專利名稱：在室溫下穩(wěn)定的屈大麻酚劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可在室溫下長(zhǎng)期、例如在兩年或更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定的屈大麻酚劑型(formulation)。本發(fā)明還涉及在口服施用至人患者時(shí)可迅速崩解的屈大麻酚口服劑型。本發(fā)明可用于藥劑學(xué)、藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
Δ-9-四氫大麻酚(也稱為THC、屈大麻酚和D9THC)是天然化合物，是管制物品麻利華納中的主要活性成分。麻利華納指大麻植物大麻(Cannabis Sativa)的干燥花和葉。這些植物部分包含幾種稱為大麻素類的化合物(包括屈大麻酚)，它們可幫助具有某些疾病狀況的患者。屈大麻酚已經(jīng)被食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于控制與化療相關(guān)的惡心和嘔吐，并于最近被批準(zhǔn)用于患有消瘦綜合征的AIDS患者的食欲刺激。合成屈大麻酚已經(jīng)被用作藥用活性成分，使用植物來(lái)源的印度大麻脂而非合成THC的基于印度大麻脂的藥物在本領(lǐng)域中也是已知的。
目前，屈大麻酚在美國(guó)作為軟明膠膠囊中的溶液出售，商品名為Marinol，來(lái)自Unimed Pharmaceuticals，Inc.，它是口服施用的。在口服施用后，明膠溶解，釋放出藥物。屈大麻酚溶解在芝麻油中，然后在通過(guò)胃腸道的過(guò)程中被吸收。Marinol被指示用于治療1)與AIDS患者體重?fù)p失相關(guān)的厭食癥，和2)與如下患者的癌癥化療相關(guān)的惡心和嘔吐，所述患者不能充分響應(yīng)常規(guī)的止吐治療。Marinol膠囊以2.5mg、5mg、或10mg劑量出售，用下列非活性成分配制芝麻油、明膠、甘油、(丙三醇)、羥苯甲酯、羥苯丙酯、和二氧化鈦。屈大麻酚的Marinol軟明膠膠囊形式在室溫下極不穩(wěn)定，推薦在冷凍(2-8℃)或涼爽(8-15℃)條件下保存該產(chǎn)品(Marinol包裝標(biāo)簽，Physicians Desk Reference，ed.2003)。而且，Marinol應(yīng)包裝在充分密閉的容器中，保存在8℃至15℃(46至59)的涼爽環(huán)境中。目前，屈大麻酚是唯一批準(zhǔn)市售的大麻素藥物。
現(xiàn)有技術(shù)中出現(xiàn)了包含屈大麻酚的其它劑型。在1976年，Olsen等人描述了含氯氟烴(CFC)推動(dòng)的屈大麻酚MDI劑型。Olsen，J.L.，Lodge，J.W.，Shapiro，B.J.andTashkin，D.P.(1976)An inhalation aerosol ofD9THC.J.Pharmacy and Pharmacol.2886。然而，已知屈大麻酚在貯存過(guò)程中會(huì)變質(zhì)，屈大麻酚在該劑型中的穩(wěn)定性是可疑的。此外，該劑型中的乙醇含量如此高(約23％)，以至于氣霧劑產(chǎn)生的液滴太大而不能被有效吸入。參見Dalby，R.N.and Byron，P.R.(1988)Comparison of output particle sizedistributions from pressurized aerosols formulated as solutions or suspensions.Pharm.Res.536-39。測(cè)試屈大麻酚CFC劑型用于治療哮喘，但顯示僅具有中等效率。參見Tashkin，D.P.，Reiss，S.，Shapiro，B.J.，Calvarese，B.，Olsen，J.L.and Lidgek，J.W.(1977)Bronchial effects ofaerosolized D9THC in healthy and asthmatic subjects.Amer.Rev.of Resp.Disease.11557-65；Williams，S.J.，Hartley，J.P.R.and Graham，J.D.P.(1976)Bronchodilator effect of D9THC administered by aerosol to asthmatic patients.Thorax.31720-723。而且，CFC推進(jìn)劑既然已被禁用，所以該劑型現(xiàn)在是無(wú)用的。
美國(guó)專利6,509,005描述了不依賴氣霧劑的藥物劑型，其包括氫氟烷推進(jìn)劑(例如HFA 227或HFA 134a)和屈大麻酚(D9THC)，據(jù)說(shuō)該劑型是穩(wěn)定的。推進(jìn)劑的含量范圍為約78至約100重量％，更具體地，推進(jìn)劑的含量范圍為約85至約100重量％。可能使用有機(jī)溶劑如乙醇來(lái)幫助將屈大麻酚溶于推進(jìn)劑中，但據(jù)稱無(wú)此需要。如果使用溶劑，優(yōu)選將需要少于20重量％，最優(yōu)選將需要少于15重量％。屈大麻酚的藥用有效濃度優(yōu)選在0.05至10重量％的范圍內(nèi)。
美國(guó)專利6,747,058和美國(guó)專利申請(qǐng)公開2004/0162336描述了可氣霧化的劑型，用于在半水性溶劑如35∶10∶55醇∶水∶丙二醇(v/v)中遞送Δ-9-四氫大麻酚，據(jù)說(shuō)這樣可在接近藥物的溶解度點(diǎn)產(chǎn)生穩(wěn)定的澄清溶液。
美國(guó)專利6,383,513描述了用于經(jīng)鼻遞藥的組合物，其包括在兩相遞送體系中的大麻素，其中所述兩相遞送體系為水包油乳劑。
美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0229027描述了用于制備包括天然大麻素化合物如Δ-9-四氫大麻酚的藥物組合物的方法，據(jù)說(shuō)該組合物是穩(wěn)定的，其包括所述化合物和一杯糖、糖醇、糖的混合物或糖醇的混合物。將天然大麻素化合物溶于可溶于水的有機(jī)溶劑中，將糖、糖醇、糖的混合物或糖醇的混合物溶于水中；將溶解的大麻素化合物和溶解的糖混合；然后通過(guò)凍干、噴霧干燥、真空干燥、或超臨界干燥將混合物干燥。
美國(guó)專利5,508,037和5,389,375描述了通過(guò)將治療有效量的至少一種屈大麻酚前藥酯衍生物與栓劑基質(zhì)摻合而制備的栓劑劑型，據(jù)說(shuō)這樣可為栓劑劑型提供長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
屈大麻酚已經(jīng)被用作止吐藥，來(lái)緩解接受癌癥化療的患者的惡心和嘔吐。此外，美國(guó)專利6,703,418描述了用于治療具有癥狀性HIV感染的患者以刺激患者體重增加的方法，該方法包括向患者施用如下藥物組合物，該組合物包括足夠量的屈大麻酚以引起患者的體重增加。
盡管有上面和其它地方列舉的所有工作，但到目前為止仍然不能獲得在室溫下穩(wěn)定的大麻素口服劑型(dosage form)，例如屈大麻酚膠囊。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供在室溫下穩(wěn)定的大麻素藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在室溫下穩(wěn)定的大麻素如屈大麻酚(Δ-9-四氫大麻酚)劑型，該劑型可口服施用至哺乳動(dòng)物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在室溫下穩(wěn)定的大麻素如屈大麻酚劑型，該劑型可在哺乳動(dòng)物如人類對(duì)象或患者的胃腸道的任何部分被方便地吸收。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在室溫下穩(wěn)定的大麻素如屈大麻酚劑型，該劑型是均勻和熱力學(xué)穩(wěn)定的。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是通過(guò)利用液體填充硬明膠技術(shù)，提供在室溫下穩(wěn)定的大麻素劑型。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供穩(wěn)定的大麻素劑型，其中大麻素被包含在親脂性介質(zhì)如油中。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供在親脂性介質(zhì)如油中配制的穩(wěn)定的大麻素，介質(zhì)中沒有可引起其中所含大麻素的不穩(wěn)定性的包含物或添加劑。
根據(jù)這些和其它目的和特征，本發(fā)明部分地涉及在室溫下穩(wěn)定的大麻素劑型，包括含有在油基載體中的治療有效量的藥物學(xué)可接受的大麻素的硬明膠膠囊。
本發(fā)明還涉及如下大麻素劑型，其包括有效量的藥物學(xué)可接受的大麻素與藥物學(xué)可接受的油基載體的混合物，硬明膠膠囊包封著所述大麻素與油基載體的混合物。
本發(fā)明還部分地涉及在室溫下穩(wěn)定的大麻素劑型，其包括治療有效量的大麻素，其分散在單位劑量包封物(unit dose enclosure)所含的油基載體內(nèi)，所述單位劑量包封物由一種或多種如下材料組成，該材料不與大麻素反應(yīng)且不允許氧充分滲透，并有效地將大麻素密封以隔絕水分，從而保護(hù)劑型中的大麻素對(duì)抗不可接受的降解。
本發(fā)明還部分地涉及包含治療有效量的包封的大麻素的劑型和用于穩(wěn)定所述大麻素的手段。
本發(fā)明還部分地涉及穩(wěn)定的大麻素口服劑型，其包括治療有效量的大麻素混合物，其分散在單位劑型所含的油基載體內(nèi)，所述單位劑型選自硬明膠膠囊、纖維素膠囊、淀粉膠囊、和非動(dòng)物基水狀膠體成膜組合物。
本發(fā)明還部分地涉及通過(guò)利用液體填充硬明膠技術(shù)獲得劑型而制備的穩(wěn)定的大麻素劑型。
本發(fā)明還部分地涉及穩(wěn)定的大麻素口服劑型，其包括治療有效量的大麻素，其分散在油基載體內(nèi)并包封在軟明膠膠囊中，所述油基載體包含有效量的大麻素穩(wěn)定劑，以提供在室溫下穩(wěn)定至少一年的劑型。
在本發(fā)明的更優(yōu)選實(shí)施方案中，其中所述劑型包含屈大麻酚作為活性成分，在其宣稱的貯存期限內(nèi)，所述劑型包含選自以下水平的成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于約2％的大麻酚；(iii)不大于約2％的Δ-8-THC；及前述物質(zhì)的任意組合。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在所有條件-冷凍、涼爽和室溫(2-8℃、25℃/60％RH、30℃/60％RH)下穩(wěn)定的大麻素劑型(例如屈大麻酚)。換句話說(shuō)，在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述穩(wěn)定的大麻素劑型可由患者貯存在環(huán)境溫度和濕度下，或者貯存在冰箱中。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述大麻素是屈大麻酚，其被配制在包含芝麻油的膠囊中。但是，本發(fā)明的大麻素劑型也可以是液體(包括懸浮劑和乳劑)、片劑、栓劑、透皮劑型和舌下劑型、以及可注射劑型的形式。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及屈大麻酚的穩(wěn)定的口服劑型，其包括分散在芝麻油中的約0.05mg至約20mg屈大麻酚，屈大麻酚在芝麻油中的濃度為約1.5至約6重量％，它們被包封在密封的硬明膠膠囊中。
