專利名稱：螺環(huán)哌嗪季銨鹽類化合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有鎮(zhèn)痛作用的化合物，尤其涉及具有鎮(zhèn)痛作用的螺環(huán)哌嗪季銨鹽類化合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
疼痛是避免組織損傷的保護(hù)性反應(yīng)，被定義為不愉快的感覺(jué)和與實(shí)際的或者潛在的傷害有關(guān)的感情經(jīng)歷。疼痛是許多疾病的一種常見(jiàn)癥狀，人體對(duì)疼痛刺激的反應(yīng)不僅表現(xiàn)為疼痛的感覺(jué)，而且常常引起失眠或其它生理功能的紊亂，如恐懼、緊張、焦慮不安、肢體回縮，劇烈的疼痛甚至可導(dǎo)致休克。疼痛分為三種類型生理性疼痛，炎性疼痛和神經(jīng)痛。不同類型的疼痛可以共存，例如癌癥病人可以經(jīng)歷腫瘤痛，組織損傷所帶來(lái)的炎癥痛以及化療產(chǎn)生的神經(jīng)痛。目前臨床使用的鎮(zhèn)痛藥主要有兩類，即非甾體抗炎藥(NSAIDs)和阿片類藥物。
非甾體抗炎藥(NSAIDs)是目前廣泛用于治療急、慢性疼痛的藥物，也可作為阿片類藥物的輔助治療試劑。常用的非甾體抗炎藥包括阿斯匹林、布洛芬、吲哚美辛、Diclofenac、Ketorolac和Acetaminophen，但NSAIDs對(duì)胃腸道有刺激、致潰瘍等副作用。
臨床上，當(dāng)非甾體抗炎藥不能完全控制疼痛時(shí)，經(jīng)常與阿片類藥物合用以緩解疼痛。常用的阿片類鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、可待因，可用于治療中等至嚴(yán)重疼痛。盡管阿片類藥物具有強(qiáng)效鎮(zhèn)痛作用，但其成癮性、耐受性及呼吸抑制等副作用嚴(yán)重限制了它們?cè)谂R床上的廣泛應(yīng)用。
近年來(lái)，我們發(fā)現(xiàn)了一系列具有強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用的新型化合物，且無(wú)傳統(tǒng)非甾體抗炎藥、阿片類藥物的副作用。例如申請(qǐng)?zhí)枮?1142111.8的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了以下通式1～VI的哌嗪季銨鹽類化合物。

本發(fā)明是在上述專利的基礎(chǔ)上，又發(fā)現(xiàn)的一類具有鎮(zhèn)痛作用，且無(wú)成癮性的哌嗪季銨鹽類化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新的季銨鹽化合物，其具有良好的鎮(zhèn)痛效果，且沒(méi)有成癮性等副作用。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述化合物的制備方法以及應(yīng)用。
本發(fā)明提供了如下通式I所表示的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、衍生物、前藥或藥學(xué)可接受的鹽 通式I其中，R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基；A為飽和或不飽和的亞烴基，該亞烴基可以是直鏈或支鏈的；R2、R3為獨(dú)立的氫或甲基；n和m為0～2的整數(shù)，且n與m不同時(shí)為0；B和D為獨(dú)立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-；Y為O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4為H、1-6個(gè)碳的飽和或不飽和的烷基、取代或不取代的芳環(huán)、芳雜環(huán)取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar-
X-為可被接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)負(fù)離子。
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述。
具體而言，R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基；其中取代的苯基可以為烷基(優(yōu)選為C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基等)、鹵素、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、氨基、羥基、腈基、烷氧基、羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)或硝基取代的苯基等，其可以為單取代或多取代，優(yōu)選的取代苯基為對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)氯苯基、鄰甲基苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、間羥基苯基、間氰基苯基、間乙氧基羰基苯基、間甲氧基羰基苯基、間氨基苯基和鄰硝基苯基；雜芳基可以為吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基或噠嗪基，優(yōu)選的雜芳基為噠嗪基和吡啶基，取代的雜芳基可以為烷基或鹵素取代的雜芳基，所述烷基優(yōu)選為C1～C6烷基，例如甲基、乙基、丙基和丁基等，優(yōu)選的取代雜芳基為甲基吡啶基、二甲基吡啶基、氯代吡啶基(例如4-氯-3-吡啶基)、甲基噠嗪基和氯代噠嗪基(例如4-氯-2，3-噠嗪基)；A為飽和或不飽和的直鏈或支鏈的亞烴基，對(duì)于飽和直鏈亞烷基-(CH2)n-中，優(yōu)選n為1～3，更優(yōu)選為2；對(duì)于飽和支鏈亞烷基中優(yōu)選直鏈C原子數(shù)為1～3的亞烷基，例如-CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH3-和-CH2CH(CH2CH3)CH2-等；對(duì)于不飽和的亞烴基，優(yōu)選直鏈C原子數(shù)為3的直鏈或支鏈亞烯基，例如-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH(CH3)-；B和D為獨(dú)立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-，優(yōu)選B和D共同表示為-(CH2)2-、-(CH2)3-；Y為O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4為H、1-6個(gè)碳的飽和或不飽和的烷基、取代或不取代的芳環(huán)、芳雜環(huán)取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar-；例如-NO2、-Me、-OMe、-CN、-CO2H、-CO2Et等取代的鄰亞苯基；Y優(yōu)選為O、S、NCH3或NEt；X-優(yōu)選為鹵素，例如氯或溴。
本發(fā)明化合物的特別實(shí)例包括氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-3，6，9-三氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.5]苯并[8，9]十一烷；氯化3-甲基-9-芐基-3，6，9-三氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(對(duì)硝基苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；
氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(對(duì)甲氧苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(間氟苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(間硝基苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-苯乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化8-(4-氯-2，3-噠嗪)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；氯化8-(β-苯乙基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.6]十二烷；氯化9-β-苯乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；溴化8-對(duì)硝基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間硝基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化3-對(duì)硝基苯基-3，6-二氮雜螺[5.6]十二烷；溴化8-苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-對(duì)甲氧基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間羥基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間氟苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間腈基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間乙氧基羰基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-(4-氯-3-吡啶基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-(3-吡啶基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間氨基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間甲氧基羰基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；氯化3，4-二甲基-9-烯丙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-γ-苯丙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-肉桂基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；和氯化3，4-二甲基-9-(2-吡啶基)-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
本發(fā)明還提供了通式I化合物的制備方法，主要包括方法1和方法2，其中，方法1包括以下步驟在催化劑存在下，R1-A-X與 在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃，溶劑可以為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷等，優(yōu)選乙醇，催化劑可以為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等，優(yōu)選碳酸鈉；將所得產(chǎn)物 進(jìn)行氯化處理，氯化處理所用的溶劑為非質(zhì)子性溶劑，例如三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、苯、乙腈或丙酮等，優(yōu)選三氯甲烷，氯化劑可以為二氯亞砜、三氯化磷或五氯化磷等，優(yōu)選二氯亞砜，氯化反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選50℃；將所得產(chǎn)物 與 在催化劑存在下、在溶劑中反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，優(yōu)選乙醇，所用催化劑為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等，優(yōu)選碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃。
方法2包括以下步驟將R1-A-X與 在催化劑存在下在溶劑中反應(yīng)如R1-A-X為非芳香鹵代烴，則所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷，優(yōu)選乙醇，催化劑為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等，優(yōu)選碳酸鈉，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃；如R1-A-X為芳香鹵代烴，所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇或甘油等質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選異丙醇，催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或氧化亞銅，優(yōu)選碘化亞銅，同時(shí)還需加入無(wú)機(jī)堿，如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉，優(yōu)選磷酸鉀再進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20～140℃，優(yōu)選20℃將所得產(chǎn)物 與 在催化劑存在下在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，其中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，優(yōu)選乙醇，催化劑為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等，優(yōu)選碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃。
在方法1和方法2中，R1、R2、R3、A、X、B、Y、D、n和m的定義如上所述。
可以將方法1和方法2中所得的產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶來(lái)分離純化，重結(jié)晶所用的溶劑為乙酸乙酯-乙醇、丙酮-乙醇、乙酸乙酯-甲醇、丙酮-甲醇、丙酮-水、甲醇、乙醇或異丙醇等，優(yōu)選乙酸乙酯-乙醇。
本發(fā)明通式I化合物具有良好的鎮(zhèn)痛作用，且沒(méi)有成癮副作用。其可以用于制備鎮(zhèn)痛藥物。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例僅是例證性的，并不對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍構(gòu)成任何限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，根據(jù)本發(fā)明精神所做的替換、修改等均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
