專利名稱：一種治療月經(jīng)不調(diào)的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量檢測方法，特別涉及一種治療月經(jīng)不調(diào)的藥物組合物及其制備方法和質(zhì)量檢測方法。
背景技術(shù)：
月經(jīng)失調(diào)是婦科常見的癥狀之一，凡月經(jīng)量及間隔與正常月經(jīng)周期不同者均于此范疇。常見類型有月經(jīng)過多，月經(jīng)過少、月經(jīng)過頻、月經(jīng)稀發(fā)等。月經(jīng)失調(diào)的原因主要由于內(nèi)分泌功能障礙，但亦可由于全身疾病或生殖器官局部疾病所致。中醫(yī)學(xué)中的“月經(jīng)不調(diào)”相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中“月經(jīng)失調(diào)”的一部分，不包括內(nèi)外生殖器質(zhì)性病變所引起的月經(jīng)異常。其病主要因七情所傷或外感六淫，或先天腎氣不足，多產(chǎn)房勞，勞倦過度，使臟氣受損，腎肝脾功能失常，氣血失調(diào)，致沖任二脈損傷，發(fā)為月經(jīng)不調(diào)。
目前，用于治療月經(jīng)失調(diào)的藥物劑型仍有待進(jìn)一步改善，以滿足臨床用藥。為醫(yī)護(hù)人員以及患者提供更多的選擇。凝膠劑由于其具有使用方便、舒適、生物相容性好等優(yōu)點(diǎn)，正得到日益廣泛的重視和應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種藥物組合物凝膠劑及其制備方法，本發(fā)明另一目的在于提供該藥物組合物的質(zhì)量控制方法及用途。
本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明藥物組合物凝膠劑的原料組成為益母草450-550重量份 蔗糖50-150重量份 阿司帕坦0.5-2.0重量份枸櫞酸2-6重量份 海藻酸鈉7-13重量份 山梨酸鉀0.4-1.6重量份。
上述原料優(yōu)選重量配比如下益母草500重量份蔗糖100重量份 阿司帕坦1.5重量份枸櫞酸4重量份 海藻酸鈉10重量份山梨酸鉀1.0重量份。
上述原料優(yōu)選重量配比如下益母草450重量份蔗糖150重量份阿司帕坦0.5重量份枸櫞酸6重量份海藻酸鈉7重量份山梨酸鉀1.6重量份。
上述原料優(yōu)選重量配比如下益母草550重量份 蔗糖60重量份阿司帕坦2.0重量份枸櫞酸2重量份 海藻酸鈉12重量份山梨酸鉀0.5重量份。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的制備工藝如下上述原料藥，取益母草，加8-10倍量水煎煮2-4次，平均每次1-3小時，濾過，合并濾液，濃縮至200-300體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置20-28小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至400-600體積份，冷藏20-28小時，濾過，濾液濃縮至50-70℃相對密度為1.10～1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校?0～90℃保溫，制成75-95℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑的優(yōu)選制備工藝如下上述原料藥，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至250體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500體積份，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校?0℃保溫，制成90℃下相對密度為1.15的凝膠劑。上述重量份與體積份的關(guān)系是克/毫升。
本發(fā)明的質(zhì)量檢測方法包括如下鑒別和/或含量測定質(zhì)量檢測方法中的鑒別方法如下；取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)訜o水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇堿對照品，加無水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾干；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
質(zhì)量檢測方法中的含量測定如下比色法測定；對照品溶液的制備稱取在105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；供試品溶液制備取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，用干燥濾紙濾過，量取續(xù)濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中相當(dāng)于鹽酸水蘇堿的含量，計算，即得；本發(fā)明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇堿(C7H13NO2·HCL)計，不得少于10mg。


