專利名稱：磷酸川芎嗪滴丸生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明采用表面活性劑和高速剪切勻質(zhì)法抗絮凝及采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)磷酸川芎嗪滴丸。
背景技術(shù)：
川芎嗪具有廣泛的藥理作用和良好的臨床治療效果，臨床應(yīng)用安全劑量范圍寬，無(wú)明顯毒副作用，不良反應(yīng)少、發(fā)生率低，這在化學(xué)合成的單體藥物中十分少見(jiàn)。雖然川芎嗪?jiǎn)我坏陌邢蜃饔脧?qiáng)度不如化學(xué)合成藥物，但川芎嗪的作用環(huán)節(jié)多，毒副作用少，資源豐富、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)使其成為臨床上用于治療心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)等疾病的重要藥物，更是廣泛地用于預(yù)防心腦血管疾病急性發(fā)作及腦血管疾病復(fù)發(fā)的重要藥物。
目前臨床治療急性缺血性腦血管疾病最常用的川芎嗪治療方案為每日一次80mg靜脈點(diǎn)滴。研究結(jié)果表明，川芎嗪在體內(nèi)血藥濃度在停止靜滴后迅速下降，維持時(shí)間較短，難以在24小時(shí)內(nèi)維持有效治療血藥濃度，影響療效。因此臨床在靜滴川芎嗪之后，加用一次口服川芎嗪，以維持一定的血藥濃度，有助于提高臨床療效。
然而，迄今為止，現(xiàn)已上市銷售的川芎嗪制劑僅為注射液和片劑，劑型少。由于片劑崩解溶散慢、溶出速率和溶出度較低，兒童、老年患者和吞咽困難患者，特別是缺血性腦血管疾病患者服用不便，對(duì)于預(yù)防缺血性腦血管疾病的發(fā)生及復(fù)發(fā)的維持劑量分量服用也極為不便，依從性差，影響了川芎嗪臨床作用的充分發(fā)揮。
采用固體分散體技術(shù)生產(chǎn)的磷酸川芎嗪滴丸具有崩解溶散快，溶出速率和溶出度高，起效迅速，質(zhì)量穩(wěn)定，依從性好，服用方便、適合兒童、臥床患者、老年人或吞咽困難患者特別是缺血性腦血管疾病患者服用，分量服用方便，尤其適合預(yù)防缺血性腦血管疾病的發(fā)生和復(fù)發(fā)的維持劑量給藥，生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，工序少，生產(chǎn)周期短，自動(dòng)化強(qiáng)度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)車間無(wú)粉塵，有利于勞動(dòng)保護(hù)，生產(chǎn)效率高等特點(diǎn)。
但是，在磷酸川芎嗪滴丸生產(chǎn)過(guò)程中，當(dāng)磷酸川芎嗪細(xì)粉加入至熔融的基質(zhì)中，攪拌，制成藥物與基質(zhì)混合的藥液后，不僅藥液中出現(xiàn)絮狀物，使含量均勻度出現(xiàn)顯著差異，而且采用目前工業(yè)化生產(chǎn)滴丸機(jī)的圓柱狀平面管口滴頭滴制法制丸時(shí)，滴頭易堵塞、丸重差異和丸粒圓整度難控制，合格品率低，更無(wú)法生產(chǎn)丸重大于30mg的滴丸，每次服用量大，依從性差。
發(fā)明目的本發(fā)明針對(duì)磷酸川芎嗪滴丸生產(chǎn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，采用表面活性劑和高速剪切勻質(zhì)法抗絮凝及采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)磷酸川芎嗪滴丸，達(dá)到抗絮凝、不堵塞滴頭、含量均勻、丸重差異小、丸粒成形好、提高合格品率和釋放速率的目的，還可以生產(chǎn)丸重為20mg～100mg的滴丸，減少服用量，提高依從性。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下方法生產(chǎn)磷酸川芎嗪滴丸取1重量份過(guò)120目篩的磷酸川芎嗪細(xì)粉加入至1～10重量份聚乙二醇6000和/或2～8重量份聚乙二醇4000混合熔融的基質(zhì)中，加入0.05～0.1重量份十二烷基硫酸鈉表面活性劑，高速剪切勻質(zhì)1分鐘～20分鐘，制成均勻的藥液，在75℃～95℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法制丸，用40℃～0℃的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為30℃～45℃、相對(duì)濕度為40％～60％條件下干燥30分鐘～60分鐘，篩丸選丸，檢驗(yàn)，分裝，即得。
本發(fā)明所述的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭，如附圖
所示，包括螺紋絲柱1、棱柱2、滴頭柱3、藥液料斗4、滴頭管5和滴頭凹面型管口6，滴頭凹面垂直線與水平面的夾角α為0-180°。
