專利名稱：聚己內(nèi)酯－聚乙二醇嵌段共聚物及其制法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種帶有磷酰膽堿端基的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物，該共聚物的制備方法及其在高分子材料表面的生物相容性改性中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
隨著生物醫(yī)學工程技術(shù)的飛速發(fā)展，大量用高分子材料制備的人工器官和醫(yī)療器械開始受到重視并有部分已用于臨床，尤其是在與血液循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)的領(lǐng)域，諸如人造血管、人工瓣膜和血管內(nèi)支架等逐步得到深入研究和應(yīng)用，但是其效果卻往往因形成血栓而顯得并不十分理想。因而，尋找一種既具有良好的力學機械性能、加工性能、耐老化性能等，同時又具有良好的血液和組織相容性的材料成了這個領(lǐng)域一個倍受關(guān)注的課題，但能兼?zhèn)渖鲜鰞煞N性能的理想材料屈指可數(shù)。
一種材料與生物體接觸以后，生物體的免疫系統(tǒng)會作出一系列本能的識別和判斷，理想的狀態(tài)是經(jīng)過短暫的排異反應(yīng)后實現(xiàn)與生物體的融合，但多數(shù)情況下則往往導(dǎo)致急性的組織壞死和慢性的癌變，一種較能為人接受的結(jié)果是植入物被包囊膜包裹，然后與生物體長期共存，這也是目前生物醫(yī)學領(lǐng)域?qū)ι镝t(yī)用材料力所能及的一個目標。而當材料與血液直接接觸時，在材料表面幾秒鐘內(nèi)就首先出現(xiàn)血漿蛋白(白蛋白、球蛋白、纖維蛋白原等)的吸附，隨后血小板開始粘附、聚集、變形，凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)被激活，最終形成血栓。以上所有這些識別與判斷往往基于材料的表面性質(zhì)，尤其是在與血液直接相關(guān)的血液相容性方面，材料的表面性質(zhì)是一種材料是否具有血液相容性的決定性因素。因而，優(yōu)化材料表面性能成了一種使材料既保持原有的機械性能、加工性能、耐老化性能，而又同時滿足組織/血液相容性要求的快速而有效的方法。這種優(yōu)化包括兩種方法一是利用表面吸附的原理，將具有組織/血液相容性的物質(zhì)或基團涂覆到材料表面來實現(xiàn)改性；另一種方法則是利用化學接枝原理將所需的組織/血液相容性的物質(zhì)或基團利用化學鍵連接到材料表面來實現(xiàn)改性。
改變一種材料的表面性質(zhì)其實就是要實現(xiàn)材料的表面(包括化學組成和物理狀態(tài))與材料本體的差別化，這種差別可以簡單地用涂覆的方法來實現(xiàn)，比如在一個親水的材料表面只要簡單地涂抹一層油，利用油與材料之間的分子間作用力將油吸附在材料表面，就可以實現(xiàn)材料表面暫時的疏水。表面涂覆方法改性材料表面使其具有組織/血液相容性就利用了這一原理，這種方法最大的好處就在于簡單、快捷而且對材料本體的選擇性不是特別明顯，因而在一些暫時性的應(yīng)用上得到了發(fā)展。但由于涂覆在材料表面的物質(zhì)與材料本體之間的吸附作用總是存在著吸附和解吸的平衡，當改性后的材料表面遇到不同的環(huán)境時，往往會發(fā)生解吸，甚至僅僅隨著時間的延長，所吸附的物質(zhì)也會逐漸脫落，從而影響了材料表面性質(zhì)的持久有效，這也是這種方法最大的缺點和不足。這些缺點限制了這種方法在需要較長時間發(fā)揮作用的場合的應(yīng)用。