本發(fā)明還部分地涉及用于穩(wěn)定包含大麻素的口服劑型的方法；該方法包括將分散在油基載體中的治療有效量的大麻素加入適合口服施用的單位劑型中，所述單位劑型由選自下列的材料組成硬明膠膠囊、纖維素膠囊、淀粉膠囊、和非動(dòng)物基水狀膠體成膜組合物。
本發(fā)明還部分地涉及用于穩(wěn)定包含大麻素作為藥用活性成分的劑型的方法，該方法包括將治療有效量的大麻素包封到藥物學(xué)可接受的油基載體中，所述載體包含有效量的一種或多種抗氧化劑。
本發(fā)明還部分地涉及用于穩(wěn)定包含大麻素作為藥用活性成分的劑型的方法，該方法包括將治療有效量的大麻素包封到藥物學(xué)可接受的油基載體中，所述載體包含一定量的一種或多種有機(jī)堿，所述有機(jī)堿可有效地穩(wěn)定大麻素。
本發(fā)明還部分地涉及用于制備包含大麻素作為藥用活性成分的穩(wěn)定的劑型的方法，該方法包括 將大麻素溶液與油基載體混合，以獲得可流動(dòng)的混合物； 用一定數(shù)量的所述混合物填充適當(dāng)尺寸的硬明膠膠囊，所述混合物包含所需治療有效量的所述大麻素；和 密封所述硬明膠膠囊。
本發(fā)明還部分地涉及用于制備包含大麻素作為藥用活性成分的穩(wěn)定的劑型的方法，該方法包括將大麻素溶液與油基載體混合，以獲得可流動(dòng)的混合物；將一定量的包含所需治療有效量的所述大麻素的混合物包封到非甘油基組合物中，該組合物由一種或多種如下材料組成，所述材料不與大麻素反應(yīng)且不允許氧充分滲透，并且可有效地將大麻素密封以隔絕水分。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，在將劑型暴露至選自下列的貯存條件后，所述劑型包含至少約80重量％的未降解形式的大麻素(i)2-8℃；(ii)25℃/60％相對(duì)濕度(RH)6個(gè)月；(iii)30℃/60％相對(duì)濕度(RH)6個(gè)月；(iv)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(v)55℃的高溫條件兩周；(vi)室溫(25℃)兩年；和(vii)其任意組合。
在某些實(shí)施方案中，在制造后至少1年內(nèi)，優(yōu)選在至少約2年內(nèi)，本發(fā)明的劑型和方法使藥用活性大麻素成分保留劑型所含起始數(shù)量的約90至約110％。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型是均勻和熱力學(xué)穩(wěn)定的。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的大麻素劑型包括有效量的一種或多種穩(wěn)定劑，以提高大麻素的穩(wěn)定性來(lái)對(duì)抗不可接受的降解。所述穩(wěn)定劑可以包括一種或多種抗氧化劑、一種或多種有機(jī)堿、和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知用于大麻素類的其它穩(wěn)定劑。
本發(fā)明還部分地涉及用于穩(wěn)定包含大麻素作為藥用活性成分的劑型的方法，所述方法包括將治療有效量的大麻素包封到液體填充的硬明膠膠囊中。在某些實(shí)施方案中，所述液體包括油基載體。在某些實(shí)施方案中，所述油基載體還包括一種或多種大麻素穩(wěn)定劑(例如抗氧化劑、有機(jī)堿、或兩者，如本文更詳細(xì)的描述)。
在某些實(shí)施方案中，所述油基載體為選自以下組中的三酸甘油酯杏仁油；巴巴蘇油；琉璃苣油；黑醋栗籽油；芥花籽油(canola oil)；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月見草油；葡萄籽油；落花生油；芥子油；橄欖油；棕櫚油；棕櫚仁油；花生油；油菜籽油；紅花油；芝麻油；鯊魚肝油；大豆油；葵花油；氫化蓖麻油；氫化椰子油；氫化棕櫚油；氫化大豆油；氫化植物油；氫化棉籽油和蓖麻油；部分氫化的大豆油；豆油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三癸酸甘油酯；三-十一烷酸甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亞油酸甘油酯；三亞麻酸甘油酯；三辛酸/癸酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/癸酸/亞油酸甘油酯；三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯；飽和的聚乙二醇化(polyglycolized)甘油酯；亞油酸甘油酯(linoleic glycerides)；辛酸/癸酸甘油酯(caprylic/capric glycerides)；修飾的三酸甘油酯；分餾的(fractioned)三酸甘油酯；及其混合物。
在某些實(shí)施方案中，所述油基載體選自大豆油、橄欖油、棉籽油、花生油、芝麻油、蓖麻油、及前述油的任意混合物。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述油基載體包括芝麻油(例如食品級(jí)芝麻油或NF級(jí)芝麻油)。
在某些實(shí)施方案中，其中所述油基載體為芝麻油，芝麻油包含有效量的選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物質(zhì)的任意組合(或者已知存在于(未純化的)芝麻油中，或者添加到純化的芝麻油中)。
在某些實(shí)施方案中，所述油基載體可以包括半固體的親脂性材料，該材料選自花生油(Groundnut 36)；蓖麻油(Cutina HR)；棉籽油(Sterotex)；棕櫚油(Softisan 154)；大豆油(Alkosol 407)。在某些所述實(shí)施方案中，可以包括有效量的粘度改良劑，從而為分散在油基載體中的大麻素提供藥物學(xué)可接受的粘度。所述粘度改良劑可以為例如Aerosil(二氧化硅)；十六醇十八醇混合物；十六醇；硬脂醇；Gelucire 33/01；Gelucire39/01；Gelucire 43/01；山崳酸甘油酯(Compritol 888ATO)；棕櫚酸硬脂酸甘油酯(PrecirolAT05)；Softisan 100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；及其混合物。
本發(fā)明還涉及如下劑型，其中所述大麻素為屈大麻酚，該劑型中不包含選自以下組中的不可接受水平的屈大麻酚降解產(chǎn)物大于2％的Δ-8-四氫大麻酚(D8THC)、大于2％的大麻酚(CBN)、大于2％的大麻二酚(CBD)、及其任意組合。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，其中所述穩(wěn)定劑包括有機(jī)堿，所述劑型可以包括約0.001重量％至約5重量％的有機(jī)堿，優(yōu)選約0.007重量％至約2重量％的有機(jī)堿。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述有機(jī)堿選自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物質(zhì)的任意組合。
在某些實(shí)施方案中，其中所述穩(wěn)定劑為抗氧化劑(例如卵磷脂)，所述劑型可以包括約0.001重量％至約10重量％、更優(yōu)選約0.3重量％至約8.25重量％抗氧化劑。在其它實(shí)施方案中，其中所述抗氧化劑為L(zhǎng)-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，其含量可以為約0.001重量％至約15重量％，優(yōu)選約0.01重量％至約1重量％。
本發(fā)明劑型所含的抗氧化劑還可以選自例如丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、卵磷脂、維生素E生育酚、芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯(ascorbyl palmitate)、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉和焦亞硫酸鈉、EDTA二鈉、及前述物質(zhì)的任意組合。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型包括約0.05重量％至約90重量％的大麻素，優(yōu)選約0.1重量％至約50重量％的大麻素，更優(yōu)選約1.5重量％至約6重量％的大麻素，最優(yōu)選約2.5重量％至約4.5重量％的大麻素。
在某些實(shí)施方案中，其中所述單位劑量包封物為硬明膠膠囊，所述膠囊優(yōu)選包含約85重量％至約100重量％的明膠和約1重量％至約15重量％的水。
本發(fā)明還涉及如下劑型，其中還包括一種或多種額外的治療活性劑。所述額外治療活性劑的非限制性例子包括麻醉性止痛藥、非麻醉性止痛藥、止吐藥、甾體、及任意前述物質(zhì)的混合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型還包括藥物學(xué)可接受的賦形劑。所述藥物學(xué)可接受的賦形劑的非限制性例子包括用于穩(wěn)定所述大麻素的穩(wěn)定劑、乳化劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑等。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述大麻素劑型包括屈大麻酚作為藥用活性成分，優(yōu)選數(shù)量為約0.05mg至約20mg。在其它實(shí)施方案中，所述劑型包括約2.5mg至約20mg屈大麻酚。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)可接受的”定義為指在口服劑型中，具體組分(例如藥用載體、賦形劑)不是生物學(xué)不合意的或以其它方式不合意，即在口服施用的組合物或劑型中，所述化合物的量不會(huì)對(duì)劑型或?qū)颊咭鹑魏尾缓弦獾淖饔谩?br> 可如下測(cè)試穩(wěn)定性(例如對(duì)于兩年穩(wěn)定性的確定)將本發(fā)明的劑型在40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕加速貯存條件下放置6個(gè)月；和/或?qū)⒈景l(fā)明的劑型在55℃的高溫條件下放置兩周；和/或?qū)⒈景l(fā)明的劑型在室溫(25℃)和環(huán)境相對(duì)濕度條件下貯存兩年。
為了本發(fā)明的目的，當(dāng)用于本發(fā)明的大麻素劑型時(shí)，短語(yǔ)“沒有降解至不可接受的程度”和術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”是指在將所述劑型暴露至選自下列的貯存條件后，所述劑型包含至少約80重量％、優(yōu)選至少約90重量％的未降解形式的大麻素(i)2-8℃；(ii)25℃/60％相對(duì)濕度(RH)6個(gè)月；(iii)30℃/60％相對(duì)濕度(RH)6個(gè)月；(iv)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)6個(gè)月；(v)55℃的高溫條件兩周；(vi)室溫(25℃)至少一年(優(yōu)選至少約兩年)；和(vii)其任意組合。在優(yōu)選實(shí)施方案中，短語(yǔ)“沒有降解至不可接受的程度”指在劑型的所需(例如標(biāo)注的)貯存期限中(例如在劑型制造日期后最少2年)，該劑型中所含的藥物學(xué)可接受的活性大麻素成分(例如屈大麻酚)優(yōu)選保持其起始(加入)量的90-110％。
