專利名稱：：含有左旋氨氯地平和阿托伐他汀的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及包含左旋氨氯地平或其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀(atorvastatin)或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，以及用這種組合物治療患有心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、合并性高血壓和高血脂癥的患者及治療存在心臟危險(xiǎn)癥狀的患者(包括人類)的方法。
背景技術(shù)：
：冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)是發(fā)達(dá)世界中死亡率上升的主要原因。通常，CAD患者有若干種伴發(fā)病況，包括高血壓、糖尿病和異常脂血癥，這使產(chǎn)生不良結(jié)果的危險(xiǎn)上升，并使治療復(fù)雜化。氨氯地平包括左旋氨氯地平和右旋氨氯地平。氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽是長(zhǎng)效鈣通道拮抗劑，對(duì)于治療高血壓和心絞痛是非常有效的?！?HH3左旋氨氯地平^旋氨氯ife平輝瑞公司(Pfizer)發(fā)明了一種氨氯地平對(duì)映體的拆分方法(W09525722)，由該方法得到的左旋氨氯地平的光學(xué)度和產(chǎn)率都非常髙。上述方法的關(guān)鍵是同時(shí)應(yīng)用二甲基亞砜(DMSO)及手性試劑酒石酸。張喜田所公開的文獻(xiàn)指出六氚代二甲基亞砜(DMSO-d6〉是一種比DMSO還好的手性助劑(WO01/60799Al)，由該方法得到的左旋氨氯地平的光學(xué)純度可達(dá)100%，并且產(chǎn)率也相當(dāng)高。氨氯地平由左旋氨氯地平和右旋氨氯地平等量組成，其中左旋氨氯地平是抗高血壓和心絞痛的有效成分。另外，左旋氨氯地平也能更有效地被身體充分吸收，因?yàn)樽笮甭鹊仄禁}比非左旋氨氯地平鹽更易溶于水。促血清脂質(zhì)減少療法也被證明在降低與CAD有關(guān)的發(fā)病率和死亡率方面非常有用。在眾多HMG-CoA還原酶抑制劑當(dāng)中，阿托伐他汀(atrovastatincalcium)(AT)據(jù)報(bào)道可非常有效地應(yīng)用于促血清脂質(zhì)減少療法(NawrockiJW，WeissSR，DavidsonMH等，"一種新的HMG-CoA還原酶抑制劑-阿托伐他汀使原發(fā)性高膽固醇血癥患者的LDL膽固醇降低了25%到60%，《動(dòng)脈硬化、血栓及血管生物學(xué)》1995;15:678-682，Bakker-ArkemaRG,DavidsonMH，GoldsteinRJ等)。在涉及穩(wěn)定的和晚期的CAD患者的最新臨床研究中，與血管成形術(shù)加常規(guī)醫(yī)療護(hù)理相比，用阿托伐他汀進(jìn)行攻擊性降低脂質(zhì)的治療方法顯著延遲了第一次局部缺血發(fā)病的時(shí)間并將心血管發(fā)病的總發(fā)生率減少了36%(PittB，WatersD,BrownWV等，"攻擊性降低這種治療與血管成形術(shù)結(jié)合用于穩(wěn)定的冠狀動(dòng)脈疾病"《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》1999;341:70-76)。此外，AT的羥基化代謝物已表明在脂蛋白制劑中顯示出抗氧化劑作用(AviramM，RosenblatM，BisgaierCL，NewtonRS.,"阿托伐他汀和吉非貝齊的代謝物而不是母體藥物是對(duì)抗脂蛋白氧化的強(qiáng)抗氧化劑"，《動(dòng)脈粥樣硬化》1998;138:271-280)。髙血壓通常與髙脂血癥共存，他們二者都被認(rèn)為是發(fā)展成心臟病，最終導(dǎo)致不利的心臟發(fā)作的主要危險(xiǎn)因素。已有文獻(xiàn)報(bào)道用于治療與動(dòng)脈和心臟病相關(guān)的多個(gè)病理學(xué)過程的聯(lián)合治療方法。Kr咖sch等人在《人類高血壓雜志》(JournalofHumanHypertension)，1995(Suppl.l)，53-59上公開了鈣通道阻斷劑(包括氨氯地平)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化方面的作用。該文獻(xiàn)還指出可以聯(lián)合使用氨氯地平與降脂藥治療動(dòng)脈粥樣硬化(有效人體試驗(yàn)表明，轉(zhuǎn)通道阻斷劑可以有效地影響早期動(dòng)脈粥樣硬化損害的治療，美國(guó)專利4,681,892公開了諸如阿托伐他汀的某些抑胃酸氨酶是降血脂藥，并被用于治療動(dòng)脈粥樣硬化)。1993年美國(guó)Sepracor公司發(fā)表的專利文獻(xiàn)證明左旋第氯地平可以避免氨氯地平引起的頭痛、頭暈、肢端水腫、面部潮紅等副作用(Young，J.，W.，MethodsandCompositionsforTreatingHypertension,anginaandOtherDisordersUsingOpticallyPure(-)Amlodipine.WO93/10779)，從而證明了氨氯地平的副作用來自右旋體。臨床證據(jù)表明左旋氨氯地平抗高血壓的藥效遠(yuǎn)優(yōu)于氨氯地平，前者半量可與后者全量有相同的降壓療效。對(duì)于高血壓與高脂血癥患者來說，他們急切需要一種起效快、副作用低的制劑。在劑型方面，作為傳統(tǒng)劑型的片劑，因需要加壓成型，所以崩解較慢，生物利用度較低，且部分患者吞服較為困難。因此，片劑的推廣使用在一定程度上受到限制。