專利名稱：：具有ct示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種膠囊，特別涉及一種具有CT示蹤效應(yīng)和可實施藥物體外實時監(jiān)控的可生物降解的多效納米膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：眾所周知，納米藥物的研究是藥物研究中一個很有生命力的新方向，藥物主要通過包封和吸附等方法載入納米藥物載體中。納米技術(shù)用于藥物研究，國外已進(jìn)行了多年的工作，其粒徑范圍較寬，多在100～1000nm，稱之為納米粒(納米球和納米囊)，較大的則稱為微囊或微球。由于納米藥物的粒徑比毛細(xì)血管直徑(6～8μm)還小，因而可比較容易地進(jìn)入人體的各種組織器官中進(jìn)行控制釋放，大幅提高藥物的生物利用度。它還具有許多常規(guī)藥物所不具有的優(yōu)點緩釋藥物，改變藥物在體內(nèi)的半衰期，延長藥物的作用時間；制成導(dǎo)向藥物后作為“生物導(dǎo)彈”達(dá)到靶向輸藥至特定器官的目的；在保證藥效的前提下，減少藥用量，減輕或消除毒副作用；提高藥物的穩(wěn)定性，有利于存儲；改變膜運轉(zhuǎn)機制，增加藥物對生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收及細(xì)胞內(nèi)藥效的發(fā)揮；增加藥物溶解度。CN200410053612.3一種制備緩釋微球的方法，公開了一種改進(jìn)的S/O/W方法，成功地制備了高載藥量和包封率的PLGA緩釋微球。多肽或小分子蛋白質(zhì)溶解于DMSO中，將此溶液加入溶有PLGA的DCM中，利用反溶劑(anti-solvent)作用形成藥物的微細(xì)顆粒，然后將形成的懸濁液加入到外水相，有機溶劑揮發(fā)后得到緩釋微球。實驗結(jié)果表明，改進(jìn)的S/O/W方法在載藥量高于15％的情況下，仍能很容易地實現(xiàn)90％以上的包封率，其突釋也比W1/O/W2方法有明顯的減小。與傳統(tǒng)的W1/O/W2復(fù)乳化法相比，本方法不要求藥物在水中有很大的溶解度；與通常的S/O/W方法相比，本方法不要求原料藥物粉末的粒徑很小。CN200510033959.6一種以納米粒子為載體制備塵螨變應(yīng)原疫苗的方法，涉及一種以納米粒子為載體制備塵螨變應(yīng)原疫苗的方法。塵螨是引起過敏性疾病的主要變應(yīng)原之一。該發(fā)明應(yīng)用生物可降解的PLGA納米粒子作為變應(yīng)原載體，包裹塵螨重組變應(yīng)原Derp2/Derf2，制成納米級塵螨變應(yīng)原疫苗。具體地說采用基因工程技術(shù)在大腸桿菌中克隆和表達(dá)制備重組Derp2/Derf2蛋白，并采用復(fù)乳-溶媒揮發(fā)法制備PLGA包裹的納米粒子。根據(jù)溶液外觀評分及掃描電鏡觀測法判斷粒子形態(tài)，用顆粒分析儀測定納米粒子的平均粒徑。采用BCA法測定納米粒子的包封率、載藥量并繪制納米粒子體外累積釋放曲線。并通過實驗證實Derp2/Derf2-PLGA納米粒子對過敏性哮喘具有治療作用。CN200310110762.9一種新型高分子材料載藥納米粒及制法和用途，公開了一種藥用高分子材料(PELGE/PELGA)載基因或化學(xué)藥物或多肽、蛋白類藥物納米粒及其制備方法和用途。載體材料用不同分子量和不同LA∶GA比例以及不同PEG含量的PELGE材料，載基因或化學(xué)藥物或蛋白類藥物的納米粒的制法為乳化——蒸發(fā)法，在機械攪拌或高壓乳勻機作用下制備出PELGE或PELGA納米粒。這類共聚物在水中自組裝成納米?；蚰z束，其中相對疏水性的PLGA段聚集成核，親水性的聚乙二醇形成親水性的殼。本發(fā)明制法簡單，工藝成熟，性能穩(wěn)定，納米粒表面光滑，均勻，無粘連，載藥量和包封率高，適于大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)。其應(yīng)用包括作為基因治療的質(zhì)粒、核酸疫苗、反義寡聚脫氧核苷酸或核酶的納米粒制劑或作為化學(xué)藥物如水不溶性、水難溶性、水溶性化學(xué)藥物的納米粒制劑或多肽、蛋白類藥物的納米粒制劑的血管內(nèi)注射、肌肉注射或口服給藥劑型。CN03121400.2可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制備方法，其主要步驟為取丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)和利福平，溶于有機溶劑中，超聲震蕩下充分溶解；將制備的溶液在攪拌下注入到穩(wěn)定劑水溶液中，攪拌充分乳化，再攪拌揮發(fā)有機溶劑，固化微球；將獲得的懸浮液中的微球離心收集，并用二次蒸餾水洗滌數(shù)次后冷凍干燥，即得產(chǎn)品。