專利名稱：含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物的抗癌緩釋注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物的抗癌緩釋注射劑及其制備方法，屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供一種含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和/或細胞毒藥物的抗癌藥物緩釋劑，主要為緩釋注射劑和緩釋植入劑。
背景技術(shù)：
作為癌癥常規(guī)治療方法之一，藥物化療已廣泛應(yīng)用于多種惡性腫瘤的治療，而且作用效果較為明顯。然而，其明顯的全身毒性和耐藥性的產(chǎn)生極大地限制了該藥的應(yīng)用。其中，腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性是臨床化療失敗的重要原因。因此，尋找耐藥逆轉(zhuǎn)劑(RRA)是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。
由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質(zhì)壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質(zhì)的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度，參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(KongQ et al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應(yīng)的限制。藥物局部應(yīng)用可能在某種程度上解決藥物濃度的問題，然而藥物植入等手術(shù)操作較復(fù)雜，創(chuàng)傷性大，除易導(dǎo)致出血、感染、免疫力降低等各種并發(fā)癥外，還可引起或加速腫瘤的擴散與轉(zhuǎn)移。除此之外，手術(shù)前后本身的準(zhǔn)備及昂貴的費用常常影響其有效的實施。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細胞的藥物耐受性，而且還可促進其浸潤性生長”(參見梁等“抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細胞的藥物耐受性及體外浸潤能力并伴有基因表達的改變”《國際癌癥雜志》111期484-93頁(2004年)(Liang Y，et al.，Int J Cancer.2004；111(4)484-93))。
不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管、結(jié)締組織、基質(zhì)蛋白、纖維蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質(zhì)的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉(zhuǎn)的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503))。因此，便于在腫瘤局部維持高的藥物濃度以及增加腫瘤細胞對藥物的敏感程度的制劑和方法便成為一個重要研究課題。
(三)
發(fā)明內(nèi)容
抗癌藥物尤其是細胞毒藥物作為常用的抗癌藥物，國內(nèi)外已廣泛用于治療多種實體腫瘤，如腦腫瘤、肺癌、消化道腫瘤等。然而在應(yīng)用過程中，其明顯的全身毒性極大地限制了該藥的應(yīng)用，耐藥性的產(chǎn)生常導(dǎo)致治療失敗。
臨床化療失敗的重要原因是腫瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，大多數(shù)腫瘤病人的死因與耐藥直接或間接相關(guān)。因此，尋找耐藥逆轉(zhuǎn)劑是抗腫瘤藥物研究的重要策略之一。
為有效提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度，人們研究了含抗癌藥物的緩釋系統(tǒng)，包括緩釋微球(囊)(見(中國專利號ZL00809160.9；申請?zhí)?1109723.6)、Ciftci K等“用含氟尿嘧啶的聚乳酸微球治療實體腫瘤及藥物釋放的研究”《藥物開發(fā)技術(shù)》(Pharm Dev Technol.)2(2)151-60，1997)、緩釋植入劑(見中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)等。然而，固體緩釋植入劑(中國專利號ZL96115937.5；ZL97107076.8)和現(xiàn)有的如用于治療腦腫瘤(ZL00809160.9)緩釋微球或美國專利(US5,651,986)均存在不容易操作、療效差、并發(fā)癥多等問題。除此之外，許多實體腫瘤對抗癌藥的敏感性較差，且在治療過程中容易產(chǎn)生耐藥性，后者常是治療失敗的主要原因。本發(fā)明經(jīng)大量的實驗發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明中提到的細胞毒藥物與腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(RRA)合用可使其抗癌作用相互加強。除此之外，將上述藥物組合包裝于特定的緩釋輔料中并配以特殊溶媒制成抗癌藥物緩釋注射劑不僅能夠極大地提高腫瘤局部的藥物濃度、降低藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的藥物濃度、降低藥物對正常組織的毒性，還能夠極大方便藥物注射、減少手術(shù)操作的并發(fā)癥、降低病人的費用。藥物可有效地抑制或破壞腫瘤腫瘤細胞腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對抗癌藥物的敏感性。以上意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(RRA)和/或細胞毒藥物的緩釋注射劑。
本發(fā)明腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑緩釋注射劑，由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分 0.5-60％緩釋輔料 40-99％助懸劑0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。
其中，抗癌有效成分為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和/或細胞毒藥物；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋膠之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑選自下列之一或組合如奈拉濱(nelarabine)、替匹法尼(Tipifarnib，商品名Zarnestra)、羅納法尼(Lonafarnib，又名SCH-66336)、戊司泊達(valspodar，商品名為Amdray)、培美曲塞、雷替曲塞、諾拉曲塞。以上腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑還包括它們的鹽，如，但不限于，硫酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、乳糖酸鹽、醋酸鹽、天冬酸鹽、硝酸鹽、枸櫞酸鹽、嘌呤或嘧啶鹽、琥珀酸鹽及馬來酸鹽等。
上述腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑在緩釋劑中所占的比例因具體情況而定，可為0.1％-50％，以1％-40％為佳，5％-30％為最佳。
細胞毒藥物包括選自喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine，簡稱BSO]、O6-芐基鳥嘌呤、O4-芐基葉酸(04-benzylfolic acid)之一或其組合。
上述細胞毒藥物在緩釋劑中的重量百分比從0.01％-80％，以1％-40％為佳，以5％-30％為最佳。
當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑或細胞毒藥物時，抗癌緩釋注射劑主要用于增加其它途徑應(yīng)用的腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑或細胞毒藥物的作用效果，或用于對放療或其它療法的增效。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌有效成分僅為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑或其增效劑(細胞毒藥物)時，抗癌緩釋注射劑的應(yīng)用及增效方式為(1)含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的緩釋注射劑局部注射，而細胞毒藥物經(jīng)其他途徑應(yīng)用；(2)局部注射含細胞毒藥物的緩釋注射劑，其他途徑應(yīng)用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑；(3)局部注射含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的緩釋注射劑與含細胞毒藥物的緩釋注射劑；或(4)局部注射含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物的緩釋注射劑。