圖1鹽酸水蘇堿對照品線性圖本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑是由益母草口服液改劑型而成，并經(jīng)過進(jìn)一步方法學(xué)及穩(wěn)定性等質(zhì)量研究，增加了含量測定指標(biāo)等，制訂了益母草凝膠的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，使質(zhì)量更加可控。將益母草口服液改為凝膠劑，使口感更好，氣香，味甜，服用更加方便，更加適合兒童使用。本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑由于活性成分在凝膠基質(zhì)中，掩蓋了不良味道，在患者服用時在口感好，味道適宜，為醫(yī)務(wù)工作者及患者提供了更多選擇。
下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)例1提取工藝的研究實(shí)驗(yàn)益母草口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的制備工藝為取益母草500g，加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過。
1.預(yù)試驗(yàn)稱取益母草口服液一個處方量的藥材即益母草500g，加10倍量水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時；濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，得清膏210.3g。
益母草口服液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，水提取的次數(shù)、提取時間均已明確，而醇沉?xí)r清膏量、加醇量、醇沉?xí)r間以及水沉?xí)r的時間、加水量也都已明確，考慮到節(jié)省時間等各種因素，在保證水提取的其它條件無質(zhì)的改變的情況下，只對水提取時的加水倍量做對比驗(yàn)證試驗(yàn)。
2.提取對比及驗(yàn)證試驗(yàn)稱取益母草口服液一個處方量的藥材即益母草500g，共稱取九份，每份分別加水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時；濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，稱定重量，以清膏中鹽酸水蘇堿的總量作為控制指標(biāo)，對加水倍量進(jìn)行優(yōu)選，試驗(yàn)結(jié)果如下表1水提取對比及驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

由對比驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果可知，加8倍量水和加10倍量水提取的結(jié)果無顯著差異，且均大于加6倍量水提取的結(jié)果，考慮到實(shí)際生產(chǎn)中節(jié)時省能等因素，選取加8倍量水進(jìn)行提??；4、5、6號試驗(yàn)的結(jié)果表明，加8倍量水提取的三次試驗(yàn)結(jié)果也無顯著差異，具有較好的重現(xiàn)性；因此確定提取工藝為益母草加8倍量水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時；濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過。
實(shí)驗(yàn)例2處方篩選實(shí)驗(yàn)以提取、醇沉、水沉、濃縮研究中得到的清膏為基礎(chǔ)做處方篩選試驗(yàn)，參照原益母草口服液工藝的規(guī)格和用法用量，初步確定本品每袋相當(dāng)于口服液一支。
原益母草口服液一個處方量藥材提取得到的清膏約208g，制成100袋，則平均每袋清膏量為2.08g。每次取10袋量，即每次取清膏20.8g，加入適量水稀釋，濾過，加入海藻酸鈉、糖粉、阿司帕坦、枸櫞酸、山梨酸鉀等，加水至規(guī)定量，80～90℃保溫并攪拌40～60min，取出，室溫下冷卻，即得。觀察凝膠的性狀及品嘗口味。
1.枸櫞酸和海藻酸鈉的加入量的試驗(yàn)為確定海藻酸鈉的量，做口服凝膠的初步制備，每份取20.8g清膏，加入適量水稀釋，濾過，加入枸櫞酸，口嘗其味，再加入糖粉、海藻酸鈉及山梨酸鉀，加水至100g，80～90℃保溫并攪拌40～60min，取出，室溫下冷卻，觀察凝膠成型情況及品嘗口味。結(jié)果見下表表2枸櫞酸和海藻酸鈉的加入量的試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論藥液加入0.4％枸櫞酸時，口嘗其味，味微酸，再繼續(xù)加入部分人群不易接受，且不利于凝膠的成型；藥液加入1.0％海藻酸鈉時，制得的凝膠的軟硬適中，量多或量少，成型均不太好；因此確定枸櫞酸的加入量為0.4％，海藻酸鈉的加入量為1.0％，每袋相當(dāng)于10g凝膠。
2.甜味劑的篩選每份均取20.8g清膏，加入適量水稀釋，濾過，按照下表依次加入糖粉、甜菊素、阿司帕坦、枸櫞酸，口嘗味道，選取部分口味佳者加入海藻酸鈉和山梨酸鉀，加水至100g，80～90℃保溫并攪拌40～60min，取出，室溫下冷卻，觀察凝膠的性狀及品嘗口味。
表3處方篩選表(每份10袋，100g)

