專(zhuān)利名稱：硝基化合物及其在培美曲塞制備中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及硝基化合物及其在培美曲塞即N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲?；?L-谷氨酸制備中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
培美曲塞，結(jié)構(gòu)如式I，化學(xué)名稱為N-〔4-(2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲?；?-L-谷氨酸， 培美曲塞是多靶點(diǎn)作用于葉酸依賴途徑的抗腫瘤藥物，屬細(xì)胞周期特異性抗代謝類(lèi)藥物，其主要的作用靶點(diǎn)是胸苷酸合成酶(TS)、二氫葉酸還原酶(DHFR)、甘氨酰胺核苷酸轉(zhuǎn)甲酰酶(GARFT)，通過(guò)對(duì)這些關(guān)鍵酶的抑制影響嘌呤和嘧啶的合成，進(jìn)而抑制DNA合成。臨床研究證明其單藥對(duì)多種腫瘤有效，包括非小細(xì)胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤、頭頸部腫瘤、胃癌、膀胱癌、宮頸癌以及胰腺癌。培美曲塞抗瘤譜廣，對(duì)許多實(shí)體瘤療效確切，且其副作用可預(yù)防或治療。目前培美曲塞二鈉治療惡性胸膜間皮瘤和非小細(xì)胞肺癌這兩種適應(yīng)癥已經(jīng)得到美國(guó)FDA的批準(zhǔn)。
Taylor等在US6066732中公開(kāi)了一種如下路線1所示合成培美曲塞有用中間體VI的方法 路線1Taylor等在US6066732以及巴列特等在CN1038415C和CN1271338中給出培美曲塞(式I)的制備方法均是使用式VI化合物4-〔2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酸經(jīng)過(guò)活化得到式VII活性酯，所述式VII活性酯再與谷氨酸酯在非水溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，得到式VIII化合物N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲?；?L-谷氨酸二乙酯，VIII化合物經(jīng)柱層析純化、濃縮、水解得到式I培美曲塞酸，具體如下列反應(yīng)路線2所示 路線2在這些方法中，式VIII化合物的制備需在無(wú)水條件下進(jìn)行，產(chǎn)物需經(jīng)柱層析純化并使用二氯甲烷等有毒溶劑，得到式VIII化合物后還需經(jīng)堿水解反應(yīng)才能得到產(chǎn)物式I培美曲塞，因此均存在操作周期長(zhǎng)、工藝復(fù)雜的缺陷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種硝基化合物及其在培美曲塞制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明致力于易于工業(yè)化生產(chǎn)的培美曲塞制備方法研究，通過(guò)在合成前期引入谷氨酸側(cè)鏈，使得各步中間體易于純化，產(chǎn)品純度高，利于工業(yè)化生產(chǎn)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的硝基化合物是培美曲塞制備中的有用中間體，是下式所示的化合物XII 其中R’和R”分別是氫或羧基保護(hù)基，式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
上述化合物XII的制備方法，包括下式化合物XI 與下式化合物
反應(yīng)得到。
其中R’和R”的定義與通式XII相同，式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
上述化合物XI的制備方法，包括下式化合物X 經(jīng)脫水反應(yīng)得到。
其中R’和R”的定義與通式XII相同，式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
上述化合物X的制備方法，包括下式化合物IX 與下式表示的L-谷氨酸酯或其鹽反應(yīng)得到。
其中R’和R”的定義與通式XII相同。式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
上述式X～XII中R’和R”可以相同也可以不同，優(yōu)選C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芐基之一。
本發(fā)明的化合物XII，進(jìn)一步作為制備下式表示的培美曲塞I的有用中間體的應(yīng)用。
其中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
包括將化合物XII通過(guò)堿、酸處理得到培美曲塞I。
以上是本發(fā)明的概述，下面以制備培美曲塞的路線為重點(diǎn)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)描述。