由此看來，口服固體速釋制劑是最佳的解決方案。據(jù)統(tǒng)計(jì)，有50%的病人對(duì)于制劑處方感到不適意；有30%的病人感覺片劑和膠囊難于吞咽或者有吞咽困難，特別是老年人和兒童。據(jù)美國(guó)的專家稱，病人對(duì)于藥品制劑的不適應(yīng)性導(dǎo)致美國(guó)經(jīng)濟(jì)每年的損失達(dá)到1000億美元，影響住院病人中10%的人數(shù)，而這也多少影響了制藥企業(yè)的聲譽(yù)。口服固體速釋制劑包括分散片、咀嚼片、口腔崩解片、口腔速釋片、口腔速溶片、自乳化釋藥系統(tǒng)、舌下片等。其中口腔崩解片(Orallydissolvingtablets)，簡(jiǎn)稱ODT，因其服用方便、起效快、生物利用度高、口感好而成為劑型開發(fā)的重點(diǎn)。嚴(yán)格意義上的ODT相對(duì)于傳統(tǒng)的片劑，其擁有兩個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)一是不用吞咽，二是快速溶出和吸收，崩解速度--般在15~30秒。目前，口服固體速釋制劑多以口崩片形式存在，但尚沒有一種即能治療高血壓癥又能治療高血脂癥的復(fù)方制劑。另外，就口崩片的制備工藝來說，常規(guī)方法用甘露醇為填充劑，與樟腦混和壓片后加熱使樟腦升華，得到孔隙率達(dá)20%30%的片劑。甘露醇在口中完全溶解，口感很好，但壓片后需對(duì)片子進(jìn)行加熱除樟腦，工藝復(fù)雜且難保證樟腦完全升華除去。另外，市售口崩片還存在以下三個(gè)問題l.易碎片，包裝運(yùn)輸特殊。因口崩片壓片時(shí)的壓力比普通片小，所以片硬度也比普通片小，片子很容易碎，要求包裝必須釆用特殊的包裝材料進(jìn)行手工包裝，同時(shí)給運(yùn)輸也帶來困難。2.崩解時(shí)限超標(biāo)。由于口崩片易碎片，所以許多廠家采用加大壓片壓力的方法來解決片子碎片問題，但這種加壓的方法從而導(dǎo)致片子崩解時(shí)限超標(biāo)，崩解超過了l分鐘。3.由于口崩片選用的崩解劑為不溶性物質(zhì)，崩解后口感似沙礫，口感差，病人順應(yīng)性差。4.由于釆用特殊的制備方法如冷凍干燥壓片技術(shù)法、固態(tài)溶液技術(shù)，增加了生產(chǎn)成本。因此，本領(lǐng)域中急需開發(fā)一種能克服上述缺陷的口服固體速釋制劑。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種含有左旋氨氯地平或藥學(xué)上可接受的鹽和/或阿托伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽的口服固體速釋制劑。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供上述制備上述口服固體速釋制劑的方法。本發(fā)明一方面提供了一種口服固體速釋制劑，它包括4-32重量份的阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽、0.1-10重量份的左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽、20-93重量份的填充劑和/或吸附劑、0.1-10重量份的崩解劑、0.5-3重量份的濕潤(rùn)劑和/或粘合劑、0.5-2重量份的潤(rùn)滑劑和/或助流劑、0.1-1重量份的矯味劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為6-20重量份，更好為6-15重量份，最好為6-8重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為0.5-5重量份，更好為0.8-3重量份，最好為l-2重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑和/或吸附劑包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、多肽、阿拉伯膠、大豆或小麥蛋白、低取代羥丙基纖維素、環(huán)糊精、糊精中的一種或幾種；所述填充劑和/或吸附劑的用量為20-93重量份，較好為30-90重量份，更好為35-卯重量份，最好為40-卯重量份；優(yōu)選地，所述填充劑和/或吸附劑包括第一組分和第二組分的混合物，所述第一組分包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麥芽糖和葡萄糖中的一種或幾種，所述第二組分包括微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、多肽、阿拉伯膠、大豆或小麥蛋白、低取代羥丙基纖維素、環(huán)糊精和糊精中的一種或幾種；所述第一組分的用量為10-卯重量份，較好為20-86重量份，更好為30-85重量份，所述第二組分的用量為10-50重量份，較好為15-40重量份，更好為20-30重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述崩解劑包括淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合較好地，所述崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的至少兩種所述崩解劑的用量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為1-6重量份，最好為3-5重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑包括淀粉漿及其衍生物漿液、糊精、纖維素衍生物溶液、聚維酮溶液、明膠漿、水、醇中的一種或多種所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑的用量為0.5-3重量份，較好為0.8-2.8重量份，更好為1-2.5重量份。