為了本發(fā)明的目的，當(dāng)用于描述存在于油基載體中的大麻素時(shí)，術(shù)語(yǔ)“分散”用于包括大麻素和油基載體的混合物，其中大麻素完全或部分溶于混合物中，或者大麻素在混合物中部分或完全為固體微粒的形式。
為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“不可接受的降解”指劑型中大麻素的降解程度將引起劑型所含的大麻素水平不在本文所列的可接受范圍，和/或?qū)⒁饎┬退拇舐樗亟到猱a(chǎn)物水平超過(guò)本文指定的量，和/或?qū)⒁饎┬筒环掀錁?biāo)簽聲明的貯存期限。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)FDA指導(dǎo)原則，認(rèn)為本發(fā)明的大麻素劑型在兩年的失效期內(nèi)是穩(wěn)定的。



圖1是在55℃下貯存兩周后，芝麻油中包含3.03重量％屈大麻酚的劑型的色譜圖。
圖2是在55℃下貯存兩周后，芝麻油中包含3.03重量％屈大麻酚、并摻入1重量％芝麻素的劑型的色譜圖。

具體實(shí)施例方式 據(jù)報(bào)道，由于親脂性化合物(例如屈大麻酚)極易溶于丙三醇，所以這些化合物可遷移到軟明膠膠囊殼中，從而誘導(dǎo)不穩(wěn)定性(Armstrong等人，1984)。據(jù)報(bào)道，軟明膠中存在相對(duì)大量的丙三醇會(huì)導(dǎo)致明膠殼對(duì)氧的滲透性增加(Cade等人，1987；Hom等人，1975)。還已知在氧存在的情況下，屈大麻酚容易降解成大麻酚和大麻二酚(Mechoulam，1981)。而且，據(jù)報(bào)道，軟明膠中大量的丙三醇會(huì)導(dǎo)致劑型對(duì)熱和濕度的敏感性增加(Bauer，1983)。據(jù)報(bào)道，當(dāng)暴露于熱時(shí)，屈大麻酚可迅速降解成Δ-8-四氫大麻酚(Mechoulam，1981)。還相信當(dāng)暴露至潮濕或高水分條件下時(shí)，屈大麻酚會(huì)迅速降解。甘油或丙三醇是明膠殼、包括軟明膠膠囊的主要組分。甘油在軟明膠中作為增塑劑，因此對(duì)軟明膠膠囊的制造很重要。甘油占軟明膠膠囊殼的約30％(Ewart T.Cole，2002)。
在所附實(shí)施例中證明，在甘油存在的情況下，屈大麻酚是極不穩(wěn)定的。事實(shí)上，在所附實(shí)施例中證明，當(dāng)暴露至甚至是少量的甘油(0.002％)時(shí)，在55℃下兩周內(nèi)，就會(huì)有超過(guò)三分之一的活性成分屈大麻酚降解。根據(jù)軟明膠膠囊的已知性質(zhì)，相信軟明膠膠囊的制造過(guò)程可能會(huì)引起水分和丙三醇敏感性化合物如屈大麻酚的降解。在硬明膠膠囊過(guò)程中，膠囊被預(yù)構(gòu)造并作為空殼供應(yīng)，而在軟明膠膠囊過(guò)程中，包封和藥物劑型的填充是同時(shí)發(fā)生的。在填充階段，明膠/增塑劑物料的含濕量可能為約50％，只有在盤上貯存幾天后才能達(dá)到平衡的含水量?？梢韵胂裨谶@個(gè)最關(guān)鍵的時(shí)間過(guò)程中，可能發(fā)生易溶于丙三醇的水分敏感性藥物如屈大麻酚的遷移和降解。屈大麻酚品牌產(chǎn)品(Marinol，由被包封在軟明膠膠囊中的芝麻油內(nèi)的藥物組成)的軟明膠殼中包含大量的丙三醇，因此本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)為它是天然不穩(wěn)定的藥物產(chǎn)品。
現(xiàn)有技術(shù)中屈大麻酚劑型的不穩(wěn)定性已經(jīng)被本發(fā)明克服，其中在某些實(shí)施方案中(i)提供方法和劑型來(lái)消除屈大麻酚劑型的膠囊殼中所含的甘油，例如通過(guò)將屈大麻酚劑型包封到硬明膠膠囊中；(ii)顯著減少屈大麻酚劑型在貯存過(guò)程中暴露至水分的可能性；(iii)提供如下方法和劑型，其中所含的有效量抗氧化劑可基本上防止或減緩劑型中屈大麻酚的氧化，從而使例如劑型的貯存期限為至少兩年；(iv)提供如下方法和劑型，其中所含的有效量有機(jī)堿(胺)可穩(wěn)定劑型中的屈大麻酚免于降解，從而使例如劑型的貯存期限為至少兩年；或者上述(i)-(iv)的任意組合。
大麻素類 盡管本說(shuō)明書的某些部分對(duì)屈大麻酚提供了特殊的關(guān)注，但本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明可應(yīng)用于藥物學(xué)可接受的大麻素類。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“大麻素”包括大麻素類的天然和非天然衍生物，可通過(guò)將天然大麻素類衍生來(lái)獲得這些衍生物，它們像天然大麻素類那樣不穩(wěn)定。換句話說(shuō)，本發(fā)明劑型所用的大麻素可以是天然的、半合成的、或合成的?？梢园ㄈ缦滦问降拇舐樗仄溆坞x形式、或鹽的形式；酯的酸加成鹽；酰胺；對(duì)映異構(gòu)體；異構(gòu)體；互變異構(gòu)體；前藥；本發(fā)明活性劑的衍生物；純形式和摻合的不同異構(gòu)體形式(例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)，包括外消旋混合物；烯醇形式。術(shù)語(yǔ)“大麻素”還用于包括如下通過(guò)用另一個(gè)原子、分子或基團(tuán)代替、例如取代一個(gè)原子、分子或基團(tuán)，從具有相似結(jié)構(gòu)的另一種化合物制得的衍生物。在用于本發(fā)明時(shí)，術(shù)語(yǔ)“大麻素”包括Δ-8-四氫大麻酚、Δ-9-四氫大麻酚、大麻二酚、3，5-二羥基戊苯、大麻酚、大麻萜酚、大麻隆、Δ-9-四氫大麻酚酸、非精神作用的大麻素3-二甲基庚基11羧酸homologine 8(3-dimethylnepty 11 carboxylic acid homologine 8)、Δ-8-四氫大麻酚(J.Med.Chem.35，3135，1992)、大麻素類的前藥、以及大麻素類的藥物學(xué)可接受的鹽和復(fù)合物。合適的前藥的例子是THC-半琥珀酸酯。
術(shù)語(yǔ)“大麻素”還用于包括天然大麻素類、已經(jīng)被純化或修飾的天然大麻素類、和合成衍生的大麻素類，例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開2005/0266108描述了用于純化從植物材料中獲得的大麻素類的方法，該文獻(xiàn)被全文納入本文作為參考。
在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分(大麻素)包括或基本上由Δ-9-四氫大麻酚組成，它也稱為(在本文中稱作)屈大麻酚。屈大麻酚是天然產(chǎn)物，已經(jīng)從大麻(麻利華納)中提取得到。還將其按照美國(guó)專利3,668,224所述化學(xué)制備。屈大麻酚是淺黃色的樹脂油，在室溫下是粘稠的，但在冷凍后會(huì)硬化。當(dāng)加熱到更高溫度時(shí)，它會(huì)變成可流動(dòng)的液體。屈大麻酚不溶于水，典型地配制在芝麻油中。其pKa為10.6，在pH 7時(shí)，辛醇-水分配系數(shù)為6,000∶1。屈大麻酚可以作為天然(從植物中提取)和合成形式利用。另一方面，可利用合成的屈大麻酚，可使用原材料3，5-二羥基戊苯和對(duì)-2，8-薄荷二烯-2-醇(PMD)來(lái)合成。
術(shù)語(yǔ)“屈大麻酚”還用于包括天然屈大麻酚、合成衍生的屈大麻酚、和用從天然來(lái)源獲得的分子修飾的屈大麻酚，例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開2005/0171361描述了通過(guò)色譜法從植物材料提取Δ-9-THC酸、然后將其合成轉(zhuǎn)化為屈大麻酚的方法，該文獻(xiàn)被全文納入本文作為參考。
通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何程序，可制備用于本發(fā)明的藥物學(xué)可接受的大麻素類。通常，在從天然材料(例如大麻)中分離THC和其它大麻素類成分時(shí)，將植物的醇、石油醚、苯、或己烷提取物分離成中性和酸性餾分，然后通過(guò)反復(fù)的柱色譜法和/或逆流分配，進(jìn)一步純化它們。柱色譜法使用了各種吸附劑，尤其是硅膠、硅酸、硅酸-硝酸銀、硅酸鎂載體、酸洗的氧化鋁、和酸洗的氧化鋁-硝酸鹽。美國(guó)專利6,365,416和6,730,519描述了改進(jìn)，其中用非極性有機(jī)溶液提取大麻植物材料，以提供包含THC的提取物，對(duì)所述提取物進(jìn)行減壓分餾蒸餾，以提供具有高含量THC的餾分(蒸餾物)。該過(guò)程還包括在分餾蒸餾前，對(duì)來(lái)自植物材料的提取物實(shí)施柱色譜分離。該過(guò)程的還一方面包括對(duì)來(lái)自分餾蒸餾的蒸餾物實(shí)施柱色譜分離。此外，該過(guò)程使用高壓液相色譜法(HPLC)純化來(lái)自植物材料的提取物。用于獲得本發(fā)明所用大麻素類的另一種制備方法包括美國(guó)專利6,730,519和6,365,416(皆授予Elsohly等人)所述的方法，這兩個(gè)文獻(xiàn)均被全文納入本文作為參考。其中描述了從大麻植物材料中分離Δ-9-四氫大麻酚(THC)的方法，其中通過(guò)如下步驟分別獲得Δ-9-THC酸和THC提取大麻植物材料，將來(lái)自強(qiáng)酸性大麻提取物的Δ-9-THC酸螯合到氧化鋁固體負(fù)載物上，用有機(jī)溶液洗滌提取物的非酸成分，用強(qiáng)極性溶劑洗脫Δ-9-THC酸。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，用于劑型的大麻素是酯化的。THC的酯化形式描述于美國(guó)專利4,933,368和美國(guó)專利5,389,375。其它有用的極性酯是半丙二酸酯和丙胺酸酯。據(jù)例如美國(guó)專利5,508,051和5,389,375報(bào)道，酯末端羧酸基團(tuán)的鹽，例如N-甲基谷氨酸鹽以及鈉鹽和鉀鹽也是有用的。美國(guó)專利4,933,368；5,508,037；和5,389,375的描述納入本文作為參考。無(wú)論患者的病癥和異常如何，這些酯化合物均可在血流中水解以釋放THC，從而提供可高度生物利用的THC。