實(shí)施例1氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-1)的制備 取50ml的圓底燒瓶，加入25ml乙醇，加入0.50g N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺、0.18g吡啶，同時(shí)取1.50g NaHCO3，研細(xì)，在攪拌下加入，反應(yīng)體系在80℃加熱攪拌回流6h，至反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，除去NaHCO3，濃縮，采用乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色片狀結(jié)晶0.56g，產(chǎn)率93.5％，熔點(diǎn)221-225℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.10-7.23(m，5H，ArH)，3.27(t，J＝6.0Hz，8H，N+-CH2)，2.63-2.66(m，4H，N-CH2)，2.74(s，4H，Ph-CH2-CH2)，1.67(t，J＝5.7Hz，4H，N+-C-CH2-C)，1.49(t，J＝6.0Hz，2H，N+C2-CH2-C2)。
元素分析C17H27ClN2·H2O，測(cè)量值C，65.60％；H，9.28％；N，8.70％；理論值C，65.26％；H，9.34％；N，8.95％。
實(shí)施例2 氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-3，6，9-三氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-2)的制備)
LXM-2制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺和N-甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.54g白色簇狀結(jié)晶，收率85.8％，Mp194℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.10-7.24(m，5H，ArH)，3.43(bs，8H，N+CH2)，2.77(bs，4H，Ph-CH2-CH2)，2.61-2.68(m，8H，N-CH2)，2.20(s，3H，-CH3)。
13C-NMR(D2O，300MHz)140.12，129.37，129.31，127.13，58.67，47.35，45.68，44.25，32.45。
元素分析C17H28ClN3·1.3H2O，測(cè)量值C，61.32％；H，9.11％；N，12.52％；理論值C，61.26％；H，9.25％；N，12.61％。
實(shí)施例3 氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.5]苯并[8，9]十一烷(LXM-3)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺和四氫異喹啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.57g白色粉末固體，收率81.9％，Mp202-204℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.03-7.24(m，9H，ArH)，4.50(s，2H，Ph-CH2-N+)，3.65(t，J＝6.3Hz，2H，N+-CH2-C-Ph)，3.35(t，J＝4.8Hz 4H，N+-CH2)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H，N+-C-CH2-Ph)，2.82(s，4H，N-CH2)，2.63-2.66(m，4H，Ph-CH2-CH2)。
元素分析C21H27ClN2·1.9H2O，測(cè)量值C，67.00％；H，7.64％；N，7.30％；理論值C，66.88％；H，8.23％；N，7.43％。
實(shí)施例4 氯化3-甲基-9-芐基-3，6，9-三氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-4)的制備
制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯甲胺和N-甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.15g白色粉末固體，收率51.6％，Mp180℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.18-7.28(m，5H，ArH)，3.53(s，2H，PhCH2)，3.39(bs，8H，N-CH2)，2.65-2.70(m，8H，N+-CH2)，2.17(s，3H，CH3)。
實(shí)施例5氯化3，4-二甲基-9-β-(對(duì)硝基苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-5)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-對(duì)硝基苯乙胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.44g淺黃色粉色結(jié)晶，Mp288-294℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.01(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz，ArH)，4.05-4.11(m，2H，O-CH)，3.59-3.62(m，4H，N+-CH2)，3.35(t，J＝4.8Hz，2H，Ar-CH2)，2.64-2.94(m，10H，N+CH2，N-CH2)，1.07(d，J＝6.3Hz，6H，CH3)。
元素分析C18H28ClN3O3，測(cè)量值C，58.75％；H，7.67％；N，11.31％；理論值C，58.45％；H，7.63％；N，11.36％。
實(shí)施例6氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-6)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)苯乙胺和4-甲基六氫吡啶反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.53g白色粉末固體，收率84.5％，Mp230℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.09-7.23(m，5H，ArH)，3.02-3.53(m，8H，N+-CH2)，2.76-2.78(m，4H，N-CH2)，2.57-2.70(m，4H，Ph-CH2-CH2)，1.60-1.69(m，2H，CH2-C-CH3)，1.58(m，1H，CH)，1.40-1.49(m，2H，CH2-C-CH3)，0.81(d，J＝6.3Hz，3H，CH3)。
元素分析C18H29ClN2·H2O，測(cè)量值C，66.12％；H，9.40％；N，8.58％；理論值C，66.13％；H，9.56％；N，8.57％。
實(shí)施例7 氯化3，4-二甲基-9-β-對(duì)甲氧苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-7)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-對(duì)甲氧基苯乙胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)355.21元素分析C19H31ClN2O2·0.5H2O，測(cè)量值C，62.68％；H，8.98％；N，7.38％；理論值C，62.71％；H，8.86％；N，7.70％。
實(shí)施例8 氯化3，4-二甲基-9-β-(間氟苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-8)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-間氟苯乙胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)343.19.