在本發(fā)明的--個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑包括改良淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、滑石粉、棚酸、硬脂酸、硬酯酸鎂、氫化植物油和聚乙二醇中的--種或多種；所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑的用量是0.5-2重量份，較好為0.8-1,5重量份，更好為l重量份。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述矯味劑包括阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊苷、人工桔味香精、薄荷醇和棕檬酸中的一種或多種；所述矯味劑的用量是0.1-1重量份，較好為0.2-0.8重量份，更好為0.4-0.6重量份。本發(fā)明另--方面提供了一種制備口服速釋制劑的方法，所述方法包括(a)混合左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽與填充劑以及第--崩解劑，得到混合物；(b)步驟(a)中所得混合物用50%乙醇溶液一步法制粒，整粒，得到顆粒；(c)混合步驟(b)中所得顆粒和第二崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑得到混合物；(d)將所得混合物直接壓片得到所述口服速釋制劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述第一崩解劑選自淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合；所述第二崩解劑選自淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合；所述第一崩解劑或第二崩解劑的用量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為l-6重量份，最好為3-5重量份。本發(fā)明的口服速釋制劑除具有以下優(yōu)點(diǎn)速崩、速溶、起效快；吸收充分，生物利用度髙；腸道殘留少，毒副作用低服用方便與已上市的口服速釋制劑相比，本發(fā)明的口服速釋藥物組合物制備工藝簡(jiǎn)單，該制劑口感好，無沙礫感，崩解時(shí)限均在l分鐘以下；所述口服速釋藥物組合物的硬度可達(dá)到普通片的硬度，按普通片的包裝方法，采用一般的雙鋁箔直接機(jī)械包裝即可。具體實(shí)施例方式本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"是指(但不限于)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、乙酸鹽、磺酸鹽、琥珀本文所用術(shù)語"非溶劑"指不能溶解溶質(zhì)的溶劑，或者指溶質(zhì)在25X:的溶解度至多為5重量％的溶劑。在本發(fā)明中，所述左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的可以按照W09525722和所述方法制備。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述左旋氨氯地平購自寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司。在本發(fā)明中，左旋氨氯地平的藥學(xué)上可接受的鹽指得是左旋氨氯地平加成鹽，它可以通過左旋氨氯地平的游離堿與適當(dāng)酸反應(yīng)制成。當(dāng)使用至少使用1摩爾當(dāng)量的酸與左旋氨氯地平的游離堿反應(yīng)時(shí)，通常形成一價(jià)酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，對(duì)甲磺酸鹽，乙酸鹽)，二元酸的氫鹽形式(如硫酸氫鹽，琥珀酸鹽)或三元酸的二氫鹽形式(如磷酸二氫鹽，檸檬酸鹽)。如果需要如硫酸鹽，半琥珀酸鹽，磷酸氫鹽和磷酸鹽這樣的鹽時(shí)，則通常使用合適且化學(xué)當(dāng)量準(zhǔn)確的酸。制備左旋氨氯地平的藥學(xué)上可接受的鹽的方法在本領(lǐng)域中是常規(guī)的，通常是將所述左旋氨氯地平的游離堿與酸在溶劑中混和，形成所需的鹽沉淀或者通過濃縮和/或添加非溶劑進(jìn)行分離。在本發(fā)明中，所述阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用美國(guó)專利4,681,892所公開的方法制備，該文以參考引用的方式全文插入于此。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述阿托伐他汀是以商品名Lipiyer出售的阿托伐他汀半鈣鹽。在本發(fā)明中，阿托伐他汀的藥學(xué)上可接受的鹽既包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，也包括藥學(xué)上可接受的陽離子鹽。本文所用術(shù)語"藥學(xué)上可接受的陽離子鹽"是指(但不限于)以下鹽堿金屬鹽(如鈉鹽和鉀鹽)，堿土金屬鹽(如鈣鹽和鎂鹽)，鋁鹽，銨鹽和與有機(jī)胺形成的鹽，有所述機(jī)胺包括苯乍生(即N,N-二卞基乙二胺)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(即N-甲基葡糖胺)、卞乙胺(即N-卞基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(即2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇)和普魯卡因。