專利名稱：一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法，屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，心腦血管疾病已成為世界性的健康問題。2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)報告，全世界死于以腦卒中和心肌梗死為主要原因，心腦血管疾病導(dǎo)致的死亡人數(shù)達1700萬，占所有原因死亡的三分之一。在我國，隨著人民生活水平的提高，生活方式的改變以及生活節(jié)奏的加快，我國心腦血管疾病的死亡人數(shù)已占總死亡人數(shù)的1/3。我國每年死于心腦血管疾病的有300多萬人，而患病幸存下來的人75％不同程度地喪失勞動能力，4％重殘。世界范圍內(nèi)心腦血管疾病發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢，成為威脅人類生命和健康的“頭號殺手”。我國傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)以其療效確切，毒副作用小的優(yōu)勢，在臨床上用于治療心腦血管疾病，發(fā)揮了特有的作用。中藥需要現(xiàn)代化，需要療效確切，藥效成分明確，含量高，質(zhì)量可控，服用劑量小，毒副作用小的的中藥制劑。
紅花在我國已有2100多年的栽培與用藥歷史，具有活血通經(jīng)、去瘀止痛之功效，是傳統(tǒng)的活血化瘀類中藥。紅花主要含紅花黃色素、紅花甙、紅花紅色素等有效成分。羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A)是具有單查爾酮苷類結(jié)構(gòu)的化合物，分子式為C27H32O16，是紅花藥理功效的最有效水溶性成分，可抑制血小板激活因子誘發(fā)的血小板聚集與釋放，可競爭性地抑制血小板激活因子與血小板受體的結(jié)合，國內(nèi)外多年藥理及臨床研究表明該成分具有擴張冠狀動脈，耐缺氧，改善心肌血液供應(yīng)，降低血壓，擴張血管，改善器官供血，抗凝血，抑制血栓形成，降低血脂，抗炎等多種藥理作用。用于治療冠心病、心絞痛、缺血性腦中風(fēng)等心腦血管疾病。阿魏酸(英文名為Ferulic acid)是從當(dāng)歸、川芎等多種中藥中提取的有效成分，臨床上多用其鈉鹽，稱阿魏酸鈉(英文名為Sodium Ferulate，化學(xué)名為3-甲氧基-4-羥基桂皮酸鈉，分子式為C10H9O4Na)，
具有抗血小板聚集，抑制血小板5-羥色胺釋放，抑制血小板血栓素A2(TXA2)的生成，增強前列腺素活性等藥理作用。在人體內(nèi)具有抗血栓、抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗自由基等作用。臨床主要用于治療冠心病、腦血管、脈管炎及白細胞和血小板減少等病癥。
目前臨床上已有分別含羥基紅花黃色素A和阿魏酸鈉(或阿魏酸)的藥物用于治療冠心病、心絞痛和腦中風(fēng)等心腦血管疾病。但由于心腦血管疾病屬多因素復(fù)雜性疾病，成分單一的藥物藥理作用不夠全面，臨床綜合療效不夠理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種含有藥理作用協(xié)同互補的，有效成分明確，含量高，起效快，質(zhì)量可控，服用劑量小，療效確切的治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法。
為實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，由羥基紅花黃色素A與阿魏酸鈉或阿魏酸的重量比為1∶0.5-1∶5配伍組成，適于臨床應(yīng)用的藥物劑型包括片劑、膠囊、滴丸、顆粒劑、口服液、微丸、緩控釋制劑、注射劑、滴鼻劑、噴霧劑及栓劑。