結(jié)論1號未加入海藻酸鈉和山梨酸鉀，初步考察口感，2、3、4、5號試驗(yàn)樣品均加入海藻酸鈉和山梨酸鉀制成凝膠，5號口感較好，味微苦、甜，綜合考慮，最終選擇5號處方為本品制劑處方。
考慮到生產(chǎn)中，蔗糖不必粉碎成細(xì)粉，但有雜質(zhì)，需要加入適量水加熱溶解，過濾后使用。另外凝膠為了達(dá)到滅菌的效果，凝膠先煮沸再80～90℃保溫并灌裝，凝膠制備工藝總結(jié)如下取定量清膏，加入適量水稀釋，濾過，另取10％蔗糖、0.15％阿司帕坦、0.4％枸櫞酸及0.1％山梨酸鉀，加適量水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，加入1.0％海藻酸鈉，充分?jǐn)嚢?，加水至?guī)定量，攪拌并煮沸，于80～90℃保溫并灌裝，每袋裝10g，即得。
實(shí)驗(yàn)例3工藝重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)按1000g的處方量投料三批，進(jìn)行工藝重現(xiàn)性試驗(yàn)。
處方益母草500g制法取益母草500g，加8倍量水煎煮三次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至約250ml，冷卻，加等量的乙醇250ml，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500ml，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10～1.15(60℃)的清膏，加入適量水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加入適量水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，加入海藻酸鈉，充分?jǐn)嚢?，補(bǔ)足水至規(guī)定量，攪拌并煮沸，80～90℃保溫并灌裝，每袋裝10g，即得。
表4工藝重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表(1000g，100袋)

由表4試驗(yàn)結(jié)果可知，按已定的益母草凝膠的制備工藝，進(jìn)行了三批益母草凝膠樣品的制備，樣品的各項(xiàng)指標(biāo)基本一致，表明該處方和工藝具有較好的重現(xiàn)性，可以進(jìn)行中試研究。
實(shí)驗(yàn)例4鹽酸水蘇堿含量測定實(shí)驗(yàn)照分光光度法(中國藥典2005年版一部附錄VA)試驗(yàn)。
儀器與試藥 紫外分光光度計型號UV-2102型對照品鹽酸水蘇堿批號110713-200208中國藥品生物制品檢定所試劑鹽酸 分析純北京化工廠硫氰酸鉻銨 分析純北京化工廠活性炭 分析純北京化工廠水 純化水自制(1)測定波長的選擇稱取105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品5.03mg，置5ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸適量并稀釋至刻度，搖勻。倒入25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中，精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液。以0.1mol/L鹽酸溶液為空白同法制備空白溶液。以空白建立基線，在450-700nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果，在520nm波長處有最大吸收，參照《中國藥典》2005版益母草口服液含量測定項(xiàng)下，選擇520nm作為本品的吸收波長。
(2)供試品溶液的前處理方法的選擇對照品溶液的制備 精密稱取在105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品25.07mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶解，并定容至刻度，搖勻，即得。(每1ml中含鹽酸水蘇堿1.0028mg)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白。照紫外-可見分光光度法(附錄VA)，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
供試品溶液的制備 取本品內(nèi)容物研成漿狀，精密稱取10g，(三份)，分別置具塞錐形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，1號超聲處理(350W 45kHZ)30分鐘2號超聲處理(350W 45kHZ)1小時3號超聲處理(350W 45kHZ)2小時分別放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心，(2500轉(zhuǎn)/分鐘，5分鐘)，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法測定吸收光度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中相當(dāng)于鹽酸水蘇堿的含量，計算，即得。結(jié)果見表5。
表5提取時間的比較