上述"藥學(xué)上可接受的酸加成鹽"是指(但不限于)以下鹽鹽酸鹽，乙酸鹽，琥珀酸鹽，檸檬酸鹽，甲磺酸鹽和對(duì)甲磺酸鹽。其他阿托伐他汀的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽可以通過阿托伐他汀的游離酸形式與適當(dāng)?shù)膲A(通常為1當(dāng)量)在共溶劑中反應(yīng)制成。所述的堿在本領(lǐng)域中是常規(guī)的。在本發(fā)明的個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述堿包括氫氧化鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、甲醇鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、苯乍生、膽堿、二乙醇胺、哌嗪和葡甲胺。所述形成的阿托伐他汀的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽的分離方法在本領(lǐng)域中是常規(guī)的，在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述陽離子鹽是通過濃縮至干或通過添加非溶劑來分離的。在多數(shù)情況下，優(yōu)選將酸溶液與不同陽離子鹽(如乙基己酸鈉或鉀，油酸鎂)在溶劑(如乙酸乙酯)混和，通過沉淀得到所要的鹽。也可以通過濃縮反應(yīng)溶液和/或添加非溶劑分離出鹽。應(yīng)很容易的制成。如果所說鹽是一堿價(jià)酸鹽(如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，對(duì)甲磺酸鹽，乙酸鹽)，二元酸的氫鹽形式(如硫酸氫鹽，琥珀酸鹽)或三元酸的二氫鹽形式(如磷酸二氫鹽，檸橡酸鹽)，則至少使用l摩爾當(dāng)量，常常是摩爾過量的酸。但是，如果所要的鹽是硫酸鹽，半琥珀酸鹽，磷酸氫鹽或磷酸鹽，則需要使用合適的化學(xué)當(dāng)量準(zhǔn)確的酸。游離酸和堿通常在共溶劑中混和，形成所要的鹽沉淀，或者可以通過濃縮和/或添加非溶劑進(jìn)行分離。此外，左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽可以水合物或溶劑化物的形式。因此，左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽的水合物和溶劑化物也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在本發(fā)明所述的口服速釋制劑中，所述阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為4-32重量份，較好為6-20重量份，更好為6-15重量份，最好為6-8重量份。通常，以所述口服速釋制劑的總重量計(jì)，所述阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽的含量范圍通常為4-32重量％，較好為6-20重量％，更好為6-15重量%，最好為6-8重量％。在本發(fā)明所述的口服速釋制劑中，所述左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為0.1-10重量份，較好為0.5-5重量份，更好為0.8-3重量份，最好為1-2重量份。通常，以所述口服速釋制劑的總重量計(jì)，所述左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽的含量為0.1-10重量％，較好為0.5-5重量％，更好為0.8-3重量％，最好為1-2重量％。在本發(fā)明所述的口服速釋制劑中，所述阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽與左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽的重量比為320:1-0.4:1，較好為160:1-1:1,更好為16:1-4:1，最好為8:1-4:1。本發(fā)明所述的口服速釋制劑還包括藥學(xué)上可接受的載體。所述藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域中是已知的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出哪些載體可用于本發(fā)明中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述藥學(xué)上可接受的載體包括填充劑和/或吸附劑、崩解劑、濕潤(rùn)劑和/或粘合劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑、矯味劑。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述填充劑和/或吸附劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出哪些填充劑和/或吸附劑可用于本發(fā)明中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑和/或吸附劑包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、多肽、阿拉伯膠、大豆或小麥蛋白、低取代羥丙基纖維素、環(huán)糊精、糊精中的…種或幾種。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑和/或吸附劑包括甘露醇、山梨醇、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。