.283g，2.05mmol)和碘乙烷(0.164mL，2.05mmol)。將混合物在環(huán)境溫度攪拌16h。然后將反應(yīng)物加熱到60℃，再次加熱16h，然后在乙醚和水之間分配。將有機(jī)相用水洗滌，干燥并且濃縮，得到油狀物，將其用色譜法純化(硅膠10％乙酸乙酯/異己烷)，得到中間體(a)，N-BOC-(R)-2-(4-乙氧基芐基)嗎啉，為淺黃色油狀物(0.205g，63％產(chǎn)率)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@4.77min 質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+322. 實(shí)施例23 (R)-2-(3-溴-4-環(huán)丙基氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)(70mg，0.19mmo)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸鉀(78mg，0.56mmol)處理并且加入溴甲基環(huán)丙烷(76mg，0.56mmol)，將得到的反應(yīng)物在55℃振蕩16hrs。過濾反應(yīng)物并且在氮?dú)饬飨聺饪s。將粗的殘余物溶解在含有聚合物承載的二苯膦(0.5g)的四氫呋喃(8mL)中并且振蕩4hrs。然后過濾反應(yīng)物并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.5mL)中并且在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加入到SCX-2柱(2g)并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例23的嗎啉，為無色油狀物(19mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.1％@1.84min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+326/328. 實(shí)施例24 (R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基芐基)-嗎啉 將四(三苯膦)鈀(0)(31mg，0.027mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基芐基)嗎啉，實(shí)施例17，中間體(b)，(115mg，0.266mmol)、碳酸鉀(74mg，0.532mmol)、四乙基氯化銨(44mg，0.266mmol)和三丁基乙烯基錫烷(0.077mL，0.266mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，并且加熱到90℃，歷時(shí)2h。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，并且將液體在乙酸乙酯和水之間分配。分離有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并且濃縮，殘余物用硅膠色譜純化，得到N-Boc保護(hù)的物質(zhì)，該物質(zhì)使用二噁烷-甲醇中的鹽酸脫保護(hù)并且用HPLC純化，得到實(shí)施例24，為無色油狀物(4mg，6.5％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.3％@1.0min。
質(zhì)譜[MH]+234. 實(shí)施例25 (R)-2-(3-羥基亞氨基-4-甲氧基芐基)嗎啉 將中間體(a)N-BOC-(R)-2-(3-羥基亞氨基-4-甲氧基芐基)嗎啉(85mg，0.24mmol)溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，總共5mL)中并且在室溫?cái)嚢?hrs。將反應(yīng)混合物直接加入到SCX-2柱(1g)并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到粗產(chǎn)物，為黃色固體(38mg)。將該粗制的物質(zhì)用HPLC純化，得到所需的實(shí)施例25的嗎啉，為白色粉末(12mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)100％@1.84min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+251. 中間體 a)N-BOC-(R)-2-(3-羥基亞氨基-4-甲氧基芐基)嗎啉 在氮?dú)鈿夥障禄虚g體(b)N-BOC-(R)-2-(3-甲酰基-4-羥基芐基)嗎啉(0.192g，0.06mmol)溶解在含碳酸鉀(0.165g，1.19mmol)的無水丙酮(5mL)中，并且一次性加入碘甲烷(0.074mL，1.19mmol)。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?8hrs然后真空濃縮。將殘余物溶解在水(10mL)中，用乙醚(10mL)萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將橙色油狀物用柱色譜(硅膠；35％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物，為黃色油狀物(0.157g，78％)。將該物質(zhì)直接用于下一步驟。將N-BOC-(R)-2-(3-甲?；?4-甲氧基芐基)嗎啉(0.157g，0.468mmol)溶解在乙醇(5mL)中并且在室溫加入到鹽酸羥胺(42mg，0.61mmol)和乙酸鈉(88mg，1.08mmol)的乙醇(5mL)溶液中。將得到的混合物在室溫?cái)嚢?8hrs然后在80℃加熱72hrs。將反應(yīng)混合物用水稀釋(40mL)并且用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(10mL)，干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮，得到所需的中間體(a)，N-BOC-(R)-2-(3-羥基亞氨基-4-甲氧基芐基)嗎啉，為黃色油狀物(85mg)。
LC(20％至50％梯度，220nmXTERRA 2ml/min)91.3％@2.86min。
質(zhì)譜[MH]+351. b)N-BOC-(R)-2-(3-甲酰基-4-羥基芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(b)(0.648g，2.21mmol)，溶解在乙腈(20mL)中，并且一次性加入氯化鎂(0.316g，3.32mmol)、三乙胺(1.16mL，8.29mmol)和多聚甲醛(0.448g，14.9mmol)。然后將反應(yīng)混合物在90℃加熱24hrs。讓反應(yīng)物冷卻，倒入鹽酸(5％v/v水溶液)中并且用乙醚(40mL)萃取。有機(jī)層用水(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠；15％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的醛N-BOC-(R)-2-(3-甲?；?4-羥基芐基)嗎啉，中間體(b)，為淺黃色油狀物(0.239g，34％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.8％@3.00min。
質(zhì)譜[M-H]-320. 實(shí)施例26 (R)-2-(3-(2-苯氧基乙氧基甲基)芐基)嗎啉 采用實(shí)施例97所述的程序，將N-Boc-(R)-2-(3-(羥甲基)芐基)嗎啉(實(shí)施例95，中間體(b))與NaH和β-溴苯乙醚反應(yīng)。然后使用TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液)將該物質(zhì)脫保護(hù)，得到所需的實(shí)施例26的嗎啉，為無色油狀物(60mg，98％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)92.4％@2.23min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+328. 實(shí)施例27 (R)-2-(3-氯-4-環(huán)丙基甲氧基芐基)嗎啉 在氮?dú)鈿夥障?，將氫化鈉(50mg，1.25mmol)用異己烷洗滌兩次，然后懸浮在無水N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，并且冷卻到0℃。然后加入環(huán)丙基甲醇(90mg，1.25mmol)。當(dāng)起泡結(jié)束后，加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液形式的中間體(a)，N-芐基-(R)-2-(3-氯-4-氟芐基)嗎啉(0.10g，0.31mmol)。然后將反應(yīng)物溫?zé)岬?00℃(浴溫)6hrs，然后冷卻到室溫。將混合物倒入水(25mL)中并且用乙酸乙酯(25mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水(10mL×2)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠；20％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到殘余物，然后將該殘余物以二氯甲烷溶液的形式加到SCX-2柱(10g)上，用二氯甲烷(6mL×2)和甲醇(6mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×6mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的產(chǎn)物，為無色油狀物(85mg)。然后將N-芐基-(R)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-氯芐基)嗎啉(82mg，0.22mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并且與1-氯-乙基-氯甲酸酯(94mg，0.66mmol)反應(yīng)，且在85℃加熱3hrs。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮。將殘余物溶解在甲醇(7mL)中并且在75℃加熱2.5hrs。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮。將粗的殘余物溶解在二氯甲烷(1mL)中，然后將溶液倒在SCX-2柱(2g)上，用二氯甲烷(2ml×2)和甲醇(2mL×2)洗脫。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL，×2)洗滌該柱。將氨水洗滌液真空濃縮。將粗的殘余物用制備型手性HPLC純化，得到所需的實(shí)施例27的嗎啉，為黃色油狀物(10mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.5％@1.67min。
質(zhì)譜[MH]+282. 中間體 a)N-芐基-(R)-2-(3-氯-4-氟芐基)嗎啉 采用如實(shí)施例2，中間體(d)所述的程序，但是由5-溴-2-氟-氯苯和(R)-表氯醇開始，制備1-氯-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-丙醇。進(jìn)而，采用實(shí)施例1，中間體(d)所述的程序，但是使用1-氯-3-(3-氯-4-氟苯基)-2-丙醇制備3-氯-4-氟芐基嗎啉。
將3-氯-4-氟芐基嗎啉(4.25mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后用苯甲醛(0.531g，5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.06g，5mmol)處理。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?8hrs，然后用碳酸氫鈉(飽和水溶液，50mL)稀釋，振蕩和分層。然后用二氯甲烷(30mL)萃取水層，將合并的有機(jī)層用鹽水(30mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾。在室溫將該溶液與聚合物承載的三羥甲基氨基甲烷(1.0g，4.61mmol/g)攪拌1hr。將混合物過濾，用二氯甲烷(10mL×2)洗滌，并且將合并的洗滌液真空濃縮，得到所需的中間體26，N-芐基-(R)-2-(3-氯-4-氟芐基)嗎啉。
LC(5％IPA/95％己烷等度220nm ChiralPak AD柱1ml/min)94.33％@5.28min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+320. 實(shí)施例28 (R)-2-(3-氯-4-乙氧基芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例7，中間體(a)(52mg，0.16mmol)，溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸鉀(44mg，0.32mmol)和碘乙烷(38uL，0.47mmol)。然后將反應(yīng)物加熱到55℃并且在該溫度振蕩16hrs。將反應(yīng)混合物過濾，用丙酮(1mL×2)洗滌并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀抡舭l(fā)液體。將殘余物溶解在四氫呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加入聚合物承載的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)、MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二異丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。將反應(yīng)物振蕩24hrs，然后過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加入到SCX-2柱(2g)并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，然后通過制備型HPLC純化殘余物，得到所需的實(shí)施例28的嗎啉，為無色油狀物(17mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)96.4％@1.06min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+257. 實(shí)施例29 (R)-2-(2-羥基芐基)嗎啉 在室溫下，將實(shí)施例1，中間體(c)，在18hrs內(nèi)在2％三氟乙酸的二氯甲烷(15mL)溶液中脫保護(hù)，得到實(shí)施例29的嗎啉，為無色液體(9mg，12％)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.2％@0.97min。
質(zhì)譜[MH]+194 實(shí)施例30 (R)-2-(4-氯-3-甲基-芐基)-嗎啉 類似于實(shí)施例83合成標(biāo)題化合物，由(R)-1-氯-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙-2-醇，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(13％)。
MS(ISP)226.2(M+H+) 中間體 (R)-1-氯-3-(4-氯-3-甲基-苯基)-丙-2-醇 將1.0g(4.9mmol)5-溴-2-氯甲苯在10mL甲苯中的溶液冷卻到-70℃，并且滴加3.6mL(5.4mmol；1.5M的甲苯溶液)叔丁基鋰進(jìn)行處理。在30min.后，加入0.42mL(5.3mmol)(R)-(-)-表氯醇，然后讓溫度升到0℃。1h后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用10％碳酸氫鈉水溶液然后用鹽水萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，將殘余物用硅膠柱色譜純化，其中以正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(44.8％)。