一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟a)按重量比分別稱取羥基紅花黃色素A和阿魏酸鈉或阿魏酸混合、粉碎得混合原料；b)在步驟a)的混合原料中，加入與混合原料重量比為1∶1-1∶4的藥用淀粉，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纖維素鈉，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑；c)在步驟a)的混合原料中，加入與混合原料重量比為1∶1-1∶2的藥用淀粉，1∶0.2-1∶1的乳糖，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纖維素鈉，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸鎂，混合均勻，灌制膠囊，即得膠囊劑；d)在步驟a)的混合原料中，加入按重量比1∶1-1∶5的滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000，加熱熔融，溫度為80--95℃，充分攪拌均勻，移入滴丸機，以二甲硅油為冷卻劑滴制，即得滴丸劑；e)在步驟a)的混合原料中，加入總制備量0.9％g/v的氯化鈉，加入總制備量30％-80％v/v的注射用水，以35-45％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，攪拌使充分溶解，添加注射用水至制備量，以微孔濾膜過濾，分裝，即得注射液；f)在步驟a)的混合原料中，加入總制備量0.1％---5％(g/v)的甘露醇，加入總制備量30％-80％v/v注射用水，以35-45％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，攪拌使充分溶解，添加注射用水至制備量，以微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，真空冷凍干燥，壓蓋，封鋁蓋，即得注射用凍干粉針。
本發(fā)明目的是提供一種由羥基紅花黃色素A與阿魏酸鈉(或阿魏酸)組成的藥物組合物，含有藥理作用協(xié)同互補的兩種有效成分，藥理作用全面，臨床綜合療效好，有效成分含量高，起效快，質(zhì)量可控，服用劑量小，療效確切。動物試驗表明，該藥物組合物對冠心病心絞痛及腦中風(fēng)動物模型的多項藥效指標明顯優(yōu)于單一的羥基紅花黃色素A和單一的阿魏酸鈉(或阿魏酸)，且副作用小。在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明還將進一步提供以其作為有效藥用成分的用于治療冠心病心絞痛及缺血性腦中風(fēng)的口服劑型和注射劑型。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其中的有效藥用成分羥基紅花黃色素A，為橙黃色粉末，味略苦澀，無嗅，易溶于水，易溶于甲醇，略溶于乙醇，極微溶于丙酮。
該成分可直接采用羥基紅花黃色素A單體純品，也可由含天然藥物紅花等藥材中提取分離得到的羥基紅花黃色素A含量≥70％的植物提取物替代，已有市售商品。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其中的有效藥用成分阿魏酸鈉或阿魏酸，二者可通過全化學(xué)合成的方式，或是由其它相關(guān)化合物經(jīng)化學(xué)改造和/或修飾的途徑得到，也可以采用天然藥用原料當(dāng)歸、川芎等經(jīng)提取分離得到的單體純品，還可以由阿魏酸鈉或阿魏酸含量≥70％的植物提取物替代，已有市售商品。
本發(fā)明的優(yōu)點是藥效成分明確，含量高，起效快，質(zhì)量可控，服用劑量小，療效確切。
具體實施例方式
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步說明。