在本發(fā)明的另--個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑和/或吸附劑包括第一組分和第二組分的混合物，所述第--組分包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麥芽糖和葡萄糖中的一種或幾種，所述第二組分包括微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、多肽、阿拉伯膠、大豆或小麥蛋白、低取代羥丙基纖維素、環(huán)糊精和糊精中的一種或幾種，優(yōu)選地，所述第一組分包括甘露醇、山梨醇和乳糖中的一種或幾種，所述第二組分包括微晶纖維素和預(yù)膠化淀粉中的一種或幾種。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述填充劑和/或吸附劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述，可以直接得到所述填充劑和/或吸附劑的具體用量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述填充劑和/或吸附劑的用量為20-93重量份，較好為30-90重量份，更好為35-卯重量份，最好為40-卯重量份。優(yōu)選地，所述第一組分的用量為10-卯重量份，較好為20-86重量份，更好為30-85重量份，所述第二組分的用量為10-50重量份，較好為15-40重量份，更好為20-30重量份。通常，以所述口服速釋制劑的總重量計(jì)，所述填充劑和/或吸附劑的含量為20-93重量％，較好為30-90重量％，更好為35-90重量％,最好為40-卯重量%。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述崩解劑在是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出哪些崩解劑可用于本發(fā)明中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述崩解劑包括淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉及其組合。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的至少兩種。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述崩解劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出其具體用量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述崩解劑的用量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為1-6重量份，最好為3-5重量份。通常，以所述口服速釋制劑的總重量計(jì)，所述崩解劑的含量為0.1-10重量%，較好為0.5-8重量％，更好為1-6重量％，最好為3-5重量％。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出哪些粘合劑和/或濕潤(rùn)劑可用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑包括淀粉漿及其衍生物漿液、糊精、纖維素衍生物溶液、聚維酮溶液、明膠漿、水、醇(例如低級(jí)一元醇，例如具有C1-C6的一元醇，具體是乙醇、丙醉等)中的一種或多種。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑包括淀粉漿、羧甲基纖維素或其溶液、聚維酮或其溶液中的一種或多種。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出其具體用量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑的用量為0.5-3重量份，較好為0.8-2.8重量份，更好為1-2.5重量份。通常，以所述口服速釋制劑的總重量計(jì)，所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑的含量為0.5-3重量％，較好為0.8-2.8重量％，更好為1-2.5重量％。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出哪些潤(rùn)滑劑和/或助流劑可用于本發(fā)明中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑包括改良淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、滑石粉、硼酸、硬脂酸、硬酯酸鎂、氫化植物油和聚乙二醇中的一種或多種。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑包括微粉硅膠、滑石粉、硬酯酸鎂中的一種或多種。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接得到其具體用量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑的用量是0.5-2重量份，較好為0.8-1.5重量份，更好為1重量份。通常，以所述口服速釋制劑的總重量計(jì)，所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑的含量為0.5-2重量％,較好為0.8-1.5重量％，更好為1重量％。