本發(fā)明參考Taylor等在US6066732中如背景技術(shù)中所述路線1介紹的反應(yīng)，嘗試將谷氨酸側(cè)鏈?zhǔn)紫纫胫虚g體II～V中，期望通過(guò)谷氨酸側(cè)鏈的提前引入，提高各步中間體的溶解性能，有利于產(chǎn)品反應(yīng)和提純，避免原工藝中間體VIII不易溶解難以提純的問(wèn)題。經(jīng)深入研究，本發(fā)明完成了以路線3表示的培美曲塞制備新方法。本發(fā)明方法的后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物純度高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。下面是本發(fā)明提出的培美曲塞制備的路線3 路線3在上述反應(yīng)路線中，式III中R代表羧基保護(hù)基，優(yōu)選C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芐基等。式X～XII中R’和R”為氫或羧基保護(hù)基，可以相同也可以不同，優(yōu)選C1-C8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芐基等。
因此，按照本發(fā)明，制備培美曲塞的方法包含以下步驟(a)使式III化合物水解得到化合物IX；(b)將化合物IX經(jīng)羧基活化后與L-谷氨酸酯或其鹽反應(yīng)得到化合物X；(c)將化合物X硝基醇經(jīng)脫水得到化合物XI硝基烯化合物；(d)將化合物XI硝基烯化合物與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶反應(yīng)得到化合物XII；(e)將化合物XII經(jīng)nef反應(yīng)經(jīng)堿、酸處理得到培美曲塞。
任選地，式I培美曲塞可與堿金屬或堿土金屬氫氧化物成鹽得到相應(yīng)的培美曲塞鹽。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(a)中化合物III的水解反應(yīng)可以在含水有機(jī)溶劑或水中進(jìn)行，有機(jī)溶劑優(yōu)選醇、有機(jī)腈類(lèi)、醚類(lèi)及環(huán)醚類(lèi)等，最優(yōu)選甲醇或乙醇。反應(yīng)可由酸、堿催化，其中優(yōu)選堿催化，最優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈉催化。水解反應(yīng)溫度-10℃～100℃，其中優(yōu)選10～50℃，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至10小時(shí)，其中優(yōu)選1～5小時(shí)。水解反應(yīng)中堿量與化合物III按摩爾比計(jì)為1～10∶1，優(yōu)選2～5∶1。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(b)中化合物IX經(jīng)羧基活化后與L-谷氨酸酯(或其鹽)反應(yīng)得到化合物X，其中羧基活化指將羧基與反應(yīng)試劑反應(yīng)后反應(yīng)活性增強(qiáng)，更有利于與L-谷氨酸酯的反應(yīng)，其中化合物IX的活化方式可選用常用的羧基活化方式，包括制備成活性酯、制備成混合酸酐等。也可在縮合劑(如4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-均三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物)存在下使用化合物IX直接和L-谷氨酸酯(或其鹽)反應(yīng)得到化合物X。反應(yīng)最好在非水溶劑中進(jìn)行，常用溶劑包括二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、1，4-二氧六環(huán)等，其中優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。反應(yīng)溫度-10℃～50℃，其中優(yōu)選10～30℃，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至10小時(shí)，其中優(yōu)選1～5小時(shí)。反應(yīng)中L-谷氨酸酯與化合物IX按摩爾比計(jì)為1～5∶1，優(yōu)選2～3∶1。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(c)將化合物X硝基醇經(jīng)脫水得到化合物XI硝基烯化合物，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷、氯仿、醚類(lèi)溶劑、酯類(lèi)溶劑、烷烴、芳烴如苯、取代苯等，其中優(yōu)選二氯甲烷。脫水反應(yīng)可以在有機(jī)堿存在下與甲磺酰氯反應(yīng)得到化合物XI，有機(jī)堿優(yōu)選三烷基胺、吡啶等，最優(yōu)選三乙胺。反應(yīng)溫度-20℃～40℃，其中優(yōu)選-10～20℃，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至10小時(shí)，其中優(yōu)選1～5小時(shí)。反應(yīng)中甲磺酰氯與化合物X按摩爾比計(jì)為1～5∶1，優(yōu)選1.1～1.5∶1。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(d)將化合物XI硝基烯化合物與2，4-二氨基-6-羥基嘧啶反應(yīng)得到化合物XII，溶劑可為水、二氯甲烷、氯仿、醚類(lèi)溶劑、烷烴、芳烴之一或混合，芳烴如苯、取代苯、酯類(lèi)溶劑等；其中優(yōu)選水和乙酸乙酯的混合溶劑。反應(yīng)溫度0℃～80℃，其中優(yōu)選30～70℃，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至20小時(shí)，其中優(yōu)選2～10小時(shí)。反應(yīng)中2，4-二氨基-6-羥基嘧啶與化合物XI按摩爾比計(jì)為1～5∶1，優(yōu)選1.1～1.5∶1。