已知口服THC從胃腸道的吸收是不穩(wěn)定的，其遭遇首過(guò)效應(yīng)并導(dǎo)致嚴(yán)重的代謝，同時(shí)產(chǎn)生高水平的11-OH-THC、和不合意的副作用。為了避免這些問(wèn)題，已經(jīng)將前藥THC半琥珀酸酯(THC-HS)配制到栓劑基質(zhì)中，如美國(guó)專利5,508,037和5,389,375所述(這兩個(gè)文獻(xiàn)均納入本文作為參考)。初期臨床研究顯示這種劑型是有希望的(Mattes，R.D.；Shaw，L.M.；Edling-Owens，J.，Engleman，K.；and ElSohly，M.A.；Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoid；Pharm.，Biochem.，Behav.，44(3)745-747，1991；Mattes，R.D.；Engelman，K.；Shaw，L.M.；and ElSohly，M.A.；Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoid，Pharmacol.，Biochem.，Behav.，49(1)187-195，1994；Brenneisen，R.；Egli，A.；ElSohly，M.A.；Henn，V.；and Speiss，Y.；The effect of orally and rectally administereddelta-9-tetrahydrocannabinol on spasticityA pilot study with 2patients；Inter.J.Clin.Pharmacol.and Therapeutics，34(10)446-452，1996；所有這些文獻(xiàn)均據(jù)此納入本文作為參考)。
在單獨(dú)的4-氨基-取代吡啶或與有機(jī)胺的摻混物存在的情況下，通過(guò)使THC與有機(jī)酸、有機(jī)酸鹵化物或優(yōu)選有機(jī)酸酐反應(yīng)，或者通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它方式，能夠?qū)⑼ㄟ^(guò)任何方式獲得的THC酯化。美國(guó)專利6,008,383(Elsohly等人)描述了用于將屈大麻酚轉(zhuǎn)化為各種酯類似物的方法，據(jù)說(shuō)該方法是經(jīng)濟(jì)有效的，該文獻(xiàn)被據(jù)此納入本文作為參考。其中，在單獨(dú)的4-氨基-取代吡啶或與有機(jī)胺如單烷基胺、二烷基胺、或三烷基胺的摻混物存在的情況下，通過(guò)與羧酸、酰基鹵或酸酐反應(yīng)，將屈大麻酚酯化。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述大麻素包括屈大麻酚半琥珀酸酯(THC-HS)。
劑型 通常，大麻素類、尤其是屈大麻酚不溶于水。因此，本發(fā)明的劑型優(yōu)選包括一種或種藥物學(xué)可接受的油基化合物、即三酸甘油酯作為大麻素的載體。在某些實(shí)施方案中，所述一種或多種油基化合物在室溫下為液體。在某些其它實(shí)施方案中，所述一種或多種油基化合物在室溫下為半固體。
可從市售來(lái)源容易地獲得這些油基化合物。合適的油基化合物的例子包括但不限于Aceituno油、杏仁油、落花生油、巴巴蘇油、黑醋栗籽油、琉璃苣油、Buffaloground油、桐油、芥花籽油、Lipex 108(Abitec)、蓖麻油、中國(guó)桕油、可可黃油、椰子油Pureco 76(Abitec)、咖啡籽油、玉米油、棉籽油、Crambe油、萼距花屬油、月見草油、油菜籽油、落花生油、大麻籽油、Illipe butter、木棉籽油、亞麻籽油、鯡魚油、羅勒籽油脂、芥子油、Oiticica油、橄欖油、棕櫚油、棕櫚仁油、花生油、罌粟籽油、油菜籽油、米糠油、紅花油、Sal fat、芝麻油、鯊魚肝油、Shea nut油、大豆油、梓油、葵花油、妥爾油、茶籽油、煙草籽油、桐油(桐油)、Ucuhuba、Vernonia油、麥芽油、其混合物等。分餾的三酸甘油酯、修飾的三酸甘油酯、合成的三酸甘油酯、及三酸甘油酯的混合物也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
卵磷脂和卵磷脂成分作為大麻素類的載體 在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，卵磷脂可用作部分或全部的油基載體。大麻素類可分散在(溶于)卵磷脂中。卵磷脂是磷脂、糖脂、三酸甘油酯、甾醇、少量脂肪酸、碳水化合物和鞘脂的復(fù)合混合物。卵磷脂的基本磷脂成分為(i)磷脂酰膽堿(13-18％)；(ii)磷脂酰乙醇胺(10-15％)；(iii)磷脂酰肌醇(10-15％)；和(iv)磷脂酸(5-12％)。
本文描述的實(shí)驗(yàn)顯示，堿如乙醇胺可防止屈大麻酚的降解。提示包含胺官能團(tuán)的卵磷脂成分(例如磷脂酰乙醇胺和磷酰脂膽堿)有助于保護(hù)屈大麻酚免于降解。因此，卵磷脂可包括抗氧化劑和有機(jī)堿兩者，它們均可賦予大麻素穩(wěn)定性。除了卵磷脂外，市售磷脂也適合作為油基載體。
適用于口服劑型的示例性磷脂包括Phosal50PG；Phosal53MCT；Phosal75SA；Phospholipon80；Phospholipon80H；Phospholipon85G；Phospholipon90G；Phospholipon90H；和Phospholipon90NG。適用于皮膚劑型的示例性磷脂包括Phosal50PG；Phosal50SA；Phosal53MCT；Phosal75SA；Phospholipon80；Phospholipon80H；Phospholipon85G；Phospholipon90NG；Phospholipon90G；Phospholipon90H；和Phospholipon100H。適用于非腸道劑型的示例性磷脂包括Phospholipon90G；Phospholipon90H；和Phospholipon100H。適用于肺部藥物劑型的磷脂包括Phospholipon90G；Phospholipon90H和Phospholipon。
優(yōu)選的三酸甘油酯包括植物油、魚油、動(dòng)物脂肪、氫化植物油、部分氫化的植物油、中鏈和長(zhǎng)鏈三酸甘油酯、和構(gòu)造的三酸甘油酯。優(yōu)選的油為植物油如大豆油、橄欖油、棉籽油、花生油、芝麻油和蓖麻油，其中芝麻油和蓖麻油是優(yōu)選的。維生素(生育酚)E也可用作油相。該材料也是抗氧化劑，能夠幫助穩(wěn)定所選擇的大麻素(大麻素是傾向于氧化的種類)。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，用于本發(fā)明劑型的油基載體包括芝麻油或棉籽油，最優(yōu)選芝麻油。以前已經(jīng)在文獻(xiàn)中報(bào)道了芝麻油的抗氧化性(Kato等人，1998)。芝麻油是Marinol膠囊的主要成分，占最終產(chǎn)品的超過(guò)90％。芝麻油的抗氧化作用來(lái)自于芝麻油中存在的幾種抗氧化的化學(xué)物質(zhì)。它們包括芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林和卵磷脂(Bradley Morris，2002；Sirato-Yasumoto et al.，2001)。優(yōu)選本發(fā)明劑型所用的芝麻油包含一種或多種這些抗氧化劑。
在某些實(shí)施方案中，所述劑型包含約0.05至約90％(w/w)大麻素，剩余重量包括油基載體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型包含約0.1重量％至約50重量％、在某些優(yōu)選實(shí)施方案中為約1.5重量％至約6重量％的大麻素，剩余重量包括油基載體，在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型包含約2.5重量％至約4.5重量％的大麻素，剩余重量包括油基載體。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的大麻素劑型不會(huì)降解至不可接受的程度，從而使最終產(chǎn)品(大麻素劑型)具有至少約2年的貯存期限。如前所述，這意味著在劑型的所需(例如標(biāo)注)貯存期限內(nèi)(例如在劑型的制造日期后最少2年)，該劑型內(nèi)的活性成分(例如屈大麻酚)保留其在劑型中起始量的90-110％。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)劑型包含屈大麻酚作為活性成分時(shí)，在劑型的宣稱貯存期限內(nèi)，該劑型將包含不大于2％的D8THC。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)劑型包含屈大麻酚時(shí)，在劑型的宣稱貯存期限內(nèi)，該劑型將包含不大于2％的大麻二酚。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)劑型包含屈大麻酚時(shí)，該劑型將包含不大于1％的外THC(exo-THC)。在某些特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，其中包含屈大麻酚作為活性成分，在其宣稱的貯存期限內(nèi)，所述劑型將包含下列成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于約2％的大麻酚；(iii)不大于約2％的Δ-8-THC；(iv)不大于2％的大麻二酚；(v)不大于約0.5％的外THC；或其任意組合。盡管外THC不是屈大麻酚的降解產(chǎn)物，但它是在屈大麻酚的合成過(guò)程中形成的雜質(zhì)。具體降解產(chǎn)物/雜質(zhì)的這些范圍也可用于其它大麻素類。
硬明膠膠囊 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明通過(guò)利用硬明膠膠囊代替現(xiàn)有領(lǐng)域的軟明膠膠囊，克服了現(xiàn)有領(lǐng)域中屈大麻酚口服劑型的缺陷。適合液體填充的硬明膠膠囊與用于粉末的硬明膠膠囊的組成是一致的。與軟明膠膠囊殼相反，硬明膠膠囊殼不包含丙三醇，因此消除了導(dǎo)致藥用活性成分不穩(wěn)定性的主要原因。與軟明膠膠囊相比，硬明膠膠囊殼還具有更低的含濕量。用丙三醇增塑的軟明膠膠囊的水分?jǐn)z取明顯高于硬明膠膠囊的水分?jǐn)z取[Bauer KH，“Die Herstellung yon Hart-und Weichgelatinekapseln.”In Die Kapsel.W Fahrig and UH Hofer，Eds.，Wissenschaftliche Verlags GmbH，Stuttgart，pp.58-82(1983)]。因此，相信與軟明膠殼相比，用于本發(fā)明實(shí)施方案的硬明膠膠囊殼將具有更低的含濕量。據(jù)報(bào)道，硬明膠膠囊中的液體和半固體劑型可改進(jìn)水分或氧敏感性藥物的生物利用度和穩(wěn)定性(Shah等人，2003)。而且，通過(guò)利用硬明膠膠囊來(lái)包封大麻素(例如屈大麻酚)溶液，可消除對(duì)增塑劑甘油的需要。
或者，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式，將油基載體中的大麻素溶液包封到軟明膠膠囊、纖維素膠囊、淀粉膠囊、和非明膠膠囊殼中。示例性非明膠膠囊殼包括如美國(guó)專利6,949,256所述的水狀膠體成膜組合物，該文獻(xiàn)納入本文作為參考。如美國(guó)專利6,949,256所述，非動(dòng)物基(例如不含甘油)組合物可用于包封油基組合物，如本發(fā)明的組合物。其中將這些非動(dòng)物基組合物描述為包括ι-角叉菜膠，數(shù)量為約1-15％；κ-角叉菜膠，數(shù)量小于或等于總包封(成膜)組合物重量的50％；填充劑，其中填充劑∶總角叉菜膠的比率為至少約1∶1至約20∶1；增塑劑，數(shù)量為約10-50％；和水，以形成100％的組合物重量。κ-角叉菜膠為組合物提供膠凝力，而ι-角叉菜膠為組合物提供柔韌性?？墒褂忙?角叉菜膠與葡甘露聚糖的混合物如魔芋粉來(lái)代替組合物中的一些或全部κ-角叉菜膠，如美國(guó)專利6,949,256所述。而且，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，可能取代藥劑和/或食用產(chǎn)品中所用的其它天然或合成樹脂來(lái)獲得相似的結(jié)果。填充劑可以為例如改性淀粉。有用的增塑劑可以為例如山梨醇與麥芽糖醇的組合。簡(jiǎn)言之，如美國(guó)專利6,949,256的詳細(xì)討論，可通過(guò)使用旋轉(zhuǎn)沖模過(guò)程制備利用這些組合物的膠囊，在該過(guò)程中將組合物的融化團(tuán)塊供應(yīng)到冷卻的鼓上，以形成半融化狀態(tài)的兩個(gè)獨(dú)立的薄片或帶子。圍繞滾筒供應(yīng)這些薄片，以收斂角度使它們一起進(jìn)入滾筒模具對(duì)的夾子中，模具包括對(duì)立的模具空穴。將劑型(例如分散在油基載體中的大麻素)供應(yīng)到薄片的楔形連接處，從而將它截留在模具空穴內(nèi)部的薄片之間。然后將薄片壓制到一起，以一定的方式剪切，以包封截留的劑型。