化學接枝改性材料表面的方法則正好克服了表面涂覆法不能持久改性的缺點，可以將具有組織/血液相容性的物質(zhì)或基團利用化學鍵牢固地固定在材料表面，從而實現(xiàn)對材料表面的永久改性。在過去的幾十年間，已經(jīng)有大量有關(guān)這方面的研究報道，所涉及的材料包括聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚丙烯腈(PAN)、聚氯乙烯(PVC)、聚氨酯(PU)、聚酯(PET)、聚醚砜(PES)、聚吡咯(PPy)、硅橡膠、纖維素、殼聚糖等各種高分子材料，目的無非是使材料表面惰性化、在材料表面負載抗凝血物質(zhì)和材料表面的仿生化等。
對于絕大多數(shù)高分子材料來說，其表面對于化學反應(yīng)往往表現(xiàn)得并不活潑甚至是完全惰性的，要在材料表面接枝上有利于組織和血液相容的物質(zhì)或者基團并不容易，要達到這樣的目的，往往需要至少三個步驟1、在材料表面產(chǎn)生可以參加化學反應(yīng)的活性點，如產(chǎn)生自由基或出現(xiàn)相應(yīng)的可反應(yīng)基團。這一步往往需要比較激烈的條件，已知的方法包括臭氧處理、輝光放電、激光蝕刻、高能輻照、低溫等離子體處理等方法。這些處理在產(chǎn)生所需的活性點的同時，或多或少地會對材料本體性質(zhì)造成影響；2、在第一步產(chǎn)生的活性點上接枝一個間隔物質(zhì)或基團。在第一步反應(yīng)產(chǎn)生的活性點上，如果直接接枝所需的活性物質(zhì)如肝素、磷脂、蛋白質(zhì)等，則往往由于活性物質(zhì)的構(gòu)象轉(zhuǎn)變受到限制而難以發(fā)揮作用，因而需要在活性物質(zhì)和活性點之間再連接具有一定長度的間隔基，這樣的間隔基一方面保證活性物質(zhì)與材料活性點之間的牢固連接，另一方面往往需要其具有一定的親水性，以便在生物體環(huán)境下可以自由伸展和運動來保證其末端的活性基團具有足夠的構(gòu)象調(diào)整自由度，從而保證其性能的發(fā)揮，通常使用的間隔基是具有一定分子量的親水性生物相容性高分子，如聚乙二醇(PEG/PEO)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等；3、在間隔基的末端，再經(jīng)過化學反應(yīng)最終接枝所需的生物親合性物質(zhì)如肝素、磷脂、蛋白質(zhì)等。
最終，化學接枝高分子材料表面至少需要三步化學反應(yīng)，而且，由于各種材料的特異性，所需的步驟甚至更多，更為繁瑣。
比較表面涂覆和化學接枝兩種改性材料表面的方法，表面涂覆方法具有簡便、快捷的優(yōu)點，但對材料表面改性的持久性不足；而化學接枝方法可以實現(xiàn)持久的材料表面改性，但過程繁瑣而且普適性差，幾乎對每一種需改性的材料都需要一系列特定的化學反應(yīng)來實現(xiàn)。
針對上述問題，本發(fā)明提出用一種自組裝的方式將連接了功能基團的柔性聚合物通過自組裝，象“釘釘子”一樣“釘入”需改性的材料，通過選擇適當?shù)摹搬斪印辈牧希忍峁┕δ芑鶊F在材料表面的牢固連接，又提供對于多種材料都適用的簡便、快捷的改性方式。這種方法可以用圖1所示的模型示意說明。其中1是嵌段聚合物上連接的功能基團，是具有生物相容性的物質(zhì)，如磷脂、肝素、蛋白質(zhì)等物質(zhì)；2是嵌段聚合物中的一段，其特點是具有生物相容性并在生物體的水環(huán)境中是柔性的，從而保證功能基團的自由，通過與“釘子”的化學鍵連接可以保證功能基團不從被改性的材料表面脫落；3是嵌段聚合物中的另一段，即模型中所謂的“釘子”，是具有生物相容性(Bio-compatible)和聚合物相容性(Polymer-compatible)的兩親性聚合物，2、3通過化學鍵連接形成嵌段聚合物；4是被改性的高分子材料。
