專利名稱：一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物的制作方法
技術領域：
一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，涉及一種以植物中草藥為原料制成的外用藥組合物。
背景技術：
尖銳濕疣由人乳頭病毒引起的好發(fā)于皮膚粘膜交界處的柔軟贅生物，尖銳濕疣近十余年發(fā)病率增高，目前尚無特效藥。目前國內(nèi)外主要使用西藥如5-氟尿嘧啶，酞酊胺霜劑，秋水仙堿，甲醛，石碳酸，新潔爾陰，疣必治，疣敵，疣脫欣等治療；除藥物療法外，又推出了冷凍、激光、電外科手術及手術切除等療法，這些療法各有千秋。但治療尖銳濕疣的中藥制劑未見上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種對尖銳濕疣有顯著治療作用、使用安全的中藥。
本發(fā)明的藥物組合物是由下述重量配比的原料制成的外用劑型鴉膽子200～600、苦參100～500、桃兒七100～400、虎杖10～100、土茯苓1～50、紫草1～50、桉油100～500m、薄荷油50～250、吐溫-8010～100、丙二醇50～200。
本發(fā)明的藥物組合物是由下述重量配比的原料制成的外用劑型鴉膽子為400g、苦參為300g、桃兒七為200g、虎杖為50g、土茯苓為20g、紫草為20g、桉油為250g、薄荷油為100g、吐溫-80為50g和丙二醇為100ml。
本發(fā)明經(jīng)毒性試驗證明無毒副作用；經(jīng)藥效學研究具有顯著的抗炎、鎮(zhèn)痛等作用；經(jīng)臨床試驗，對治療尖銳濕疣的治愈率達92％以上，總有效率達96％以上，復發(fā)率低于10％。
藥效學研究藥效學試驗表明，本發(fā)明對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、乙型溶血性鏈球菌、白色念珠菌在體外試驗均有不同程度的抗菌作用；對白色葡萄球菌和淋球菌無抗菌作用。外搽給藥對皮下結締組織注入金黃色葡萄球菌形成的閉合性癤腫無明顯抑制作用，但能使病灶局限，限制感染擴散，減少滲出，有利于癤腫的治療。本發(fā)明皮膚外搽給藥顯示明顯的抗炎作用，能顯著抑制二甲苯所致小鼠皮膚毛細血管的滲透性增加；能顯著抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹；能顯著抑制由大鼠羧甲基纖維素刺激所引起的白細胞游走；對大鼠皮下瓊脂肉芽增生有顯著抑制作用；對大鼠棉球所致肉芽形成有顯著的抑制作用。外搽用藥，對小鼠腹腔注射乙酸所產(chǎn)生的扭體反應有顯著的抑制作用。
1、體外抗菌作用觀察采用試管二倍稀釋法。實驗時取分別裝有8.9ml，含硫乙醇培養(yǎng)基，淋球菌培養(yǎng)基或霉菌培養(yǎng)基的試管若干支，每管分別加入按兩倍稀釋法稀釋成一系列濃度的本發(fā)明或潔爾陰藥液各1ml和稀釋菌液0.1ml。菌液的終濃度除乙型溶血性鏈球菌為102CFU/ml外，其余菌株為104CFU/ml。置37℃培養(yǎng)18小時，無細菌生長管的藥物濃度即為最小抑菌濃度(MIC)。結果見表1和表2。從表1可見，本發(fā)明(臨床用濃度)對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、乙型溶血性鏈球菌MIC為0.05ml(藥液)/ml，白色念球菌為0.025ml(藥液)/ml，對白色葡萄球菌和淋球菌無抑制作用。從表2可見，對照藥潔爾陰對乙型溶血性鏈球菌MIC為0.0125ml(藥液)/ml，對金黃色葡萄球菌和白色念珠菌為0.025ml(藥液)/ml，對大腸桿菌和綠膿桿菌為0.05ml(藥液)/ml；對白色葡萄球菌和淋球菌無抑菌作用。
表1本發(fā)明抑菌試驗結果(液體試管法)

表2潔爾陰洗液抑菌試驗結果(液體試管法)