微球載藥量達(dá)到10～35％；微球表面光滑，不粘連，微球尺寸為5～50μm，直徑分布均勻；利福平藥物在體外1～12周勻速釋放，在肺部具有被動靶向性。CN02103759.0阿維菌素類藥物納米微球的制備方法及用途，涉及阿維菌素及其衍生物伊維菌素緩釋納米微球的制備方法。制備方法依照的工藝步驟(1)制備不同比例的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，使分子量適合于生物體內(nèi)及土壤中一定時間控制釋放最終降解產(chǎn)物為CO2和水；(2)將阿維菌素類藥物用所制備的輔料PLGA經(jīng)超聲乳化、溶劑揮發(fā)、超速離心、混合濃縮、蒸餾水淋洗、再超速離心、再混合濃縮，最后經(jīng)-106～-108℃冷凍干燥，包埋球體直徑為50～150nm納米控釋微球。根據(jù)人和各種生物體及農(nóng)用藥物需求制成載藥量為1％～40％的緩釋納米微球，包載率均達(dá)到92％以上。不但解決醫(yī)用藥物的長效控釋而且使生物農(nóng)藥的控釋成為現(xiàn)實，增加藥效持續(xù)時間，降低毒性、減少成本、解決土壤生態(tài)問題，擴(kuò)大使用范圍。B.Conti等[42]研究了該法中工藝的選取，油相和水相的比例，溶劑的選取和濃度，乳化劑的選取和用量等各個因素對產(chǎn)品物理和化學(xué)性質(zhì)所造成的影響。結(jié)果表明，其中內(nèi)相中的表面活性劑的選取是形成初乳的關(guān)鍵問題，并且初乳的穩(wěn)定性是能否包封藥物的先決條件。隨著有機相水溶性的提高，載藥量將提高，當(dāng)攪拌速率增加的時候，微粒會變小，體積分布也會減少。G.Reich[43]等在制備聚丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)微粒作為靶向藥物載體的報道中，詳細(xì)的討論此種方法各種工藝因素對微粒形成的影響，并對超聲與攪拌工藝進(jìn)行比較，結(jié)果表明超聲可以使得顆粒尺寸相比機械攪拌急劇減小。Ogawa等[44]首先將復(fù)乳的概念引入到PLGA微球的制備當(dāng)中。這是目前制備水溶性多肽、蛋白質(zhì)藥物微球最常用的方法，具有載藥量高、蛋白質(zhì)穩(wěn)定性好、微球呈多孔表面、藥物易于釋放等優(yōu)點。該法制備的主要流程是先將藥物溶解于內(nèi)水相中，加入溶有PLGA的有機溶液，超聲乳化形成W/O初乳，再將此初乳加入到外水相中，分散形成W/O/W乳液體系，攪拌使中間層中的有機溶液揮發(fā)，形成包裹水溶性藥物的PLGA微球。D.Lemoine等[41]采用該法制備了直徑尺寸約為200納米左右的負(fù)載紅血球凝聚素的PLGA納米囊。實驗結(jié)果表明提高內(nèi)水相和外水相表面活性劑的濃度，可以減小粒子的尺寸，并且內(nèi)水相中表面活性劑的種類也對粒子大小有影響，采用聚乙烯醇(PVA)作為表面活性劑比Span40所得到的納米囊更小，這可能是PVA降低界面張力的程度比Span40大的原因。均質(zhì)機的速度和冷凍干燥過程對粒子大小也有一定程度的影響。最后實驗結(jié)果表明，通過水/油/水(W/O/W)方法可以制得大小為200納米左右的載藥PLGA納米囊，并且紅血球凝聚素的包封率較高，其分子量大小和抗原性并沒有受到制備過程的影響。Cleland等[45]報道了用S/O/W法制備的PLGA微球，從微球中釋放的rhGH保持了全部的活性。盡管在乳化過程中蛋白在有機溶劑存在的條件下遇到了水性環(huán)境，但是聚合物固化的時間非常短，沒有導(dǎo)致蛋白的溶解和失活。Castellanos等[46]發(fā)現(xiàn)，S/O/W法的包敷工藝對未經(jīng)穩(wěn)定化的BSA結(jié)構(gòu)影響比W/O/W法要小。參考文獻(xiàn)[41]LemoineD，PreatV，etal.JournalofControlledRelease54(1998)15-27[42]ContiB，GentaI，ModenaT，PavanettoF.Investigationonprocessparametersinvolvedinpolylactide-co-glycolidemicrospherespreparation.DrugDev.Ind.Pharm.21(1995)615-622[43]ReichG，etal.EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceutics45(1998)165-171OgawaY，YamamotoM，OkadaH，etal.ChemPharmBull，1988，36(3)1095-1103.ClelandJ.L，JonesA.J.S.Stableformulationsofrecombinanthumangrowthhormoneandinterferon-γformicroencapsulationinbiodegrad-ablemicrospheres[J].PharmRes，1996，13(10)1464.CastellanosI.J，Carrasquillo.KG，deJésusLópeaJ，etal.Encapsulationofbovineserumalbumininpoly(lactic-co-glycolic)microspheresbythesolid-inoil-in-watertechnique[J].JPharmPharmacol，2001，53(2)167.