本發(fā)明藥物組合物與藥物中可以接受的相應(yīng)藥用輔料或載體等輔助添加成分并按相應(yīng)的制藥方法加工，即可成為相應(yīng)的口服藥物制劑和注射劑藥物制劑。如片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、口服液、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑?？诜苿┖谐Ｓ玫目梢员唤邮艿妮o助添加成分，如粘合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、調(diào)味劑等，必要時可對片劑、滴丸等進行包衣。在與注射制劑中可以被接受的注射用溶劑、緩沖劑、附加劑等常用的輔助添加成分，按相應(yīng)的常規(guī)工藝方法處理，制成注射液、注射用凍干粉針、輸液制劑。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的說明，但不限于以下實施例的范圍。凡在本發(fā)明的技術(shù)思想啟發(fā)下，用本領(lǐng)域普通技術(shù)知識和工藝方法做出的各種修改、替換和變更，均包括在本發(fā)明中。
實施例1分別取羥基紅花黃色素A30g、阿魏酸鈉30g、輔料淀粉80g、羧甲基纖維素鈉20g、硬脂酸鎂3g，混合均勻，制粒，壓成1000片，即得口服片劑。
實施例2分別取羥基紅花黃色素A10g、阿魏酸鈉30g、淀粉70g、乳糖10g、羧甲基纖維素5g、硬脂酸鎂2g，混合均勻，裝制膠囊1000粒，即得口服膠囊劑。
實施例3分別取羥基紅花黃色素A5g、阿魏酸鈉20g，混合，粉碎，過100目篩，加入聚乙二醇6000基質(zhì)50g，加熱熔融，溫度為80-90℃，充分攪拌均勻，移入滴丸機，以二甲硅油為冷卻劑滴制，制成滴丸1000粒，即得口服滴丸劑。
實施例4分別取羥基紅花黃色素A2g、阿魏酸鈉10g、氯化鈉9g，加入注射用水800ml，以40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，攪拌使充分溶解，添加注射用水至1000ml，以微孔濾膜過濾，分裝，每支5ml，即得注射液。
實施例5分別取羥基紅花黃色素A20g、阿魏酸鈉20g、甘露醇20g，加入注射用水400ml，以40％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，攪拌使充分溶解，添加注射用水至1000ml，以微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，每瓶1ml，真空冷凍干燥，壓蓋，封鋁蓋，即得注射用凍干粉針。
實施例6分別取羥基紅花黃色素A含量為72％得紅花提取物40g、阿魏酸鈉含量為70％的當(dāng)歸提取物150g、羧甲基纖維素50g、硬脂酸鎂4g，混合均勻，裝制膠囊1000粒，即得口服膠囊劑。
以羥基紅花黃色素A與阿魏酸鈉重量比為1∶2作試驗樣品，進行以下藥理毒理試驗。
一、急性毒性試驗取昆明種小鼠20只，一次灌胃最大給藥量為6.90g/kg(相當(dāng)于臨床每日擬推薦劑量約300倍)。連續(xù)觀察7天，未見動物死亡。動物的外觀、行為活動、精神狀態(tài)、大小便、呼吸、鼻、眼、口腔分泌物等均未見異常，試驗結(jié)束時解剖肉眼未見臟器明顯病理改變，表明本發(fā)明藥物組合物無明顯毒性。
二、藥理試驗以本發(fā)明羥基紅花黃色素A與阿魏酸鈉重量比為1∶2作試驗樣品，進行對冠心病心絞痛及缺血性腦中風(fēng)動物模型的多項藥效指標的藥效學(xué)試驗，并以單一的羥基紅花黃色素A及單一的阿魏酸鈉作為對照樣品進行對比試驗，以證明本發(fā)明藥物組合物在治療心腦血管疾病方面的效果。
試驗1.本發(fā)明藥物組合物對實驗性大鼠腦缺血的影響取Wistar種雄性大鼠60只，隨機分為6組假手術(shù)組(生理鹽水)，腦缺血模型對照組(生理鹽水)，羥基紅花黃色素A組(50mg/kg)，阿魏酸鈉組(100mg/kg)，藥物組合物低劑量組(羥基紅花黃色素A15mg/kg+阿魏酸鈉30mg/kg)，藥物組合物高劑量組(羥基紅花黃色素A30mg/kg+阿魏酸鈉60mg/kg)，每組10只。灌胃給藥，每日一次，連續(xù)7天。末次給藥后1小時，用24％水合氯醛(350mg/kg，，ip)麻醉，頸部正中切口，分離并結(jié)扎雙側(cè)頸頸總動脈形成急性不完全性腦缺血，3h后快速斷頭取大腦，稱取全腦濕重，置干燥箱內(nèi)105℃干燥至恒重，計算腦含水量。