2、對二甲苯所致小鼠皮膚毛細血管滲透性增加的影響小鼠80只，ICR品系，體重18-22g，雌雄各半，由云南白藥實業(yè)股份有限公司企業(yè)發(fā)展部研究所提供(一級動物，合格證書號NO.0001760)。用電推剪將其背部及腹正中部毛剪去，均分四組，每組20只，雌雄各半。實驗時，各組小鼠背部分別涂搽溶劑、本發(fā)明(高、低濃度稀釋液)、吲哚美辛稀釋液，每次0.2ml/只，涂藥2小時后，用蒸餾水洗去藥液，并用干棉球搽凈，每日二次，連續(xù)用藥三天。于末次搽藥后一小時給小鼠尾靜脈注射0.5％伊文思蘭生理鹽水0.1ml/10g，隨即于小鼠腹部正中去毛皮膚上滴二甲苯0.05ml/只，20分鐘后脫頸椎處死，剝下腹部皮膚，翻轉(zhuǎn)后貼于白色搪瓷盤上，根據(jù)藍斑色澤深淺將其分為六級，一個級別記一分，評分后，將每塊皮膚藍斑用手術剪剪碎投入有塞玻璃試管內(nèi)，倒入丙酮—硫酸鈉提取液10ml，置暗處放置，每日輕輕搖動試管2-3次，3日后，2000rpm離心10分鐘，取上清夜于590nm處比色測定光密度，(以末泡組織的丙酮—硫酸鈉提取液作空白管校零)，再計算出藍斑染料量。結果見表3。
表3本發(fā)明對二甲苯所致小鼠皮膚毛細管通透性增加的影響(x±sD)

注與對照組比較 **P＜0.01結論本發(fā)明搽劑能顯著抑制二甲苯致小鼠皮膚毛細管滲透性增加作用。
3、對大鼠羧甲基纖維素囊中白細胞游走的影響大鼠40只，SD品系，200-250g，雌雄，由云南白藥實業(yè)股份有限公司發(fā)展部研究所提供，(一級動物，合格證書號；NO.001761)，均分四組，每組10只，雌雄各半。用電推剪剪去背部及腹部毛。各組大鼠分別涂搽溶劑、吲哚美辛稀釋液、本發(fā)明(高、低濃度稀釋液)，每次用量1ml/200g，兩小時后用蒸餾水搽洗干凈，每日二次，連涂三天。于涂藥的第二天，在無菌操作下向背部注入空氣5ml，使形成圓形氣囊，次日用消毒注射器向囊內(nèi)注入1.5％羧甲基纖維素鈉生理鹽水各0.1ml，分別注入盛有0.05％亮甲酚藍生理鹽水(PH7.2)3ml的試管中，混勻染色2分鐘后滴于白細胞計數(shù)板上，于光鏡下計數(shù)白細胞數(shù)，再換算出每ml囊內(nèi)液之白細胞總數(shù)。結果見表4。
表4本發(fā)明對大鼠羧甲基纖維素囊中白細胞游走的影響(x±sD)

注與對照組比較P＜0.05，**P＜0.01結論本發(fā)明能顯著抑制大鼠由羧甲基纖維素刺激所引起的白細胞向纖維囊中游走。
4、對小鼠耳廓腫脹的影響小鼠60只，昆明種，體重25-28g，雄性，由云南省藥品檢驗所提供，合格證書號云動管字第001號；隨機分為6組，每組10只。用二甲苯涂搽于小鼠左耳前后兩面，每只0.02ml致炎，半小時后對照組搽溶劑0.1ml/只，氫化可的松組搽0.1ml/只，潔爾陰高、低劑量組分別搽0.2ml/只和0.1ml/只，本發(fā)明組分別搽高、低濃度的藥液0.1ml/只。隔4小時，將小鼠脫頸椎處死，用9mm直徑的打孔器分別在相同部位取耳片，于扭力天平稱重，每鼠左耳片重量減去右耳片重量為腫脹度，結果見表5。

表5本發(fā)明對二甲苯小鼠耳廓炎癥的影響(n＝10 x±sD)

注藥物組與對照組比較，t檢驗或校正t檢驗結論實驗結果表明，本發(fā)明高、低濃度對小鼠耳廓二甲苯致腫有明顯的消腫作用，與溶劑對照組比較，經(jīng)t檢驗，差別有極顯著性意義(P＜0.001))。
5、對瓊脂肉芽組織增生的影響SD大鼠50只，體重180-200g，雄性，由昆明醫(yī)學院藥理重點實驗室供應，合格證書號云動管字第011號，隨機分為4組，每組10只，實驗前將背部去毛，消毒，皮下注射2％瓊脂溶液2ml。致炎的當天，對照組搽溶劑1ml/只，吲哚美辛組搽吲哚美辛稀釋液1ml/只，本發(fā)明高、低劑量組分別搽高、低濃度的本發(fā)明稀釋液1ml/只，每日搽藥1次，連續(xù)用藥15天。致炎后15天，脫椎處死動物，解剖分離出肉芽瓊脂塊，稱量濕重，結果見表6。
表6本發(fā)明對大鼠瓊脂肉芽腫的影響(n＝10 x±sD)