納米可生物降解高分子藥物膠囊具有很高的攜藥量和優(yōu)良的控釋性，但是靶向性較差，難以在體外實時監(jiān)控。X射線CT是最近幾十年迅速發(fā)展起來的大型醫(yī)學(xué)成像設(shè)備，也是現(xiàn)代化醫(yī)院里各種斷層圖像的主要能源，為疾病的診斷發(fā)揮著前所未有的作用。與傳統(tǒng)的X射線照相一樣，CT可以區(qū)分密度非常相近的組織或病變，因此CT得到的影像非常清晰，沒有重疊結(jié)構(gòu)，組織密度顯示精良，這些特點是傳統(tǒng)X射線照相所不具備的。目前CT檢查已經(jīng)廣泛應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿和生殖系統(tǒng)、骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)等各個臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。臨床上，有些疾病只應(yīng)用非增強掃描就能夠得到明確診斷。但還有一些病變，在非增強掃描時不能被發(fā)現(xiàn)，這些疾病要想定性診斷，必須做增強掃描。做增強掃描需要使用造影劑。全身各部位的血管檢查也必須使用造影劑。初期的造影劑，是離子型造影劑，其中的碘是以離子方式存在于溶液中。自由移動的碘離子，非常容易與血管壁接觸，當(dāng)人體血管壁或其他組織的細(xì)胞對碘過敏反應(yīng)。為了減少碘過敏反應(yīng)的發(fā)生，醫(yī)學(xué)工作者經(jīng)過不斷的探索，發(fā)現(xiàn)如果將游離的碘離子用一些特殊的化學(xué)結(jié)構(gòu)包裹起來，就像人們把很黏的物體用紙包裹起來以免粘手一樣，離子碘就變成了非離子碘，這樣它就很難再與血管壁或組織細(xì)胞接觸，這種造影劑稱為非離子造影劑。一般來說，離子型造影劑在使用之前全部需要做過敏實驗。非離子型造影劑相對來說比較安全。CN02133720.9新型脂質(zhì)體超聲造影劑及其制備方法，一種脂質(zhì)體超聲造影劑，包括成膜材料包括脂質(zhì)體、起泡劑、聚合物成份、高滲糖類；每毫升供使用的造影劑中，脂質(zhì)體0.1～5重量％，起泡劑的比例為0.01～1重量％，高滲糖比例為，高分子聚合物構(gòu)成比為70-90重量％，生物活性氣體為0.15～0.5ml。所述脂質(zhì)體造影劑的制備流程是將造影劑成膜材料經(jīng)與水介質(zhì)或非水介質(zhì)接觸分別形成水懸浮物或溶液-冷凍干燥-冷凍干燥所得的脂質(zhì)固態(tài)物與水合液接觸-聲振或振蕩處理同時將生物活性氣體的導(dǎo)入-半成品的檢測控制及分裝-制成成品。所述的造影劑在小劑量使用時即可長時間增強組織顯像，有效增強時間大于30分鐘。該發(fā)明微球產(chǎn)出率高，微球均一性好，有效微球濃度高。CN03114567.1超聲造影劑和兼藥物、基因靶向載體的超聲造影劑，公開了一種超聲造影劑和一種兼藥物、基因載體靶向超聲造影劑，含氣微泡，直徑0.6微米-10微米，氣微泡殼是由脂質(zhì)、高分子可降解多聚體、表面活性劑組成，表面帶正電荷。氣微泡中空，含空氣、氮氣等非鹵碳?xì)怏w。用乳液共聚合方法，將丙烯酸及其衍生物進(jìn)行乳液共聚。在表面活性劑參與下，調(diào)節(jié)氣相與液相之表面張力，使氣相進(jìn)入聚合物乳微泡中。兼藥物、基因載體靶向超聲造影劑的氣微泡是在上述超聲造影劑的氣微泡基礎(chǔ)上含有多聚賴氨酸或多聚氨基酸，帶有活性官能基團(tuán)，基團(tuán)與一些基因質(zhì)粒的基團(tuán)耦合使含氣微泡的羧基與GPIIb/IIIa等血栓或抗血栓或溶栓物質(zhì)的抗體藕聯(lián)，制成攜帶IIb/IIIa等抗體的氣微泡；氣微泡包裹的抗腫瘤藥物，在超聲作用下破裂，藥物在腫瘤局部釋放。CN02132252.X生物降解性微囊型超聲造影劑及制備方法，一種生物降解性微囊型超聲造影劑，為粒徑為1～10微米、微粒體壁厚為50～6000納米的中空微囊。其制備方法為在0～37℃溫度下，1)將生物降解性脂肪族聚內(nèi)酯用油性有機溶劑溶解，配制成溶液A；2)蒸餾水中加入乳化劑，混合均勻配成溶液B；3)將溶液B注入溶液A，超聲乳化；4)將該乳液加入穩(wěn)定劑水溶液中攪拌；5)持續(xù)攪拌2～10小時后分離出微囊粒子，蒸餾水洗滌；6)將得到的微粒體進(jìn)行冷凍干燥，得到粉末狀的生物降解性微囊。