根據(jù)本發(fā)明，步驟(e)將化合物XII經(jīng)nef反應(yīng)經(jīng)堿、酸處理得到培美曲塞。處理化合物XII的堿可為氫氧化鈉或氫氧化鉀，水溶液濃度可為0.5mol/L～5mol/L，優(yōu)選1～3mol/L。酸溶液可為稀鹽酸或稀硫酸，濃度1mol/L～8mol/L，優(yōu)選2～5mol/L。反應(yīng)溫度-10℃～40℃，其中優(yōu)選0～20℃，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)至20小時(shí)，其中優(yōu)選2～10小時(shí)。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。
實(shí)施例14-(3-羥基-4-硝基丁基)苯甲酸的制備(IX)在三口瓶中加入25.3g(0.10mol)4-(3-羥基-4-硝基-丁基)苯甲酸甲酯、200ml無(wú)水甲醇，室溫下攪拌15min，加入480ml 1N(0.48mol)氫氧化鈉水溶液，溶液呈現(xiàn)紅色。攪拌1.5h，反應(yīng)完畢后，減壓蒸去甲醇，水相用1N鹽酸調(diào)pH＝3，乙酸乙酯萃取，水洗，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸去乙酸乙酯，得到黃色固體21.8g，收率91.2％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.79(s，1H)，7.87(d，2H)，7.34(d，2H)，5.47(s，1H)，4.73～4.69(m，1H)，4.39～4.37(m，1H)，4.10(s，1H)，2.80～2.70(m，2H)，1.75～1.70(m，2H)。
實(shí)施例2N-[4-(3-羥基-4-硝基丁基)苯甲?；鵠-L-谷氨酸二乙酯的制備(X)4-(3-羥基-4-硝基丁基)苯甲酸23.9g(0.10mol)加入400ml DMF，室溫下攪拌全部溶解，投入35.7g(0.15mol)L-谷氨酸二乙酯鹽酸鹽、N-甲基嗎啉18.2g(0.18mol)，室溫下攪拌20min，加入4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-均三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物41.5g(0.15mol)，室溫下攪拌10h。反應(yīng)液加入水1000ml，用二氯甲烷700ml×2萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥。減蒸除去二氯甲烷，硅膠層析(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)，蒸干溶劑得到黃色蠟狀固體33.8g，收率79.7％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.64(d，1H)，7.82(d，2H)，7.32(d，2H)，5.46(d，1H)，4.73～4.69(m，1H)，4.42～4.37(m，1H)，4.47～4.43(m，1H)，4.11(q，2H)，4.05(q，2H)，3.32(s，1H)，2.79～2.68(m，2H)，2.44(t，2H)，2.15～1.98(m，2H)，1.77～1.69(m，2H)，1.19(t，3H)，1.17(t，3H)。
實(shí)施例3N-[4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲?；鵠-L-谷氨酸二乙酯的制備(XI)在三口瓶中加入N-[4-(3-羥基-4-硝基丁基)苯甲?；鵠-L-谷氨酸二乙酯42.4g(0.10mol)、二氯甲烷1000ml，降溫至5℃，加入甲磺酰氯10ml(0.12mol)，攪拌15min，滴加三乙胺33.3ml(0.24mol)，反應(yīng)5h，反應(yīng)液加入1000ml水，分層，水層用200ml×2二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥，蒸去溶劑得到34.6g白色結(jié)晶固體，收率85.2％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.65(d，1H)，7.82(d，2H)，7.37～7.27(m，4H)，4.45～4.44(m，1H)，4.11(q，2H)，4.05(q，2H)，2.88(t，2H)，2.63(q，2H)，2.44(t，2H)，2.15～1.98(m，2H)，1.19(t，3H)，1.17(t，3H)。