實現(xiàn)這樣一個模型的關(guān)鍵是帶有功能端基的嵌段聚合物及其制備方法和在高分子材料生物相容性改性中的應(yīng)用方法。本發(fā)明所涉及的嵌段聚合物是由-聚己內(nèi)酯(PCL)和聚乙二醇(PEO)構(gòu)成的兩嵌段聚合物，PCL段的分子量是1000-100000不等，PEO段的分子量是400-5000不等，功能端基R是具有不同結(jié)構(gòu)的烷基磷酰膽堿，帶有功能端基的嵌段聚合物可以記作PCL-PEO-R。
PCL-PEO-R的制備是將已經(jīng)公知的PCL、PEO、烷基磷酰膽堿的合成方法加以合理改進和組合，通過選擇特定的起始劑進行兩次陰離子開環(huán)聚合和端基的化學反應(yīng)合成的。
利用PCL-PEO-R嵌段聚合物對高分子材料的改性可以通過與不同高分子材料的共混或?qū)Ω叻肿硬牧线M行表面處理進行。
本發(fā)明即公開了這樣一種嵌段聚合物及其制備方法，同時還公開了利用PCL-PEO-R嵌段聚合物對高分子材料的生物相容性改性應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
1、發(fā)明目的本發(fā)明的目的是公開一種帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R，PCL段的分子量是1000-100000不等，PEO段的分子量是400-5000不等，功能端基R是具有不同結(jié)構(gòu)的烷基磷酰膽堿基。
本發(fā)明的另一個目的是公開上述帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R的制備方法，該合成過程是將已經(jīng)公知的PCL、PEO、烷基磷酰膽堿的合成方法加以合理改進和組合，通過選擇特定的起始劑進行兩次陰離子開環(huán)聚合和端基的化學反應(yīng)合成的。
本發(fā)明的另一個目的是公開利用上述帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R對多種高分子材料進行生物相容性表面改性的方法，該改性方法是通過將PCL-PEO-R與不同的高分子材料進行共混或表面處理來進行的。
2、技術(shù)方案本發(fā)明的目的可以通過以下措施來達到。
本發(fā)明所公開的帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R具有如下所示的結(jié)構(gòu)式。其中，PCL鏈段的聚合度用m表示，在10-1000之間，對應(yīng)的分子量約1000-100000不等；PEO鏈段的聚合度用n表示，在10-100之間，對應(yīng)的分子量約400-5000不等；叔胺N原子與PEO間隔基團是由2-10個碳原子組成的烷基，優(yōu)選的碳原子數(shù)是2-4個；叔胺N原子上的另外兩個烷基可以是相同或不同的甲基或乙基；構(gòu)成烷基磷酰膽堿的烷基醇是由1-20個碳原子組成的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烷基醇，其中根據(jù)需要還可以帶有1個或多個羥基、鹵素(Cl、Br、I)等基團。
m＝10-1000；n＝10-100；x＝2-10；R1，R2＝CH3，CH2CH3R3＝CH3，(CH2)yCH3(y＝1-20)本發(fā)明所公開的帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R的合成方法包括三個步驟第一步合成一端羥基，另一端帶有叔胺基團的PEO；第二步在PEO的羥基一端合成PCL鏈段；第三步利用叔胺基團的化學反應(yīng)連接需要的烷基磷酰膽堿基團，合成路線如下式所示。
詳細的合成步驟說明如下第一步合成一端羥基，另一端帶有叔胺基團的PEO。