本發(fā)明可通過靜脈注射或靜脈滴注的途徑，經(jīng)過肺循環(huán)進(jìn)入左心腔，再經(jīng)冠狀動脈進(jìn)入心肌微循環(huán)，借助物理原理增大病變組織與正常組織之間、運動部分與靜止部分之間對比度，起到超聲造影的效果。CN95196529.8金屬復(fù)合物作為CT掃描中的肝膽放射造影劑的應(yīng)用，包含一種其原子序數(shù)為39-42、44-51或56-83的金屬和一種絡(luò)合劑的復(fù)合物用于制備X-射線造影劑，以用于肝和膽道的CT造影增強。CN89103735.7新型碘化非離子三碘苯化合物及含該化合物的造影劑的制備方法，涉及下式新型非離子化合物制法，這些化合物可用作造影劑。CN95196328.7碘代X-射線造影劑，提供可用作X-射線造影劑的低粘度式(I)碘代芳基化合物基團(tuán)異構(gòu)體，式中，n是0或1，當(dāng)n是1時，各C6R5部分可以相同或不同，各R基團(tuán)是氫原子、碘原子或親水性部分M或M1，C6R5中的兩個或三個非相鄰R基團(tuán)是碘，C6R5中的至少一個R基團(tuán)是M或M1部分；X代表化學(xué)鍵或提供連接兩個C6R5部分的1-7原子鏈的基團(tuán)；或者n是0，X代表基團(tuán)R；M各自獨立地是非離子性親水性基團(tuán)；M1各自獨立地代表被至少一個羥基基團(tuán)取代的并且可選地通過羰基、磺基或亞磺?；B接到苯環(huán)上的C1-4烷基，式中一個R基團(tuán)是M1部分；條件是當(dāng)n是零時，存在至少一個非羥甲基或1，2-二羥乙基基團(tuán)的M1基團(tuán)，或者如果存在一個羥甲基或1，2-二羥乙基M1基團(tuán)，則也存在至少一個含有與氮連接的羥基化的C3-4烷基部分的M基團(tuán)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的首要目的就是結(jié)合了上述優(yōu)點，提供一種具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊。本發(fā)明的進(jìn)一步目的還在于提供該具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法。本發(fā)明的首要目的通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)一種具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，為核/殼結(jié)構(gòu)，殼層由可生物降解高分子材料構(gòu)成，核層內(nèi)分布有CT造影劑和親水性或水溶性藥物。所述可生物降解的高分子材料可以是一種，也可以是兩種或多種可生物降解的高分子物質(zhì)的混合物，不完全實例包括但不限于聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己內(nèi)酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羥基戊酸，聚二氧雜環(huán)己烷、聚對酞酸乙醋、聚羥基丁二酸、聚羥基丙二酸以及它們的共聚物。所述親水性或水溶性藥物的不完全實例包括但不限于基因、多肽、蛋白質(zhì)、多核苷酸、遺傳物質(zhì)、肽核酸、染色體、他克莫司(FK506)、阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素或紫杉醇，以及其他任何水溶性或親水性藥物。作為優(yōu)選方案，所述CT造影劑是已經(jīng)產(chǎn)品化及臨床應(yīng)用的CT造影劑，包括離子性碘造影劑或非離子性碘造影劑，所述離子性碘造影劑優(yōu)選膽影葡胺或泛影葡胺，所述非離子性碘造影劑優(yōu)選阿米培克(amnipague)、優(yōu)維顯(utravist)或碘化油注射液。作為優(yōu)選方案，所述納米膠囊的直徑為50～2000納米，殼層厚度為直徑的1/7～1/4。為了達(dá)到上述的進(jìn)一步目的，本發(fā)明的一種具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法如下(1)將800～5000份質(zhì)量的水溶性或親水性藥物、0.1～80份質(zhì)量的CT造影劑和1～50份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑溶解在100～5000份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系A(chǔ)；(2)將1～80份質(zhì)量的可生物降解高分子材料和100份質(zhì)量的有機溶劑混合后，將其分散均勻，得分散體系B；(3)將0.1～50份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑加入到100份