元素分析C18H28ClFN2O，測(cè)量值C，63.10％；H，8.12％；N，8.05％；理論值C，63.05％；H，8.23％；N，8.17％。
實(shí)施例9 氯化3，4-二甲基-9-β-(間硝基苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-9)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-間硝基苯乙胺和3，5-二甲基硫代嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)387.16.
元素分析C18H28ClN3O2S，測(cè)量值C，56.20％；H，7.12％；N，11.05％；理論值C，56.02％；H，7.31％；N，10.89％。
實(shí)施例10 氯化3，4-二甲基-9-β-苯乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-10)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.83g白色粉末固體，收率83.8％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.12-7.26(m，5H，ArH)，4.05-4.14(m，2H，CH)，3.30-3.64(m，8H，N+-CH2)，2.79-2.95(m，4H，N-CH2)，2.61-2.74(m，4H，Ph-CH2-CH2)，1.05(d，J＝11.7Hz，6H，CH3)。
元素分析C18H29ClN2O·1.1H2O，測(cè)量值C，62.50％；H，9.12％；N，8.05％；理論值C，62.72％；H，9.12％；N，8.13％。
實(shí)施例11 氯化8-(4-氯-2，3-噠嗪)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-11)的制備
LXM-11制備方法同實(shí)施例15。3，6-二氯-噠嗪和哌嗪生成的中間體和1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得1.60g白色粉末固體，收率95.6％，Mp220℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.40(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，7.24(d，J＝9.3Hz，1H，ArH)，3.79(bs，4H，N-CH2)，3.51(t，J＝7.2Hz，N+-CH2)，3.45(t，J＝5.1Hz，N+-CH2)，2.08(bs，4H，C-CH2-CH2-C)。
實(shí)施例12 氯化8-(β-苯乙基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-12)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和四氫吡羅反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.71g白色粉末固體，收率83.1％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.11-7.25(m，5H，ArH)，3.30(t，J＝7.8Hz，N+-CH2)，3.41(t，J＝5.1Hz，N+-CH2)，2.77(bs，4H，N-CH2)，2.58-2.73(m，4H，Ph-CH2-CH2)，2.03-2.05(m，4H，C-CH2-CH2-C)。
實(shí)施例13 氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.6]十二烷(LXM-13)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和氮雜環(huán)庚烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.79g白色粉末固體，收率84.0％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.10-7.24(m，5H，ArH)，3.31(t，J＝4.5Hz，8H，N+-CH2)，2.76(bs，4H，N-CH2)，2.64-2.67(m，4H，Ph-CH2-CH2)，1.73(bs，4H，N+-C-CH2-C)，1.53(bs，4H，N+-C-C-CH2)。
元素分析C18H29ClN2·0.5H2O，測(cè)量值C，67.97％；H，9.70％；N，8.73％；理論值C，68.01％；H，9.51％；N，8.81％。
實(shí)施例14 氯化9-β-苯乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-14)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯乙胺和嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.75g白色粉末固體，收率83.1％，Mp220℃炭化.
1H-NMR(D2O，300MHz)7.11-7.25(m，5H，ArH)，3.86(t，J＝5.1Hz，4H，O-CH2)，3.48-3.49(m，8H，N+-CH2)，2.80(bs，4H，N-CH2)，2.60-2.72(m，4H，Ph-CH2-CH2)。
元素分析C16H25ClN2O·0.5H2O，測(cè)量值C，62.89％；H，8.51％；N，9.18％；理論值C，62.83％；H，8.57％；N，9.16％。
實(shí)施例15 溴化8-對(duì)硝基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-15)的制備 取對(duì)硝基溴苯8.10g，加入到含有50ml異丙醇的250ml圓底燒瓶中，加入無(wú)水哌嗪7.00g、無(wú)水K3PO415.00g和乙二醇4ml，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入CuI2.00g催化(先做小量反映，無(wú)氮?dú)獗Ｗo(hù)產(chǎn)率較低，可能因?yàn)镃uI被氧化)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱攪拌回流兩天，過(guò)濾，濃縮，濃縮液用水/氯仿萃取，氯仿萃取液用無(wú)水Na2SO4干燥，產(chǎn)物極性較大，原料極性較小，采用柱分離，展開(kāi)劑選用不同比例的石油醚∶乙酸乙酯∶乙醇，梯度洗脫，濃縮，得黃色固體粉末4.10g，收率為49.4％熔點(diǎn)126-128℃ ，文獻(xiàn)報(bào)道130-132℃.
