專利名稱：：具有PPARγ激動劑活性的雙苯并咪唑衍生物及其應用的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及具有PPARY激動劑活性的化合物、制備方法及其在治療PPARy受體相關疾病，如糖尿病或相關并發(fā)癥方面的臨床應用。
背景技術：
：糖尿病是多種基因紊亂而導致的疾病，困擾著全球相當一部分人群。分為兩種類型(1)I型糖尿病或胰島素依賴型糖尿病(IDDM)，患者分泌極少或根本不分泌胰島素；(2)1I型糖尿病或非胰島素依賴型糖尿病(MDDM)，II型糖尿病患者血漿胰島素的濃度與正常人基本相同。但是，患者的機體卻對胰島素具有抵抗作用，因而會進一步影響糖和脂肪在對胰島素敏感的組織即肌肉、肝臟和脂肪組織中的代謝，并且II型糖尿病患者血漿中胰島素的濃度不足以克服這種抵抗作用。糖尿病患者中卯％是11型糖尿病。近年來發(fā)現(xiàn)，II型糖尿病與過氧化物酶增殖體活化受體(peroxisomeproliferator—activatedreceptor,PPAR)存在密切的關系。PPAR屬于由配體激活的轉錄因子—核激素受體超級家族中的一員，分為3個亞型，艮卩PPARa、PPARy和PPARS。PPAR和維甲酸X受體(RXR)形成異二聚體，并與目標基因上的激素響應元件結合而激活基因表達。PPAR/RXR異二聚體在控制細胞脂質動態(tài)平衡和脂肪細胞分化方面起著重要作用。PPARy主要在脂肪組織相關基因的表達和分化方面起著重要的調控作用，也是葡萄糖和脂類代謝靶基因的重要調節(jié)因子。PPARci刺激過氧化物酶的增殖，加速脂肪酸的氧化，從而減少血液中的脂肪酸含量，PPARa激動劑如Fibrates也因此而用于治療血脂異常。目前市場上的口服降血糖藥物主要包括胰島素、磺酰脲類藥物、雙胍類藥物、葡萄糖苷酶抑制劑類藥物和噻唑烷二酮(thiazolidinedione，TZD)類藥物。TZD類化合物是以PPARY為作用靶點的新型的胰島素增敏劑，能夠提高機體對胰島素的敏感性，從而改善糖代謝異常，降低高糖毒性，并且不出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。另外，該類化合物還具有預防胰島細胞的損失、療效持續(xù)時間長等優(yōu)點。TZD通過激動PPARy來調節(jié)脂肪細胞的分化、提高對胰島素的敏感性。這類能激動PPARy受體、已上市的藥物有羅格列酮(rosiglitazone，文迪雅，Avandia)和吡格列酮(pioglitazone，艾汀，Actos)。雖然TZD類化合物在臨床上已被證明是非常有效的抗II型糖尿病藥物，但由于此兩種藥物能造成病人體重增加、水腫、脂肪組織激增、骨髓脂肪酸改變等副作用，因此有必要尋找一類新的PPARY激動劑。本發(fā)明公開了一類具有選擇性激活PPARy的化合物或其鹽。本發(fā)明還公開了所述化合物或其鹽的制備方法，以及所述化合物作為治療PPARy受體相關疾病，如糖尿病或相關并發(fā)癥的臨床應用。本發(fā)明描述了化學結構如通式(I)所示化合物或其鹽(I)其中，Rl、R2、R3分別為d-C4直鏈或支鏈烷基;R4可以是任一位置上的如下取代基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>
發(fā)明內容c)—COOR5R5為氫、C,-C4直鏈或支鏈垸基；優(yōu)選氫或甲基；d)—-OR6R6為d-C4直鏈或支鏈烷基；優(yōu)選甲基；其中，化合物4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基:]-聯(lián)苯-2-羧酸或其鹽除外。在優(yōu)選的方案中，Rl、R2分別為甲基；R3為丙基；在優(yōu)選的方案中，R4取代位置在對位，取代基如上所述。在更為優(yōu)選的方案中，Rl、R2分別為甲基；R3為丙基；R4為對位上的取代。更具體的說，本發(fā)明尤其優(yōu)選以下化合物4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-甲醇或其鹽；4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-甲氧基或其鹽；4'—[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯或其鹽；4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-羧酸或其鹽；4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯_4_甲醇或其鹽；4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-3-甲醛或其鹽。本發(fā)明所述化合物可以通過以下工藝路線制備:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>在上圖所示路線中，各取代基如上文所述。雙咪唑與對溴芐溴反應得到對溴芐基保護的雙咪唑，再與相應的R4基團取代的苯基硼酸(R4可以是酯基、醛基或垸氧基)起反應，得到本發(fā)明的酯類、醛類或垸氧類目標化合物；酯類化合物經水解或水解還原后得到酸類或醇類目標化合物。或者，本發(fā)明化合物也可以通過雙咪唑與聯(lián)苯化合物直接反應得到。本發(fā)明中，可以將化合物轉化成"鹽"的形式。"鹽"是指相對無毒的無機酸加成鹽或有機酸加成鹽。