環(huán)氧乙烷在陰離子作用下開環(huán)合成PEO是公知的技術(shù)。本發(fā)明選用特殊的帶有叔胺基團的烷基醇為起始劑，在陰離子作用下開環(huán)合成一端羥基、一端叔胺基的PEO。合成過程是先將經(jīng)仔細干燥的含有叔胺的烷基醇與金屬鈉、KOH等陰離子引發(fā)劑反應(yīng)并脫去水制得相應(yīng)的醇鹽，然后加入高壓釜中，仔細脫除氧和水后密閉并一次或分多次投入需要量的環(huán)氧乙烷，在60-120℃反應(yīng)至環(huán)氧乙烷消耗完成，取出加入酸中和，精制后得到一端羥基、一端叔胺基的PEO。用紅外光譜(FTIR)、核磁共振譜(NMR)、凝膠滲透色譜(GPC)等方法對所得到的產(chǎn)物進行表征。
第二步合成PCL-PEO-R嵌段聚合物中的PCL鏈段。
將第一步制備的PEO與需要量的經(jīng)仔細干燥后的ε-己內(nèi)酯混合加入封管中，加入少量辛酸亞錫催化劑，反復(fù)充N2、抽真空3次后在真空下密封封管，將封管置140℃下反應(yīng)至少72小時后降溫，取出溶解在氯仿溶劑中，然后滴入冷異丙醇溶劑中沉淀，重復(fù)上述過程一次后得到PCL-PEO嵌段聚合物。用紅外光譜(FTIR)、核磁共振譜(NMR)、凝膠滲透色譜(GPC)等方法對所得到的產(chǎn)物進行表征。
第三步叔胺基團的化學反應(yīng)連接需要的烷基磷酰膽堿基團。
烷基磷酰膽堿基團與PCL-PEO嵌段聚合物的連接是利用烷氧基氧磷雜環(huán)烷烴與PEO末端的叔胺開環(huán)反應(yīng)制得的。烷氧基氧磷雜環(huán)烷烴需事先根據(jù)公知的技術(shù)合成，其路線是將二醇與PCl3反應(yīng)得到氯化二氧磷雜環(huán)，經(jīng)氧氣氧化得到氯化氧代二氧磷雜環(huán)，再與帶有或不帶有羥基或鹵素的飽和或不飽和烷基醇反應(yīng)在堿性環(huán)境中脫去氯化氫得到烷氧基氧磷雜環(huán)烷烴。經(jīng)FTIR、NMR等方法確定結(jié)構(gòu)后與PCL-PEO在室溫或略加熱的有機溶劑中反應(yīng)1天到1周的時間，加入沉淀劑沉淀出產(chǎn)物，并經(jīng)溶劑反復(fù)洗滌去除未反應(yīng)的烷氧基氧磷雜環(huán)烷烴，得到目標帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R產(chǎn)物。用紅外光譜(FTIR)、核磁共振譜(NMR)、凝膠滲透色譜(GPC)等方法對所得到的產(chǎn)物進行表征。
本發(fā)明公開的利用上述帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R對多種高分子材料進行生物相容性表面改性的方法，包括將PCL-PEO-R與高分子材料共混加工或?qū)⒏叻肿硬牧显赑CL-PEO-R溶液中進行吸附、涂覆并經(jīng)熱處理來進行?？梢杂糜诟男缘母叻肿硬牧习ň郯滨?、聚烯烴如聚氯乙烯、聚酯如聚己內(nèi)酯、天然聚合物如纖維素等。相應(yīng)的共混操作可以采用公知的共混手段，如熔融加工、高速捏合、溶液共混等方法進行；表面處理則可以將PCL-PEO-R的溶液噴涂到高分子材料表面后揮發(fā)去溶劑并經(jīng)熱處理得到，或者將高分子材料浸入PCL-PEO-E溶液中一段時間取出后干燥并經(jīng)熱處理來完成。所得到的高分子材料經(jīng)表面蛋白吸附、力學性能測量等手段進行表征。