本發(fā)明生產(chǎn)的磷酸川芎嗪滴丸具有以下有益效果1.與現(xiàn)行滴丸機(jī)使用的圓柱狀平面管口滴頭比較，本發(fā)明可以有效控制丸重差異和丸粒圓整度，提高合格品率。
2.與磷酸川芎嗪片比較溶出度顯著提高，吸收和分布快。
3.可以生產(chǎn)20mg～100mg丸重的磷酸川芎嗪滴丸。
工業(yè)實(shí)用性1.本發(fā)明制備的磷酸川芎嗪與聚乙二醇基質(zhì)混合熔融的藥液在8小時(shí)內(nèi)無(wú)絮狀物產(chǎn)生，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求，而采用現(xiàn)行滴丸劑常規(guī)生產(chǎn)方法制備的磷酸川芎嗪與聚乙二醇基質(zhì)混合熔融的藥液在10分鐘內(nèi)便出現(xiàn)絮狀物，無(wú)法進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
2.本發(fā)明在生產(chǎn)磷酸川芎嗪滴丸過(guò)程中，18小時(shí)內(nèi)未出現(xiàn)藥液堵塞滴頭的現(xiàn)象，而采用現(xiàn)行滴丸劑常規(guī)生產(chǎn)方法在30分鐘內(nèi)便堵塞滴頭。
3.本發(fā)明生產(chǎn)的磷酸川芎嗪滴丸含量均勻度小于15、丸重差異小于±5％、丸粒圓整度好、合格品率達(dá)92.3％，而采用現(xiàn)行滴丸劑常規(guī)生產(chǎn)方法生產(chǎn)的磷酸川芎嗪滴丸含量均勻大于25、丸重差異大于±20％、丸重圓整度差、合格品率僅為36.4％。
4.本發(fā)明可以生產(chǎn)丸重為20mg～100mg的磷酸川芎嗪滴丸，減少患者每次服用量，提高依從性，而采用現(xiàn)行滴丸劑常規(guī)方法只能生產(chǎn)丸重為10mg～30mg的磷酸川芎嗪滴丸，患者每次服用量較多，服用不方便，依從性較差。
5.采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的磷酸川芎嗪滴丸10分鐘時(shí)的溶出度為99.3％，而市售磷酸川芎嗪片10分鐘時(shí)的溶出度僅為48.2％。
6.20名健康男性志愿者單劑量口服采用本發(fā)明方法生產(chǎn)的磷酸川芎嗪滴丸，平均血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為0.5±0.2小時(shí)，而服用相同劑量的市售磷酸川芎嗪片平均血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1.2±0.3小時(shí)。
權(quán)利要求
1.磷酸川芎嗪滴丸生產(chǎn)方法，其特征在于它是取1重量份過(guò)120目篩的磷酸川芎嗪細(xì)粉加入至1～10重量份聚乙二醇6000和/或2～8重量份聚乙二醇4000混合熔融的基質(zhì)中，加入0.05～0.1重量份十二烷基硫酸鈉表面活性劑，高速剪切勻質(zhì)1分鐘～20分鐘，制成均勻的藥液，在75℃～95℃保溫條件下用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法制丸，用40℃～0℃的二甲基硅油遞度冷卻，油丸分離，在溫度為30℃～45℃、相對(duì)濕度為40％～60％條件下干燥30分鐘～60分鐘，篩丸選丸，檢驗(yàn)，分裝制成磷酸川芎嗪滴丸的方法。
2.權(quán)利要求1所述的生產(chǎn)磷酸川芎嗪滴丸的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭包括螺紋絲柱1、棱柱2、滴頭柱3、藥液料斗4、滴頭管5和滴頭凹面型管口6。
3.權(quán)利要求2所述的限徑圓柱狀凹面型管口滴頭的滴頭凹面型管口6，其凹面垂直切線與水平面的夾角α為0-180°。
全文摘要
本發(fā)明采用表面活性劑和高速剪切勻質(zhì)法抗絮凝及采用限徑圓柱狀凹面型管口滴頭滴制法生產(chǎn)磷酸川芎嗪滴丸，與現(xiàn)行滴丸劑生產(chǎn)方法比較，磷酸川芎嗪與熔融的聚乙二醇基質(zhì)混合后藥液不出現(xiàn)絮狀物、滴制過(guò)程中不堵塞滴頭、含量均勻、丸重差異小、丸粒圓整度好、合格品率高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；本發(fā)明還可以生產(chǎn)丸重20mg～100mg的滴丸，與現(xiàn)行滴丸劑生產(chǎn)方法只能生產(chǎn)丸重為10mg～30mg的滴丸比較，可以減少患者的每次服用量，方便患者服用，提高依從性；與市售磷酸川芎嗪片比較，本發(fā)明生產(chǎn)的磷酸川芎嗪滴丸溶出釋放快、人體血藥濃度達(dá)峰時(shí)間短、吸收迅速，有利于缺血性腦血管疾病的治療。
文檔編號(hào)A61J3/06GK1927211SQ20061015193
公開(kāi)日2007年3月14日 申請(qǐng)日期2006年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月4日
發(fā)明者穆正義, 錢進(jìn), 陶琳, 劉孝樂(lè) 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司