MS(EI)217.9，219.9(M) 實(shí)施例31 (R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙基)芐基)嗎啉 將中間體(a)N-Boc-(R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)-芐基)嗎啉(43mg)溶解在含鈀(10％w/w炭載鈀，5mg)的乙醇(10mL)中，并且在氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?.5hrs。將反應(yīng)混合物過濾并且真空濃縮。在室溫將殘余物(39mg)在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，1.25mL)中攪拌4hrs。將反應(yīng)物倒在SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例31的嗎啉，為黃色油狀物(23.5mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.0％@0.83min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+283. 中間體 a)N-Boc-(R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)-芐基)嗎啉 將中間體(b)N-Boc-(R)-2-(3-溴芐基)嗎啉(103mg，0.29mmol)溶解在含乙酸鈀(3.2mg，14umol)、三(鄰甲苯基)膦(8.8mg，29umol)、4-乙烯基吡啶(61mg，0.58mmol)和三乙胺(58mg，0.58mmol)的CH3CN(2mL)中。然后將反應(yīng)物在140℃微波加熱5分鐘。將反應(yīng)物冷卻到室溫，在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配并且分離。將有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。殘余物用柱色譜(硅膠；20-30％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(3-(2-(4-吡啶基)乙烯基)-芐基)嗎啉為無色膠質(zhì)(63mg，57％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)98.0％@7.69min。
質(zhì)譜[MH]+381 b)N-Boc-(R)-2-(3-溴芐基)嗎啉 將實(shí)施例15(0.502g，1.95mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)酯，冷卻到0℃并且一次性加入二碳酸二叔丁酯(0.49mL，2.15mmol)。將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?2hrs。然后將反應(yīng)物真空濃縮并且用柱色譜(硅膠；10％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(3-溴芐基)嗎啉，為無色油狀物(0.58g，83％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.4％@5.62min。
質(zhì)譜[MH]+356/358. 實(shí)施例32 (R)-2-(4-(嗎啉-2-基)甲基-3-溴)苯氧基-乙腈 將N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)(60mg，0.16mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸鉀(45mg，0.32mmol)處理，并且加入2-溴乙腈(27uL，0.39mmol)，將得到的反應(yīng)物在55℃振蕩16hrs。將反應(yīng)物過濾并且在氮?dú)饬飨聺饪s。將粗的殘余物溶解在含聚合物承載的二苯膦(0.5g)的四氫呋喃(8mL)中并且振蕩7hrs。然后過濾反應(yīng)物并且真空濃縮。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，并且在室溫振蕩4hrs。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需的實(shí)施例32的嗎啉，為無色膠質(zhì)(10mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)74％@0.80min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+311/313. 實(shí)施例33 (R)-2-(3-甲基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由3-溴-甲苯和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(3-甲基苯基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例33，但是使用(R)-1-氯-3-(3-甲基苯基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例33的嗎啉，為無色油狀物(0.54g，37.5％)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)95.4％@2.16min。
質(zhì)譜[MH]+192. 實(shí)施例34 (R)-2-(2-二氟甲氧基芐基)嗎啉 使用鹽酸(4M，甲醇溶液)將中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(2-二氟甲氧基芐基)嗎啉脫保護(hù)，得到實(shí)施例34的嗎啉，為無色油狀物(37mg，65％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.6％@0.71min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+244 中間體 a)N-Boc-(R)-2-(2-二氟甲氧基芐基)嗎啉 向粉末狀KOH(450mg，8.02mmol)的IPA(7ml)溶液中滴加實(shí)施例1，中間體(c)，(392mg，1.336mmol)在IPA-乙醇(1∶1比率，10ml)中的溶液。將溶液在24℃攪拌30mins，然后冷卻到-14℃，同時(shí)使二氟一氯甲烷氣體通過該溶液20mins。繼續(xù)攪拌30mins，之后升溫到24℃，歷時(shí)15hrs。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間分配。將有機(jī)相分離，干燥并且濃縮。經(jīng)過硅膠色譜法(10％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物，中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(2-二氟甲氧基芐基)嗎啉(82mg，18％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)95.2％@4.53min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+344 實(shí)施例35 (S)-2-(3-溴-4-甲氧基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例9所述相同的程序，但是由(S)-表氯醇開始，制備實(shí)施例35。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)100％@0.87min。
質(zhì)譜[MH]+286/288. 實(shí)施例36 (R)-2-(3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)，(70mg，0.19mmo)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸鉀(78mg，0.56mmol)處理，并且加入2-溴乙基甲基醚(78mg，0.56mmol)，將得到的反應(yīng)物在55℃振蕩16hrs。過濾反應(yīng)物并且在氮?dú)饬飨聺饪s。將粗的殘余物溶解在含聚合物承載的二苯膦(0.5g)的四氫呋喃(8mL)中并且振蕩4hrs。然后過濾反應(yīng)物，并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.5mL)中并且在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例36的嗎啉，為無色油狀物(31mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.9％@0.79min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+330/332. 實(shí)施例37 (R)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基芐基)嗎啉 向0℃的氫化鈉(43mg，1.08mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的懸浮液中加入2，2，2-三氟乙醇(108mg，1.08mmol)，并且將得到的混合物攪拌5mins。將N-Boc-(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基芐基)嗎啉，實(shí)施例2，中間體(b)(98mg，0.27mmol)以N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液形式一次性加入，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?05℃并且在該溫度攪拌6hrs。將反應(yīng)物冷卻到室溫并且倒入中水(20ml)。將懸浮液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(25mL×2)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。用柱色譜(硅膠；20％乙酸乙酯/異己烷)純化殘余物，得到所需的產(chǎn)物，為無色油狀物(87mg)，該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)。使用TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2mL)將該粗制的物質(zhì)在3hrs內(nèi)脫保護(hù)，倒在上SCX-2柱(2g)并且用二氯甲烷(2mL×2)和二氯甲烷∶甲醇(1∶1，2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL×3)洗滌該柱，并且將氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例37的嗎啉，一種無色油狀物(59mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.9％@1.89min。
質(zhì)譜[MH]+344. 實(shí)施例38 (R)-2-(3-溴-4-(丙基-2-炔-1-氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)(60mg，0.16mmo)溶解在丙酮(1.5mL)中，用碳酸鉀(45mg，0.32mmol)處理，并且加入炔丙基溴(47uL，0.47mmol)，將得到的反應(yīng)物在55℃振蕩16hrs。將反應(yīng)物過濾并且在氮?dú)饬飨聺饪s。將粗的殘余物溶解在含聚合物承載的二苯膦(0.5g)的四氫呋喃(8mL)中并且振蕩7hrs。然后將反應(yīng)物過濾并且真空濃縮。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室溫振蕩4hrs。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需的實(shí)施例38的嗎啉，為無色油狀物(26mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)85％％@1.00min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+310/312. 實(shí)施例39 (R)-2-(3-氯-4-(丙-2-炔-1-基氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例7，中間體(a)(52mg，0.16mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入含碳酸鉀(44mg，0.32mmol)和炔丙基溴(53uL，0.47mmol)。然后將反應(yīng)物加熱到55℃并且在該溫度振蕩16hrs。將反應(yīng)混合物過濾，用丙酮(1mL×2)洗滌并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀抡舭l(fā)液體。將殘余物溶解在四氫呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，加入聚合物承載的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二異丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。將反應(yīng)物振蕩24hrs，然后過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例39的嗎啉，為無色油狀物(20mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)94.5％@0.88min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+266. 實(shí)施例40 (R)-2-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-氯芐基)嗎啉 向0℃的氫化鈉(50mg，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的懸浮液中加入2，2，2-三氟乙醇(125mg，1.25mmol)，將得到的混合物攪拌5mins。將N-芐基-(R)-2-(4-氟-3-氯芐基)嗎啉，實(shí)施例27，中間體(a)(100mg，0.31mmol)以N，N二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液的形式通過注射器一次性加入，將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?0℃并且在該溫度振蕩18hrs。將反應(yīng)物冷卻到室溫并且倒入水(20ml)中。將懸浮液用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)萃取物用水(20mL×2)和鹽水(25mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠；20％乙酸乙酯/異己烷)純化，得到所需的產(chǎn)物，為淺黃色油狀物(38mg)。該產(chǎn)物直接用于下一反應(yīng)。將該物質(zhì)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，確保一次性加入1-氯-乙基-氯甲酸酯(33mg，0.23mmol)。將得到的混合物在90℃加熱24hrs。然后將反應(yīng)物真空濃縮。將殘余物溶解在甲醇(10mL)中，在80℃加熱5hrs。將反應(yīng)物冷卻到室溫并且真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷中，并且倒在SCX-2柱(2g)上，用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，2mL×3)洗滌該柱，并且將氨水洗滌液真空濃縮，得到實(shí)施例40，為黃色油狀物(20mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)94.7％@1.49min。