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系C；(4)以1∶0.1～30的體積比將所得分散體系A(chǔ)加入到分散體系B中，分散均勻形成水/油型乳液，再以1∶1～10的體積比將此乳液加入到所得分散體系C中，使其分散均勻，得水/油/水型復(fù)乳體系；(5)在溫度為5～40℃、壓力為1.01×105～6.70×10-3帕的條件下，將所得復(fù)乳體系充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)直到有機溶劑揮發(fā)完全，油相中的有機溶劑擴(kuò)散到水相并揮發(fā)，油相中的高分子固化形成納米粒，將水溶性或親水性藥物和CT造影劑包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的具有示蹤效應(yīng)的可生物降解的載藥納米膠囊。所述表面活性劑或乳化劑可以是一種物質(zhì)或幾種物質(zhì)的混合物，其不完全實例包括但不限于烷基羧酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基硫酸酯鹽、烷基磷酸酯鹽、季銨鹽、烷基吡啶鹽、胺鹽、聚氧乙烯類化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亞砜類化合物、氮氧化合物、多元醇類化合物、環(huán)氧乙烯-環(huán)氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜堿、?；撬帷⒙蚜字?、豆磷脂等。所述有機溶劑是一種溶劑或幾種溶劑的混合物，其不完全實例包括但不限于二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六環(huán)、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氫呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸等。作為最佳實施方案，所述水溶性或親水性藥物、CT造影劑、分散體系A(chǔ)中的表面活性劑或乳化劑、分散體系A(chǔ)中的水、可生物降解高分子材料、有機溶劑、分散體系C中的表面活性劑或乳化劑及分散體系C中的水的質(zhì)量比為150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。所述的有機溶劑擴(kuò)散和揮發(fā)時的優(yōu)選溫度為15～35℃，優(yōu)選壓力為1.01×105～6.70×10-2帕。本發(fā)明的膠囊具有CT示蹤效應(yīng)的特點，同時具有多效功能，表現(xiàn)為高的載藥量、可實施靶向和可控釋放，可采用(CT)等方法在體外進(jìn)行實時監(jiān)控等特性。特別是對治療疾病、研究藥物在體內(nèi)分布、開發(fā)新藥提供了一種有效的藥物載體。本發(fā)明膠囊的囊體為生物降解高分子物質(zhì)，使膠囊具有在人體內(nèi)緩釋給藥的特點；本發(fā)明的膠囊在膠囊的粒徑小于100nm時，可穿越血腦屏障，因而特別適于治療腫瘤等疾病的藥物。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，可控，對生產(chǎn)設(shè)備要求低。所制得的納米膠囊的藥物包封率可達(dá)80％左右。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但本發(fā)明的實施方式不限于此。實施例一取3ml的3.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內(nèi)水相(即分散體系A(chǔ))，將30mg卵清蛋白和0.8mg阿米培克(amnipague)CT造影劑分散于水中；有機相(即分散體系B)為溶有2.5％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相(即分散體系C)為攪拌溶解的0.4％(w/v)的PVA54ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機相中并在均質(zhì)機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為23℃、壓力為1.01×105帕的條件下，充分?jǐn)嚢柚劣袡C相完全蒸發(fā)，PLGA析出固化成球，將卵清蛋白和阿米培克(amnipague)CT造影劑包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥納米膠囊。實施例二取3ml的4.