取50ml的圓底燒瓶，加入25ml乙醇，再加入0.81g N-4-硝基-苯基哌嗪、0.88g 1，4-二溴丁烷，同時(shí)取NaHCO33.00g，研細(xì)，在攪拌下加入，反應(yīng)體系80℃加熱攪拌回流6h，至反應(yīng)結(jié)束。過(guò)濾，除去NaHCO3，濃縮，用乙酸乙酯洗滌，得粗產(chǎn)品1.14g，粗產(chǎn)率85.2％，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色粉末固體，熔點(diǎn)278-280℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.00(d，J＝9.6Hz，2H，ArH)，6.90(d，2H，J＝9.6Hz，ArH)，3.67(bs，4H，Ph-N-CH2)，3.48-3.57(m，8H，N+-CH2)，2.11(bs，4H，N+-C-CH2-CH2-C-N+)。
元素分析C14H20BrN3O2·0.1H2O，測(cè)量值C，48.73％；H，6.28％；N，11.94％；理論值C，48.88％；H，5.92％；N，12.21％。
實(shí)施例16 溴化8-間硝基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-16)的制備 制備方法同實(shí)施例15。間硝基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.80g黃色粉色結(jié)晶，收率96.6％，Mp246-249℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.72(s，1H，ArH)，7.65(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.36(t，J＝8.1Hz，1H，ArH)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H，ArH)，3.50-3.54(m，12H，N+-CH2，N-CH2)，)，2.08(bs，4H，C-CH2-CH2-C)。
元素分析C14H20C12N3·0.2H2O，測(cè)量值C，48.42％；H，5.74％；N，11.99％；理論值C，48.62％；H，5.95％；N，12.15％。
實(shí)施例17 溴化3-對(duì)硝基苯基-3，6-二氮雜螺[5.6]十二烷(LXM-17)的制備 方法同LXM-15，對(duì)硝基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，6-二溴己烷反應(yīng)，粗產(chǎn)率45％，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得黃色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)255-257℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.03(d，J＝9.0Hz，2H，ArH)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz，ArH)，3.66(bs，4H，Ph-N-CH2)，3.47-3.54(m，8H，N+-CH2)，1.81(bs，4H，N+-C-CH2-C-C-CH2-C-N+)，1.59(bs，4H，N+-C-C-CH2-CH2-C-C-N+)。
元素分析C16H24BrN3O2·H2O，測(cè)量值C，51.87％；H，6.68％；N，11.00％；理論值C，51.90％；H，6.53％；N，11.35％。
實(shí)施例18 溴化8-苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-18)的制備 制備方法同實(shí)施例15。碘苯和哌嗪生成的中間體和1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，最終粗產(chǎn)品為1.28g，收率93.1％。乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得白色粉末固體，Mp208-209℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.25(dd，J＝7.2Hz，8.7Hz，2H，ArH)，7.OO(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，6.92(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.46-3.54(m，8H，N+-CH2)，3.39(t，J＝4.5Hz，4H，N-CH2)，2.01(bs，4H，N+-C-CH2)。
元素分析C14H21BrN2·0.3H2O，測(cè)量值C，55.55％；H，6.91％；N，9.26％；理論值C，55.56％；H，7.19％；N，9.26％。
實(shí)施例19 溴化8-對(duì)甲氧基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-19)的制備 制備方法同實(shí)施例15。對(duì)甲氧基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)，最終粗產(chǎn)品為1.03g，收率89.8％。乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得桔紅色片狀晶體，Mp201-203℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)6.93-6.99(m，2H，O-C-CH)，6.84-6.88(m，2H，O-C2-CH)，3.65(s，3H，CH3)，3.44-3.52(m，8H，N+-CH2)，3.28(bs，4H，N-CH2)，2.07(bs，4H，N+-C-CH2)。
元素分析C15H23BrN2O，測(cè)量值C，55.00％；H，7.07％；N，8.55％；理論值C，55.05％；H，7.08％；N，8.56％。
實(shí)施例20 溴化8-間羥基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-20)的制備 制備方法同實(shí)施例15。間羥基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)314.08.
元素分析C14H21BrN2O，測(cè)量值C，53.80％；H，6.87％；N，8.75％；理論值C，53.68％；H，6.76％；N，8.94％。
實(shí)施例21 溴化8-間氟苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-21)的制備 制備方法同實(shí)施例15。間氟碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)316.08.