3、有益效果本發(fā)明公開的帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R和制備方法以及將這種聚合物用于高分子材料表面改性的方法可以應(yīng)用在生物醫(yī)用材料的組織/血液相容性相容性改性領(lǐng)域，有別于前文中提到的化學接枝和直接涂覆法。本發(fā)明的優(yōu)點是(1)PCL-PEO-R嵌段聚合物中PCL鏈段與多種高分子材料具有良好的相容性，同時又是一種緩慢降解的生物醫(yī)用材料；PEO鏈段則是普遍采用的生物醫(yī)用材料；磷酰膽堿是生物體內(nèi)本身就存在的物質(zhì)，而且烷基磷酰膽堿基團的引入可以進一步增強PCL-PEO聚合物在組織/血液相容性方面的性能；三種化合物都是具有良好的生物相容性的材料，可以保證材料的生物相容性，有利于最終應(yīng)用。(2)利用同一種該嵌段聚合物可以實現(xiàn)對多種高分子材料的表面改性，具有明顯的普適性，避免了對高分子材料進行表面改性中根據(jù)不同材料需要進行的煩瑣的化學反應(yīng)步驟。(3)與通常的表面涂覆方法改性高分子材料表面類似的技術(shù)一樣，利用本發(fā)明的PCL-PEO-R嵌段聚合物，可以簡單、快捷地實現(xiàn)對所需材料的改性，降低相應(yīng)的材料生產(chǎn)成本。(4)利用該嵌段聚合物中一部分鏈段與多種高分子材料同時具有的良好的相容性，保證其像“釘子”一樣“釘入”高分子材料表面，不至于在短時間內(nèi)脫落而失去改性所賦予的組織/血液相容性，滿足相關(guān)領(lǐng)域的需求。
四

圖1是帶有功能端基的嵌段共聚物對高分子材料進行表面生物相容性改性模型。其中1是嵌段聚合物上連接的功能基團；2是嵌段聚合物中的一段；3是嵌段聚合物中的另一段，2、3通過化學鍵連接形成嵌段聚合物；4是被改性的高分子材料。
圖2是PEO、PCL-PEO的凝膠滲透色譜圖。
圖3是PCL-PEO-R的31p-NMR譜圖。
五具體實施例方式
下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明，但實施例的描述不對本發(fā)明的保護產(chǎn)生任何限制。
1、PCL-PEO-R中PEO段α-羥基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚的合成取經(jīng)干燥、重蒸精制的二甲氨基乙醇30.6g，加入1.3g去除表面雜質(zhì)的新鈉反應(yīng)生成二甲氨基乙醇鈉溶液置干燥器中密封保存?zhèn)溆谩?br> 在約0℃下經(jīng)仔細干燥的配置機械攪拌和內(nèi)冷卻盤管的不銹鋼高壓釜中加入上述二甲氨基乙醇鈉溶液14g(其中含鈉0.5g)，環(huán)氧乙烷456g(PEO設(shè)計分子量3000)，經(jīng)氮氣吹掃置換空氣后密封反應(yīng)釜，以300rpm的速度開始攪拌，逐漸升溫聚合，通入冷卻水，仔細控制冷卻水流量使反應(yīng)體系中的溫度保持在80-85℃，反應(yīng)釜內(nèi)壓力最高達到0.7MPa，約3-4hr后壓力降低到0.04MPa時停止反應(yīng)，冷卻、卸壓后打開反應(yīng)釜，在產(chǎn)物中加入少量水(～5mL)、酸性白土，重新升溫到約110℃并在攪拌下抽真空脫水30min，趁熱抽濾后得到α-羥基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚粗產(chǎn)品412g。
將所得粗品溶于四氫呋喃中使成均勻溶液，然后逐滴滴加到10倍量的冷(-5℃)無水乙醚中使沉淀然后過濾，濾出物再經(jīng)5倍量的冷無水乙醚洗滌、抽濾，真空干燥后得到精制的α-羥基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚產(chǎn)品。
2、PCL-PEO-R中PCL-PEO段的合成取前述α-羥基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚在干燥苯中回流數(shù)小時，常壓蒸出苯以帶走水，置P2O5真空干燥器中保存?zhèn)溆?。?己內(nèi)酯經(jīng)CaH2干燥至少48hr后在用前減壓(62℃，～1mmHg)蒸出。