或者，可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方式，將油基載體中的大麻素溶液包封到非活性容器(例如玻璃瓶)中。
相信與包含在市售軟明膠膠囊內(nèi)的劑型(例如Marinol)相比，根據(jù)本發(fā)明包封到硬明膠膠囊內(nèi)的大麻素劑型明顯更穩(wěn)定?？赡艿慕忉屖牵浢髂z膠囊殼中更高的含濕量以及丙三醇誘導(dǎo)活性成分屈大麻酚的遷移，從而導(dǎo)致其嚴(yán)重的不穩(wěn)定性(例如在目前市售的屈大麻酚產(chǎn)品中)。因此，通過(guò)將劑型包封在硬明膠膠囊中，可消除引起藥用活性成分屈大麻酚不穩(wěn)定性的主要原因。相信所附實(shí)施例列舉的穩(wěn)定性研究可證實(shí)，通過(guò)利用硬明膠膠囊來(lái)包封大麻素溶液并排除甘油/丙三醇，可獲得在室溫下穩(wěn)定至少約兩年的口服大麻素藥物產(chǎn)品。
表1提供了本發(fā)明大麻素劑型的實(shí)施例。從該表可確證，硬明膠膠囊包含約85％至約100％的明膠和約1％至約15％的水。
表1劑型組成的實(shí)施例 多年來(lái)已經(jīng)將硬明膠膠囊用于口服遞送藥用化合物。通常將粉末或顆粒形式的藥物劑型填充到硬明膠膠囊中，從而提供能有效掩蓋一些藥物的苦味的單位劑量。最近，已經(jīng)開發(fā)了新技術(shù)以將液體精確計(jì)量并密封到硬明膠膠囊中(Shah等人，2003)。
要制備液體填充的硬明膠膠囊，基本上用(相容的)藥物/載體填充硬明膠膠囊，然后將膠囊密封，例如通過(guò)在囊帽和囊體界面上噴灑少量水/乙醇混合物，然后微微暖熱(任選)，以將兩個(gè)膠囊部分熔合到一起。
在其它實(shí)施方案中，如果需要，可將與硬明膠膠囊殼相容的額外賦形劑包括到液體藥物劑型中，例如用于親脂性液體運(yùn)載體的已知粘度改良劑(例如Aerosil、十六醇十八醇混合物、Gelucires 33/01、39/01和43/01、山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、Sofiisans 100、142、378和649、以及硬脂醇)；和增溶劑(表面活性劑)例如Capryol90、Gelucire 44/14、50/13、Cremophor RH 40、Imitor 191.308、742，780K、928和988、Labrafil M 1994CS、M 2125CS、Lauroglycol 90、PEG MW＞4000、Plurol OleiqueCC 497、泊洛沙姆124和188、Softigen 701、767、Tagat TO、和吐溫80。
穩(wěn)定劑 在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述油基載體包含一定量的一種或多種藥物學(xué)可接受的抗氧化劑，其數(shù)量可有效地穩(wěn)定其中所含的大麻素，從而使大麻素不會(huì)降解到不可接受的程度，根據(jù)FDA指導(dǎo)原則，(i)當(dāng)在40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高濕高濕加速貯存條件下放置6個(gè)月時(shí)；和/或(ii)當(dāng)在55℃的高溫條件下放置兩周時(shí)；和/或當(dāng)在室溫(25℃)下貯存兩年時(shí)，認(rèn)為該劑型在兩年失效期內(nèi)是穩(wěn)定的。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述油基載體是芝麻油，所述劑型包含一種或多種抗氧化劑(例如芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意組合)，其數(shù)量可有效地穩(wěn)定其中所含的大麻素(例如屈大麻酚)要注意盡管通常認(rèn)為卵磷脂是潤(rùn)膚劑、乳化劑、和增溶劑，但觀察到卵磷脂更可像抗氧化劑一樣保護(hù)大麻素類。在文獻(xiàn)中也將卵磷脂稱為抗氧化劑(例如Featured ExcipientAntioxidants，1999and Bradley Morris，2002；Sirato-Yasumoto et al.，2001)。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型包含總共約0.001％至約50％選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意組合。在某些其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型中的油基載體包括約0.001％至約10％選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意組合。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述劑型中的油基載體包括約0.01％至約10％選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂、及其任意組合。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，所述油基載體本身不包含抗氧化劑如芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、或卵磷脂，在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，為了穩(wěn)定劑型中所含的大麻素，將有效量的一種或多種這些抗氧化劑添加到其中。
在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，將有效(穩(wěn)定)量的一種或多種藥物學(xué)可接受的抗氧化劑添加到油基載體中。術(shù)語(yǔ)“抗氧化劑”在本文中用于描述比本發(fā)明劑型所含的大麻素更易于氧化的任何化合物。可使用任何已知的抗氧化劑，包括但不限于抗氧化劑如丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、卵磷脂、維生素E生育酚、芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉和焦亞硫酸鈉，而且螯合劑如EDTA二鈉也可用于穩(wěn)定本發(fā)明的大麻素劑型。
所述制劑還可包含抗氧化配合劑，以防止氧化降解。還可使用有效量的任何已知抗氧化配合劑，例如EDTA二鈉。
為了獲得具有所需貯存期限的穩(wěn)定產(chǎn)品(劑型)，將優(yōu)化各劑型可使用的抗氧化劑水平。一般來(lái)說(shuō)，在包括抗氧化劑的實(shí)施方案中，合適的劑型可包括約0.001重量％至約50重量％藥物學(xué)可接受的抗氧化劑。例如，在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，大麻素劑型所含的卵磷脂數(shù)量范圍為約0.1至約10重量％，在某些實(shí)施方案中更優(yōu)選約0.3重量％至約8.25重量％。在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的數(shù)量為約0.001至約1重量％，在某些實(shí)施方案中更優(yōu)選在約0.01重量％至約0.1重量％的范圍內(nèi)。抗氧化劑優(yōu)選防止在劑型中形成不可接受水平(如本文前面具體的描述)的降解產(chǎn)物，如上述那些降解產(chǎn)物，即Δ-8-四氫大麻酚(D8THC)、大麻酚(CBN)、或大麻二酚(CBD)。
在某些其它實(shí)施方案中，所述劑型包含一種或多種下列穩(wěn)定劑溶血卵磷脂；磷脂酰膽堿；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油；磷脂酸；磷脂酰絲氨酸；溶血磷脂酰膽堿；溶血磷脂酰乙醇胺；溶血磷脂酰甘油；溶血磷脂酸；溶血磷脂酰絲氨酸；PEG-磷脂酰乙醇胺；PVP-磷脂酰乙醇胺；其混合物；及其與卵磷脂的混合物。
有機(jī)堿 在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，為了穩(wěn)定大麻素以防止不合意水平的降解，將有效量的一種或多種藥物學(xué)可接受的有機(jī)堿添加到大麻素與油基載體的混合物中。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述油基載體包含一定量的一種或多種藥物學(xué)可接受的有機(jī)堿，其數(shù)量可有效地穩(wěn)定其中所含的大麻素，從而使大麻素不會(huì)降解到不可接受的程度，根據(jù)FDA指導(dǎo)原則，(i)當(dāng)在40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高濕高濕加速貯存條件下放置6個(gè)月時(shí)；和/或(ii)當(dāng)在55℃的高溫條件下放置兩周時(shí)；和/或當(dāng)在室溫(25℃)下貯存兩年時(shí)，認(rèn)為該劑型在兩年失效期內(nèi)是穩(wěn)定的。
可有效地用于本發(fā)明大麻素劑型的合適有機(jī)堿的例子包括但不限于作為GRAS成分(通常認(rèn)為是安全的)的任何藥物學(xué)可接受的有機(jī)伯胺，例如甲醇胺、乙醇胺、甲基葡胺、其它烷基胺(例如二烷基胺和三烷基胺)、及前述物質(zhì)的任意組合。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述大麻素/油基載體混合物中有機(jī)堿的數(shù)量為約0.001重量％至約5重量％，更優(yōu)選約0.007重量％至約2重量％。
在其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述大麻素/油基載體混合物包括穩(wěn)定數(shù)量的一種或多種抗氧化劑和一種或多種有機(jī)堿兩者。
在其它替代實(shí)施方案中，可將油基載體中的大麻素溶液包封到軟明膠膠囊中，其中為了提供本發(fā)明在室溫下穩(wěn)定的大麻素軟明膠膠囊，將足夠量的抗氧化劑、有機(jī)堿、或其組合包括到其中。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，所述大麻素為屈大麻酚。