元素分析C14H20FN2，測(cè)量值C，53.40％；H，6.17％；N，8.75％；理論值C，53.34％；H，6.40％；N，8.89％。
實(shí)施例22 溴化8-間腈基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-22)的制備 制備方法同實(shí)施例15。間腈基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)323.08.
元素分析C15H20BrN3，測(cè)量值C，56.00％；H，6.47％；N，13.15％；理論值C，55.91％；H，6.26％；N，13.04％。
實(shí)施例23 實(shí)施例溴化8-間乙氧基羰基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-23)的制備 制備方法同實(shí)施例15。間乙氧酰基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)370.11.
元素分析C17H25BrN2O2，測(cè)量值C，55.40％；H，7.07％；N，7.55％；理論值C，55.29％；H，6.82％；N，7.59％。
實(shí)施例24 溴化8-(4-氯-3-吡啶基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-24)的制備 制備方法同實(shí)施例15。2-氯-5-碘基吡啶和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)333.04.
元素分析C13H19BrClN3，測(cè)量值C，47.00％；H，5.67％；N，12.55％；理論值C，46.94％；H，5.76％；N，12.63％。
實(shí)施例25 溴化8-(3-吡啶基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-25)的制備 制備方法同實(shí)施例15。3-碘基吡啶和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)299.08.
元素分析C13H20BrN3，測(cè)量值C，52.40％；H，6.87％；N，14.05％；理論值C，52.36％；H，6.76％；N，14.09％。
實(shí)施例26 溴化8-間氨基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-26)的制備 制備方法同實(shí)施例15。間氨基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)313.10.
元素分析C14H22BrN3，測(cè)量值C，54.00％；H，7.07％；N，13.55％；理論值C，53.85％；H，7.10％；N，13.46％。
實(shí)施例27 溴化8-間甲氧基羰基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷(LXM-27)的制備 制備方法同實(shí)施例15。間乙酰氧基碘苯和哌嗪生成的中間體與1，4-二溴丁烷反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶。
MS-FAB(M+1)356.09.
元素分析C16H23BrN2O2，測(cè)量值C，54.00％；H，6.57％；N，7.65％；理論值C，54.09％；H，6.53％；N，7.89％。
實(shí)施例28 氯化3，4-二甲基-9-烯丙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-28)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-烯丙胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得1.34g白色粉末固體，收率43.8％，Mp236℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)5.60-5.72(m，1H，＝CH-)，5.12-5.18(m，2H，＝CH2)，4.05-4.10(m，2H，O-CH-CH3)，3.58-3.64(m，4H，N+-CH2)，3.34(t，2H，＝C-CH2)，2.74-3.01(m，8H，N-CH2，N+-CH2)，1.08(d，J＝12.0Hz，6H，CH3)。
元素分析C13H25ClN2O，測(cè)量值C，59.62％；H，9.61％；N，10.60％；理論值C，59.87％；H，9.66％；N，10.74％。
實(shí)施例29 氯化3，4-二甲基-9-γ-苯丙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-29)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-苯丙胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.20g白色粉末固體，收率38％，Mp220℃炭化。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.09-7.24(m，5H，ArH)，4.04-4.10(m，2H，O-CH-CH3)，3.56-3.64(m，4H，N+-CH2)，3.33(t，J＝4.8Hz，2H，Ph-CH2)，2.84(t，J＝12.0Hz，2H，Ph-C-C-CH2)，2.71(bs，4H，N-CH2)，2.84(t，J＝7.5Hz，2H，N-CH2)，2.37(t，J＝7.5Hz，2H，N-CH2)，1.64(p，J＝7.8Hz，2H，Ph-C-CH2)，1.05(d，J＝11.7Hz，6H，CH3)。
元素分析C19H31ClN2O，測(cè)量值C，67.29％；H，9.12％；N，8.11％；理論值C，67.33％；H，9.22％；N，8.27％。
實(shí)施例30 氯化3，4-二甲基-9-肉桂基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-30)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-肉桂胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.59g白色粉末固體，Mp266-268℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)7.15-7.35(m，5H，ArH)，6.51(d，J＝15.9Hz，1H，Ph-CH＝)，6.06-6.16(m，1H，Ph-C＝CH)，4.03-4.08(m，2H，O-CH)，2.77-3.58(m，14H，N+-CH2，N-CH2)，1.06(d，J＝6.0Hz，6H，CH3)。
元素分析C19H29ClN2O·0.4H2O，測(cè)量值C，66.57％；H，8.90％；N，7.70％；理論值C，66.32％；H，8.73％；N，8.14％。