結(jié)果超聲30分鐘的含量較低，說明提取不完全，超聲1小時和1.5小時的含量基本一致，故樣品超聲提取1小時即可滿足測定的需要。
(3)陰性溶液的制備 按處方比例稱取輔料，按制備工藝制成陰性樣品，按上述供試品制備方法制成陰性溶液，依法測定吸光度。
結(jié)果陰性溶液吸光度值小于樣品吸光度值的3％，不影響測定要求，可忽略不計。
(4)線性關(guān)系考察對照品溶液液的制備 精密稱取在105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品25.16mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶解，并定容至刻度，搖勻，即得。(每1ml中含無水鹽酸水蘇堿1.0064mg)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白。照紫外-可見分光光度法(附錄VA)，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。(見附圖1)計算得回歸方程y＝0.4757x-0.0220 r＝0.9996。結(jié)果見表6表6線性關(guān)系考察

實(shí)驗(yàn)表明鹽酸水蘇堿在0.08051mg/ml～0.32205mg/ml范圍內(nèi)呈良好的線性關(guān)系。
(5)精密度供試品溶液的制備取本品內(nèi)容物研成漿狀，精密吸取10g，(五份)置具塞錐形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，超聲處理(350W 45kHZ)1小時，放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心(2500轉(zhuǎn)/分鐘，5分鐘)，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法測定吸收光度，連續(xù)測定5次。記錄吸光度，計算RSD值。結(jié)果見表7表7精密度試驗(yàn)結(jié)果

以上實(shí)驗(yàn)表明，儀器的精密度良好。
(6)穩(wěn)定性試驗(yàn) 取“精密度測定項(xiàng)下”供試品溶液，分別在0分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘測定一次，考察樣品溶液的穩(wěn)定性，計算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差，結(jié)果見表8表8、樣品穩(wěn)定性結(jié)果

以上實(shí)驗(yàn)表明，本品在20分鐘內(nèi)能滿足含量測定的要求。
(7)重復(fù)性試驗(yàn) 取本品內(nèi)容物研成漿狀，精密吸取10g，(五份)置具塞錐形瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，超聲處理(350W 45kHZ)1小時，放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心(2500轉(zhuǎn)/分鐘，5分鐘)，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法測定吸收光度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中相當(dāng)于鹽酸水蘇堿的含量，計算，即得。相對標(biāo)準(zhǔn)偏差＜5％，結(jié)果見表9表9重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

即本方法的重現(xiàn)性良好。
(8)加樣回收率母液的配制精密稱取經(jīng)105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品18.54mg，置10ml容量瓶中，0.1mol/L鹽酸定容至刻度。(每ml含鹽酸水蘇堿1.854mg)
對照品溶液的制備 精密稱取在105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品24.82mg，25ml容量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶解，并定容至刻度，搖勻，即得。(每1ml中含鹽酸水蘇堿0.9928mg)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 精密吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g(140℃干燥4-5小時，備用)置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白。照紫外-可見分光光度法(附錄VA)，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
供試品溶液的制備 取本品內(nèi)容物研成漿狀，精密吸取10g，置具塞錐形量瓶中，精密加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，超聲處理(350W45kHZ)1小時，放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心(2500轉(zhuǎn)/分鐘，5分鐘)，用干燥濾紙濾過，精密量取續(xù)濾液2.5ml，置25ml燒杯中，再分別精密吸取對照品母液1ml，加0.1mol/L鹽酸至10ml，照標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備項(xiàng)下的方法，自“加活性碳0.5g”起，依法測定吸收光度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中相當(dāng)于鹽酸水蘇堿的含量，計算，即得。
按以下公式計算回收率，結(jié)果見表10
表10回收率測定結(jié)果

結(jié)果表明，本法具有良好的回收率。
(9)樣品測定 取各批供試品，按擬定的方法測定，計算含量。樣品測定結(jié)果見表11表11樣品測定結(jié)果(n＝10)