軟明膠膠囊 在某些實(shí)施方案中，利用有效量的(i)抗氧化劑；(ii)有機(jī)堿；或(iii)抗氧化劑和有機(jī)堿的組合，能夠穩(wěn)定本發(fā)明的液體劑型(例如在油基載體中的大麻素)，從而能夠?qū)⒁后w劑型包封在軟明膠膠囊中，并在所需的時(shí)間段內(nèi)保持穩(wěn)定(例如從而使大麻素不會(huì)降解到不可接受的程度，根據(jù)FDA指導(dǎo)原則，(i)當(dāng)在40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高濕高濕加速貯存條件下放置6個(gè)月時(shí)，和/或(ii)當(dāng)在55℃的高溫條件下放置兩周時(shí)；和/或當(dāng)在室溫(25℃)下貯存兩年時(shí)，認(rèn)為該劑型在兩年失效期內(nèi)是穩(wěn)定的)。
額外的成分 如果需要，本發(fā)明的劑型還可以包括一種或多種額外的賦形劑。示例性賦形劑為 用于親脂性運(yùn)載體的粘度改良劑(例如Aerosil、十六醇十八醇混合物、十六醇、硬脂醇、Gelucires 33/01、39/01和43/01、山崳酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、Softisans100、142、378和649、和硬脂醇)； 增溶劑(例如Capryol 90；Cremophor RH40；Labrafil M 1944CS；Labrafil M 2125CS；Lauroglycol 90；PEG MW＞4000；Plurol Oleique CC 497；泊洛沙姆124；泊洛沙姆188；Softigen 701；Softigen 767；Tagat TO；吐溫80；三醋精；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；乙酰基檸檬酸三乙酯；乙?；鶛幟仕崛□?；檸檬酸三乙酯；油酸乙酯；辛酸乙酯；丁酸乙酯；三醋精；2-吡咯烷酮；2-哌啶酮；N-甲基吡咯烷酮；N-乙基吡咯烷酮；N-羥乙基吡咯烷酮；N-辛基吡咯烷酮；N-月桂基吡咯烷酮；二甲基乙酰胺；及其混合物)； 表面活性劑(例如Capryol 90；Cremophor RH40；Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Imwitor 91；Imwitor 308；Imwitor 380；Imwitor 742；Imwitor 780K；Imwitor 928；Imwitor 988；Labrafil M 1944CS；Labrafil M 2125CS；Lauroglycol 90；Tagat TO；吐溫80；及其混合物)；乳化劑(例如Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Imwitor 91；Imwitor308；Imwitor 380；Imwitor 742；Imwitor 780K；Imwitor 928；Imwitor 988；泊洛沙姆124；泊洛沙姆188；Tagat TO；吐溫80；卵磷脂；溶血卵磷脂；磷脂酰膽堿；磷脂酰乙醇胺；磷脂酰甘油；磷脂酸；磷脂酰絲氨酸；溶血磷脂酰膽堿；溶血磷脂酰乙醇胺；溶血磷脂酰甘油；溶血磷脂酸；溶血磷脂酰絲氨酸；PEG-磷脂酰乙醇胺；PVP-磷脂酰乙醇胺；其混合物)；和 吸收促進(jìn)劑(例如Gelucire 44/14；Gelucire 50/13；Tagat TO；吐溫80；及其混合物)。
認(rèn)識(shí)到藥用賦形劑可實(shí)施多于一種功能，因此表現(xiàn)為根據(jù)具體應(yīng)用具有不同的用途。盡管在具體劑型的語(yǔ)境中使用賦形劑可確定賦形劑的功能，但將任何具體賦形劑包括到上述一種或多種任何種類中并非意味著限制該賦形劑的功能。
隔離包衣 根據(jù)本發(fā)明，還可用單獨(dú)的隔離包衣或作為另一種包衣的附加，將所述劑型包衣。在一個(gè)實(shí)施方案中，隔離包衣存在于核心與腸溶衣之間。所述隔離包衣可包括親水性聚合物。例子包括但不限于羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲氧基丙基纖維素、羥丙基異丙基纖維素、羥丙基戊基纖維素、羥丙基己基纖維素及其任何混合物。隔離包衣還可以是聚合物如聚乙烯醇。
可通過(guò)壓制包衣、模制、噴霧、浸漬和/或空氣懸浮或空氣翻滾程序施用隔離包衣。施用隔離包衣的優(yōu)選方法是通過(guò)盤式包衣，其中通過(guò)將隔離包衣噴灑到在轉(zhuǎn)盤內(nèi)翻滾的核心上，來(lái)施用隔離包衣。可通過(guò)使用溶劑如有機(jī)溶劑、水性溶劑、或有機(jī)溶劑與水性溶劑的混合物，將隔離包衣材料作為懸浮液施用到劑型上。隔離包衣材料和溶劑應(yīng)與劑型的包封材料、藥用活性成分、和任何其它包衣是相容的。適合施用隔離包衣的示例性溶劑包括基于水的溶液、醇、酮、酯、醚、脂族烴、鹵化溶劑、環(huán)狀脂族溶劑、芳族溶劑、雜環(huán)溶劑、水性溶劑、及其混合物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，隔離包衣包括羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素，使用合適的溶劑如乙醇或水，作為懸浮液遞送該隔離包衣。
腸溶包衣 還可用單獨(dú)的腸溶層或作為另一種包衣的附加，將本發(fā)明的劑型包衣。用于腸溶層的腸溶材料優(yōu)選阻礙胃液的作用，優(yōu)選允許在腸道內(nèi)釋放活性劑。
合適的腸溶包衣可以包括纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、丙烯酸樹脂如Eudragit L、蟲膠、醋酸-丁酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯或其組合。
適用于腸溶包衣的額外材料包括鄰苯二甲酸酯，包括纖維素乙酰基鄰苯二甲酸酯、纖維素三乙酰基鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸四氫鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸苯六甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸鈉、纖維素酯鄰苯二甲酸酯、纖維素醚鄰苯二甲酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素酯-醚鄰苯二甲酸酯、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯的堿鹽、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯的堿土鹽、纖維素醋酸鄰苯二甲酸酯的鈣鹽、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的銨鹽、纖維素醋酸六氫鄰苯二甲酸酯、、羥丙基甲基纖維素六氫鄰苯二甲酸酯、和聚乙烯醋酸鄰苯二甲酸酯，它們可用作耐胃液的腸溶型包衣，用于本發(fā)明的劑型?？墒褂闷渌c溶包衣，只要它們不會(huì)在胃液中容易地溶解或分散，但在腸液中可溶解或分散?；诒┧岬哪ぐ麦w系是優(yōu)選的腸溶包衣，它由Colorcon，West Point，Va作為Acryl-EZE出售。還特別優(yōu)選腸溶材料，因?yàn)樗鼈兛尚纬刹荒軡B透的屏障，該屏障將不會(huì)在由胃液提供的低pH下溶解或分散。腸溶材料討論于Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th Ed.，1637頁(yè)(1985)。
可通過(guò)壓制包衣、模制、噴霧、浸漬和/或空氣懸浮或空氣翻滾程序施用腸溶包衣。施用腸溶包衣的一種方法是通過(guò)盤式包衣，其中通過(guò)將腸溶組合物噴灑到在轉(zhuǎn)盤內(nèi)翻滾的核心上，來(lái)施用腸溶包衣。可通過(guò)使用溶劑，包括有機(jī)溶劑、水性溶劑或有機(jī)溶劑與水性溶液的混合物，將腸溶包衣材料施用到核心上。腸溶包衣材料和溶劑應(yīng)與劑型的包封材料、藥用活性成分、和任何其它包衣是相容的。適合施用腸溶包衣的示例性溶劑包括醇、酮、酯、醚、脂族烴、鹵化溶劑、環(huán)狀脂族溶劑、芳族溶劑、雜環(huán)溶劑、水性溶劑、及其混合物。
控釋包衣 在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可用控釋包衣將所述劑型包衣，該控釋包衣與劑型的其它組分是相容的。所述控釋包衣可包括疏水性控釋材料，該材料選自(i)烷基纖維素；(ii)丙烯酸聚合物；或(iii)其混合物。所述包衣可以以有機(jī)溶液、水溶液或分散體的形式施用。
在某些實(shí)施方案中，所述控釋包衣包括增塑劑，如本文所述的那些。
在某些實(shí)施方案中，必需用例如烷基纖維素或丙烯酸聚合物的水分散體覆蓋包括藥用活性成分的基底，以獲得控釋劑型。覆蓋層的量可根據(jù)例如藥用活性成分的性質(zhì)和所需的釋放速率、水分散體所含的增塑劑及其添加方式而改變。
烷基纖維素聚合物 纖維素材料和聚合物、包括烷基纖維素是適合將含有本發(fā)明藥用活性成分的基底包衣的控釋材料。僅作為例子，一種優(yōu)選的烷基纖維素聚合物是乙基纖維素，盡管技術(shù)人員將理解，可方便地單獨(dú)或組合使用其它纖維素/或烷基纖維素聚合物，作為一部分或全部的本發(fā)明疏水包衣。
一種市售的乙基纖維素水分散體是Aquacoat(FMC Corp.，Philadelphia，Pennsylvania，U.S.A.)。如下制備Aquacoat將乙基纖維素溶于與水不混溶的有機(jī)溶劑中，然后在表面活性劑和穩(wěn)定劑存在的情況下，將乙基纖維素乳化到水中。在均化以產(chǎn)生亞微型液滴后，真空蒸發(fā)有機(jī)溶劑以形成假乳液。在相制造過(guò)程中，沒有將增塑劑摻入假乳液中。因此，在使用它作為包衣前，必需在使用前將Aquacoat與合適的增塑劑密切混合。
另一種乙基纖維素水分散體作為Surelease出售(Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania，U.S.A.)。通過(guò)在制造過(guò)程中將增塑劑摻入分散體中，來(lái)制備該產(chǎn)品。將聚合物、增塑劑(癸二酸二丁酯)、和穩(wěn)定劑(油酸)的熱融化物制備成均勻的混合物，然后用堿性溶液稀釋，以獲得可直接施用到基底上的水分散體。
丙烯酸聚合物 在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，所述控釋材料包括藥物學(xué)可接受的丙烯酸聚合物，包括但不限于丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)、和甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚物。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸聚合物由一種或多種氨基甲基丙烯酸酯共聚物組成。氨基甲基丙烯酸酯共聚物在本領(lǐng)域中是公知的，在NF XVII被描述為丙烯酸酯與甲基丙烯酸酯的完全聚合共聚物，其中具有低含量的季銨基團(tuán)。
為了獲得所需的溶出度曲線，必需包括具有不同物理性質(zhì)的兩種或多種氨基甲基丙烯酸酯共聚物，例如具有季銨基團(tuán)與中性(甲基)丙烯酸酯的不同摩爾比。