質(zhì)譜[MH]+310. 實(shí)施例41 (R)-2-(3-乙烯基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由3-溴苯乙烯和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(3-乙烯基苯基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例41，但是使用(R)-1-氯-3-(3-乙烯基苯基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例41的嗎啉，為無色油狀物(440mg，17％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.2％@3.49min。
質(zhì)譜[MH]+204. 實(shí)施例42 (R)-2-(3-氯-6-氟芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由2-溴-4-氯氟苯和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(3-氯-6-氟苯基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例42，但是使用(R)-1-氯-3-(3-氯-6-氟苯基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例42的嗎啉，為黃色油狀物(9.7mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)97.3％@0.97min。
質(zhì)譜[MH]+230. 實(shí)施例43 (R)-2-(3-氯-4-(2-甲氧基乙氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例7，中間體(a)(52mg，0.16mmol)溶解在丙酮(1.5mL)中，其中一次性加入碳酸鉀(44mg，0.32mmol)和2-溴乙基甲基醚(44uL，0.47mmol)。然后將反應(yīng)物加熱到55℃并且在該溫度振蕩16hrs。將反應(yīng)混合物過濾，用丙酮(1mL×2)洗滌并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀抡舭l(fā)液體。將殘余物溶解在四氫呋喃∶乙醇(1∶1，4mL)中，并且加入聚合物承載的苯硫酚(0.43g，0.64mmol)，MP-碳酸酯(0.24g，0.64mmol)和二異丙基乙基胺(119uL，0.68mmol)。將反應(yīng)物振蕩24hrs，然后過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀聺饪s。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，得到所需的實(shí)施例43的嗎啉，為無色油狀物(19mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@0.70min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+286. 實(shí)施例44 (R)-2-(3-氯-4-(3-吡啶基甲氧基)芐基)嗎啉 將N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例7，中間體(a)(53mg，0.16mmol)溶解在含3-吡啶基甲醇(35mg，0.32mmol)的二氯甲烷(4mL)中，在室溫振蕩20mins并且一次性加入偶氮二羧酸二異丙酯(65mg，0.32mmol)。加入二氯甲烷(6mL)以使聚合物溶劑化。將反應(yīng)混合物振蕩24hrs然后過濾。向液體中加入聚合物承載的甲苯磺酰氯(0.18g，2.82mmol/g)和MP-碳酸酯(0.39g，2.62mmol/g)，并且將混合物振蕩6hrs。將反應(yīng)物過濾并且在高流動(dòng)性氮?dú)庀抡舭l(fā)。將粗的殘余物溶解在TFA(20％v/v的二氯甲烷溶液，2.0mL)中，在室溫振蕩3hrs。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(2g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL×2)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需的實(shí)施例44的嗎啉，為無色油狀物(9mg)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99％@0.89min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+319. 實(shí)施例45 (R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83合成標(biāo)題化合物，由(R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯，得到所需的產(chǎn)物，為無色油狀物(61％)。
MS(ISP)289.1(M+H+) 中間體 (R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向0.30g(0.84mmol)(R)-2-(3-溴-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例97，中間體(d))在12mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入97mg(84mol)四(三苯膦)鈀(0)。30min后，將0.48g(3.0mmol)2-氯吡啶-5-硼酸和溶解在6mL水中的0.22g(2.1mmol)碳酸氫鈉依次加入，將反應(yīng)物在回流下攪拌2.5h。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物倒在飽和碳酸鉀水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。將有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。通過柱色譜純化殘余物，其中使用硅膠MPLC，以乙酸乙酯∶正庚烷(1∶1)為洗脫液，得到無色油狀的化合物(35％)。
MS(EI)388.1(M) 實(shí)施例46 (R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例1所述相同的程序，將中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-芐基)嗎啉脫保護(hù)，獲得所需的實(shí)施例46的嗎啉，為無色油狀物(40mg，68％)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)88.8％@1.02min。
質(zhì)譜[MH]+300/302. 中間體 a)N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例1，中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羥基芐基)嗎啉所述相同的程序，將N-Boc-(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-芐基)嗎啉，中間體(b)，溴化。
b)N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-芐基)嗎啉 如實(shí)施例9，中間體(b)所述，用叔丁氧羰基保護(hù)(R)-2-(3-甲基-4-甲氧基芐基)嗎啉，實(shí)施例13。
實(shí)施例47 (R)-2-(3-氟-4-甲氧基芐基)嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由4-溴-2-氟茴香醚和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(3-氟-4-甲氧基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例47，但是使用(R)-1-氯-3-(3-氟-4-甲氧基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例47的嗎啉，為淺黃色油狀物(0.12g，19％)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)93.5％@1.86min。
質(zhì)譜[MH]+226. 實(shí)施例48 (R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙基)芐基)嗎啉 將N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-芐基)嗎啉中間體(a)溶解在含炭載鈀(10％w/w，5mg)的乙醇(8mL)中，并且在氫氣氣氛(1個(gè)含氫的球形瓶)下室溫?cái)嚢?8hours。將反應(yīng)物通過C鹽墊過濾，用乙醇洗滌，并且將溶液真空濃縮。該粗制的物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步驟。將N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙基)-芐基)嗎啉(25mg)溶解在TFA的二氯甲烷溶液(20％v/v，總共1mL)中并且在室溫?cái)嚢?hrs。然后將反應(yīng)物注入通過SCX-2柱，并且用二氯甲烷洗滌。然后用氨水(2N，甲醇)洗滌該柱，并且將氨水洗滌液真空濃縮。將殘余物用柱色譜(預(yù)填硅膠，1g；二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨，100∶10∶1)純化，獲得所需的產(chǎn)物，實(shí)施例48(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙基)芐基)嗎啉，為黃色油狀物(10mg)。
LC(20％至50％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)90.2％@4.88min。
質(zhì)譜[MH]+283. 中間體 a)N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-芐基)嗎啉 向一小反應(yīng)容器中一次性加入乙腈(1.5mL)溶液形式的乙酸鈀(1.5mg，7micromol)、三-(鄰甲苯甲?；?膦(4.2mg，14微摩爾)和3-溴吡啶(22mg，0.13mmol)。將混合物在氮?dú)鈿夥障率覝財(cái)嚢?分鐘。然后加入乙腈(1.5mL)溶液形式的中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(3-乙烯基芐基)嗎啉(0.083g，0.27mmol)。然后將反應(yīng)容器進(jìn)行微波加熱，將反應(yīng)物加熱到140℃ 5分鐘，然后冷卻到室溫。將粗反應(yīng)物之間加到硅膠柱上，并且用溶劑(10-60％乙酸乙酯∶異己烷)洗滌混合物。將所需的物質(zhì)真空濃縮并且通過柱色譜(硅膠；50％乙酸乙酯∶異己烷)純化，獲得所需的偶聯(lián)產(chǎn)物，中間體(a)，N-Boc-(R)-2-(3-(2-(3-吡啶基)乙烯基)-芐基)嗎啉，為無色油狀物(30mg，57％)。
δH(400MHz，CDCl3)8.72(1H，d，J 1.6Hz)，8.48(1H，dd，J 5.2，1.6Hz)，7.82(1H，br d，J6.6Hz)，7.40-7.36(2H，m)，7.33-7.26(3H，m)，7.17-7.13(2H，m)，7.08(1H，br s)，3.99-3.70(3H，m，incl.3.87ppm，1H，br dd，J 14.2，11.0Hz)，3.68-3.54(1H，m)，3.50(1H，dt，J23.1，11.5，2.4Hz)，2.95(1H，dt，J12.5，2.6Hz)，2.86(1H，dd，J 14.0，7.0Hz)，2.74(1H，dd，J 14.1，5.4Hz)，2.74-2.62(1H，m)，1.44(9H，s)。
質(zhì)譜[MH]+381. b)N-Boc-(R)-2-(3-乙烯基芐基)嗎啉 將實(shí)施例42(0.51g，2.51mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中并且在氮?dú)鈿夥障吕鋮s到0℃。然后在5分鐘內(nèi)滴加二氯甲烷(3mL)溶液形式的二碳酸二叔丁酯(0.6g，2.76mmol)，并且在室溫?cái)嚢?2hrs。然后將反應(yīng)物真空濃縮，殘余物用柱色譜(硅膠；10-25％乙酸乙酯∶異己烷)純化，以獲得所需的N-Boc-(R)-3-乙烯基-芐基嗎啉，中間體(b)，N-Boc-(R)-2-(3-乙烯基芐基)嗎啉，為無色油狀物(0.6g，78％產(chǎn)率)。
LC(50％至80％梯度，210nm XTERRA 2ml/min)99.7％@5.33min。
質(zhì)譜[MH]+304；[M-tBu+H]+248. 實(shí)施例49 (R)-2-(3-(1-羥基乙基)-4-甲氧基芐基)嗎啉 將硼氫化鈉(4mg，0.096mmol)加入到實(shí)施例56(R)-2-(3-乙?；?4-甲氧基芐基)嗎啉(20mg，0.08mmol)的乙醇(10mL)溶液中。將混合物攪拌17h，濃縮，并且將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到實(shí)施例49，為無色固體(4.4mg，21.9％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)87.1％@0.53min。
質(zhì)譜[MH]+252. 實(shí)施例50 (R)-2-(7-溴-5-(2，3-二氫苯并呋喃基))嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的方法，但是使用5-溴-2，3-二氫苯并呋喃和(R)-表氯醇，制備(R)-1-氯-3-(5-(2，3-二氫苯并呋喃基))-2-丙醇。采用如實(shí)施例1，中間體(d)所述的程序，但是使用(R)-1-氯-3-(5-(2，3-二氫苯并呋喃基))-2-丙醇，制備(R)-2-(5-(2，3-二氫苯并呋喃基))嗎啉。向(R)-2-(5-(2，3-二氫苯并呋喃基))嗎啉(50mg，0.23mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入鹽酸(4M的二噁烷溶液，0.063mL，0.25mmol)。1小時(shí)后，蒸發(fā)溶劑，并且將殘余物用N，N-二甲基甲酰胺(5mL)稀釋。加入N-溴琥珀酰亞胺(45mg，0.253mmol)，將混合物攪拌18h。使用SCX-2過濾筒，接著用制備型HPLC進(jìn)行純化，得到實(shí)施例50，為灰白色膠質(zhì)(2.6mg，3.8％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)92.0％@0.93min。