根據(jù)上述各批測得的結(jié)果，暫定本品每袋含益母草以鹽酸水蘇堿(C7H13NO2·HCL)計，不得低于10mg。
下述實(shí)施例均能實(shí)現(xiàn)上述實(shí)驗(yàn)例所述的效果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1益母草500kg蔗糖100kg 阿司帕坦1.5kg枸櫞酸4kg 海藻酸鈉10kg山梨酸鉀1.0kg。
上述原料藥，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至250L，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500L，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校?0℃保溫，制成90℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
實(shí)施例2益母草450kg蔗糖150kg 阿司帕坦0.5kg枸櫞酸6kg 海藻酸鈉7kg山梨酸鉀1.6kg。
上述原料藥，取益母草，加10倍量水煎煮3次，第一次3小時，第二次3小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至300L，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置20小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至600L，冷藏26小時，濾過，濾液濃縮至50℃相對密度為1.10的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校?0℃保溫，制成95℃下相對密度為1.05的凝膠劑。
實(shí)施例3益母草550kg蔗糖60kg 阿司帕坦2.0kg枸櫞酸2kg 海藻酸鈉12kg 山梨酸鉀0.5kg。
上述原料藥，取益母草，加9倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1小時，第三次2小時，濾過，合并濾液，濃縮至260L，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置25小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至600L，冷藏22小時，濾過，濾液濃縮至50-70℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校?5℃保溫，制成85℃下相對密度為1.10的凝膠劑。
實(shí)施例4鑒別方法取實(shí)施例1的凝膠制劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)訜o水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇堿對照品，加無水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾干；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
實(shí)施例5含量測定比色法測定；對照品溶液的制備稱取在105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備；吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；
供試品溶液制備取實(shí)施例2的凝膠制劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，用干燥濾紙濾過，量取續(xù)濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中相當(dāng)于鹽酸水蘇堿的含量，計算，即得；本發(fā)明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇堿(C7H13NO2·HCL)計，不得少于10mg。
實(shí)施例6鑒別方法取實(shí)施例1的凝膠制劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)訜o水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇堿對照品，加無水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾干；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
含量測定比色法測定；對照品溶液的制備稱取在105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備；吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；供試品溶液制備取實(shí)施例1的凝膠制劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，用干燥濾紙濾過，量取續(xù)濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中相當(dāng)于鹽酸水蘇堿的含量，計算，即得；本發(fā)明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇堿(C7H13NO2·HCL)計，不得少于10mg。
權(quán)利要求