某些甲基丙烯酸酯型聚合物可用于制備pH依賴型包衣，該包衣可用于本發(fā)明。例如，有一類從甲基丙烯酸二乙氨基乙酯和其它中性甲基丙烯酸酯合成的共聚物，也稱為甲基丙烯酸共聚物或聚合甲基丙烯酸酯，由Rhm Tech，Inc.作為Eudragit出售。有幾種不同類型的Eudragit。例如，Eudragit E是在酸性介質(zhì)中溶脹并溶解的甲基丙烯酸共聚物的例子。Eudragit L是在約pH＜5.7時(shí)不溶脹而在約pH＞6時(shí)溶解的甲基丙烯酸共聚物。Eudragit S在約pH＜6.5時(shí)不溶脹，但在約pH＞7時(shí)溶解。Eudragit RL和Eudragit RS是水溶脹的，這些聚合物吸收的水量是pH依賴型的，但是，用Eudragit RL和RS包衣的劑型是pH非依賴型的。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，丙烯酸包衣包括兩種丙烯酸樹脂漆的混合物，它們可分別以商品名EudragitRL30D和EudragitRS30D從Rohm Pharma購(gòu)得。EudragitRL30D和EudragitRS30D是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，其中具有低含量的季銨基團(tuán)，在EudragitRL30D中，銨基與剩余中性(甲基)丙烯酸酯的摩爾比為1∶20，在EudragitRS30D中為1∶40。平均分子量為約150,000。編碼指示RL(高滲透性)和RS(低滲透性)指這些試劑的滲透性質(zhì)。EudragitRL/RS混合物不溶于水和消化液。但是，由它們形成的包衣在水性溶液和消化液中是可溶脹和可滲透的。
為了最終獲得具有所需溶出度曲線的控釋劑型，可以以任何所需比率將本發(fā)明的EudragitRL/RS分散體混合到一起?？蓮睦缭醋?00％EudragitRL、50％EudragitRL和50％EudragitRS、以及10％EudragitRL90％EudragitRS的延遲包衣獲得合意的控釋劑型。當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到，也可以使用其它丙烯酸聚合物，例如EudragitL。
控釋包衣中的增塑劑 在本發(fā)明的實(shí)施方案中，當(dāng)包衣包括疏水控釋材料的水分散體時(shí)，在疏水材料的水分散體中添加有效量的增塑劑將進(jìn)一步改進(jìn)控釋包衣的物理性質(zhì)。例如，由于乙基纖維素具有相對(duì)高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，在正常包衣條件下不能形成柔韌的膜，所以優(yōu)選在使用包含乙基纖維素的控釋包衣作為包衣材料前，向其中添加增塑劑。通常，包衣溶液所含的增塑劑量基于成膜劑的濃度，例如最通常為成膜劑重量的約1至約50％。但是，只能在用具體包衣溶液和施用方法仔細(xì)實(shí)驗(yàn)后，才能正確確定增塑劑的濃度。
用于乙基纖維素的合適增塑劑的例子包括水不溶性增塑劑如癸二酸二丁酯、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、和三醋精，盡管可能使用其它水不溶性增塑劑(例如乙?；膯嗡岣视王?、鄰苯二甲酸酯、蓖麻油等)。檸檬酸三乙酯是用于本發(fā)明乙基纖維素水分散體的極優(yōu)選增塑劑。
用于本發(fā)明丙烯酸聚合物的合適增塑劑的例子包括但不限于檸檬酸酯如檸檬酸三乙酯NF XVI、檸檬酸三丁酯、鄰苯二甲酸二丁酯、和可能1，2-丙二醇。其它增塑劑包括聚乙二醇、丙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯、蓖麻油、和三醋精，已經(jīng)證實(shí)它們適合增強(qiáng)由丙烯酸膜如EudragitRL/RS漆溶液形成的膜的彈性。檸檬酸三乙酯是用于本發(fā)明丙烯酸聚合物水分散體的極優(yōu)選增塑劑。
在某些實(shí)施方案中，向控釋包衣中添加少量滑石可減少水分散體在過(guò)程中粘結(jié)的趨勢(shì)，并可作為拋光劑。
額外的藥物 大麻素類如屈大麻酚可單獨(dú)使用或與其它藥物組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地意識(shí)到，例如在AIDS消瘦綜合征的情況下，患者將可能還服用對(duì)抗AIDS病毒的藥物。類似地，本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地意識(shí)到，接受癌癥化療的患者還可以接受其它止吐藥，希望減輕疼痛的癌癥患者可能接受阿片類以及非甾類抗炎藥。本發(fā)明的劑型和方法還可包括一種或多種額外的治療活性劑，例如非麻醉性止痛藥如對(duì)乙酰氨基酚或阿司匹林、阿片或鴉片劑止痛藥、非甾類抗炎藥(NSAID，例如非選擇性環(huán)氧酶抑制劑和COX-2抑制劑)、止吐藥(例如昂丹司瓊)和甾體(例如醋酸甲地孕酮、氧雄龍、羥甲烯龍)。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，將第二治療活性藥、包括但不限于上述藥物加入大麻素口服劑型中。在還其它實(shí)施方案中，將第二治療活性藥獨(dú)立施用至患者，與大麻素口服劑型聯(lián)合。治療劑的施用順序并非很關(guān)鍵?！奥?lián)合療法”包括將上述治療劑進(jìn)一步與其它生物學(xué)活性成分組合施用，例如但不限于將疼痛緩解劑如甾類或非甾類抗炎藥、或例如用于提高胃運(yùn)動(dòng)的藥物與非藥物治療例如但不限于手術(shù)的組合。
還可以按順序施用組成聯(lián)合療法的治療化合物，其中通過(guò)要求兩步驟施用的方案分別施用治療化合物。因此，方案可要求按順序施用治療化合物，其中獨(dú)立活性劑的施用是空間上分離的。多次施用步驟之間的時(shí)間段范圍可以為例如幾分鐘、幾小時(shí)到幾天，這取決于各治療化合物的性質(zhì)，例如治療化合物的效能、溶解度、生物利用度、血漿半衰期和動(dòng)力學(xué)曲線，還取決于食物攝取的影響以及患者的年齡和病癥。靶分子濃度的生理節(jié)奏變化也可決定最佳給藥間隔。
聯(lián)合療法的治療化合物是否同時(shí)施用、基本上同時(shí)施用、或按順序施用，這涉及如下方案該方案要求通過(guò)口服途徑施用一種治療化合物，通過(guò)口服途徑、經(jīng)皮途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑、或通過(guò)例如粘膜組織直接吸收施用另一種治療化合物。無(wú)論聯(lián)合療法的治療化合物是獨(dú)立或一起通過(guò)口服、直腸、局部、口腔、舌下、還是非腸道(例如皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi)注射、或輸液技術(shù))施用，所述各治療化合物都將包含在藥物學(xué)可接受的賦形劑、稀釋劑或其它劑型組分的合適藥物劑型中。
可包括通常用于藥物組合物的其它添加劑，這些添加劑在本領(lǐng)域中是公知的。這些添加劑包括藥物學(xué)可接受的防粘劑、消泡劑、緩沖劑、抗氧化劑、防腐劑、螯合劑、粘度改良劑、張力劑、調(diào)味劑、著色劑、芳香劑、遮光劑、懸浮劑、粘合劑、填充劑、增塑劑、潤(rùn)滑劑、及其混合物。根據(jù)所需的具體性質(zhì)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定這些添加劑的量，同時(shí)要注意任何所述的添加劑應(yīng)優(yōu)選不損害最終劑型的穩(wěn)定性。
施用途徑 本發(fā)明的劑型優(yōu)選是口服施用的。但是，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明的穩(wěn)定大麻素劑型不限于通過(guò)口服途徑施用，還可通過(guò)鼻飼途徑、經(jīng)皮途徑、靜脈內(nèi)途徑、肌內(nèi)途徑、或通過(guò)粘膜組織直接吸收(例如口腔或直腸)來(lái)施用。盡管目前優(yōu)選特別適合口服施用的劑型，但本發(fā)明的劑型也可配制用于局部、透皮、口腔、眼部、肺部、陰道、直腸、透粘膜或非腸道施用、以及用于口服施用。因此，按照需要，該劑型可為溶液劑、懸浮劑、乳劑、栓劑、噴霧、氣霧劑、凝膠劑、滴劑、糖漿、酏劑、或其它劑型。
劑量 屈大麻酚的劑量范圍可在每天單劑量或分劑量2.5mg至20mg內(nèi)廣泛變化，或者可利用治療等價(jià)量的一種或多種其它大麻素類(可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定)。
制備膠囊 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，大麻素劑型為液體填充的硬膠囊。液體填充操作的基本部分是能夠有效密封膠囊?？捎糜诿芊庥裁髂z膠囊的方法是使用明膠帶連接和使用水醇溶液密封。膠囊密封過(guò)程使用如下原理通過(guò)向囊體和囊帽之間的區(qū)域施用水分，來(lái)降低明膠的融點(diǎn)。用于工業(yè)密封硬明膠膠囊的一種機(jī)器可以購(gòu)買得到，它以名稱LEMSTM 30出售(Liquid Encapsulation by Microspray)。該機(jī)器通過(guò)傳輸器與膠囊填充機(jī)的出口相連。
可使用Capsugel LEMS體系和膠囊填充機(jī)(Bosch、Zanazzi等)制備在室溫下穩(wěn)定的大麻素(例如屈大麻酚)硬明膠膠囊。或者，也可通過(guò)使用連接方法密封硬明膠膠囊的兩半(例如Shionogi HG膠囊連接機(jī))，來(lái)制造它們。其它(任選)方法學(xué)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的，列舉于各種工業(yè)出版物中(參見例如Cole，E.T.，Liquid Filled andSealed Hard Gelatin Capsules，Capsugel Library(最初在GattefosséBulletin nr 92(1992)出版)，該文獻(xiàn)納入本文作為參考。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn) 品牌產(chǎn)品Marinol(在軟明膠膠囊中的屈大麻酚溶液)在室溫下是極不穩(wěn)定的。因此，Marinol的制造商(Unimed Pharmaceuticals Inc.)推薦將該產(chǎn)品貯存在冷凍(2-8℃)或涼爽(8-15℃)條件下(Marinol包裝標(biāo)簽，Physicians Desk Reference，Ed.2003)。不像品牌產(chǎn)品Marinol，本發(fā)明提供的大麻素(例如屈大麻酚)劑型藥物產(chǎn)品優(yōu)選在所有條件，即冷凍、涼爽和室溫(25℃/60％RH)下是穩(wěn)定的。有助于提高本發(fā)明穩(wěn)定性、尤其是在室溫下穩(wěn)定性的因素包括硬明膠殼實(shí)施方案中不存在甘油(丙三醇)；硬明膠殼實(shí)施方案中包含少量水分；硬明膠膠囊殼的氧滲透性很低；硬明膠膠囊對(duì)熱和濕度的敏感性很低；和劑型中存在芝麻素和/或其它抗氧化劑。在某些實(shí)施方案中，有助于提高本發(fā)明大麻素劑型穩(wěn)定性的額外因素包括添加穩(wěn)定有效量的有機(jī)堿(例如乙醇胺和甲基葡胺)；和/或添加穩(wěn)定有效量的額外抗氧化劑，所述抗氧化劑可以天然存在于或可以不天然存在于油基載體中(例如芝麻素、卵磷脂和/或L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯)。
在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的大麻素劑型可提高大麻素的遞送程度、遞送速率、和/或從胃腸道吸收的一致性。