局部應(yīng)用的抗癌緩釋注射劑還用于對放療或其它療法的增效。其他途徑指，但，不限于，動脈、靜脈、腹腔、皮下、腔內(nèi)給藥。
抗癌有效成分腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和/或細胞毒藥物在藥物緩釋微球中的重量百分比為0.5％-60％，以2％-40％為佳，以5％-30％為最佳。腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑與細胞毒藥物的重量比為1-9∶1到1∶1-9，以1-2∶1為優(yōu)選。
本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)1-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞；(b)1-40％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸；或(c)1-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞與1-40％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時，PLA和PLGA含量重量百分比為任意的，但優(yōu)選1-99％和99-1％。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-200,000，但以20,000-60,000為優(yōu)選，以30,000-50,000為最優(yōu)選；當(dāng)多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為20000到150000的聚乳酸混合、分子量為10000到100000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。
在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸-癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]等。對羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
除上述緩始輔料外，還可選用其他物質(zhì)見美國專利(4757128；4857311；4888176；4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。
為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等；也可添加其它藥用輔料，如但不限于，充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆?；蚯蛐涡⊥?，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的緩釋輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。為方便注射，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。
助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為0.1-30％因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；或
B)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或C)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
溶媒的制備則取決于溶媒的種類，普通溶媒有市售，也可以自制，如蒸餾水、注射用水、生理沖液、無水乙醇或各種鹽配制的緩沖液，但必須嚴格按照有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。特殊溶媒需考慮到助懸劑的種類及其組成、溶媒所懸浮的藥物、緩釋微球(或微囊)的組成、性質(zhì)及其需要量及注射劑的制備方法，如將羧甲基纖維素鈉(1.5％)+甘露醇和/或山梨醇(15％)和/或吐溫80(0.1％)溶于生理鹽水中得相應(yīng)的溶媒，黏度在10cp-650cp(20℃-30℃時)。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)影響藥物和/或緩釋微球懸浮和/或注射的關(guān)鍵因素是溶媒的黏度，黏度越大，懸浮效果越好，可注射性越強。這種意外發(fā)現(xiàn)構(gòu)成了本發(fā)明的主要指數(shù)特征之一。溶媒的黏度取決于助懸劑的黏度，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選1000cp-3000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選1500cp-3000cp(20℃-30℃時)。按照此條件所制得的溶媒的黏度為10cp-650cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選20cp-650cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選60cp-650cp(20℃-30℃時)。
注射劑的制備有多種方法，一種是將助懸劑為“0”的緩釋微粒(A)直接混于特殊溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；另一種是將助懸劑不為“0”的緩釋微粒(A)混于特殊溶媒或普通溶媒中，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑；再一種是將緩釋微粒(A)混于普通溶媒中，然后加入助懸劑混勻，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。除外，還可先將緩釋微粒(A)混于特殊溶媒中制得相應(yīng)的混懸液，然后用真空干燥等辦法去除混懸液中的水分，之后再用特殊溶媒或普通溶媒混懸，得到相應(yīng)的緩釋微粒注射劑。以上方法只是用于說明而非限制本發(fā)明。值得注意的是，懸浮藥物或緩釋微球(或微囊)在注射劑中的濃度因具體需要而定，可為，但不限于，10-400mg/ml，但以30-300mg/ml為優(yōu)選，以50-200mg/ml最優(yōu)選。注射劑的黏度為50cp-1000cp(20℃-30℃時)，優(yōu)選100cp-1000cp(20℃-30℃時)，最優(yōu)選200cp-650cp(20℃-30℃時)。此黏度適用于18-22號注射針頭和特制的內(nèi)徑更大的(至3毫米)注射針頭。
緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。
微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進入體內(nèi)達到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000))作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和ε-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。
緩釋微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
本發(fā)明抗癌藥物緩釋劑的又一種形式是抗癌藥物緩釋劑為緩釋植入劑。抗癌植入劑的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。
緩釋植入劑的特點在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。其體積因臨床需要而定，如片劑的直徑為0.5-1.0、1.0-1.5、1.5-2.0cm，厚度為0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5cm；棒劑外徑為0.05-0.1、0.1-0.3、0.3-0.8cm，長度為0.1-0.3、0.3-1.0、1-2cm。
緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，干燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。
緩釋植入劑的增效方式、抗癌有效成分組成及其在制劑中的重量百分比可參照緩釋注射劑，優(yōu)選如下(a)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞；(b)5-30％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸；或(c)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞與5-30％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合。