質(zhì)譜[MH]+298/300. 實(shí)施例51 (R)-2-(3，5-二溴-2-羥基芐基)嗎啉 使用鹽酸(4M，甲醇溶液)將實(shí)施例1，中間體(b)脫保護(hù)，得到實(shí)施例51的嗎啉，為白色固體(13mg，8％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.7％@1.71min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[M-H]-348/350/352 實(shí)施例52 (R)-2-[3-氯-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 采用與實(shí)施例7，中間體(a)所述相同的程序，由N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉和四氫糠基醇開始，制備實(shí)施例52。如實(shí)施例7所述用TFA將得到的中間體脫保護(hù)，用HPLC純化后得到所需的實(shí)施例52的嗎啉，為無色油狀物(26mg，2步為52％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.3％@1.05min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+312 實(shí)施例53 (R)-2-(3-乙基-4-甲氧基-芐基)-嗎啉 將四(三苯膦)鈀(0)(21mg，0.017mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基芐基)嗎啉，實(shí)施例17，中間體(b)(150mg，0.35mmol)和二乙基鋅(1M的己烷溶液，0.69mL，0.693mmol)在四氫呋喃(10mL)中的溶液中，并且加熱到回流18h。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，將液體在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到N-Boc保護(hù)的物質(zhì)，將該物質(zhì)使用鹽酸(二噁烷-甲醇)脫保護(hù)，得到實(shí)施例53，為無色油狀物(13.4mg，16.5％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)95.5％@4.43min。
質(zhì)譜[MH]+236. 實(shí)施例54 (R)-2-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-4-甲氧基芐基]-嗎啉 將四(三苯膦)鈀(0)(19mg，0.016mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(3-碘-4-甲氧基芐基)嗎啉，實(shí)施例17，中間體(b)(140mg，0.32mmol)、碳酸鉀(133mg，0.96mmol)和3，5-二甲基-異噁唑-4-基硼酸(68mg，0.48mmol)在DME/水(13mL，12∶1比率)中的溶液中，并且加熱到100℃ 18h。過濾冷卻的反應(yīng)混合物，將液體在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到粗產(chǎn)物。用硅膠色譜(5％乙酸乙酯∶二氯甲烷)純化該粗產(chǎn)物，得到N-Boc保護(hù)的物質(zhì)，為棕色油狀物(58mg，45％)。使用在甲醇(10mL)中的鹽酸(4M的二噁烷溶液，0.36mL，1.46mmol)進(jìn)行脫保護(hù)，接著使用SCX-2過濾筒純化，用甲醇-氨水洗脫，得到實(shí)施例54，為無色膠質(zhì)(45mg，99％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.8％@2.96min。
質(zhì)譜[MH]+303. 實(shí)施例55 1-(2-甲氧基-5-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯基)-乙酮 使用在甲醇(10mL)中的鹽酸(4M的二噁烷溶液，1.6mL，6.35mmol)將N-Boc-(R)-2-(3-乙?；?4-甲氧基芐基)嗎啉，實(shí)施例17，中間體(a)脫保護(hù)，接著如實(shí)施例2所述，使用SCX-2過濾筒純化，得到實(shí)施例55，為黃色油狀物(42mg，32％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.7％@1.40min。
質(zhì)譜[MH]+250. 實(shí)施例56 (R)-2-(3-碘-4-甲氧基-芐基)-嗎啉 向N-Boc-(R)-2-(4-甲氧基-芐基)-嗎啉，實(shí)施例9，中間體(a)(255mg，0.83mmol)的甲醇溶液(10mL)中加入四氟硼酸銀(177mg，0.91mmol)和碘(231mg，0.91mmol)。將混合物振蕩17h，并且在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，干燥并且濃縮，得到粗產(chǎn)物。使用SCX-2過濾筒純化該粗產(chǎn)物，得到實(shí)施例56，為無色油狀物(45.9mg，13％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)88.4％@4.51min。
質(zhì)譜[MH]+334. 實(shí)施例57 (R)-2-(5-溴-2，4-二甲氧基-芐基)-嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由2，4-二甲氧基溴苯和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-丙醇。
然后將(R)-1-氯-3-(2，4-二甲氧基苯基)-2-丙醇經(jīng)過如實(shí)施例1，中間體(d)所述的程序，以獲得所需的嗎啉，為無色油狀物。立即使用Boc2O將該物質(zhì)進(jìn)行N-Boc保護(hù)。經(jīng)過硅膠色譜純化，得到N-Boc-(R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-嗎啉。
將N-溴琥珀酰亞胺(29mg，0.16mmol)加入到N-Boc-(R)-2-(2，4-二甲氧基-芐基)-嗎啉(54mg，0.16mmol)的乙腈(6.0mL)溶液中。將混合物振蕩66h，濃縮，并且將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相分離，干燥并且濃縮，得到N-Boc-(R)-2-(5-溴-2，4-二甲氧基-芐基)-嗎啉。將其立即用在甲醇中的鹽酸(4M的二噁烷溶液)溶液脫保護(hù)，得到實(shí)施例57，為棕色油狀物(55mg，100％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.5％@4.64min。
質(zhì)譜[MH]+316/318. 實(shí)施例58 (R)-2-(3-氯-4-丙氧基-芐基)-嗎啉 由N-BOC-(R)-2-(3-氯-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例7，中間體(a)，和1-碘丙烷開始，采用與實(shí)施例20所述相同的程序，制備實(shí)施例58。如實(shí)施例20所述，用TFA將得到的中間體脫保護(hù)，用HPLC純化后，得到所需的實(shí)施例58的嗎啉，為無色油狀物(16mg)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.1％@1.63min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+270 實(shí)施例59 (R)-2-(3-溴-4-環(huán)戊氧基-芐基)-嗎啉 由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)和環(huán)戊基溴開始，采用與實(shí)施例4所述相同的程序，制備實(shí)施例59c。將得到的中間體如實(shí)施例4所述用TFA脫保護(hù)，得到所需的實(shí)施例59的嗎啉，為無色油狀物(37mg，2步為67％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.4％@3.43min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+340/342. 實(shí)施例60 (R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉 向氫氧化鈉(186mg，4.64mmol)的水(1.0mL)溶液中加入四正丁基溴化銨(50mg，0.155mmol)，接著加入N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-羥基芐基)嗎啉(576mg，1.55mmol)，實(shí)施例1，中間體(a)的二噁烷(8.0mL)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻到10℃，并且將一氯二氟甲烷氣體通到反應(yīng)混合物中，同時(shí)塞住容器。15mins后，將溶液溫?zé)岬?3℃同時(shí)繼續(xù)向溶液中通氣體。30mins后，停止氣流，將反應(yīng)物攪拌17hrs，然后濃縮，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用10％乙酸乙酯/異己烷洗脫，得到N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉，為油狀物(357mg，55％)。
將N-Boc-(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉使用鹽酸(4M，甲醇溶液)脫保護(hù)，并且如實(shí)施例4所述使用SCX-2柱分離，接著用IPA-乙醚中的富馬酸處理，得到富馬酸鹽形式的實(shí)施例61的嗎啉，為白色固體(108mg，30％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.2％@1.28min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+322/324. 實(shí)施例61 (R)-2-(3-溴-4-丁氧基-芐基)-嗎啉 由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)，和1-溴丁烷開始，采用與實(shí)施例所4述相同的程序，制備實(shí)施例61。將得到的中間體如實(shí)施例4所述用TFA脫保護(hù)，用HPLC純化后，得到所需的實(shí)施例61的嗎啉，為無色油狀物(28mg，2步為63％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.8％@3.83min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+328/330. 實(shí)施例62 (R)-2-(3-溴-4-異丙氧基-芐基)-嗎啉 由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)和2-溴丙烷開始，采用與實(shí)施例4所述相同的程序，制備實(shí)施例62。將得到的中間體如實(shí)施例4所述用TFA脫保護(hù)，用HPLC純化后，得到所需的實(shí)施例62的嗎啉，為無色油狀物(22mg，2步為52％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.9％@1.63min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+314/316. 實(shí)施例63 (R)-2-(3-溴-4-丙氧基-芐基)-嗎啉 由N-BOC-(R)-2-(3-溴-4-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例4，中間體(a)和1-碘丙烷開始，采用與實(shí)施例4所述相同的程序，制備實(shí)施例63。將得到的中間體如實(shí)施例4所述用TFA脫保護(hù)，用HPLC純化后，得到所需的實(shí)施例63的嗎啉，為無色油狀物(27mg，2步為64％)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.9％@1.99min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+314/316. 實(shí)施例64 (R)-2-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-嗎啉 采用與實(shí)施例27所述相同的程序，但是由N-芐基-(R)-2-(3-氯-4-氟芐基)-嗎啉，實(shí)施例27，中間體(a)、甲醇和碳酸銫開始，制備實(shí)施例64。在用1-氯-乙基-氯甲酸酯脫保護(hù)后，如實(shí)施例27所述，的所需的實(shí)施例64的嗎啉，為灰白色膠質(zhì)(16mg)。
δH(400MHz，CDCl3)7.22(1H，d，J2.6Hz)，7.04(1H，dd，J 8.3，2.2Hz)，6.84(1H，d，J8.7Hz)，3.88(4H，br s)，3.62-3.56(2H，m)，2.89-2.81(3H，m)，2.74(1H，dd，J 14.1，7.1Hz)，2.57(2H，dd，J 14.0，6.1Hz)，2.51-2.30(1H，br s)。
LC(10％IPA/己烷等度220nm ChiralPak AD 1ml/min)89.9％@11.04min。
實(shí)施例65 (R)-2-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，由4-溴-5-氟-2-氯茴香醚和(R)-表氯醇開始，制備(R)-1-氯-3-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-丙醇。然后采用如實(shí)施例1，中間體(d)所述的程序?qū)⒌玫降?R)-1-氯-3-(5-氯-2-氟-4-甲氧基苯基)-2-丙醇轉(zhuǎn)化成所需的(R)-2-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉。將該嗎啉(0.6mmol)溶解在乙醚(4mL)中，并且加入到40℃的富馬酸(70mg，0.61mmol)的IPA(1mL)溶液中，讓得到的溶液冷卻到室溫。過濾沉淀物，并且用乙醚(2mL，×2)洗滌，得到所需的富馬酸鹽形式的實(shí)施例65的嗎啉，為白色粉末(202mg)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)84.9％@3.98min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+260. 實(shí)施例66 (R)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基甲基)-嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，但由4-溴-2，2-二氟-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯和(R)-表氯醇制備(R)-1-氯-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基)-2-丙醇。如實(shí)施例1，中間體(d)所述制備實(shí)施例66，但是使用(R)-1-氯-3-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基)-2-丙醇，以獲得所需的實(shí)施例66的嗎啉，為無色液體(0.214g，13.6％)。
LC(50％至80％梯度，220 nm XTERRA 2ml/min)90.7％@1.26min。