這些鹽可在化合物最后的分離和提純過程中現(xiàn)場制備，或者是使純化的化合物以其游離堿形式與適宜的有機或無機酸進行反應，再將形成的鹽分離而制成。代表性鹽包括氫溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽和月桂基磺酸鹽等。它們可包含基于堿金屬和堿土金屬的陽離子，如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等，以及無毒胺、季胺和胺陽離子等。利用本發(fā)明所得的化合物或其鹽可給藥于人，所述化合物可以單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯(lián)合給藥。需要指出，本發(fā)明的化合物可以混合給藥?？梢钥诜?、直腸、腸胃外(靜脈內、肌肉內或皮下)、局部給藥(粉劑、軟膏劑或滴劑)。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。固體劑型中通常含有0.550%的活性成分，較佳的含有120%的活性成分，最佳的含有110%的活性成分。在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑(或載體)混合，如(a)填料或增容劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些復合硅酸鹽、和碳酸鈉;(e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和(i)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的釋放可以延遲的方式在消化道內的某一部分中釋放。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3—丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質的混合物等。除了這些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、嬌味劑和香料。除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質的混合物等。用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、噴射劑和吸入劑。活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要的推進劑一起混合。本發(fā)明所述化合物在臨床上可以通過口服或注射方式對哺乳動物(包括人)進行用藥，其中尤以口服方式最佳。用藥劑量為每閂0.01200mg/kg體重，較佳用藥劑量為每閂0.01100mg/kg體重，最佳用藥劑量為每R0.0150mg/kg體重，同時，最佳劑量視個體而定量。本發(fā)明化合物或其鹽可用于治療或預防與RXR和PPARy核受體調節(jié)相關的疾病，還可用于治療血糖異常升高相關的疾病。具體地說，本發(fā)明化合物或其鹽可用于治療糖尿病，或用于治療脂質紊亂、代謝綜合癥、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血膽固醇或肥胖癥。采用報告基因的方法，利用核受體活化后能激活它下游基因轉錄的原理設計了一種活細胞內篩選核受體激活劑的篩選模型，用來驗證化合物激活PPAR受體的活性，實驗方法如下PPARy受體用RT—PCR方法從脂肪組織中克隆到全長的PPARycDNA，將擴增到的PCR產物插入pcDNA3.1表達載體后測序鑒定。報告基因用Promega公司的熒光素酶檢測載體pGL3—Promoter構建。轉染實驗用U20S細胞在96孔板中進行，在轉染報告基因的同時共轉染RXR和PPARy基因，轉染24小時后加入待檢測的化合物，并使溶劑DMSO的終濃度保持在0.1%?；衔镒饔?4小時后裂解細胞并進行熒光素酶活性的檢測。通過觀察發(fā)光的強度可以得知化合物對核受體的激活強度。為了校正轉染效率、細胞接種數量及化合物毒性等因素造成的試驗誤差，還同時共轉染了GFP質粒作為內參，在實驗結果分析時所有試驗孔的發(fā)光值都用GFP值進行了校正。試驗結果用相對激活倍數表示，溶劑對照的值為l，值越大表明激活能力越高。在模型篩選中，觀察了樣品在6種不同濃度條件下對受體的激活情況，較全面地反應了化合物的藥理特性，并且根據下面公式進行迭代計算擬合出化合物作用的濃度效應曲線，并計算出相應的半有效濃度(EC50)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>PPARa受體螢火蟲熒光素酶報告基因系統(tǒng)對化合物激活RXR/PPARoc異二聚體活性的分析。用RT—PCR方法從脂肪組織中克隆到全長的PPARoccDNA，將擴增到的PCR產物插入pcDNA3.1表達載體后測序鑒定。報告基因用Promega公司的熒光素酶檢測載體pGL3—Promoter構建。轉染實驗用U20S細胞在96孔板中進行，在轉染報告基因的同時共轉染RXR和PPARcc基因，轉染24小時后加入待檢測的化合物，并使溶劑DMSO的終濃度保持在0.1%?；衔镒饔?4小時后裂解細胞并進行熒光素酶活性的檢測。通過觀察發(fā)光的強度可以得知化合物對核受體的激活強度。為了校正轉染效率、細胞接種數量及化合物毒性等因素造成的試驗誤差，還同時共轉染了GFP質粒作為內參，在實驗結果分析時所有試驗孔的發(fā)光值都用GFP值進行了校正。試驗結果用相對激活倍數表示，溶劑對照的值為l，值越大表明激活能力越高。下面結合實施例進一步闡明本