表1 藥物組對實驗性大鼠腦缺血腦水量的影響(χ±SD)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與假手術(shù)組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
從表1的實驗結(jié)果可以看出，本發(fā)明藥物組合物組對大鼠雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎致腦水腫有顯著的抑制作用，明顯優(yōu)于單一的羥基紅花黃色素A組或單一的阿魏酸鈉組。
試驗2.對實驗性大鼠心肌損傷的影響取Wistar種雄性大鼠60只，隨機分為6組假手術(shù)組(生理鹽水)，模型對照組(生理鹽水)，羥基紅花黃色素A組(50mg/kg)，阿魏酸鈉組(100mg/kg)，藥物組合物低劑量組(羥基紅花黃色素A15mg/kg+阿魏酸鈉30mg/kg)，藥物組合物高劑量組(羥基紅花黃色素A30mg/kg+阿魏酸鈉60mg/kg)，每組10只。灌胃給藥，每日一次，連續(xù)3天。末次給藥后1小時，以戊巴比妥麻醉，氣管插管，人工呼吸。于第2～3肋骨間開胸，距冠狀動脈出口5mm處結(jié)扎冠狀動脈左前降支，造成閉塞性冠脈區(qū)心肌梗死。于4h后用電磁流量計測定冠狀動脈血流量，然后開胸取出心臟，用生理鹽水沖洗凈余血，沿冠狀溝剪去心房及各大血管，稱重心室重量。將心室肌切成0.1cm厚的心肌片，置NBT染色液中，在37℃恒溫水浴中染色10分鐘，梗塞區(qū)不著色，非梗塞區(qū)被NBT染為藍色。剪去各心肌片被染色的非標梗塞區(qū)心肌，把未染色的梗塞心肌稱重，計算出梗塞區(qū)占心室總重量的百分率。結(jié)果見表2。
表2 藥物組合物對實驗性大鼠心肌損傷的影響(χ±SD)

注與模型對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01；與假手術(shù)對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
由實驗結(jié)果可知，本發(fā)明藥物組合物對冠狀動脈閉塞引起的心肌缺血情況，
可以顯著增加冠脈流量，并明顯減小心肌梗塞區(qū)重量，明顯優(yōu)于單一的羥基紅花黃色素A組或單一的阿魏酸鈉組。
試驗3.對實驗性大鼠體內(nèi)血栓形成的影響取Wistar大鼠50只隨機分組，分別為對照組(生理鹽水)，羥基紅花黃色素A組(50mg/kg)，阿魏酸鈉組(100mg/kg)，藥物組合物低劑量組(羥基紅花黃色素A15mg/kg+阿魏酸鈉30mg/kg)，藥物組合物高劑量組(羥基紅花黃色素A30mg/kg+阿魏酸鈉60mg/kg)，每組10只。灌胃給藥，1小時后，腹腔注射戊巴比妥鈉45mg/kg麻醉切分一側(cè)頸總動脈，在實驗性體內(nèi)血栓形成測定儀上，用2mA電流刺激血管壁7min，同時由溫度傳感器監(jiān)測血管表面溫度變化、記錄血栓形成時間，試驗結(jié)果見表3表3 對大鼠實驗性血栓形成的影響(χ±SD)

注與生理鹽水對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01由表3可見，本發(fā)明藥物組合物能顯著延緩動物血栓的形成，血栓形成時間比羥基紅花黃色素A組和阿魏酸鈉組均顯著延長，說明本發(fā)明的藥物組合物的抗血栓藥理作用強于單一的羥基紅花黃色素A和單一的阿魏酸鈉。
試驗4.抗血小板聚集作用將Wistar大鼠50只隨機分組，對照組(生理鹽水)，羥基紅花黃色素A組(50mg/kg)，阿魏酸鈉組(100mg/kg)，藥物組合物低劑量組(羥基紅花黃色素A15mg/kg+阿魏酸鈉30mg/kg)，藥物組合物高劑量組(羥基紅花黃色素A30mg/kg+阿魏酸鈉60mg/kg)，每組10只。灌胃給藥，每日一次，連續(xù)給藥3天，末次給藥后1小時，斷尾取血，抗凝劑采用3.8％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。常法制備富血小板血漿(PRP)和貧血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PRP的濃度，使各PRP濃度相同。將PRP在37℃的恒溫槽中預(yù)熱后，分別加入AA(花生四烯酸)10ul(0.5mmol/L)，引起血小板凝聚，測定模型對照組和各藥物組對AA誘導(dǎo)血小板聚集的影響。