緩釋輔料可為各種水溶性或非水溶性高分子多聚物，在多種緩釋輔料中優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]之一或其組合。
給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。當(dāng)藥物緩釋微球中的抗癌藥物僅為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑或其增效劑(細胞毒性藥物)時，抗癌緩釋植入劑的應(yīng)用及增效方式同緩釋注射劑。
本發(fā)明可以用于制備治療人及動物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。
本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。
通過如下試驗和實施例對本發(fā)明的技術(shù)方法作進一步的描述試驗1、不同方式應(yīng)用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(雷替曲塞)后的局部藥物濃度比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至1厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg雷替曲塞。測定不同時間腫瘤內(nèi)藥物含量(％)，結(jié)果表明，雷替曲塞經(jīng)不同方式應(yīng)用后的局部藥物濃度差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明的重要特征。以下的相關(guān)抑瘤試驗進一步證實了這一點。
試驗2、不同方式應(yīng)用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(培美曲塞)后的體內(nèi)抑瘤作用比較以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長至0.5厘米直徑后將其分組。每組劑量均為5mg/kg培美曲塞。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果。結(jié)果表明，培美曲塞經(jīng)不同方式應(yīng)用后的抑瘤作用差異顯著，局部給藥能夠明顯提高并有效維持腫瘤所在部位的有效藥物濃度，其中以瘤內(nèi)放置緩釋植入劑和瘤內(nèi)注射緩釋注射劑的效果最好。然而，瘤內(nèi)注射緩釋注射劑操作最方便、容易。不僅療效好，毒副作用也小。
試驗3、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個胰腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表1)。第一組為對照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表1)。
表1
以上結(jié)果表明，腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達)和其增效劑(紫杉醇)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗4、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時的各種腫瘤細胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后計數(shù)細胞總數(shù)。其腫瘤細胞生長抑制效果見表2所示。
表2
以上結(jié)果表明，所用細胞毒藥物(喜樹鹼)及腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗5、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑及細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個肝腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表3)。第一組為對照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表3)。
表3
以上結(jié)果表明，所用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(培美曲塞)及細胞毒藥物(尼莫司汀、卡莫司汀、順鉑、卡鉑)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗6、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個前列腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組(腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑或細胞毒藥物)和聯(lián)合治療組(腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表4)。
表4
以上結(jié)果表明，所用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(雷替曲塞)及細胞毒藥物(氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤、O4-芐基葉酸)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。
試驗7、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表5)。
表5
以上結(jié)果表明，所用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(諾拉曲塞)及細胞毒藥物(瘤可寧、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺、尼莫司汀)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗8、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗對象，將2×105個乳腺腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為陰性對照(空白)、單藥治療組、聯(lián)合治療組。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測量腫瘤體積大小，用腫瘤生長抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見表6)。
表6
以上結(jié)果表明，所用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑(戊司泊達)及細胞毒藥物(依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿)在該濃度單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。這一發(fā)現(xiàn)構(gòu)成本發(fā)明又一重要特征。
試驗9、腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用按試驗7所述方法測定細胞毒藥物(緩釋注射劑)的抑瘤作用，結(jié)果表明選自的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼英司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸等細胞毒藥物能顯著增強奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞等腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑的抑瘤效果，增效作用在38-60％(P＜0.01)。
顯著的增效作用還見于氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸對喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林或秋水仙堿的增效作用；喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑或瘤可寧對環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林或秋水仙堿的增效作用。
總之，所用腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和/或各種細胞毒藥物單獨應(yīng)用時對多種腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的有效成分為任意一種腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和/或與任意一種或數(shù)種細胞毒藥物。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。
緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過以下實施方式得以進一步說明。上述實施例及以下實施例只是對本發(fā)明作進一步說明，并非對其內(nèi)容和使用作任何限制。
具體實施方式
實施例1.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg紫杉醇和10mg培美曲塞，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％紫杉醇和10％培美曲塞的注射用微球。然后將微球懸浮于含15％甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-460cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例2.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸；(2)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞；或(3)2-40％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤、O4-芐基葉酸與2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞的組合。
實施例3.
將70mg分子量峰值為65000的聚乳酸(PLGA，75∶25)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg雷替曲塞和15mg尼莫司汀，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％雷替曲塞和15％尼莫司汀的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為300cp-400cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例3相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為(1)2-40％的喜樹鹼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、尼莫司汀或卡莫司??；(2)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞與2-40％的喜樹鹼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、尼莫司汀或卡莫司汀的組合。
實施例5.
將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克長春新堿和10毫克諾拉曲塞，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％長春新堿和10％諾拉曲塞的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15％山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為100cp-200cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例6.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為2-40％的長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤、O4-芐基葉酸與2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞的組合。
實施例7.
將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg戊司泊達和10mg喜樹堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％戊司泊達與10％喜樹堿的注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和0.5％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為80cp-150cp(20℃-25℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例8.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為
2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞與2-40％的喜樹鹼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、尼莫司汀或卡莫司汀的組合。
實施例9將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg培美曲塞和10mg卡莫司汀，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20％培美曲塞和10％的卡莫司汀注射用微球。然后將微球懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為560cp-640cp(20℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例10加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞與10％的喜樹鹼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、尼莫司汀或卡莫司汀的組合。
實施例11將70mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為20∶80)共聚物放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg卡莫司汀和20mg紫杉醇，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％卡莫司汀和20％紫杉醇的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸紫杉醇與10％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、尼莫司汀或卡莫司汀的組合。
實施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50∶50)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg尼莫司汀和20mg喜樹堿，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10％尼莫司汀和20％喜樹堿的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為35-50天左右。
實施例14
加工成緩釋植入劑的方法步驟與實施例11、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸與15％的培美曲塞、魯米曲塞、雷替曲占、雷替曲塞、諾拉曲塞、卡莫氟、右雷佐生、替加氟、替莫唑胺、扎西他濱、恩曲他濱、加洛他濱、伊巴他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱或克拉屈濱的組合。
實施例15.
將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLA)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg紫杉醇和15mg長春新堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％紫杉醇和15％長春新堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為220cp-260cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為15％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿或氨基三唑與15％的、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合。
實施例17.
將70mg分子量峰值為30000的雙脂肪酸與葵二酸(SA)共聚物(雙脂肪酸∶葵二酸為20∶80)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg尼莫司汀和15mg長春新堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含15％尼莫司汀和15％長春新堿的微粉，然后懸浮于含1.5％羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑，黏度為380cp-460cp(25℃-30℃時)。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-30天左右。
實施例18.