質(zhì)譜[MH]+258. 實(shí)施例67 (R)-2-(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉 采用與實(shí)施例2，中間體(d)所述相同的程序，由3-溴-2-氟三氟甲苯和(R)-表氯醇開始，制備(R)-1-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇。采用如實(shí)施例1，中間體(d)所述的程序，將得到的(R)-1-氯-3-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-丙醇轉(zhuǎn)化成所需的實(shí)施例67的嗎啉，為無色油狀物(14mg)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)9 1.7％@1.26min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+264. 實(shí)施例68 (R)-2-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-芐基]+嗎啉 采用如實(shí)施例31所述的程序，但是由N-Boc-(R)-2-(3-溴芐基)嗎啉，實(shí)施例31，中間體(b)和2-乙烯基吡啶開始，制備實(shí)施例69。將得到的中間體如實(shí)施例4所述用TFA脫保護(hù)，得到所需的實(shí)施例68的嗎啉，為黃色油狀物(16mg)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.4％@0.81min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+283. 實(shí)施例69 2-(3-乙基-芐基)-嗎啉 在氮?dú)鈿夥障?，于室溫將N-Boc-2-(3-羥基)芐基嗎啉，三氟甲磺酸酯中間體(a)(62mg，0.16mmol)溶解在四氫呋喃(3mL)和NMP(0.3mL)中，然后一次性加入乙酰乙酸鐵(III)(ac ethyl acetateetate)(3mg，7.3umol)，得到橙色溶液。在2分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物滴加乙基氯化鎂(2.0M的四氫呋喃溶液，0.11mL，0.22mmol)，并且將反應(yīng)物在室溫?cái)嚢?0分鐘。然后一次性加入更多的乙酰乙酸鐵(III)(ac ethyl acetateetate)(6mg，14.6umol)，接著在3分鐘內(nèi)滴加乙基氯化鎂(2.0M的四氫呋喃溶液，0.24mL，0.48mmol)。30分鐘后，加入檸檬酸(10％w/w水溶液，10mL)和乙酸乙酯(10mL)，將混合物劇烈攪拌5分鐘并且靜置18hrs。分離各層，將水層用乙酸乙酯(10mL)萃取。將合并的有機(jī)層用水(10mL)、然后用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(2.5mL)，和用TFA(1mL)處理并且在室溫?cái)嚢?hrs。然后將反應(yīng)物注入通過SCX-2柱并且用二氯甲烷洗滌。然后用氨水(2N，甲醇)洗滌該柱，并且將氨水洗滌液真空濃縮。將殘余物通過制備型HPLC純化，得到所需的施例69的嗎啉，為灰白色固體(6mg)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)99.6％@4.19min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+206. 中間體 a)N-Boc-2-(3-羥基)芐基嗎啉，三氟甲磺酸酯 采用與N-BOC(R)-2-(2-羥基芐基)嗎啉，實(shí)施例1，中間體(c)所述相同的程序，但是由3-溴-茴香醚開始，制備N-Boc-2-(3-羥基)芐基嗎啉。將N-Boc-2-(3-羥基)芐基嗎啉(1.4mmol粗品)溶解在二氯甲烷(5mL)中，其中一次性加入二異丙基乙基胺(0.36g，2.8mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亞胺(0.5g，1.4mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?2hrs，然后倒入水(20mL)中，并且用二氯甲烷(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮，得到所需的中間體(a)N-Boc-2-(3-羥基)芐基嗎啉，三氟甲磺酸酯。
δH(400MHz，CDCl3)7.36(1H，t，J 7.7Hz)，7.26-7.23(1H，m)，7.17(1H，br s)，7.14(1H，dd，J 7.7，2.3Hz)，3.90-3.74(3H，m)，3.60-3.53(1H，m)，3.46(1H，dt，J 11.7，2.8Hz)，2.93(1H，br t，J 12.6Hz)，2.84(1H，dd，J 14.2，7.8Hz)，2.74(1H，dd，J 14.0，5.1Hz)，1.45(9H，s)。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[M+Na]+448；[M-tBuOCO+H]+326. 實(shí)施例70 2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉 向中間體(a)，N-芐基-2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉(190mg，0.633mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入1-氯乙基氯甲酸酯(0.14mL，1.27mmol)。將混合物加熱到110℃1h，濃縮，用甲醇稀釋，并且加熱到回流2h。將溶液濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化，用二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨(94/4/2)洗脫，得到實(shí)施例70，為無色油狀物(60.0mg，45％)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.1％@3.21min。
質(zhì)譜[MH]+211. 中間體 a)N-芐基-2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉 向0℃的中間體(b)，N-芐基-2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉-3-酮(275mg，0.876mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入BH3(1M的四氫呋喃溶液，2.63mL，2.63mmol)。將混合物在23℃攪拌1h，然后加熱到回流18h，冷卻到23℃，并且與羅謝爾鹽溶液(15mL)一起激烈攪拌1.5h。加入乙酸乙酯(30mL)，并且繼續(xù)攪拌1.5h。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且濃縮，得到中間體(a)，N-芐基-2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉，為淺黃色油狀物(190mg，73％)。
b)N-芐基-2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉-3-酮 向0℃的二異丙胺(0.76mL，5.42mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液中加入正丁基鋰(2.5M的己烷溶液，2.17mL，5.42mmol)。將混合物攪拌20mins，之后冷卻到-78℃，并且滴加4-芐基嗎啉-3-酮(0.941g，4.92mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。將溶液攪拌45mins，然后加入2-氟-3-甲基芐基溴(1.0g，4.92mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液。將溶液在-78℃攪拌1.5h，然后溫?zé)岬?℃并且再攪拌1h，之后升溫到23℃。加入飽和氯化銨溶液(5mL)，并且用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。將有機(jī)相分離，干燥(Na2SO4)并且濃縮，殘余物通過硅膠色譜純化，用異己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，得到中間體(b)，N-芐基-2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉-3-酮，為淺黃色油狀物(275mg，18％)。
實(shí)施例71 2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉 如實(shí)施例27所述制備實(shí)施例71，但是使用N-芐基-2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉，中間體(a)和1-氯乙基氯甲酸酯。分離出的實(shí)施例71為無色油狀物(13.7mg)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)92.5％@4.49min。
質(zhì)譜[MH]+210。
中間體 a)N-芐基-2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉 如實(shí)施例70，中間體(a)所述，但是使用N-芐基-2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉-3-酮和硼烷，制備N-芐基-2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉，并且以淺黃色油狀物形式分離。
b)N-芐基-2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉-3-酮 如實(shí)施例70，中間體(b)所述制備N-芐基-2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉-3-酮，但是使用4-芐基嗎啉-3-酮和4-氟-3-甲基芐基溴，并且以淺黃色油狀物形式分離。
實(shí)施例72 2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉 采用與實(shí)施例9，中間體(a)所述相同的程序，但是由外消旋表氯醇開始，制備N-Boc-2-(4-甲氧基芐基)嗎啉。將N-Boc-2-(4-甲氧基芐基)(0.16mmol)溶解在二氯甲烷(1.5mmol)并且加入N-溴琥珀酰亞胺(28mg，0.16mmol)。將反應(yīng)物在室溫振蕩18hrs，然后再次加入N-溴琥珀酰亞胺(11mg，0.06mmol)。將反應(yīng)物再振蕩2hrs，加入Na2S2O3(10％w/v水溶液，1mL)，并且將混合物振蕩40分鐘。將混合物倒在HMN柱(25g)上并且用二氯甲烷(10mL)洗滌，將溶液真空濃縮。將殘余物溶解在二氯甲烷(1.5mL)中，用TFA(1mL)處理并且在室溫振蕩90分鐘。將反應(yīng)混合物直接加到SCX-2柱(5g)上并且用二氯甲烷(2mL×2)和甲醇(2mL)洗滌。然后用氨水(2N的甲醇溶液，3×2mL和2×2.5mL)洗滌SCX-2柱。將合并的氨水洗滌液真空濃縮。將殘余物溶解在IPA(2mL)和乙醚(2mL)中，用MP-碳酸酯(3.1mmol/g，300mg)處理并且振蕩30分鐘。將懸浮液過濾并且真空濃縮，得到所需的實(shí)施例72的2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉，為米色膠質(zhì)(18mg)。
LC(50％至80％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)89.2％@3.6min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+286/288. 實(shí)施例73 2-(3-溴芐基)-嗎啉 如實(shí)施例27所述，但是使用N-芐基-2-(3-溴芐基)-嗎啉中間體(a)和1-氯乙基氯甲酸酯，制備實(shí)施例73，并且以無色油狀物(13.7mg)形式分離。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)92.5％@4.49min。
質(zhì)譜[MH]+257. 中間體 a)N-芐基-2-(3-溴芐基)-嗎啉 如實(shí)施例71，中間體(a)所述，但是使用N-芐基-2-(3-溴芐基)-嗎啉-3-酮和硼烷，制備N-芐基-2-(3-溴芐基)-嗎啉，并且以淺黃色油狀物形式分離。
b)N-芐基-2-(3-溴芐基)-嗎啉-3-酮 如實(shí)施例71，中間體(b)所述，但是使用4-芐基嗎啉-3-酮和3-溴芐基溴，制備N-芐基-2-(3-溴芐基)-嗎啉-3-酮，并且以淺黃色油狀物形式分離。
實(shí)施例74 (S)-2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉 在氮?dú)鈿夥障?，?-溴三氟甲苯(1.46g，6.5mmol)以乙醚(5mL)溶液形式在5-10分鐘內(nèi)滴加到在乙醚(2mL)中的鎂屑(0.145g，5.9mmol)中，并且用碘(1晶體)引發(fā)反應(yīng)。用乙醚(總共3mL)洗滌滴液漏斗。讓反應(yīng)物在溴化物加入過程中達(dá)到回流，然后冷卻到室溫并且再攪拌1hr。一次性加入碘化銅(I)(103mg，0.54mmol)，并且將反應(yīng)混合物在10分鐘內(nèi)冷卻到0℃。在10分鐘內(nèi)加入(S)-表氯醇(0.5g，5.4mmol)的乙醚(3mL)溶液，將反應(yīng)物溫?zé)岬绞覝亍?hrs后，加入甲醇(10mL)，并且劇烈攪拌得到的懸浮液。然后加入氫氧化鈉(1.73g，43mmol)水溶液(2.7mL)，接著加入更多的甲醇(4mL)以使形成的沉淀物松開，并且然后加入2-氨基乙烷氫硫酸酯(3.05g，21.6mmol)。將混合物溫?zé)岬?2℃(浴溫)，歷時(shí)2hrs，然后加入甲苯(10mL)和氫氧化鈉(1.35g，壓碎的，33.8mmol)，將得到的綠色膏狀物在70℃(浴溫)加熱18hrs。將反應(yīng)物冷卻到室溫，倒入水(40mL)中，并且用甲苯(20mL)和乙酸乙酯(20mL×2)萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水(10mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并且真空濃縮。將殘余物用柱色譜(硅膠；三乙胺/乙醇/乙酸乙酯，1/20/79比率)純化，得到所需的嗎啉。將嗎啉(0，.27g)溶解在乙醚(總共3mL)中，并且加入到40℃的富馬酸(0.119g，1.03mmol)的IPA(2mL)溶液中，然后讓溶液冷卻到室溫。濾出沉淀物，用乙醚洗滌并且真空干燥，得到所需的富馬酸鹽形式的嗎啉74，為白色粉末(0.284g)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)98.9％@5.42min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+246. 實(shí)施例75 2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉 如實(shí)施例27所述制備實(shí)施例75，但是使用N-芐基-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉，中間體(a)和1-氯乙基氯甲酸酯，分離出的實(shí)施例75為無色油狀物(7.9mg)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.0％@2.62min。
質(zhì)譜[MH]+245. 中間體 a)N-芐基-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉 如實(shí)施例70，中間體(a)所述制備N-芐基-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉，但是使用N-芐基-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉-3-酮和硼烷，并且分離出的產(chǎn)物為淺黃色油狀物。