實(shí)施例31 氯化3，4-二甲基-9-(2-吡啶基)-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(LXM-31)的制備 制備方法同實(shí)施例1。N，N-二(2-氯乙基)-2-吡啶乙胺和3，5-二甲基嗎啉反應(yīng)后，乙醇/乙酸乙酯重結(jié)晶得0.31g粉色粉末固體，Mp247℃。
1H-NMR(D2O，300MHz)8.26(d，J＝4.8Hz，1H，ArH)，7.62(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.20(d，J＝4.8Hz，1H，ArH)，7.13(t，J＝6.6Hz，1H，ArH)，4.05-4.11(m，2H，O-CH)，3.49-3.62(m，4H，N+-CH2)，3.34(t，J＝5.1Hz，2H，AR-CH2)，2.71-2.93(m，10H，N+-CH2，N-CH2)，1.06(d，J＝6.0Hz，6H，CH3)。
元素分析C17H28ClN3O，測(cè)量值C，62.38％；H，8.63％；N，12.68％；理論值C，62.66％；H，8.66％；N，12.89％。
試驗(yàn)例將實(shí)施例化合物進(jìn)行小鼠體內(nèi)的鎮(zhèn)痛試驗(yàn)，結(jié)果如表1～4所示篩選模型鎮(zhèn)痛試驗(yàn)小鼠昆明種小鼠測(cè)試方法對(duì)抗ip 0.7％乙酸產(chǎn)生的扭體反應(yīng)，各化合物用量為0.031mmol/kg結(jié)果評(píng)價(jià)無(wú)效抑制或延長(zhǎng)％＜30弱效抑制或延長(zhǎng)％＞40顯效抑制或延長(zhǎng)％＞60表1代表性螺環(huán)單哌嗪季銨鹽類化合物的鎮(zhèn)痛活性結(jié)果


表2 化合物L(fēng)XM-10的鎮(zhèn)痛活性(醋酸扭體法)

表3 化合物L(fēng)XM-10的鎮(zhèn)痛活性(熱板法)

表4 化合物L(fēng)XM-10的納絡(luò)酮試驗(yàn)

試驗(yàn)結(jié)論以上結(jié)果顯示，在醋酸扭體模型中多數(shù)化合物顯示出一定的鎮(zhèn)痛活性。其中LXM-10在1.5mg/kg s.c劑量下抑制率達(dá)63.4％，效果最好，且其鎮(zhèn)痛作用不能被納絡(luò)酮所阻斷，這表明與阿片受體無(wú)關(guān)，可能不會(huì)成癮。
另外，其它化合物如LXM-9，LXM-15，LXM-19，LXM-22，LXM-31納洛酮實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)成癮現(xiàn)象。
權(quán)利要求
1.通式I所表示的化合物，或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、衍生物、前藥或藥學(xué)可接受的鹽 通式I其中，R1為取代或未取代的苯基、取代或未取代的雜芳基；A為飽和或不飽和的亞烴基，該亞烴基可以是直鏈或支鏈的；R2、R3為獨(dú)立的氫或甲基；n和m為0～2的整數(shù)，且n與m不同時(shí)為0；B和D為獨(dú)立的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-；Y為O、S、-S(O)-、-SO2-、NR4(R4為H、1-6個(gè)碳的飽和或不飽和的烷基、取代或不取代的芳環(huán)、芳雜環(huán)取代的甲基或乙基)、或者取代的或未取代的-Ar-；X-為可被接受的無(wú)機(jī)或有機(jī)負(fù)離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所描述的通式I化合物，當(dāng)R1為取代的苯基，其可以為烷基、鹵素、烷氧基、氨基、羥基、腈基、烷氧基、羰基或硝基取代的苯基，其可以為單取代或多取代的，優(yōu)選的取代苯基為對(duì)甲基苯基、對(duì)甲氧基苯基、對(duì)硝基苯基、間硝基苯基、對(duì)氯苯基、鄰甲基苯基、鄰氟苯基、間氟苯基、間羥基苯基、間氰基苯基、間乙氧基羰基苯基、間甲氧基羰基苯基、間氨基苯基和鄰硝基苯基；當(dāng)R1為取代的雜芳基時(shí)，其可以為吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基或噠嗪基，優(yōu)選的雜芳基為噠嗪基和吡啶基，取代的雜芳基可以為烷基或鹵素取代的雜芳基，所述烷基優(yōu)選為C1～C6烷基，優(yōu)選的取代雜芳基為甲基吡啶基、二甲基吡啶基、氯代吡啶基、甲基噠嗪基和氯代噠嗪基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I化合物，其中當(dāng)A為飽和直鏈亞烷基-(CH2)n-時(shí)，優(yōu)選n為1～3，更優(yōu)選為2；當(dāng)A為飽和支鏈亞烷基時(shí)，優(yōu)選其為直鏈C原子數(shù)為1～3的亞烷基；當(dāng)A為不飽和的亞烴基時(shí)，優(yōu)選直鏈C原子數(shù)為3的直鏈或支鏈亞烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所描述的通式I化合物，其中B和D共同表示為-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH(CH3)-。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所描述的通式I化合物，其中Y為O、S、NCH3或Net。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所描述的通式I化合物，其中X-為鹵素。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所描述的通式I化合物，其為氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-3，6，9-三氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.5]苯并[8，9]十一烷；氯化3-甲基-9-芐基-3，6，9-三氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(對(duì)硝基苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3-甲基-9-(β-苯乙基)-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(對(duì)甲氧苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(間氟苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-(間硝基苯基)乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-β-苯乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