實(shí)施例4N-{4-[3-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代-嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲?；鶀-L-谷氨酸二乙酯的制備(XII)，結(jié)構(gòu)式如下 在三口瓶中加入N-[4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲?；鵠-L-谷氨酸二乙酯40.6g(0.10mol)、2，4-二氨基-6-羥基嘧啶15.1g(0.12mol)、300ml乙酸乙酯、200ml水，35℃加熱反應(yīng)6h，二氯甲烷300ml×2萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減蒸除去有機(jī)溶劑，柱層析提純(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到40.5g白色結(jié)晶固體，收率76.1％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.80(s，1H)，8.61(d，1H)，7.78(d，2H)，7.22(d，2H)，6.04(s，2H)，5.93(s，2H)，5.05～4.76(m，2H)，4.46～4.40(m，1H)，4.10(q，2H)，4.04(q，2H)，2.68～2.61(m，1H)，2.55～2.48(m，2H)，2.45(t，2H)，2.17～2.09(m，2H)，2.01～1.97(m，1H)，1.76～1.69(m，1H)，1.19(t，3H)，1.17(t，3H)。
實(shí)施例5N-{4-[3-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代-嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二甲酯的制備(XII)，結(jié)構(gòu)式如下 在三口瓶中加入N-[4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲酰基]-L-谷氨酸二甲酯37.8g(0.10mol)、2，4-二氨基-6-羥基嘧啶15.1g(0.12mol)、400ml乙酸乙酯、300ml水，35℃加熱反應(yīng)10h，二氯甲烷300ml×2萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減蒸除去有機(jī)溶劑，柱層析提純(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到37.2g白色結(jié)晶固體，收率73.8％。
實(shí)施例6N-{4-[3-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代-嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲酰基}-L-谷氨酸二芐酯的制備(XII)，結(jié)構(gòu)式如下 在三口瓶中加入N-[4-(4-硝基-3-丁烯基)苯甲酰基]-L-谷氨酸二芐酯53.0g(0.10mol)、2，4-二氨基-6-羥基嘧啶15.1g(0.12mol)、400ml乙酸乙酯、300ml水，35℃加熱反應(yīng)6h，二氯甲烷300ml×2萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減蒸除去有機(jī)溶劑，柱層析提純(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得到44.5g白色結(jié)晶固體，收率67.8％。
實(shí)施例7N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備(培美曲塞酸)在三口瓶中加入5.3g(0.01mol)N-[3-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代-嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲?；?L-谷氨酸二乙酯(實(shí)施例4的產(chǎn)品)、2N氫氧化鈉30ml(0.06mol)室溫下攪拌2h。將反應(yīng)液緩慢滴加到100ml預(yù)先降溫到10℃的5N稀硫酸中，滴加完畢后，室溫反應(yīng)3h，使用6N氫氧化鈉調(diào)pH＝9，然后稀鹽酸調(diào)PH＝3，抽濾得到淡綠色固體，水洗，晾干得到固體2.4g，收率55.8％。
1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.35(s，2H)，10.61(s，1H)，10.20(s，1H)，8.51(d，1H)，7.79(d，2H)，7.29(d，2H)，6.31(s，1H)，6.06(s，2H)，4.43～4.38(m，1H)，2.99(t，2H)，2.86(t，2H)，2.37(t，2H)，2.12～2.08(m，1H)，1.99～1.93(m，1H)。