b)N-芐基-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉-3-酮 如實(shí)施例70，中間體(b)所述制備N-芐基-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉-3-酮，但是使用4-芐基嗎啉-3-酮和2-二氟甲氧基芐基溴，并且分離出的產(chǎn)物為淺黃色油狀物。
實(shí)施例76 2-(3-甲基-芐基)-嗎啉 如實(shí)施例27所述制備實(shí)施例76，但是使用N-芐基-2-(3-甲基芐基)-嗎啉，中間體(a)和1-氯乙基氯甲酸酯，并且分離出的產(chǎn)物為無色油狀物(38.6mg)。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)96.3％@2.48min。
質(zhì)譜[MH]+193. 中間體 a)N-芐基-2-(3-甲基芐基)-嗎啉 如實(shí)施例70，中間體(a)所述制備N-芐基-2-(3-甲基芐基)-嗎啉，但是使用N-芐基-2-(3-甲基芐基)-嗎啉-3-酮和硼烷，并且分離出的產(chǎn)物為淺黃色油狀物。
b)N-芐基-2-(3-甲基芐基)-嗎啉-3-酮 如實(shí)施例70，中間體(b)所述制備N-芐基-2-(3-甲基芐基)-嗎啉-3-酮，但是使用4-芐基嗎啉-3-酮和3-甲基芐基溴，并且分離出的產(chǎn)物為淺黃色油狀物。
實(shí)施例77 2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉 可以采用如實(shí)施例75所述的程序制備實(shí)施例77，但是由3-溴-三氟甲苯和表氯醇開始，以獲得所需的實(shí)施例78的嗎啉，為白色粉末(0.47g)，富馬酸鹽形式。
LC(20％至50％梯度，220nm XTERRA 2ml/min)97.3％@4.99min。
質(zhì)譜實(shí)測(cè)[MH]+246. 實(shí)施例78 (R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇 向65mg的(R)-2-[2，5-二氟-4-(4，4，4-三氟-3-(R)-羥基-丁氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(2ml)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)，并且將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物傾倒在氫氧化鈉溶液(8mL，1N)上并且分配到二氯甲烷中。合并有機(jī)相，用Na2SO4干燥并且真空濃縮，得到51mg的標(biāo)題化合物。
MS(ISP)356.1(M+H+) 中間體 (a)(R)-2-[2，5-二氟-4-(4，4，4-三氟-3-(R)-羥基-丁氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向50mg的(R)-2-(2，5-二氟-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的2-丁酮(3ml)溶液中加入碳酸鉀(42mg)和(R)-4，4，4-三氟-1，3-丁二醇-1-(4-甲基苯磺酸酯)(50mg)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下煮沸4小時(shí)。待冷卻后，將混合物在乙酸乙酯和冰水之間分配。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥并且真空濃縮。然后將殘余物用柱色譜(庚烷乙酸乙酯/硅膠)純化，得到65mg的標(biāo)題化合物。
MS(ISN)514.3(M+OAc-) (b)(R)-2-(2，5-二氟-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 將炭載鈀(10％，0.47g)在4.7g的(S)-2-[(4-芐氧基-2，5-二氟-苯基)-溴-甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的乙醇(400ml)溶液中的懸浮液在室溫和常壓下氫化，直至消耗理論量的氫氣。通過過濾除去固體，并且將濾液真空濃縮。將殘余物用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉溶液分配。將有機(jī)相合并，用鹽水洗滌并且用Na2SO4干燥，之后真空濃縮。然后將殘余物用柱色譜(二氯甲烷-乙醚(19∶1)/硅膠)純化，得到0.5g的標(biāo)題化合物。
MS(ISN)328.4(M-H-) (c)(S)-2-[(4-芐氧基-2，5-二氟-苯基)-溴-甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 在冷卻(0-5℃)下，向7.5g的((S)-2-[(4-芐氧基-2，5-二氟-苯基)-羥基-甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的二氯甲烷(90ml)溶液中加入冷卻的四溴甲烷(12.5g)，然后分成小部分地加入三苯膦(13.5g)。在室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將混合物滴加到乙醚(600mL)中。通過過濾除去固體，并且將濾液真空濃縮。然后將殘余物通過柱色譜(庚烷-乙酸乙酯(3∶1)/硅膠)純化，得到5.6g的標(biāo)題化合物。
MS(EI)498.2，500.2(M) (d)(S)-2-[(4-芐氧基-2，5-二氟-苯基)-羥基-甲基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 在冷卻(0-5℃)下，向7.5g的(S)-2-(4-芐氧基-2，5-二氟-苯甲?；?-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的甲醇(90ml)溶液中分成小部分地加入硼氫化鈉(660mg)。在冷卻下繼續(xù)攪拌15分鐘，之后加入碳酸氫鈉(150mL，飽和的)。將有機(jī)物分配到乙酸乙酯(3x)中，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌并且用Na2SO4干燥，然后真空濃縮，得到7.5g的標(biāo)題化合物。
MS(ISP)436.5(M+H+) (e)(S)-2-(4-芐氧基-2，5-二氟-苯甲?；?-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 在冷卻下(最大+3℃)，向33mL的異丙基溴化鎂(1M的四氫呋喃溶液)的四氫呋喃(120mL)溶液中加入正丁基鋰(41mL，1.6M的己烷溶液)。將混合物冷卻到-78℃，加入1-芐氧基-4-溴-2，5-二氟-苯(8.2g，27mmol)，并且在此溫度攪拌1.5小時(shí)。在-75℃于10min內(nèi)滴加(S)-2-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(7.5g，27mmol)。在-78℃繼續(xù)攪拌1h，然后將反應(yīng)混合物倒入水(600mL)中。將有機(jī)物分配到乙酸乙酯(3x)中，合并有機(jī)相，用鹽水洗滌并且用MgSO4干燥，之后真空濃縮。然后將殘余物通過柱色譜(庚烷-乙酸乙酯(2∶1)/硅膠)純化，得到7.5g的標(biāo)題化合物。
MS(ISP)434.5(M+H+) (f)1-芐氧基-4-溴-2，5-二氟-苯 向21g的1-羥基-4-溴-2，5-二氟-苯的2-丁酮(300ml)中加入碳酸鉀(20.8g)和芐基溴(24mL)。將反應(yīng)混合物煮沸同時(shí)攪拌1.5小時(shí)。待冷卻到室溫后，將混合物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)相合并，用MgSO4干燥并且真空濃縮。然后將殘余物通過柱色譜(庚烷/硅膠)純化，得到25.3g的標(biāo)題化合物。
MS(EI)300.0(M) 實(shí)施例79 (R)-2-[2，5-二氟-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例78，中間體(a)，使用3-(溴甲基)-5-甲基異噁唑和(R)-2-(2，5-二氟-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯作為原料合成標(biāo)題化合物。
MS(ISP)325.1(M+H+) 實(shí)施例80 (R)-2-(2-氯-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-(2-氯-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色泡沫形式的標(biāo)題化合物(82％)。
MS(ISP)366.1(M+H+) 中間體 (a)(R)-2-(2-氯-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向0.20g(0.43mmol)(R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯在8mL 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入50mg(43mol)四(三苯膦)鈀(0)。30min后，一次加入0.31g(1.56mmol)4-甲磺?；?苯硼酸和溶解在4mL水的0.11g(1.08mmol)碳酸氫鈉，將反應(yīng)物在回流下攪拌1h。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，使用乙酸乙酯作為洗脫液，得到無色油狀的化合物(98％)。
MS(ISP)483.4(M+NH4+) (b)(R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向1.80g(5.5mmol)(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))在25mL二氯甲烷中的溶液中加入1.53mL(11.0mmol)三乙胺。待冷卻到0℃后，加入1.0mL(6.0mmol)三氟甲磺酸酐，并且移走冷卻浴。在室溫?cái)嚢?h后，將反應(yīng)混合物用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，并且將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠柱色譜純化，使用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1v/v)作為洗脫液，得到淺黃色油狀物形式的化合物(98％)。
MS(ISP)477.2(M+NH4+) 實(shí)施例81 (R)-2-(3-氯-4-甲硫基-芐基)-嗎啉 將0.4g(1.6mmol)(R)-1-氯-3-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-丙-2-醇的1.4mL甲醇溶液用0.39g(1.0mmol)氫氧化鈉的0.7mL水溶液和0.92g(6.5mmol)2-氨基乙基氫硫酸酯處理。將反應(yīng)物溫?zé)岬?5℃并且攪拌2.5h。在加入0.42g(10.5mmol)固體氫氧化鈉和7mL甲苯后，將反應(yīng)溫度升高到65℃。4h后，將反應(yīng)混合物倒在水上，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物使用MPLC和作為洗脫液的二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1v/v)進(jìn)行色譜純化，得到淺棕色油狀的化合物(38％)。
MS(ISP)258.1(M+H+) 中間體 (R)-1-氯-3-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-丙-2-醇 將1.1g(4.6mmol)4-溴-2-氯-1-甲硫基-苯(例如，Joshi，R.S等；J.Karnatak University(1959)，4，38-42)在40mL乙醚中的溶液冷卻到-115℃。然后滴加3.0mL叔丁基鋰(4.5mmol；1.5M的正戊烷溶液)，在-100℃攪拌50min之后，加入0.54mL(6.9mmol)(R)-(-)-表氯醇。45min后，將反應(yīng)物溫?zé)岬?℃，并且在1.5h之后，用水猝滅反應(yīng)，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物使用MPLC和作為洗脫液的叔丁基甲基醚∶正庚烷(1∶2 v/v)進(jìn)行色譜純化，得到無色油狀的化合物(35％)。
MS(EI)250.1(M) 實(shí)施例82 (R)-2-(3-環(huán)丙基-4-甲氧基-芐基)-嗎啉 將0.98mL(1.1mmol；1.1M的甲苯溶液)二乙基鋅的2mL二氯甲烷溶液冷卻到0℃。然后加入0.8mL三氟乙酸的2mL二氯甲烷溶液，并且在25min之后加入0.29g二碘甲烷的2mL二氯甲烷溶液。在另一20min后，加入溶解在2mL二氯甲烷中的0.18g(0.54mmol)(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯。移走冰浴，并且在室溫?cái)嚢?5min后，將反應(yīng)混合物傾倒在1M鹽酸上并且用二氯甲烷萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物使用MPLC和作為洗脫液的二氯甲烷∶甲醇∶氨水(9∶1∶0.1v/v)進(jìn)行色譜純化，得到淺棕色油狀的化合物(26％)。
MS(ISP)248.1(M+H+) 中間體 (a)(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向0.5g(1.3mmol)(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(參見實(shí)施例9)的15mL 1，2-二甲氧基乙烷溶液中加入45mg(39mol)四(三苯膦)鈀(0)和0.17g(3.9mmol)氯化鋰。在加入0.45mL三丁基(乙烯基)錫后，將反應(yīng)物在回流下攪拌23h。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)懸浮液傾倒在1N氫氧化鈉水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取三次。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物使用MPLC和作為洗脫液的叔丁基甲基醚∶正庚烷(1∶1v/v)進(jìn)行色譜純化，得到無色油狀的化合物(83％)。
MS(ISP)351.4(M+NH4+) 實(shí)施例83 (R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉將0.30g(0.6mmol)(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的3mL二氯甲烷溶液冷卻到0℃并且用1.5mL(19.6mmol)三氟乙酸處理。移走冷卻浴，并且將溶液在室溫?cái)嚢?h。蒸發(fā)揮發(fā)性化合物，將殘余物溶解在二氯甲烷中并且用1N氫氧化鈉水溶液萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)并且在高真空下干燥，得到0.23g(95％)產(chǎn)物，為無色油狀物。
MS(ISP)416.3(M+H+) 中間體 (R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向0.20g(0.6mmol)(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))的2mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入29mg(0.66mmol)氫化鈉(55％在礦物油中的分散體)。30min后，加入0.27g(1.2mmol)3-(氯甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-噁二唑。在2 h后，將反應(yīng)混合物用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取，用硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將剩余的油狀物通過以正己烷∶乙酸乙酯(2∶1 v/v)作為洗脫液的硅膠色譜純化，得到0.30g(95％)產(chǎn)物，為無色油狀物。