加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例17相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為
15％的尼莫司汀或卡莫司汀與15％的丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合的組合。
實施例19加工成緩釋劑的方法步驟與實施例1-18相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)聚乳酸(PLA)，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)聚苯丙生，對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物(PFAD-SA)；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)[P(EAD-SA)]；g)聚(富馬酸-癸二酸)[P(FA-SA)]；h)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋膠。
實施例20加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-19相同，但所不同的是所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20。
實施例21加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為15％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞、雷替曲塞、喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸。
實施例22加工成緩釋注射劑的方法步驟與實施例1-20相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞；(b)5-30％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸；或(c)5-30％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸與5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞或雷替曲塞與15％的尼莫司汀、卡莫司汀、環(huán)磷酰胺或美法侖的組合。
以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。
本發(fā)明所公開和保護的內(nèi)容見權(quán)利要求。
權(quán)利要求
1.一種含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物的抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60％緩釋輔料40-99％助懸劑 0.0-30％以上為重量百分比和(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和/或細胞毒藥物；緩釋輔料選自下列之一或其組合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合，助懸劑的黏度為100cp-3000cp(20℃-30℃時)。
2 .根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑選自奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞、雷替曲塞之一或其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于細胞毒藥物選自喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤、O4-芐基葉酸之一或其組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑的抗癌有效成分及重量百分比為(a)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞、雷替曲塞；(b)2-40％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸；(c)2-40％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞、雷替曲塞與2-40％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于緩釋輔料中，a)聚乳酸分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95∶50-50，分子量峰值為10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，對羧苯基丙烷∶葵二酸為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
6.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于所用的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5％吐溫20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5％土溫80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土溫80；或i)0.5-5％羧甲基纖維素鈉+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土溫80。
7.根據(jù)權(quán)利要求1和6所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于抗癌緩釋注射劑中的緩釋微球還用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的緩釋植入劑，經(jīng)瘤內(nèi)或瘤周注射或放置給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑，其特征在于緩釋植入劑的組成成分為抗癌有效成分為(a)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞、雷替曲塞；(b)5-30％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸；或(c)5-30％的奈拉濱、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達、諾拉曲塞、培美曲塞、雷替曲塞與5-30％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合；(d)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀或尼莫司汀與5-30％的喜樹鹼、甲基芐肼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、依力替康、長春新堿、亮丙瑞林、秋水仙堿、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合；或(e)5-30％的瘤可寧、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀或尼莫司汀與5-30％的喜樹鹼、紫杉醇、順鉑、卡鉑或長春新堿與5-30％的丁基硫堇硫肟、O6-芐基鳥嘌呤或O4-芐基葉酸的組合。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑， 其特征在于緩釋輔料選自a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)雙脂肪酸與癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚體-癸二酸)共聚物；或g)聚(富馬酸-癸二酸)共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述之抗癌緩釋植入劑， 其特征在于助懸劑選自a)0.0-3.0％羧甲基纖維素(鈉)；b)0.0-15％甘露醇；c)0.0-15％山梨醇；d)0.0-1.5％表面活性物質(zhì)；和/或e)0.0-0.5％吐溫20。
全文摘要
一種含腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和細胞毒藥物的抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃槟卫瓰I、替匹法尼、羅納法尼、戊司泊達等腫瘤耐藥逆轉(zhuǎn)劑和/或選自環(huán)磷酰胺、卡莫司汀、尼莫司汀、喜樹鹼、紫杉醇、順鉑、卡鉑、長春新堿、丁基硫堇硫肟、O6－芐基鳥嘌呤或O4－芐基葉酸等細胞毒藥物；緩釋輔料選自聚苯丙生、雙脂肪酸與癸二酸共聚物、聚乳酸共聚物、EVAc等；助懸劑的黏度為100cp－3000cp(25℃－30℃時)，選自羧甲基纖維素鈉等。緩釋微球還可制成緩釋植入劑或凝膠注射劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置不僅能夠抑制腫瘤細胞同時還能選擇性地增強放化療等非手術(shù)療法的治療效果。
文檔編號A61K31/505GK1875928SQ20061020038
公開日2006年12月13日 申請日期2006年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月25日
發(fā)明者高化蘭 申請人:濟南康泉醫(yī)藥科技有限公司