化8-(4-氯-2，3-噠嗪)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；氯化8-(β-苯乙基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；氯化3-(β-苯乙基)-3，6-二氮雜螺[5.6]十二烷；氯化9-β-苯乙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；溴化8-對(duì)硝基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間硝基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化3-對(duì)硝基苯基-3，6-二氮雜螺[5.6]十二烷；溴化8-苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-對(duì)甲氧基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間羥基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間氟苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間腈基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間乙氧基羰基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-(4-氯-3-吡啶基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-(3-吡啶基)-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間氨基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；溴化8-間甲氧基羰基苯基-5，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷；氯化3，4-二甲基-9-烯丙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-γ-苯丙基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；氯化3，4-二甲基-9-肉桂基-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷；和氯化3，4-二甲基-9-(2-吡啶基)-3-氧雜-6，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
8.制備權(quán)利要求1所描述通式I化合物的方法，該方法包括在催化劑存在下，R1-A-X與 在溶劑中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃，溶劑可以為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷等，優(yōu)選乙醇，催化劑可以為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等，優(yōu)選碳酸鈉；將所得產(chǎn)物 進(jìn)行氯化處理，氯化處理所用的溶劑為非質(zhì)子性溶劑，例如三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯、苯等，優(yōu)選三氯甲烷，氯化劑可以為二氯亞砜、三氯化磷或五氯化磷等，優(yōu)選二氯亞砜，氯化反應(yīng)溫度為0～80℃，優(yōu)選50℃；將所得產(chǎn)物 與 在催化劑存在下、在溶劑中反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，優(yōu)選乙醇，所用催化劑為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等，優(yōu)選碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃；或者包括將R1-A-X與 在催化劑存在下在溶劑中反應(yīng)如R1-A-X為非芳香鹵代烴，則所用溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷或二氯甲烷，優(yōu)選乙醇，催化劑為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等，優(yōu)選碳酸鈉，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃；如R1-A-X為芳香鹵代烴，所用溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇或甘油等質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選異丙醇，催化劑為碘化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅或氧化亞銅，優(yōu)選碘化亞銅，同時(shí)還需加入無(wú)機(jī)堿，如磷酸鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鈉，優(yōu)選磷酸鉀再進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-20～140℃，優(yōu)選20℃；將所得產(chǎn)物 與 在催化劑存在下在溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)化合物，其中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、丙酮、甲苯、苯、DMSO、DMF、三氯甲烷、二氯甲烷或乙二醇等，優(yōu)選乙醇，催化劑為各種無(wú)機(jī)強(qiáng)堿、無(wú)機(jī)弱堿或有機(jī)弱堿等， 優(yōu)選碳酸氫鈉，反應(yīng)溫度為40～140℃，優(yōu)選80℃。
9.權(quán)利要求1所述通式I化合物在制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式I所表示的化合物及其制備方法和其在鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用，通式I其中，R
文檔編號(hào)A61P29/02GK101089000SQ20061008691
公開(kāi)日2007年12月19日 申請(qǐng)日期2006年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月16日
發(fā)明者李潤(rùn)濤, 孫崎, 岳彩琴, 葉加, 王欣, 葛澤梅, 李長(zhǎng)齡, 程鐵明 申請(qǐng)人:北京大學(xué)