MS(ISP)516.4(M+H+) 實(shí)施例84 (R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由作為原料的(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體形式的化合物(91％)。
MS(ISP)399.4(M+H+) 中間體 (R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例83，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和4-氯甲基-5-甲基-2-苯基-噁唑合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(94％)。
MS(ISP)499.4(M+H+) 實(shí)施例85 (R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(41％)。
MS(ISP)386.3(M+H+) 中間體 (R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例83，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和3-(氯甲基)-5-苯基-1，2，4-噁二唑合成標(biāo)題化合物，得到為無色油狀的化合物(80％)。
MS(ISP)486.5(M+H+) 實(shí)施例86 (R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色油狀的標(biāo)題化合物(58％)。
MS(ISP)454.4(M+H+) 中間體 (R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例83，中間體，由(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和3-(氯甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑作為起始原料，合成標(biāo)題化合物，得到為無色油狀物的化合物(95％)。
MS(ISP)554.3(M+H+)；498.3((M+H+)-C4H8) 實(shí)施例87 (R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-芐基}-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-芐基}-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(80％)。
MS(ISP)435.3(M+H+) 中間體 (R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-芐基}-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例84中間體，由(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和4-(氯甲基)-2-(4-氯苯基)-1，3-噻唑作為原料合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色油狀的化合物(68％)。
MS(ISP)535.5(M+H+) 實(shí)施例88 (R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色泡沫形式的標(biāo)題化合物(98％)。
MS(ISP)376.3(M+H+) 中間體 (R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例84，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和2-(溴甲基)-5-(三氟甲基)呋喃合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(82％)。
MS(ISP)493.4(M+NH4+) 實(shí)施例89 (R)-2-[4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-[4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(94％)。
MS(ISP)398.3(M+H+) 中間體 (R)-2-[4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例83，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和1-芐基-2-(氯甲基)-1H-咪唑鹽酸鹽合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(67％)。
MS(ISP)498.4(M+H+) 實(shí)施例90 (R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(88％)。
MS(ISP)319.2(M+H+) 中間體 (R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例84，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和2-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(62％)。
MS(ISP)419.3(M+H+) 實(shí)施例91 2-(2-氯-4-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯氧基甲基)-苯并噻唑 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-氯-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(96％)。
MS(ISP)375.4(M+H+) 中間體 (R)-2-[4-(苯并噻唑-2-基甲氧基)-3-氯-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例83，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑合成標(biāo)題化合物，得到淺黃色固體形式的化合物(76％)。
MS(ISP)475.4(M+H+) 實(shí)施例92 (R)-2-[3-氯-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(91％)。
MS(ISP)337.1(M+H+) 中間體 (R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例83，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和4-(氯甲基)-3，5-二甲基異噁唑合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(80％)。
MS(ISP)437.4(M+H+) 實(shí)施例93 (R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(94％)。
MS(ISP)339.1(M+H+) 中間體 (R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例83，中間體，由作為原料的(R)-2-(3-氯-4-羥基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯(實(shí)施例7，中間體(a))和4-(氯甲基)-2-甲基-1，3-噻唑合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(87％)。
MS(ISP)439.3(M+H+) 實(shí)施例94 (R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(84％)。
MS(ISP)306.1(M+H+) 中間體 (R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例80，中間體(a)，由(R)-2-(3-氯-4-三氟甲磺酰氧基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯和3-氟-4-甲基苯硼酸合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(97％)。
MS(ISP)43 7.2(M+NH4+) 實(shí)施例95 (R)-2-(3-甲氧基甲基-芐基)-嗎啉 類似于實(shí)施例83由合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(79％)。
MS(ISP)222.3(M+H+) 中間體 (a)(R)-2-(3-甲氧基甲基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向0.20g(0.65mmol)(R)-2-(3-羥甲基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入31mg(0.71mmol；55％的礦物油分散體)氫化鈉。在30min后，加入81L(1.3mmol)甲基碘。在2 h后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并且用10％氯化銨水溶液，接著用鹽水萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)，將殘余物通過硅膠柱色譜純化，以正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)為洗脫液，得到標(biāo)題化合物，為無色油狀物(76％)。
MS(EI)265.1(M-C4H8) (b)(R)-2-(3-羥甲基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 將0.48g(1.6mmol)(R)-2-(3-甲?；?芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的5mL甲醇溶液用36mg(0.95mmol)硼氫化鈉處理。2h后，將反應(yīng)物用乙酸乙酯稀釋，并且用10％碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。剩余的殘余物經(jīng)過使用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1v/v)的硅膠色譜，得到所需的無色油狀的化合物(87％)。
MS(ISP)308.3(M+H+) (c)(R)-2-(3-甲?；?芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 將1.3g(3.6mmol)(R)-2-(3-溴-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯的80mL乙醚溶液冷卻到-100℃，并且滴加2.6mL(3.9mmol；1.5M的正戊烷溶液)叔丁基鋰進(jìn)行處理。在15min后，加入0.31mL(4.0mmol)N，N-二甲基甲酰胺，再將反應(yīng)物攪拌1.5h。將溶液傾倒在10％氯化銨水溶液上，并且用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并且蒸發(fā)。將殘余物通過使用正己烷∶乙酸乙酯(2∶1v/v)作為洗脫液的硅膠色譜純化，得到所需的化合物，為無色油狀物(43％)。
MS(ISP)323.4(M+NH4+) (d)(R)-2-(3-溴-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 向4.1g(16.0mmol)(R)-2-(3-溴-芐基)-嗎啉(實(shí)施例15)在50mL二氯甲烷中的溶液中，加入4.2g(19.2mmol)二碳酸二叔丁酯和0.20g(16.4mmol)4-(二甲基氨基)吡啶，并且將溶液攪拌1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，并且將殘余物通過使用正己烷∶乙酸乙酯(4∶1)作為溶劑的硅膠色譜純化，得到所需的化合物，為無色油狀物(98％)。
MS(EI)35.05，357.0(M) 實(shí)施例96 (R)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基甲基-芐基)-嗎啉 類似于實(shí)施例83，由(R)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基甲基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(97％)。
MS(ISP)262.2(M+H+) 中間體 (R)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基甲基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯 類似于實(shí)施例95，中間體(a)，由(R)-2-(3-羥甲基-芐基)-嗎啉-4-羧酸叔丁酯和(溴甲基)環(huán)丙烷合成標(biāo)題化合物，得到無色油狀的化合物(56％)。
MS(EI)304.1(M-C2H4)。
實(shí)施例A 可以由常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列成分的片劑 實(shí)施例B 可以由常規(guī)方式生產(chǎn)含有下列成分的膠囊 實(shí)施例C 注射溶液可以具有如下組成
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，
其中
R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，鹵素，氰基，烷氧基，羥基，芳基烷基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，環(huán)烷基烷氧烷基，羥烷基，烷氧烷基，羥基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯基，鏈烯氧基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氰基烷基，氰基烷氧基，炔氧基，炔基烷氧基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烷氧基，芳基雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基芳基雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基雜環(huán)基烷氧基，芳烷基雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷基，烷基羰基，烷基磺?；交?，烷基硫烷基，鹵代烷氧基和用羥基取代的鹵代烷氧基，并且其中R1、R2、R3、R4和R5中的兩個(gè)任選一起形成-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-；
n是1、2、3或4；
條件是R1、R2、R3、R4和R5中的至少一個(gè)不是氫并且不包括2-(4-叔丁基-芐基)-嗎啉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R5獨(dú)立地選自氫，鹵素，羥基，烷氧基和鹵代烷氧基。.