表4 抗血小板聚集作用(χ±SD)

注與對照組比較*P＜0.05；**P＜0.01由表4實驗結(jié)果可見，本發(fā)明藥物組合物組能顯著抑制血小板聚集，最大聚集率和聚集抑制率都顯著優(yōu)于單一的羥基紅花黃色素A組和單一的阿魏酸鈉組。
說明本發(fā)明藥物組合物的抗血小板聚集藥理作用強于單一的羥基紅花黃色素A和單一的阿魏酸鈉。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，由羥基紅花黃色素A與阿魏酸鈉或阿魏酸的重量比為1∶0.5-1∶5配伍組成，適于臨床應(yīng)用的藥物劑型包括片劑、膠囊、滴丸、顆粒劑、口服液、微丸、緩控釋制劑、注射劑、滴鼻劑、噴霧劑及栓劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟a)按重量比分別稱取羥基紅花黃色素A和阿魏酸鈉或阿魏酸混合、粉碎得混合原料；b)在步驟a)的混合原料中，加入與混合原料重量比為1∶1-1∶4的藥用淀粉，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纖維素鈉，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，即得片劑；c)在步驟a)的混合原料中，加入與混合原料重量比為1∶1-1∶2的藥用淀粉，1∶0.2-1∶1的乳糖，1∶0.1-1∶0.8的羧甲基纖維素鈉，1∶0.01-1∶0.1的硬脂酸鎂，混合均勻，灌制膠囊，即得膠囊劑；d)在步驟a)的混合原料中，加入按重量比1∶1-1∶5的滴丸基質(zhì)聚乙二醇6000，加熱熔融，溫度為80--95℃，充分攪拌均勻，移入滴丸機，以二甲硅油為冷卻劑滴制，即得滴丸劑；e)在步驟a)的混合原料中，加入總制備量0.9％g/v的氯化鈉，加入總制備量30％-80％v/v的注射用水，以35-45％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，攪拌使充分溶解，添加注射用水至制備量，以微孔濾膜過濾，分裝，即得注射液；f)在步驟a)的混合原料中，加入總制備量0.1％---5％g/v的甘露醇，加入總制備量30％-80％v/v的注射用水，以35-45％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7.0-8.0，攪拌使充分溶解，添加注射用水至制備量，以微孔濾膜過濾，濾液分裝于西林瓶中，真空冷凍干燥，壓蓋，封鋁蓋，即得注射用凍干粉針。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的藥物組合物，其特征在于，其中的羥基紅花黃色素A由羥基紅花黃色素A含量≥70％的植物提取物替代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的藥物組合物，其特征在于，其中的阿魏酸鈉或阿魏酸由阿魏酸鈉或阿魏酸含量≥70％的植物提取物或人工合成品替代。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，其特征在于，羥基紅花黃色素A與阿魏酸鈉或阿魏酸的重量比為1∶0.5－1∶5，本發(fā)明藥物組合物與藥物中可以接受的相應(yīng)藥用輔料或載體等輔助添加成分并按相應(yīng)的制藥方法加工，即可成為相應(yīng)的口服藥物制劑和注射劑藥物制劑。如片劑、膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、口服液、注射劑、緩釋制劑、控釋制劑。本發(fā)明的優(yōu)點是效成分明確，含量高，起效快，質(zhì)量可控，服用劑量小，療效確切。
文檔編號A61K36/232GK1850068SQ20061002679
公開日2006年10月25日 申請日期2006年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年5月23日
發(fā)明者金幸 , 朱益鋒, 湯磊, 陳林祥, 王建新 申請人:上海慈瑞醫(yī)藥科技有限公司