發(fā)明內容，但本發(fā)明的保護范圍并不僅僅局限于這些實施例。實施例l:4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲萄-聯(lián)苯-2-甲醇雙咪唑608mg,2mmo1溶于30ml無水DMF中，室溫攪拌下加入60%NaH88mg,再加入聯(lián)苯原料610mg。反應6h后，TLC監(jiān)測反應完全。大量乙酸乙酯稀釋體系，冷水洗滌，干燥有機相，純化得產物。收率100%。1HNMR(400Mz,CDC13):S7.82-7.78(2H,m)，7.54陽7.45(2H，m)，7.44-7.33(3H,m)，7.32-7.21(5H，m)，7.09(2H，d,J=8.05Hz)，5.45(2H,s),3.81(3H，s)，3.57(3H,s),2.94(2H,t，J=7.78Hz),2.77(3H,s)，1.95-1.80(2H，m),1.05(3H,t，J=7.41Hz).將上述產物溶于無水THF中加入100mgLiAlH4粉末，lh后反應轉化完全。加入一定量乙酸乙酯，食鹽水洗滌，干燥有機相，濃縮，層析純化得白色固體產物。展開劑二氯甲垸/甲醇(20:1)。1HNMR(400Mz，CDC13):S7.80(1H,m),7.55-7.47(2H，m),7.45-7.26(7H，m)，7.25-7.20(lH,m),7.11(2H,d,J=3.86Hz),5.46(2H,s),4.55(2H,s)，3.83(3H，s),2.95(2H，t，J=7.78Hz)，2.77(3H，m),1.97-1.82(2H，m),1.06(3H,t,J=7.32Hz).實施例2:4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-甲氧基雙咪唑3.04g溶于30mlDMF中，室溫攪拌下加入60%NaH410mg，加入對溴芐溴固體2.50g，6(TC下反應過夜。用水稀釋體系，乙酸乙酯提取3次，合并有機相，再用水洗滌一次。干燥層析純化(展開劑二氯甲垸/甲醇=10:1)。得粘稠狀產物，用乙酸乙酯重結晶得白色顆粒狀結晶產物。取237mg，0.5mmol上述晶體，對甲氧基苯基硼酸88mgK2C03固體粉末一起溶于THF/EtOH(l:l)混合溶液15ml中，加入催化劑Pd(PPh3)460mg,攪拌并升溫6(TC反應。體系顏色變化是先黃色，再靛青，后又轉化成淺綠色。lh后終止反應。減壓濃縮除去溶劑，殘余物乙酸乙酯溶解，NaHC03，NaCl溶液洗漆，干燥后層析純化得白色固體產物。(展開劑二氯甲烷/甲醇=20:1)1HNMR(400Mz,CDC13):57.82-7.76(2H，m),7.50-7.40(4H,m),7.39-7.26(4H，m)，7.12-7.04(2H，m),6.98-6.90(2H,m)，5.43(2H,s),3.83(3H,s),2.96-2.83(2H,m)，2.74(3H,s),1.95-1.80(2H,m)，1.05(3H，t，J=6.56Hz).實施例3:4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯取480mg，l.Olmmol對溴芐基保護的雙咪唑，對甲酸甲酯苯基硼酸200mg,和K2C03固體粉末276mg—起溶于THF/EtOH(l:l)混合溶液30ml中，緩慢加入催化劑Pd(PPh3)4116mg，攪拌并升溫60'C反應。體系顏色逐漸變暗，lh后終止反應。減壓濃縮除去溶劑，殘余物乙酸乙酯溶解，NaHC03，NaCl溶液洗滌，干燥后層析純化得白色固體產物。(展開劑二氯甲烷/甲醇=20:1)1HNMR(400Mz,CDC13):58.07(2H,d,J=8.43Hz),7.80-7.77(1H,m乂7.61-7.52(4H,m)，7.41-7.26(5H,m),7.14(2H,d,J=7.88Hz)，5.46(2H,s),3.92(3H,s),3.80(3H，s),2.93(2H，t，J=7.79Hz),2.78(3H,s),1.96-1.85(2H，m),1.05(3H,tJ=7.92Hz).實施例4:4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-羧酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>雙咪唑聯(lián)苯甲酸甲酯170mg溶于30ml二氧六環(huán)，加入10%NaOH溶液2ml,卯。C反應6h。減壓濃縮，殘余物加水形成溶液，乙酸乙酯提取一次。水相析出白色固體，調PH成中性，過濾干燥得產物雙咪唑聯(lián)苯甲酸。1HNMR(400Mz，CDC13):S8.41(1H,s)，7.92-7.88(lH,m),7.75(2H,d,J=8.25Hz),7.47-7.43(lH，m)，7.38-7,31(3H,m),7.22(2H，d,J=8.44Hz),7.16(2H,d,J=8.43Hz)，7.02(2H,d，J=8.35Hz),5.50(2H,s),3.99(3H，s)，2.80(3H,s),2.78(2H，t,J-7.88Hz),1.79-1.70(2H,m),0.95(3H,t,J=7.33Hz).