1.一種治療月經(jīng)不調(diào)的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的原料藥組成為益母草450-550重量份蔗糖50-150重量份阿司帕坦0.5-2.0重量份枸櫞酸2-6重量份海藻酸鈉7-13重量份 山梨酸鉀0.4-1.6重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥重量配比如下益母草500重量份蔗糖100重量份 阿司帕坦1.5重量份枸櫞酸4重量份 海藻酸鈉10重量份 山梨酸鉀1.0重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥重量配比如下益母草450重量份蔗糖150重量份阿司帕坦0.5重量份枸櫞酸6重量份 海藻酸鈉7重量份 山梨酸鉀1.6重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物原料藥重量配比如下益母草550重量份 蔗糖60重量份阿司帕坦2.0重量份枸櫞酸2重量份海藻酸鈉12重量份山梨酸鉀0.5重量份。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為上述原料藥，取益母草，加8-10倍量水煎煮2-4次，第一次1-3小時，第二次1-3小時，第三次1-2小時，濾過，合并濾液，濃縮至200-300體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置20-28小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至400-600體積份，冷藏20-28小時，濾過，濾液濃縮至50-70℃相對密度為1.10～1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校?0～90℃保溫，制成75-95℃下相對密度為1.05-1.25的凝膠劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法為上述原料藥，取益母草，加8倍量水煎煮3次，第一次2小時，第二次1.5小時，第三次1小時，濾過，合并濾液，濃縮至250體積份，冷卻，加等量的乙醇，攪勻，靜置24小時，濾過，濾液減壓回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水稀釋至500體積份，冷藏24小時，濾過，濾液濃縮至60℃相對密度為1.15的清膏，加水稀釋，濾過；另取蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸及山梨酸鉀，加水加熱溶解，濾過，加入到上述藥液中，攪勻，加入海藻酸鈉，加水?dāng)嚢璨⒅蠓校?0℃保溫，制成90℃下相對密度為1.15的凝膠劑。
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的質(zhì)量檢測方法，其特征在于該方法包括如下鑒別取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g，研成漿狀，加0.1mol/L鹽酸25ml，350W 45kHZ超聲30分鐘，藥液離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，濾過，濾液濃縮至10ml，加乙醇50ml，攪勻，濾過，濾液濃縮至5ml，加無水乙醇45ml，攪拌，濾過，濾液蒸干，殘?jiān)訜o水乙醇0.5ml使溶解，作為供試品；另取鹽酸水蘇堿對照品，加無水乙醇制成每1ml含5mg的溶液，作為對照品溶液；照薄色譜法試驗(yàn)，吸取上述溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一以羧甲基纖維素鈉為黏合劑的硅膠G薄層板，以8∶2∶1正丁醇-鹽酸-水為展開劑，展開，取出，晾干；噴以稀碘化鉍鉀試液；熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
8.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的藥物組合物的質(zhì)量檢測方法，其特征在于該方法包括如下含量測定比色法測定；對照品溶液的制備稱取在105℃減壓干燥至恒重的鹽酸水蘇堿對照品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液制成每1ml含1mg的溶液，即得；標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備；吸取對照品溶液2.0、4.0、6.0、8.0ml，分別置25ml燒杯中，各加0.1mol/L鹽酸至10ml，各加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白試劑的吸光度分別減去對照品溶液的吸光度，以吸光度的差值為縱坐標(biāo)、濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線；供試品溶液制備取本發(fā)明藥物組合物凝膠制劑10g研成漿狀，置具塞錐形量瓶中，加入25ml的0.1mol/L鹽酸溶液稱定重量，350W 45kHZ超聲處理1小時，放至室溫后稱重，用0.1mol/L鹽酸溶液補(bǔ)足減失重量，離心5分鐘，2500轉(zhuǎn)/分鐘，用干燥濾紙濾過，量取續(xù)濾液5ml，置25ml燒杯中，加0.1mol/L鹽酸至10ml，加活性碳0.5g，140℃干燥4-5小時，備用；置沸水浴中加熱半分鐘，邊加邊攪拌，濾至25ml量瓶中，用0.1mol/L鹽酸溶液10ml分次洗滌燒杯和濾器，洗液并入同一量瓶中；另取0.1mol/L鹽酸溶液20ml，置另一25ml量瓶中，作為空白溶液；各精密加入新制的2％硫氰酸鉻銨溶液3ml，搖勻，用0.1mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻；置冰浴中放置1小時，用干燥濾紙濾過，取續(xù)濾液，以0.1mol/L鹽酸溶液為空白；照紫外-可見分光光度法，在520nm的波長處測定吸收度，用空白溶液的吸光度減去供試品溶液的吸光度，從標(biāo)準(zhǔn)曲線上讀出供試品溶液中相當(dāng)于鹽酸水蘇堿的含量，計算，即得；本發(fā)明組合物每袋10g含益母草以鹽酸水蘇堿計，不得少于10mg。
9.如權(quán)利要求1-4任一所述的藥物組合物在制備治療月經(jīng)不調(diào)藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開一種治療血瘀所致的月經(jīng)不調(diào)、產(chǎn)后惡露不絕，癥見經(jīng)水量少、淋漓不凈、產(chǎn)后出血時間過長；產(chǎn)后子宮復(fù)舊不全見上述癥候者的藥物組合物及其制備工藝和質(zhì)量控制方法。該組合物主要由益母草、蔗糖、阿司帕坦、枸櫞酸、海藻酸鈉、山梨酸鉀等制成。本組合物經(jīng)過常規(guī)工藝直接或間接加入藥學(xué)上可接受的賦型劑制成凝膠劑，本組合物具有活血調(diào)經(jīng)的作用。
文檔編號A61P15/00GK1927264SQ200610113050
公開日2007年3月14日 申請日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者徐新盛 申請人:徐新盛