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1和R5是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，羥烷基，烷氧烷基，鏈烯基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基和鹵代烷基，并且其中R3和R4任選一起形成-(CH2)n-O-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4獨(dú)立地選自氫，烷基，鹵素，羥烷基，烷氧烷基，乙烯基，N-羥基-脒基，芳氧基烷氧烷基，氯-吡啶基，吡啶基烷基和三氟甲基，并且其中R3和R4任選一起形成-(CH2)2-O-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R4中的一個(gè)是氫并且另一個(gè)是烷基，鹵素或三氟甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，鹵素，烷氧基，芳基烷氧基，鏈烯基烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，烷氧烷氧基，鏈烯氧基，氰基烷氧基，雜環(huán)基烷氧基，鹵代烷氧基或用羥基取代的鹵代烷氧基，或者其中R3和R4任選一起形成-(CH2)n-O-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，烷氧基，環(huán)烷基烷氧基，甲基-異噁唑基烷氧基或三氟甲氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
其中碳原子C*為R構(gòu)型，并且R1～R5如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)中所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)的化合物，其中所述化合物是下式的化合物
其中碳原子C*為S構(gòu)型，并且R1～R5如權(quán)利要求1～8中任一項(xiàng)中所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任一項(xiàng)的化合物，該化合物選自
4-溴-2-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯酚；
(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(2，5-二氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-溴-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(2-氟-4-甲氧基-5-甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-芐氧基-3-溴-芐基)-嗎啉；
(R)-2-{4-[((E)-丁-2-烯基)氧基]-3-氯-芐基}-嗎啉；
(R)-2-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[4-甲氧基-3-(1-甲氧基-乙基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(3，4-二氯-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-烯丙氧基-3-溴-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(4-烯丙氧基-3-氯-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-乙氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-環(huán)丙基甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-甲氧基-3-乙烯基-芐基)-嗎啉；
N-羥基-2-甲氧基-5-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-芐脒；
(R)-2-[3-(2-苯氧基-乙氧基甲基)-芐基]-嗎啉；
(S)-2-(3-氯-4-環(huán)丙基甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-4-乙氧基-芐基)-嗎啉；
2-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯酚；
(R)-2-(4-氯-3-甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-(2-吡啶-4-基-乙基)-芐基]-嗎啉；
(2-溴-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基)-乙腈；
(R)-2-(3-甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉；
(S)-2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-[4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-丙-2-炔氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-4-丙-2-炔氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(3-乙烯基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(5-氯-2-氟-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(2-甲氧基-乙氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-[3-(6-氯-吡啶-3-基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-甲氧基-5-甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-(2-吡啶-3-基-乙基)-芐基]-嗎啉；
1-(2-甲氧基-5-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯基)-乙醇；
(R)-2-(7-溴-2，3-二氫-苯并呋喃-5-基甲基)-嗎啉；
2，4-二溴-6-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯酚；
(R)-2-[3-氯-4-(四氫-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(3-乙基-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-4-甲氧基芐基]-嗎啉；
1-(2-甲氧基-5-(R)-1-嗎啉-2-基甲基-苯基)-乙酮；
(R)-2-(3-碘-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(5-溴-2，4-二甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-4-丙氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-環(huán)戊氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(5-溴-2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-丁氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-異丙氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-丙氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(5-氯-2-氟-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(2，2-二氟-苯并[1，3]二噁唑-4-基甲基)-嗎啉；
(R)-2-(2-氟-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-(2-吡啶-2-基-乙基)-芐基]-嗎啉；
2-(3-乙基-芐基)-嗎啉；
2-(2-氟-3-甲基-芐基)-嗎啉；
2-(4-氟-3-甲基芐基)-嗎啉；
2-(3-溴-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
2-(3-溴芐基)-嗎啉；
(S)-2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
2-(2-二氟甲氧基-芐基)-嗎啉；
2-(3-甲基-芐基)-嗎啉；
2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇；
(R)-2-[2，5-二氟-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(2-氯-4′-甲磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-環(huán)丙基-4-甲氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(2-苯基-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(5-苯基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-{3-氯-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]-芐基}-嗎啉；
(R)-2-{3-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基甲氧基]-芐基}-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-[4-(1-芐基-1H-咪唑-2-基甲氧基)-3-氯-芐基]-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
2-(2-氯-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基甲基)-苯并噻唑；
(R)-2-[3-氯-4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(2-甲基-噻唑-4-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(2-氯-3′-氟-4′-甲基-聯(lián)苯-4-基甲基)-嗎啉；
(R)-2-(3-甲氧基甲基-芐基)-嗎啉，和
(R)-2-(3-環(huán)丙基甲氧基甲基-芐基)-嗎啉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)的化合物，該化合物選自
(R)-2-(4-甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-溴-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(4-乙氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-環(huán)丙基甲氧基-3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(4-甲氧基-3-甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-三氟甲基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(5-甲基-異噁唑-3-基甲氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(3-溴-4-乙氧基-芐基)-嗎啉；
(R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-嗎啉；
(R)-2-(3-氯-4-乙氧基-芐基)-嗎啉；
(2-溴-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基)-乙腈；
(R)-4-(2，5-二氟-4-(R)-(1-嗎啉-2-基甲基)-苯氧基)-1，1，1-三氟-丁-2-醇，和
(R)-2-[3-氯-4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-芐基]-嗎啉。
13.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物的方法，該方法包括以下反應(yīng)中的一種
a)根據(jù)式(B2)的化合物在堿和乙醇胺-O-硫酸鹽的存在下反應(yīng)以獲得根據(jù)式(I)的化合物
b)化合物(M3)在化合物(M2)存在下反應(yīng)，以形成化合物(M4)，該化合物通過解離保護(hù)基PG轉(zhuǎn)變成式I化合物；
PG表示保護(hù)基
Tf表示三氟甲磺?；?br> 14.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物，其用于制備預(yù)防和治療由與5-HT2受體有關(guān)的病癥所引起的疾病的藥物。
16.一種藥物組合物，含有根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物和治療惰性載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療和預(yù)防飲食疾病和肥胖的藥物中的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療糖尿病，I型糖尿病，II型糖尿病，胰病繼發(fā)性的糖尿病，與類固醇使用有關(guān)的糖尿病，III型糖尿病，高血糖癥，糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性。
19.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療II型糖尿病的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物在制備用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的藥物中的用途。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的用途，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙，焦慮病，強(qiáng)迫癥，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎，髓膜炎和小便失禁。
22.按照權(quán)利要求13制備的根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物。
23.用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、胃腸道疾病、尿崩癥和睡眠呼吸暫停的方法，該方法包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病選自抑郁，非典型性抑郁，雙相性精神障礙，焦慮病，強(qiáng)迫癥，社會(huì)恐怖癥或恐慌狀態(tài)，睡眠障礙，性機(jī)能障礙，精神病，精神分裂癥，偏頭痛和其它與頭部疼痛或其它疼痛有關(guān)的病癥，升高的顱內(nèi)壓力，癲癇，人格障礙，與年齡有關(guān)的行為疾病，與癡呆有關(guān)的行為疾病，器質(zhì)性精神障礙，兒童期精神障礙，攻擊性，與年齡有關(guān)的記憶障礙，慢性疲乏綜合癥，藥物和酒精上癮，易餓病，神經(jīng)性厭食，經(jīng)期前緊張，外傷，中風(fēng)，神經(jīng)變性性疾病，腦炎，髓膜炎和小便失禁。
25.用于治療和預(yù)防飲食疾病和肥胖的方法，該方法包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物。
26.用于治療和預(yù)防選自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰病繼發(fā)性的糖尿病、與類固醇使用有關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的疾病的方法，該方法包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的式I化合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，用于治療和預(yù)防II型糖尿病。
28.一種對(duì)需要治療的人治療肥胖癥的方法，該方法包括對(duì)該人給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物和治療有效量的脂肪酶抑制劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。
30.根據(jù)權(quán)利要求28和29的方法，用于同時(shí)、分開或按序給藥。
31.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的肥胖癥的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療。
32.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、胰病繼發(fā)性的糖尿病、與類固醇使用有關(guān)的糖尿病、III型糖尿病、高血糖癥、糖尿病并發(fā)癥和胰島素抗性的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療。
33.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防患者的II型糖尿病的藥物中的用途，其中所述患者還正接受脂肪酶抑制劑的治療。
34.根據(jù)權(quán)利要求31、32和33的用途，其中所述脂肪酶抑制劑是奧利司他。
35.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其還含有治療有效量的脂肪酶抑制劑。
36.此前描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物及其藥用鹽和酯，其中R1至R5具有權(quán)利要求1給出的含義。這些化合物可用于制備藥物。
文檔編號(hào)A61P3/04GK101107235SQ200680002515
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年1月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月18日
發(fā)明者喬納森·馬克·本特利, 克萊爾·伊麗莎白·道森, 沃爾夫?qū)す排? 保羅·哈巴森, 納塔涅爾·蒙克, 羅伯特·邁克·帕諾林, 漢斯·理查德, 斯蒂芬·勒韋爾, 維基·拉斯頓 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 韋爾納利斯研究有限公司