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內(nèi)水相，將45毫克阿霉素和1.2mg阿米培克(amnipague)CT造影劑分散于水中；有機相為溶有6％(w/v)PLA的6ml乙酸乙酯；外水相為攪拌溶解的0.5％(w/v)的PVA65ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機相中并在分散機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26℃、壓力為1.01×105帕的條件下，攪拌蒸發(fā)約180分鐘去除有機相，PLA析出固化成球，將阿霉素和阿米培克(amnipague)包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥納米膠囊。實施例三取6ml的5％(w/v)的十二烷基磺酸鈉水溶液為內(nèi)水相，將30毫克紫杉醇和1.5mg阿米培克(amnipague)分散于水中；有機相為溶有10％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相為攪拌溶解的0.4％(w/v)的PVA54ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機相中并在攪拌機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26℃、壓力為1.01×105帕，攪拌蒸發(fā)約240分鐘以去除有機相，PLGA析出固化成球，將紫杉醇和阿米培克(amnipague)包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥納米膠囊。實施例四取3ml的4.8％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液為內(nèi)水相，將40毫克柔紅霉素和1.8mg優(yōu)維顯(utravist)CT造影劑分散于水中；有機相為溶有1％(w/v)PLGA的8ml乙酸乙酯和丙酮的混合物；外水相為攪拌溶解的3％(w/v)的十二烷基磺酸鈉水溶液50ml。將內(nèi)水相加入到有機相中并在攪拌機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26℃、壓力為1.01×105帕的條件下，攪拌蒸發(fā)約240分鐘以去除有機相，PLGA析出固化成球，將柔紅霉素和優(yōu)維顯(utravist)CT造影劑包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥納米膠囊。實施例五取3ml的3％(w/v)十二烷基硫酸鈉水溶液為內(nèi)水相，將60毫克阿霉素和2.0mg分散優(yōu)維顯(utravist)CT造影劑于水中；有機相為溶有1％(w/v)PLGA的6ml丙酮；外水相為攪拌溶解的1％(w/v)的PVA80ml水溶液。將內(nèi)水相加入到有機相中并在分散機中(9500rpm)使其分散均勻后，再加入到外水相中分散，在溫度為26℃、壓力為1.01×105帕的條件下，攪拌蒸發(fā)約240分鐘以去除有機相，PLGA析出固化成球，將阿霉素和優(yōu)維顯(utravist)CT造影劑包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的載藥納米膠囊。上述實施例為本發(fā)明較佳的實施方式，但本發(fā)明的實施方式并不受上述實施例的限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡化，均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。權(quán)利要求1.一種具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，為核/殼結(jié)構(gòu)，殼層由可生物降解高分子材料構(gòu)成，核層內(nèi)分布有CT造影劑和親水性或水溶性藥物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，所述可生物降解的高分子材料是聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羥基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己內(nèi)酯及其共聚物，聚酸酐、聚β-羥基戊酸、聚二氧雜環(huán)己烷、聚對酞酸乙醋、聚羥基丁二酸、聚羥基丙二酸以及它們的共聚物中的任意一種或一種以上的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，所述親水性或水溶性藥物是基因、多肽、蛋白質(zhì)、多核苷酸、遺傳物質(zhì)、肽核酸、染色體、他克莫司(FK506)、阿霉素、絲裂霉素、柔紅霉素或紫杉醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，所述CT造影劑為離子性碘造影劑或非離子性碘造影劑；所述離子性碘造影劑是膽影葡胺或泛影葡胺，所述非離子性碘造影劑是阿米培克(amnipague)、優(yōu)維顯(utravist)或碘化油注射液。