注藥物組與對照組比較，t檢驗。
結論本發(fā)明對大鼠瓊脂局部皮下肉芽組增生有明顯抑制作用，與對照組比較，差別有非常顯著的性意義(P＜0.01)。
6、對大鼠棉球肉芽組織增生的影響SD大鼠40只，體重150-200g，雄性，由云南白藥實業(yè)股份有限公司研究所提供，合格證書號NO.001761，在乙醚淺麻醉下，分別在經(jīng)嚴格消毒后的雙側(cè)腹股溝部皮下各置入滅菌棉球20mg。術后動物均分4組，每組10只。各組大鼠腹部去毛后，分別涂搽溶劑、吲哚美辛稀釋液、本發(fā)明(高、低濃度稀釋液)，每次1ml/200g，一日涂搽2次，每次搽藥兩小時后，用蒸餾水洗去藥液。連續(xù)六天，于第七天處死動物。稱體重后仔細剝離棉球肉芽組織胸腺和腎上腺，將棉球肉芽組織置烘箱中90℃烘干，1小時后稱重，將稱得的重量減去原棉球重量即為肉芽腫凈重，結果見表7。
表7本發(fā)明對滅菌棉球致大鼠肉芽形成的影響(x±sD)

注與對照組比較 **P＜0.01結論從表7可見，本發(fā)明對棉球所致肉芽形成有顯著抑制作用(P＜0.01)，但對胸腺和腎上腺的重量未見明顯影響。
7、本發(fā)明對金葡菌致局部皮下閉合性癤腫的作用SD大鼠50只，體重180-200g，雌雄各半，由云南白藥實業(yè)股份有限公司發(fā)展部研究所供給，合格證書號NO.001761，隨機分為5組，每組10只。腹部去毛后，于兩肩胛間皮下結締組織內(nèi)注入金黃色葡萄菌生理鹽水稀釋液1ml(細菌含量為1.5×105CFU/ml)，造成局部皮下閉合性感染。注菌12小時后，各組大鼠腹部分別涂搽溶劑、吲哚美辛稀釋液、本發(fā)明(高、低濃度稀釋液)，每鼠1ml，一日涂藥二次。每次涂藥后2小時用蒸餾水洗去藥液，再用干棉球擦凈。另設一陽性藥對照組，肌肉注射硫酸慶大霉素，每鼠0.1ml(含藥4仟單位)，一日注射一次。所有大鼠連續(xù)用藥7天，第8天處死動物，觀察癤腫情況，結果見表8。
表8本發(fā)明對金葡菌致皮下閉合性癤腫的影響(x±sDg)

注與對照組比較，**P＜0.01，與慶大霉素組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
以上結果顯示，本發(fā)明皮膚涂搽給藥，對金葡菌所致皮下閉合性癤腫形成的抑制率為22.5-27.5％，與溶劑對照組比較，差別無顯著意義(P＞0.05)，但能使病灶局限，限制感染的擴散，減少炎性滲出，有利于癤腫的治療。
8、對小鼠扭體反應的影響昆明種小鼠60只，體重18-22g，雌雄各半，由云南省藥品檢驗所提供，合格證書號云動管字第001號；隨機分為6組，每組10只，試驗前24小時將小鼠腹部去毛。實驗時對照組于去毛腹部搽溶劑0.2ml/只，吲哚美辛組搽吲哚美辛搽劑0.2ml/只，潔爾陰高、低劑量組分別搽潔爾陰洗液0.4和0.2ml/只，本發(fā)明高、低劑量組分別搽高、低濃度本發(fā)明各0.2ml/只；每隔一小時搽藥一次連續(xù)3次，于最后一次搽藥后30分鐘，腹腔注射0.6％乙酸溶液(以生理鹽水配制)0.2ml/只，5分鐘后記錄20分鐘內(nèi)的扭體總次數(shù)，結果見表9。
表9本發(fā)明對小鼠乙酸引起的扭體次數(shù)的影響(n＝10 x±sD)