根據(jù)設(shè)計分子量的不同，在三只封管中分別加入前述仔細干燥的α-羥基-ω-二甲氨基聚氧乙烯醚3g、1.5g、1g，然后分別加入7g、8.5g、9gε-己內(nèi)酯和辛酸亞錫各一滴，經(jīng)抽真空充干燥氮氣至少3次后在真空下封管，掩埋在140℃沙浴中聚合72hr后，停止加熱，隨爐冷卻。所得PEO-PCL自封管取出后分別溶于20mL CHCl3中，然后在攪拌下滴加到200mL已冷至-5℃的異丙醇中沉淀，得到淡黃色至白色固體粉末，抽濾后置真空干燥器中抽干得到PEO-PCL嵌段聚合物，總分子量分別約為10000，20000和30000。各樣品在GPC譜圖上只觀察到一個單一峰，說明得到的是嵌段聚合物而不是PEO與PCL的共混物。GPC譜圖如圖2所示。
3、2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷(MEP)的合成2-甲氧基-2-氧代-1，3，2-二氧磷雜環(huán)戊烷按如下所示合成路線合成。具體的合成方法是 在干燥的500mL四頸瓶上裝配磁力攪拌、恒壓滴液漏斗、溫度計和回流冷凝管，加入PCl3138g(1mol)、CH2Cl2150mL。在恒壓滴液漏斗中加入乙二醇62g(1mol)，于室溫下將乙二醇逐滴滴加入四頸瓶中，反應(yīng)劇烈進行并伴有大量HCl放出?？刂埔叶嫉牡渭铀俣仁狗磻?yīng)平穩(wěn)進行，在2～3hr中滴加完成，然后繼續(xù)在室溫下攪拌反應(yīng)2hr。隨后逐漸升溫反應(yīng)體系首先使CH2Cl2蒸出(42℃)，然后減壓蒸餾收集70℃時的無色透明餾出物，得到CDP 80.7g，收率約64％。
在250mL單口燒瓶中加入前述CDP和150g用鈉回流干燥過的苯，向溶液中一個泡一個泡地鼓進O2至反應(yīng)液不再增重后停止反應(yīng)，升溫先減壓蒸去苯，再減壓蒸餾收集1mmHg下122-124℃的餾分，得到無色透明液態(tài)產(chǎn)物即COP66.5g，收率約73％。樣品紅外譜圖與標準譜圖相同。
在干燥的四頸瓶中加入甲醇17g(0.53mol)，無水三乙胺53.3g(0.53mol)，無水THF 320mL，置冰鹽浴中攪拌下降溫至-10℃左右。另取干燥的恒壓滴液漏斗，裝COP 76g和無水THF 40mL，逐滴加入反應(yīng)體系中，立即出現(xiàn)三乙胺鹽酸鹽白色沉淀，溫度也有所升高?？刂频渭铀俣仁狗磻?yīng)體系維持在5℃以下，在約2.5hr中滴加完成。滴加完畢后繼續(xù)攪拌反應(yīng)1hr后撤去冰鹽浴使反應(yīng)體系自然升溫到室溫繼續(xù)攪拌反應(yīng)2hr后結(jié)束反應(yīng)。抽濾除去三乙胺鹽酸鹽沉淀，用250mLTHF分三次洗滌濾餅，合并母液后置50℃油浴中減壓蒸餾除去溶劑THF，然后繼續(xù)升溫油浴至60℃用油泵減壓蒸餾2hr后在減壓條件下冷卻到室溫，蒸餾瓶中殘留的淡黃色透明液體即為MEP，計68.9g，收率約94％。
4、帶有甲基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R的合成分別取(2)中制備的不同分子量的PCL-PEO各1g溶于10mL THF中，再各加0.2g(3)中制備的MEP，于40攪拌反應(yīng)一周后結(jié)束反應(yīng)。將反應(yīng)體系分別滴加到100mL已冷至-5℃的異丙醇中沉淀，抽濾后用冷乙醚反復(fù)洗滌濾餅多次后真空干燥得到目標產(chǎn)物PCL-PEO-R。產(chǎn)物溶解在CDCl3中測定31P-NMR，觀察到明顯的磷元素的峰，說明所需的甲基磷酰膽堿端基已連接到嵌段聚合物上。31p-NMR譜圖如附圖3所示。