實(shí)施例8N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸的制備(培美曲塞酸)在三口瓶中加入5.0g(0.01mol)N-[3-(2，6-二氨基-4(3H)-氧代-嘧啶-5-基)-4-硝基丁基]苯甲?；?L-谷氨酸二甲酯(實(shí)施例5的產(chǎn)品)、2N氫氧化鉀30ml(0.06mol)室溫下攪拌2h。將反應(yīng)液緩慢滴加到100ml預(yù)先降溫到10℃的5N稀硫酸中，滴加完畢后，室溫反應(yīng)3h，使用6N氫氧化鈉調(diào)pH＝9，然后稀鹽酸調(diào)PH＝3，抽濾得到淡綠色固體，水洗，晾干得到固體2.3g，收率53.9％。
實(shí)施例9N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲?；?L-谷氨酸二鈉的制備在三口瓶中加入42.7g(0.10mol)N-〔4-(2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基〕-L-谷氨酸(實(shí)施例7、8的產(chǎn)品)，加入200ml去離子水，用5N氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至8全部溶解，加入1.0g活性炭脫色30分鐘。過(guò)濾，濾液中慢慢加入2000ml95％乙醇，攪拌10小時(shí)后過(guò)濾，95％乙醇洗滌，50℃真空干燥5小時(shí)，得到N-〔4-〔2-(2-氨基-4，7-二氫-4-氧代-3H-吡咯并〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲?；?L-谷氨酸二鈉二倍半水合物結(jié)晶43.5g，收率84.3％。
權(quán)利要求
1.以下式所示的化合物XII 其中R’和R”分別是氫或羧基保護(hù)基，式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
2.權(quán)利要求1化合物XII的制備方法，包括下式化合物XI 與下式化合物 反應(yīng)得到，其中R’和R”分別是氫或羧基保護(hù)基，式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物XII的制備方法，其特征在于反應(yīng)所用溶劑為水、二氯甲烷、氯仿、醚類(lèi)溶劑、烷烴、芳烴之一或其混合，特別優(yōu)選水和乙酸乙酯的混合溶劑。
4.權(quán)利要求2～3中化合物XI的制備方法，包括下式化合物X 經(jīng)脫水反應(yīng)得到，其中R’和R”分別是氫或羧基保護(hù)基，式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物XI的制備方法，其特征在于脫水反應(yīng)所用的脫水試劑為甲磺酰氯。
6.權(quán)利要求4～5中化合物X的制備方法，包括下式化合物IX 與下式表示的L-谷氨酸酯或其鹽反應(yīng)得到， 其中R’和R”分別是氫或羧基保護(hù)基，式中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物X的制備方法，其特征在于所用溶劑為二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈或1，4-二氧六環(huán)，特別優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺。
8.權(quán)利要求1的化合物XII，作為制備下式表示的培美曲塞I的有用中間體的應(yīng)用， 其中*表示的碳的構(gòu)型為L(zhǎng)構(gòu)型。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物XII制備培美曲塞I的應(yīng)用，其特征在于，將化合物XII通過(guò)堿、酸處理得到培美曲塞I。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物XII制備培美曲塞I的應(yīng)用，其特征在于，所述堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，水溶液濃度為0.5mol/L～5mol/L，優(yōu)選1～3mol/L；所述酸可為稀鹽酸或稀硫酸，濃度1mol/L～8mol/L，優(yōu)選2～5mol/L；反應(yīng)溫度-10℃～40℃，優(yōu)選0～20℃，反應(yīng)時(shí)間0.5小時(shí)～20小時(shí)，優(yōu)選2～10小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及硝基化合物及其制備方法，以及在抗腫瘤藥物培美曲塞制備中的應(yīng)用。使用本發(fā)明的化合物制備培美曲塞，反應(yīng)后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)物純度高，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1827604SQ20061004344
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2006年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月6日
發(fā)明者林棟 , 范傳文, 朱屹東, 王晶翼, 張明會(huì), 代連花 申請(qǐng)人:海南天源康澤醫(yī)藥科技有限公司