實施例5:4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-甲醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>原料雙咪唑聯(lián)苯甲酸甲酯106mg，溶于20ml二氯甲烷，冰浴下加入過量LiAlH4粉末，體系形成懸濁液，lh后原料基本轉化完全，加入適量乙酸乙酯。體系水洗，干燥后層析純化得固體產物80mg,收率80%(洗脫劑二氯甲烷/甲<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>1HNMR(400Mz,CDC13):S7.81-7.77(1H，m),7.56-7.47(5H,m),7.44-7.39(3H,m),7.37-7.33(lH，m),7.31-7.27(2H，m),7.12(2H，d,J=8.06Hz)，5.45(2H,s),4.73(2H,s),3.79(3H,s)，2,93(2H,t,J=7.88Hz),2.77(3H,s)，1.93-1.80(2H,m),1.05(3H,t,J=7.83Hz)。實施例6:4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-3-甲醛操作完全同上，對溴芐基保護的雙咪唑237mg與間醛基苯基硼酸催化偶連得固體產物。(產物點和原料點在二氯甲烷/甲醇=20:l展開體系下，Rf值幾乎完全重疊)。1HNMR(400Mz,CDC13):S10.06(1H,s),8.04(1H,s),7.86-7.75(3H，m),7.62-7.52(3H,m),7.49(1H，s),7.44-7.39(lH,m),7.38-7.26(3H,m)，7.15(2H,d，J=8.25Hz)，5.46(2H,s),3.80(3H,s)，3.92(2H,t,JN7.88Hz)，2.78(3H,s),1.96-1.80(2H.m),1.05(3H，t，J=7.43Hz).上述實施例化合物，通過細胞學實驗，測定了其対PPARy、PPARot受體的激動活性，得到了濃度/效應關系，并計算出相應的EC5o值。從實驗結果得知，本發(fā)明實施例化合物對PPARy受體有不同程度的激活作用，而對PPARa受體沒有激活作用(ia:inactivity)。具體結果詳見下表PPARy:<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>權利要求1.結構通式(I)所示化合物或其鹽其中，R1、R2、R3分別為C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4可以是任一位置上的如下取代基a)-CHO；b)--CH2OH；c)---COOR5R5為H、C1-C4直鏈或支鏈烷基；d)---OR6R6為C1-C4直鏈或支鏈烷基；化合物4′-[(2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-羧酸或其鹽除外。2.如權利要求l所述化合物或其鹽，其中，Rl、R2分別為甲基；R3為丙基。3.如權利要求2所述化合物或其鹽，其中，R4是對位上的如下取代基a)—CHO;b)—CH20H;c)—COOR5R5為H、d-C4直鏈或支鏈烷基；d)—-OR6R6為d-C4直鏈或支鏈烷基。4.如權利要求3所述化合物或其鹽，其中，R5為H或甲基；R6為甲基。5.4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-2-甲醇或其鹽。6.4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-甲氧基或其鹽。7.4'_[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-羧酸甲酯或其鹽。8.4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-羧酸或其鹽。9.4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-4-甲醇或其鹽。10.4'-[(2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基-苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-l-基)-甲基]-聯(lián)苯-3-甲酸或其鹽。11.包含權利要求l-10任一所述化合物或其鹽的組合物。12.以權利要求110任一所述化合物或其鹽為活性成分的制劑。13.權利要求1~10—所述化合物或其鹽在治療PPARy受體相關疾病中的應用。14.權利要求110任一所述化合物或其鹽在治療血糖異常升高相關疾病中的應用。15.權利要求l-10任一所述化合物或其鹽在治療糖尿病中的應用。16.權利要求110任一所述化合物或其鹽在治療脂質紊亂、代謝綜合癥、心血管疾病、冠狀動脈疾病、高血膽固醇或肥胖癥中的應用。全文摘要本發(fā)明公開了一種如通式(I)所述結構的化合物或其鹽、它們的制備方法及其在治療PPARγ受體相關疾病中的應用，其中各基團如說明書所示。本發(fā)明所述化合物是選擇性PPARγ激動劑，具有特異性激動PPARγ的活性，從而可用于治療PPARγ受體相關疾病、血糖異常升高相關疾病，尤其是糖尿病或代謝綜合癥等。文檔編號A61P3/10GK101100458SQ20061002872公開日2008年1月9日申請日期2006年7月7日優(yōu)先權日2006年7月7日發(fā)明者勇姜,猛王,郭建輝申請人:上海艾力斯醫(yī)藥科技有限公司