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述矯味劑是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接推導(dǎo)出哪些矯味劑可用于本發(fā)明中。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述矯味劑包括阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊苷、人工桔味香精、薄荷醇和棕檬酸中的一種或多種。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述矯味劑包括人工桔味香精和薄荷醇中的一種或多種。在本發(fā)明的口服速釋制劑中，所述矯味劑的用量是常規(guī)的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以直接得到其具體含量。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述矯味劑的用量是0.1-1重量份，較好為0.2-0.8重i份，更好為0.4-0.6重量份。通常，以所述口服速釋制劑的總重量計(jì)，所述矯味劑的含量為0.1-1重量%，較好為0.2-0.8重量％,更好為0.4-0.6重量％。制備本發(fā)明所述口服速釋制劑的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的描述可以從現(xiàn)有技術(shù)中選擇合適的方法和工藝來制備本發(fā)明所述的口服速釋制劑。已有報(bào)道采用冷凍干燥法制備口崩片(DilipJG.AnnArbor,Mich.Fastdissolvingsoliddosagefromcomprisingaporousnetworkofmatrixmaterial[P].US5，558，8801996)。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述制備方法包括直接混合本發(fā)明所述的左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體(例如填充劑和/或吸附劑、崩解劑、濕潤(rùn)劑和/或粘合劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑、矯味劑等)，然后直接壓片得到口述速釋制劑。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述制備方法包括混合左旋氨氣地平及其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽與部分藥學(xué)可接受的鹽(例如填充劑、崩解劑和/或粘合劑)，一步法制粒；然后整粒；再在整粒后得到的顆粒中加入其它藥學(xué)上可接受的鹽(例如崩解劑、潤(rùn)滑劑等)，壓片得到所述制劑。但是，為了得到效果更好的口服速釋制劑，例如口感好、硬度大、便于包裝以及崩解效果好，應(yīng)對(duì)現(xiàn)有的制備工藝進(jìn)行改進(jìn)。因此，本發(fā)明還提供了一種制備口服速釋制劑的方法，所述方法包括(a)混合左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽與填充劑以及第一崩解劑，得到混合物；(b)步驟(a)中所得混合物用50%乙醇溶液一步法制粒，整粒，得到顆粒；(c)混合步驟(b)中所得顆粒和第二崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑得到混合物；(d)將所得混合物直接壓片得到所述口服速釋制劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述第一崩解劑選自淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合。在本發(fā)明的另--個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述第二崩解劑選自淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)例中，所述第一崩解劑和/或第二崩解劑選自淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合。所述第一或第二崩解劑的用量如上述。在上述方法中，所述填充劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑的定義如上述。本發(fā)明的口服速釋制劑口感良好，且可壓性和崩解性均良好，片子硬度可達(dá)4-5kg，崩解時(shí)間僅20秒。同時(shí)，所述口服速釋制劑的制備工藝簡(jiǎn)單，可直接壓片或簡(jiǎn)單制粒，從而降低了制造成本。下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件，或按照制造廠商所建議的條件。實(shí)施例1如表1所示，將所述重量的阿托伐他汀(購自北京邁勁醫(yī)藥科技有限公司)和左旋氨氯地平(購自寧波大紅廣藥業(yè)股份有限公司)混合，然后采用遞加法依次加入表l所述重量的微晶纖維素、低取代羥丙纖維素、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖淀粉鈉混勻，直接壓片(8沖壓片機(jī)，生產(chǎn)廠家RIMEK，型號(hào)MiniPRESS-11SF)，400片口服速釋制劑。對(duì)所得片劑進(jìn)行測(cè)試，得到的結(jié)果列在下表1中。實(shí)施例2-7如實(shí)施例1所述制備口服速釋制劑，不同的是所用的組分和用量如下表1所示。