注藥物組與對照組比較，t檢驗結論本發(fā)明對小鼠腹腔注射乙酸引起的扭體反應有明顯的抑制作用。高、低濃度的抑制率分別為75％及59.9％，隨劑量的增大，抑制作用增強。

結論體外抗菌試驗表明，本發(fā)明對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、乙型溶血性鏈球菌、白色念珠菌均有不同程度的抑制作用；對白色葡萄球菌和淋球菌無抑菌作用。本發(fā)明外搽給藥對皮下結締組織內(nèi)注入金葡菌形成的閉合性癤腫無明顯抑制作用，但能使病灶局限，限制感染擴散、減少滲出，有利于癤腫的治療。本發(fā)明皮膚外搽用藥，經(jīng)皮吸收良好，顯示明顯的抗炎作用，能顯著抑制二甲苯所致小鼠皮膚毛細血管滲透性增加；能顯著抑制大鼠羧甲基纖維素刺激所引起的白細胞游走；對大鼠皮下瓊脂肉芽有顯著抑制增生作用；對大鼠棉球所致肉芽形成有顯著的抑制作用。上述抗炎試驗結果表明，本發(fā)明皮膚外搽用藥，無論對炎癥早期(血管透性和滲出腫脹)、中期(白細胞趨化游走)和后期(肉芽組織增生)均有顯著的抑制作用。此外，外搽用藥對小鼠腹腔注射乙酸所產(chǎn)生的扭體反應有顯著的抑制作用，表明本發(fā)明具一定的止痛作用。以上藥效試驗表明本發(fā)明具有解毒、消腫、止痛等功能。
具體實施例方式一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，按重量配比，鴉膽子為400g、苦參為300g、桃兒七為200g、虎杖為50g、土茯苓為20g、紫草為20g、桉油為250g、薄荷油為100g、吐溫-80為50g和丙二醇為100ml。
實施例1一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，按重量配比，鴉膽子為400g、苦參為300g、桃兒七為200g、虎杖為50g、土茯苓為20g、紫草為20g、桉油為250g、薄荷油為100g、吐溫-80為50g和丙二醇為100ml。經(jīng)提取，加入相應的輔料按常規(guī)現(xiàn)有的制劑技術制成搽劑。
實施例2按照實施例1的比例，經(jīng)提取，加入相應的輔料按常規(guī)現(xiàn)有的制劑技術制成氣霧劑。
實施例3按照實施例1的比例，經(jīng)提取，加入相應的輔料按常規(guī)現(xiàn)有的制劑技術制成涂膜劑。
權利要求
1.一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，其特征在于按重量配比，鴉膽子200～600g、苦參100～500、桃兒七100～400、虎杖10～100、土茯苓1～50、紫草1～50、桉油100～500m、薄荷油50～250、吐溫-80 10～100和丙二醇50～200。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，其特征在于按重量配比，鴉膽子為400g、苦參為300g、桃兒七為200g、虎杖為50g、土茯苓為20g、紫草為20g、桉油為250g、薄荷油為100g、吐溫-80為50g和丙二醇為100ml。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，其特征在于鴉膽子、苦參、桃兒七、虎杖、土茯苓、紫草、桉油、薄荷油、吐溫-80和丙二醇可以是原，可以藥制成提取物，提取物還可以是其有效部位，也可以是有效成分。
4.根據(jù)權利要求1和2所述的一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，其特征在于以鴉膽子、苦參、桃兒七、虎杖、土茯苓、紫草、桉油、薄荷油、吐溫-80和丙二醇或其提取物為原料，加入相應的輔料按常規(guī)現(xiàn)有的制劑技術可制成搽劑、氣霧劑、涂膜劑、橡皮膏劑、巴布膏劑、疑膠劑等。
全文摘要
一種用于治療尖銳濕疣的外用藥物，由鴉膽子200～600、苦參100～500、桃兒七100～400、虎杖10～100、土茯苓1～50、紫草1～50、桉油100～500m、薄荷油50～250、吐溫
文檔編號A61K9/12GK101073640SQ20061001090
公開日2007年11月21日 申請日期2006年5月18日 優(yōu)先權日2006年5月18日
發(fā)明者李建明, 朱艷, 雷鳴, 李亮 申請人:昆明滇龍醫(yī)藥科技有限公司