5、PCL-PEO-R用共混法添加到聚氨酯中改性聚氨酯材料將以聚己內(nèi)酯為軟段的熱塑性聚氨酯溶于DMF中配制成濃度0.1g/mL的溶液備用，另取前述總分子量30000的PCL-PEO-R溶解在DMF中配制成濃度0.3g/mL的溶液，分別取兩種溶液10mL和1mL在小燒杯中混合均勻，減壓脫泡后置直徑65mm，深5mm的聚四氟乙烯培養(yǎng)皿于40℃揮發(fā)掉溶劑DMF，得到透明薄膜。將薄膜切割成直徑6mm的小圓片，在0.1mol/L pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中浸泡一夜后浸入125I同位素富集的纖維蛋白原溶液中，用PE公司的1840伽馬計數(shù)儀測定試樣上吸附的蛋白質(zhì)分子數(shù)量，與不添加PCL-PEO-R的同樣條件下制得的純聚氨酯試樣比較，空白樣品吸附蛋白質(zhì)數(shù)量為0.725g/cm2，改性后的試樣吸附蛋白質(zhì)數(shù)量是0.6g/cm2，降低了17％。
按同樣方法，分子量10000的PCL-PEO-R在添加量為5％時，改性后試樣的蛋白質(zhì)吸附數(shù)量是0.492g/cm2，降低了32％。
6、PCL-PEO-R用共混法添加到聚氯乙烯中改性聚氯乙烯將聚氯乙烯溶于THF中配制成濃度0.17g/mL的溶液備用，另取前述總分子量20000的PCL-PEO-R溶解在DMF中配制成濃度0.2g/mL的溶液，分別取兩種溶液10mL和1.5mL在小燒杯中混合均勻，減壓脫泡后置直徑65mm，深5mm的聚四氟乙烯培養(yǎng)皿于室溫下?lián)]發(fā)掉溶劑，得到半透明薄膜。將薄膜切割成直徑6mm的小圓片，在0.1mol/L pH7.4的磷酸鹽緩沖溶液中浸泡一夜后浸入125I同位素富集的纖維蛋白原溶液中，用PE公司的1840伽馬計數(shù)儀測定試樣上吸附的蛋白質(zhì)分子數(shù)量，與不添加PCL-PEO-R的同樣條件下制得的純聚氯乙烯試樣比較，空白樣品吸附蛋白質(zhì)數(shù)量為0.675g/cm2，改性后的試樣吸附蛋白質(zhì)數(shù)量是0.301g/cm2，降低了55％。
7、PCL-PEO-R用表面處理法添加到聚氯乙烯中改性聚氯乙烯薄膜將帶有甲基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R溶解在甲醇/丙酮混合溶劑(體積比1∶2)中配制成1％-10％(wt/V)的溶液，取商品聚氯乙烯薄膜切割成直徑6mm的小圓片，投入上述溶液中浸泡一小時后取出置濾紙上晾干，然后真空抽除溶劑1小時后于85℃的烘箱中熱處理1小時，用(5)中的測定方法測定蛋白質(zhì)的吸附數(shù)量，結(jié)果表明，改性后的聚氯乙烯吸附蛋白質(zhì)的數(shù)量明顯降低，最高降幅達70％以上。
權(quán)利要求
1.一種聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是其結(jié)構(gòu)式表示如下 m＝10-1000；n＝10-100；x＝2-10；R1，R2＝CH3，CH2CH3R3＝CH3，(CH2)yCH3(y＝1-20)PCL段的分子量為1000-100000，PEO段的分子量為400-5000，R為具有不同結(jié)構(gòu)的烷基磷酰膽堿。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是叔胺N原子與PEO間隔基團是由2-4個碳原子組成的烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物，其特征是構(gòu)成烷基磷酰膽堿的烷基醇是由1-20個碳原子組成的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烷基醇，其中根據(jù)需要還可以帶有1個或多個羥基、鹵素Cl、Br、I等基團。