對(duì)所得片劑進(jìn)行測(cè)試，得到的結(jié)果列在下表l中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由上表可知，所得的口服速釋制劑口感好，崩解時(shí)間短，硬度高，且不需要特殊包裝，從而達(dá)到了本發(fā)明的目的。實(shí)施例8片劑硬度的測(cè)量方法用YD-1片劑硬度測(cè)試儀(天津市光學(xué)儀器廠生產(chǎn))進(jìn)行測(cè)定*口感的測(cè)量方法成人進(jìn)行口感測(cè)試，內(nèi)容包括味道如咸、酸、苦、甜、辣，氣味，口感如有無沙礫感，并記錄測(cè)試結(jié)果。崩解時(shí)間的測(cè)量方法燒杯法燒杯一個(gè)(lOml，直徑2cm，髙35cm)加入藥片，加入3ml，37X:水，計(jì)時(shí)，60s倒入復(fù)以l號(hào)篩的燒杯中，應(yīng)完全通過，必要時(shí)再加入5ml水快速?zèng)_洗，同法檢査6片均應(yīng)全部通過篩網(wǎng)。市售口崩片包裝一般采用特制的雙鋁包裝材料進(jìn)行手工包裝，這樣會(huì)加大包裝成本，并且服藥時(shí)，從雙鋁箔中取藥要非常小心以免弄碎藥片本自制口崩片只需采用一般的雙鋁箔直接機(jī)械包裝即可，即減少了包裝成本，又提高了生產(chǎn)效率，服藥時(shí)從鋁箔包裝袋中取藥也方便。實(shí)施例9如表2所示，將所示重量的阿托伐他汀(購自北京邁勁醫(yī)藥科技有限公司)和左旋氨氯地平(購自寧波大紅鷹藥業(yè)股份有限公司)混合，然后釆用遞加法將所示重量的甘露醇、山梨醇、交聯(lián)聚維酮混勻，得到均勻混合物。接著，所得混合物用50。^乙醇一步法制粒(沸騰制粒機(jī)FL3-C，上海遠(yuǎn)東制藥機(jī)械廠)，然后整粒，得干顆粒，在所得干燥顆粒中加入所示重量的交聯(lián)羧甲基淀粉鈉和薄荷醇混勻，再加入所示重量的硬脂酸鎂混勻，然后將所得混合物壓片(8沖壓片機(jī)，生產(chǎn)廠家RIMEK，型號(hào)MiniPRESS-11SF)，得到400片口服速釋制劑。對(duì)所得片劑進(jìn)行測(cè)試，得到的結(jié)果列在下表2中。實(shí)施例10如實(shí)施例9所示方法制備口服速釋制劑，不同的是所述各組分及其含量如表2所示。對(duì)所得片劑進(jìn)行測(cè)試，得到的結(jié)果列在下表2中。實(shí)施例11如實(shí)施例9所示制備口服速釋制劑，不同的是所述各組分及其含量如表2所示，且用8%聚維酮溶液代替50%乙醇溶液。對(duì)所得片劑進(jìn)行測(cè)試，得到的結(jié)果列在下表2中。實(shí)施例12如實(shí)施例9所示方法制備口服速釋制劑，不同的是所述各組分及其含量如表2所示。對(duì)所得片劑進(jìn)行測(cè)試，得到的結(jié)果列在下表2中。表2實(shí)施例9實(shí)施例10實(shí)施例11實(shí)施例12阿托伐他汀(g)8886左旋氨氯地平(g)1111甘露醇(g)77.477.41552山梨醇(g)8824.4/交聯(lián)羧甲基淀粉鈉(g)3交聯(lián)聚維酮(g)2/228%聚維酮溶液(g)//適量/50%乙醇溶液(g)適量適量/適量薄荷醇(g)0,60.60.6/硬脂酸鎂(g)111口感好好好好崩解時(shí)間(s)15-2040-5655-6215-20硬度(kg)4-54國(guó)54-54-5不需特殊包不需特殊包不需特殊包不需特殊包包裝裝材料，機(jī)械裝材料，機(jī)械裝材料，機(jī)械裝材料，機(jī)械包裝包裝包裝包裝如上表2所示，相對(duì)于使用單一崩解劑的制備方法(實(shí)施例10)而言，使用至少兩種崩解劑、通過內(nèi)外加法(實(shí)施例9和12)制得的口服速釋制劑具有較短的崩解時(shí)間。另外，相比8%聚維酮溶液而言，使用50%乙醇溶液制得的口服速釋制劑具有較短的崩解時(shí)間。實(shí)施例13本發(fā)明口服速釋制劑與市售口服速釋制劑的比較<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例14將阿托伐他汀與氨氯地平聯(lián)合用藥與阿托伐他汀與左旋氨氯地平聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)率進(jìn)行比較實(shí)驗(yàn)。<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>從上兩表可見，阿托伐他汀與氨氯地平聯(lián)合用藥副作用較大，阿托伐他汀與左旋氨氯地平聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)率明顯低于阿托伐他汀與氨氯地平的聯(lián)合用藥。實(shí)施例15阿托伐他汀與左旋氨氯地51F處方用量范圍的確定<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>上表表明阿托伐他汀與左旋氨氯地平重量比在8:1-4:1范圍內(nèi)，其聯(lián)合用藥的有效性佳、副作用小。大于16:1則聯(lián)合用藥的有效性雖佳但副作用較大，安全性較小。小于3:1時(shí)，雖然安全性好，但有效性差。因此，阿托伐他汀與左旋氨氯地平重量比優(yōu)選為8:1-4:1。實(shí)施例16小鼠實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>從上表可見，自制復(fù)方阿托伐他汀+單方左旋氨氯地平聯(lián)合用藥相比阿托伐他汀+氨氯地平聯(lián)合用藥的效果要好。當(dāng)左旋氨氯地平的用量為氨氯地平用量一半時(shí)，它們也能達(dá)到相同的療效，同時(shí)可減少不良反應(yīng)的發(fā)生。權(quán)利要求1.