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊，其特征在于，所述納米膠囊的直徑為50～2000納米，殼層厚度為直徑的1/7～1/4。6.一種具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法，其特征在于該膠囊按下列步驟制成(1)將800～5000份質(zhì)量的水溶性或親水性藥物、0.1～80份質(zhì)量的CT造影劑和1～50份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑溶解在100～5000份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系A(chǔ)；(2)將1～80份質(zhì)量的可生物降解高分子材料和100份質(zhì)量的有機溶劑混合后，將其分散均勻，得分散體系B；(3)將0.1～50份質(zhì)量的表面活性劑或乳化劑加入到100份質(zhì)量的水中，將其分散均勻，得分散體系C；(4)以1∶0.1～30的體積比將所得分散體系A(chǔ)加入到分散體系B中，分散均勻形成水/油型乳液，再以1∶1～10的體積比將此乳液加入到所得分散體系C中，使其分散均勻，得水/油/水型復(fù)乳體系；(5)在溫度為5～60℃、壓力為1.01×105～6.70×10-3帕的條件下，將所得復(fù)乳體系充分?jǐn)嚢璺磻?yīng)直到有機溶劑揮發(fā)完全，油相中的有機溶劑擴(kuò)散到水相并揮發(fā)，油相中的高分子固化形成納米粒，將水溶性或親水性藥物和CT造影劑包覆在里面，形成核/殼結(jié)構(gòu)的具有示蹤效應(yīng)的可生物降解的載藥納米膠囊。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法，其特征在于，所述的表面活性劑或乳化劑是烷基羧酸鹽、烷基磺酸鹽、烷基硫酸酯鹽、烷基磷酸酯鹽、季銨鹽、烷基吡啶鹽、胺鹽、聚氧乙烯類化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亞砜類化合物、氮氧化合物、多元醇類化合物、環(huán)氧乙烯-環(huán)氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜堿、?；撬?、卵磷脂、豆磷脂中的一種或一種以上的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑是二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六環(huán)、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氫呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸中的一種或一種以上的混合物。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法，其特征在于，所述的水溶性或親水性藥物、CT造影劑、分散體系A(chǔ)中的表面活性劑或乳化劑、分散體系A(chǔ)中的水、可生物降解高分子、有機溶劑、分散體系C中的表面活性劑或乳化劑及分散體系C中的水的質(zhì)量比為150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊的制備方法，其特征在于，所述的有機溶劑擴(kuò)散和揮發(fā)的溫度為15～35℃，壓力為1.01×105～6.70×10-2帕。全文摘要一種具有CT示蹤效應(yīng)的可生物降解納米藥物膠囊及其制備方法，該膠囊尺寸為納米級，為核/殼結(jié)構(gòu)，殼層由可生物降解高分子材料構(gòu)成，核層內(nèi)分布有CT造影劑和親水性或水溶性藥物，所述CT造影劑為離子性碘造影劑或非離子性碘造影劑，所述離子性碘造影劑是膽影葡胺或泛影葡胺，所述非離子性碘造影劑是阿米培克(amnipague)、優(yōu)維顯(utravist)或碘化油注射液。本膠囊具有多效功能，表現(xiàn)為高的載藥量、可實施靶向和可控釋放，可采用(CT)等方法在體外進(jìn)行實時監(jiān)控等特性，對提高藥物治療疾病效能、實時監(jiān)控藥物在體內(nèi)分布、開發(fā)新藥提供了一種有效的藥物載體。本發(fā)明的制備方法工藝簡單、可控，對生產(chǎn)設(shè)備要求低。文檔編號A61K45/06GK1973832SQ200610122968公開日2007年6月6日申請日期2006年10月24日優(yōu)先權(quán)日2006年10月24日發(fā)明者任山,陳衛(wèi)豐,崔秀環(huán),洪瀾,冉丕鑫,劉志剛,李立,曾木圣申請人:中山大學(xué)