4.如權(quán)利要求1所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是該制法包括以下步驟(1)合成一端羥基，另一端帶有叔胺基團的PEO；(2)在PEO的羥基一端合成PCL鏈段；(3)利用叔胺基團的化學反應(yīng)連接需要的烷基磷酰膽堿基團。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是步驟(1)的方法是選用帶有叔胺基團的烷基醇為起始劑，在陰離子作用下開環(huán)合成一端羥基、一端叔胺基的PEO。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是先將經(jīng)仔細干燥的含有叔胺的烷基醇與金屬鈉、或氫氧化鉀陰離子引發(fā)劑反應(yīng)并脫去水制得相應(yīng)的醇鹽，然后加入高壓釜中，脫除氧和水后密閉并一次或分多次投入需要量的環(huán)氧乙烷，在60-120℃反應(yīng)至環(huán)氧乙烷消耗完成，取出加入酸中和，精制后得到一端羥基、一端叔胺基的PEO。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是步驟(2)的方法是將步驟(1)制備的PEO與需要量的經(jīng)仔細干燥后的ε-己內(nèi)酯混合加入封管中，加入少量辛酸亞錫催化劑，反復(fù)充N2、在真空下密封封管，將封管置140℃下反應(yīng)至少72小時后降溫，取出溶解在氯仿溶劑中，然后滴入冷異丙醇溶劑中沉淀，重復(fù)上述過程一次后得到PCL-PEO嵌段聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物的制法，其特征是步驟(3)的方法是將二醇與PCl3反應(yīng)得到氯化二氧磷雜環(huán)，經(jīng)氧氣氧化得到氯化氧代二氧磷雜環(huán)，再與帶有或不帶有羥基或鹵素的飽和或不飽和烷基醇反應(yīng)在堿性環(huán)境中脫去氯化氫得到烷氧基氧磷雜環(huán)烷烴，得物與PCL-PEO在室溫或略加熱的有機溶劑中反應(yīng)1天到1周的時間，加入沉淀劑沉淀出產(chǎn)物，并經(jīng)溶劑反復(fù)洗滌去除未反應(yīng)的烷氧基氧磷雜環(huán)烷烴，得到目標帶有烷基磷酰膽堿端基的嵌段聚合物PCL-PEO-R產(chǎn)物。
9.如權(quán)利要求1、2、或3所述的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇嵌段共聚物在制備生物醫(yī)用材料中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種聚己內(nèi)酯－聚乙二醇嵌段共聚物PCL－PEO－R，其中PCL鏈段的聚合度在10－1000之間，對應(yīng)的分子量為1000－100000；PEO鏈段的聚合度在10－100之間，對應(yīng)的分子量為400－5000；叔胺N原子與PEO間隔基團是由2－10個碳原子組成的烷基，優(yōu)選的碳原子數(shù)是2－4個；叔胺N原子上的另外兩個烷基可以是相同或不同的甲基或乙基；構(gòu)成烷基磷酰膽堿的烷基醇是由1－20個碳原子組成的直鏈或支鏈的飽和或不飽和的烷基醇。本發(fā)明還提供了該共聚物的制備方法；以及在制備生物醫(yī)用材料中的應(yīng)用。
文檔編號A61K47/34GK1978492SQ20061009798
公開日2007年6月13日 申請日期2006年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月24日
發(fā)明者張弢, 蔣正生, 宋哲賢, 余學海 申請人:南京大學