一種口服固體速釋制劑，它包括4-32重量份的阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽、0.1-10重量份的左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽、20-93重量份的填充劑和/或吸附劑、0.1-10重量份的崩解劑、0.5-3重量份的濕潤(rùn)劑和/或粘合劑、0.5-2重量份的潤(rùn)滑劑和/或助流劑、0.1-1重量份的矯味劑。2.如權(quán)利要求1所述的口服固體速釋制劑，其特征在于所述阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為6-20重量份，更好為6-15重量份，最好為6-8重量份。3.如權(quán)利要求1所述的口服固體速釋制劑，其特征在于所述左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽的用量為0.5-5重量份，更好為0.8-3重量份，最好為1-2重量份。4.如權(quán)利要求l所述的口服固體速釋制劑，其特征在于所述填充劑和/或吸附劑包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麥芽糖、葡萄糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、多肽、阿拉伯膠、大豆或小麥蛋白、低取代羥丙基纖維素、環(huán)糊精、糊精中的一種或幾種；所述填充劑和/或吸附劑的用量為30-90重量份，更好為35-90重量份，最好為40-卯重量份優(yōu)選地，所述填充劑和/或吸附劑包括第一組分和第二組分的混合物，所述第一組分包括甘露醇、山梨醇、木糖醇、糖粉、乳糖、麥芽糖和葡萄糖中的一種或幾種，所述第二組分包括微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、明膠、多肽、阿拉伯膠、大豆或小麥蛋白、低取代羥丙基纖維素、環(huán)糊精和糊精中的一種或幾種；所述第一組分的用量為10-卯重量份，較好為20-86重量份，更好為30-85重量份，所述第二組分的用量為10-50重量份，較好為15-40重量份，更好為20-30重量份。5.如權(quán)利要求1所述的口服固體速釋制劑，其特征在于所述崩解劑包括淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合；較好地，所述崩解劑包括交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和交聯(lián)羧甲基淀粉鈉中的至少兩種；所述崩解劑的用量為0.5-8重量份，更好為l-6重量份，最好為3-5重量份。6.如權(quán)利要求l所述的口服固體速釋制劑，其特征在于所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑包括淀粉漿及其衍生物漿液、糊精、纖維素衍生物溶液、聚維酮溶液、明膠漿、水、醇中的一種或多種所述粘合劑和/或濕潤(rùn)劑的用量為0.8-2.8重量份，更好為1-2.5重量份。7.如權(quán)利要求1所述的口服固體速釋制劑，其特征在于所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑包括改良淀粉、微晶纖維素、微粉硅膠、滑石粉、硼酸、硬脂酸、硬酯酸鎂、氫化植物油和聚乙二醇中的一種或多種所述潤(rùn)滑劑和/或助流劑的用量為0.8-1.5重量份，更好為l重量份。8.如權(quán)利要求1所述的口服固體速釋制劑，其特征在于所述矯味劑包括阿斯巴甜、糖精鈉、甜菊苷、人工桔味香精、薄荷醇和棕檬酸中的一種或多種；所述矯味劑的用量為0.2-0.8重量份，更好為0.4-0.6重量份。9.一種制備口服速釋制劑的方法，所述方法包括(a)混合左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽和阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽與填充劑以及第一崩解劑，得到混合物；(b)步驟(a)中所得混合物用50%乙醇溶液—步法制粒，整粒，得到顆粒；(c)混合步驟(b)中所得顆粒和第二崩解劑、矯味劑以及潤(rùn)滑劑得到混合物；(d)將所得混合物直接壓片得到所述口服速釋制劑。10.如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述第一崩解劑選自淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合；所述第二崩解劑選自淀粉及其衍生物、微晶纖維素、纖維素衍生物、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素及其組合；所述第--崩解劑或第二崩解劑的用量為0.1-10重量份，較好為0.5-8重量份，更好為l-6重量份，最好為3-5重量份。全文摘要本發(fā)明提供了一種口服固體速釋制劑，它包括4-32重量份的阿托伐他汀及其藥學(xué)上可接受的鹽、0.1-10重量份的左旋氨氯地平及其藥學(xué)上可接受的鹽、20-93重量份的填充劑和/或吸附劑、0.1-10重量份的崩解劑、0.5-3重量份的濕潤(rùn)劑和/或粘合劑、0.5-2重量份的潤(rùn)滑劑和/或助流劑、0.1-1重量份的矯味劑。所述口服固體速釋制劑具有速崩、速溶、起效快、吸收充分、生物利用度高的優(yōu)點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K31/4422GK101199523SQ200610147240公開日2008年6月18日申請(qǐng)日期2006年12月14日優(yōu)先權(quán)日2006年12月14日發(fā)明者夏凌云,鄭啟蘭,陳彬華,原高申請(qǐng)人:信誼藥廠