本發(fā)明的用途 本發(fā)明的劑型可用于治療和預(yù)防各種疾病，包括例如惡心、嘔吐、厭食癥、惡病質(zhì)、疼痛、胃腸道不適(例如胃灼熱、消化不良、胃痛、酸胃)、炎性腸病、克羅恩病、胃炎、腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、偏頭痛、絕經(jīng)后綜合征、阿爾茨海默癡呆、躁動(dòng)、肌肉痙攣和其它不隨意運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病和帕金森型綜合征、作為多發(fā)型硬化結(jié)果的痙攣狀態(tài)、青光眼、焦慮癥。據(jù)報(bào)道，大麻素類如屈大麻酚還顯示其它生物學(xué)活性，這些生物學(xué)活性給予它們可能的治療應(yīng)用，例如用于治療偏頭痛、脊髓損傷、焦慮、和作為止痛藥(例如用于治療神經(jīng)性疼痛)。大麻素類如屈大麻酚可以以協(xié)同方式與阿片類止痛藥一起用于減輕疼痛；合并的優(yōu)點(diǎn)可包括減少阿片類的施用(導(dǎo)致減少副作用)，可以節(jié)約阿片(即允許減少阿片的劑量以獲得相等的作用)。已經(jīng)將屈大麻酚還用于治療癌癥惡病質(zhì)(其中食欲損失會(huì)誘導(dǎo)癌癥患者的營(yíng)養(yǎng)不良)。還可用于治療運(yùn)動(dòng)障礙，包括張力失常、亨廷頓病、帕金森病和圖雷特綜合征、癲癇，以及用于阿爾茨海默癥的食欲刺激。根據(jù)本發(fā)明制備的大麻素劑型的用途預(yù)期為上述任何用途或所有用途、以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知或?qū)⒁赖娜魏纹渌猛尽?br> 本文所有具體實(shí)施方案中關(guān)于術(shù)語(yǔ)如“大麻素類”、“屈大麻酚”、“載體”、“油基化合物”、“油基載體”、“穩(wěn)定劑”、“抗氧化劑”、“表面活性劑”、“乳化劑”、“吸收促進(jìn)劑”、“成分的百分比”、“穩(wěn)定性條件”、“穩(wěn)定性曲線”、“降解產(chǎn)物的百分比”、“雜質(zhì)的百分比”等的描述均可用于說(shuō)明書概述部分和所附權(quán)利要求書中所述的發(fā)明種類。
實(shí)施例 下列實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的不同方面，它們用于幫助理解本發(fā)明。這些實(shí)施例不應(yīng)理解為具體限制本文所述和主張的發(fā)明。認(rèn)為本發(fā)明的變化，包括取代現(xiàn)在已知或?qū)⒁_發(fā)的所有等價(jià)物、和劑型變化或?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)的微小變化都落入本發(fā)明和所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)，所述取代將在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍內(nèi)。
使用下列設(shè)備和程序來(lái)開發(fā)并分析在室溫下穩(wěn)定的屈大麻酚劑型 設(shè)備 Agilent 1100HPLC Agilent 6890GC MaximaTM數(shù)字混合器(Fischer Scientific) Isotemp數(shù)字電熱板攪拌器 玻璃燒杯 容量瓶 烘箱 溶出/崩解程序 將精密量取體積(500mL)的溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)移到USP溶出裝置2的6個(gè)圓柱形玻璃容器的每一個(gè)中。使裝置在37℃平衡1小時(shí)。將一個(gè)膠囊放在各容器中，使膠囊沉入容器底部，然后開始旋轉(zhuǎn)槳葉。在崩解測(cè)試過(guò)程中，槳葉的旋轉(zhuǎn)速率保持在50rpm。觀察膠囊，記錄各膠囊殼破裂所用的時(shí)間。通過(guò)視覺觀察膠囊失去完整性來(lái)識(shí)別膠囊的破裂。
實(shí)施例1制備程序 按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的程序化學(xué)合成Δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚)，將它作為淺黃色樹脂油供應(yīng)，該油在室溫下是粘度的，在冷凍時(shí)硬化。將化學(xué)合成的屈大麻酚供應(yīng)到圓底燒瓶中，燒瓶具有高真空接口、24/40o-環(huán)密閉接頭和可烘烤的PTFE塞。
如下制備芝麻油中的屈大麻酚將油浴(真空泵油，F(xiàn)isher CAS#72623-87-1)加熱到90-95℃。在預(yù)熱的油浴中暖熱包含屈大麻酚的燒瓶(約10min)，直到屈大麻酚變成可流動(dòng)的液體。在暖熱燒瓶前，除去燒瓶的真空接口。通過(guò)使用玻璃移液管，將屈大麻酚轉(zhuǎn)移到玻璃容器中，記錄轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確量。計(jì)算要添加到混合物中以獲得所需屈大麻酚濃度的芝麻油的確切量。將貯存在室溫下的芝麻油(芝麻油NF，RBDW(RBDW＝精煉、漂白、除臭并防寒))轉(zhuǎn)移到屈大麻酚容器中，記錄轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確量。將包含屈大麻酚和芝麻油的混合物在油浴中再加熱約5分鐘，然后用渦旋器充分混合5分鐘。將所得溶液冷卻到室溫，對(duì)樣品進(jìn)行分析。
實(shí)施例2填充硬明膠膠囊 通過(guò)將等量的醇與DI水混合，制備用于密封硬明膠膠囊的溶劑溶液(1∶1乙醇-DI水)。除去膠囊帽。通過(guò)使用DISTRIMAN重復(fù)移液管，將184μL按實(shí)施例1制備的劑型(165mg的當(dāng)量體積)填充到囊體中。將小唇刷浸入密封溶液中，再用唇刷涂抹囊帽的內(nèi)壁。立即將囊體與囊帽閉合。將所填充的膠囊干燥，轉(zhuǎn)移到干凈的玻璃瓶中，貯存在不同的溫度條件下(25℃/60％RH、40℃/75％RH和55℃)，用于穩(wěn)定性研究(參見下面實(shí)施例13的穩(wěn)定性研究)。用于該研究的膠囊為3號(hào)膠囊，在總共165mg溶液中包含5mg屈大麻酚(在膠囊中提供約3.03％的藥物濃度)。
實(shí)施例3商業(yè)制造 可有效地用于商業(yè)制造程序的實(shí)施例如下 1、將所需量的芝麻油(例如總批次重量的約50％)稱取到干凈的不銹鋼罐中。
2、將芝麻油暖熱到約55±5℃。在暖熱油過(guò)程中保持惰性覆蓋(任何稀有氣體，例如氮、氦、氬)以防止氧化。
3、將包含屈大麻酚的燒瓶稱重，記錄毛重。在對(duì)流烘箱、油浴或水浴中將容器真空加熱至約95±5℃，直到原材料融化為易流動(dòng)的液體。確保加熱是均勻的。記錄加熱時(shí)間。
4、緩慢除去燒瓶上的接口，在攪拌下將屈大麻酚轉(zhuǎn)移至預(yù)熱的芝麻油中。用幾份熱芝麻油將原材料燒瓶漂洗2至3次。將漂洗液添加到芝麻油容器中。用適當(dāng)?shù)墓I(yè)攪拌器混合10至15分鐘。記錄混合時(shí)間。
5、稱量原材料燒瓶，以獲得皮重。毛重與皮重之間的差異應(yīng)是轉(zhuǎn)移至芝麻油中的真實(shí)數(shù)量。
6、用合適的有機(jī)溶劑(例如甲醇、乙醇、二氯甲烷)洗滌原材料容器。收集洗滌液用于分析。
7、再稱量原材料容器，以獲得洗滌后的容器重量。計(jì)算用于配制約50％屈大麻酚溶液所用的屈大麻酚重量。
8、對(duì)50％屈大麻酚溶液進(jìn)行HPLC測(cè)定。確定準(zhǔn)確的稀釋因子(例如49.85％屈大麻酚)。
9、計(jì)算要添加到混合物中以獲得所需屈大麻酚濃度(例如12重量％、6重量％、3重量％、1.5重量％)的芝麻油的額外量。
10、在攪拌下將計(jì)算量的暖熱芝麻油緩慢添加到混合物中。用鋼刮刀或適當(dāng)?shù)幕旌涎b置充分混合15至20分鐘。
11、將屈大麻酚溶液冷卻到室溫。記錄冷卻時(shí)間。
12、對(duì)樣品進(jìn)行分析。
實(shí)施例4商業(yè)填充硬明膠膠囊 液體填充操作的重要方面是能夠有效地密封膠囊。可用于密封硬明膠膠囊的方法為例如使用明膠帶結(jié)合和使用水醇溶液密封。膠囊密封過(guò)程使用如下原理通過(guò)向囊體和囊帽之間的區(qū)域應(yīng)用水分，降低明膠的融點(diǎn)。用于工業(yè)密封硬明膠膠囊的機(jī)器是可以購(gòu)買得到的，它以名稱LEMSTM 30出售(Liquid Encapsulation byMicrospray)。該機(jī)器通過(guò)傳輸器與膠囊填充機(jī)的出口相連。
可使用Capsugel LEMS系統(tǒng)和膠囊填充機(jī)(Bosch、Zanazzi等)制造屈大麻酚硬明膠室溫(“HG RT”)膠囊?；蛘?，也可通過(guò)使用結(jié)合方法密封硬明膠膠囊的兩半(例如Shionogi HG膠囊結(jié)合機(jī))，來(lái)制造它們。
實(shí)施例5崩解研究 根據(jù)下述方法，對(duì)所制備的屈大麻酚-芝麻油劑型填充的硬明膠膠囊進(jìn)行崩解研究。實(shí)施例5測(cè)試的劑型是在超精煉芝麻油(Croda)中包含5mg的Δ-9-THC(3.03％)的膠囊。劑型總共為165mg，包封在3號(hào)膠囊中。
與評(píng)價(jià)體內(nèi)性能最通常相關(guān)的測(cè)試是溶出度實(shí)驗(yàn)。在開發(fā)劑型時(shí)，使用溶出度作為測(cè)試工具，為劑型選擇適當(dāng)?shù)馁x形劑。美國(guó)藥典(USP)對(duì)品牌產(chǎn)品Marinol要求溶出度實(shí)驗(yàn)，該產(chǎn)品為液體填充的軟明膠膠囊，所以溶出度實(shí)驗(yàn)實(shí)際上是崩解實(shí)驗(yàn)。在本研究中，使用USP溶出裝置2進(jìn)行所有的崩解實(shí)驗(yàn)。在USP 711節(jié)描述了該裝置。
崩解介質(zhì)使用水和下列緩沖溶液作為崩解介質(zhì)，將它們的pH調(diào)整至所述值的±0.05單位以內(nèi)。
1.Nanopure水 2.磷酸鹽緩沖液(pH 1.2) 3.醋酸鹽緩沖液(pH 4.5) 4.磷酸鹽緩沖液(pH 6.8) 程序?qū)⒕芰咳◇w積(500mL)的溶出介質(zhì)轉(zhuǎn)移到USP溶出裝置2的6個(gè)圓柱形玻璃容器的每一個(gè)中。使裝置在37℃平衡1小時(shí)。將一個(gè)膠囊放在各容器中，使膠囊沉入容器底部，然后開始旋轉(zhuǎn)槳葉。在崩解測(cè)試過(guò)程中，槳葉的旋轉(zhuǎn)速率保持在50rpm。觀察膠囊，記錄各膠囊殼破裂所用的時(shí)間。通過(guò)視覺觀察膠囊失去完整性來(lái)識(shí)別膠囊的破裂。
表2提供了實(shí)施例5所用的六個(gè)屈大麻酚USP 5mg膠囊在水和pH 1.2、4.5和6.8緩沖溶液(如上所述)中的崩解時(shí)間。無(wú)論所用的崩解介質(zhì)是什么，所有膠囊均在小于2分鐘以內(nèi)崩解(完全在USP專論要求的15分鐘以內(nèi))。這些結(jié)果表明，實(shí)施例5的屈大麻酚膠囊可在所有測(cè)試介質(zhì)中迅速崩解，因此屈大麻酚應(yīng)該可以在胃腸道的任何部分容易地吸收。
表2 因此，這些膠囊的崩解時(shí)間符合USP對(duì)屈大麻酚膠囊不得大于30分鐘的要求。
實(shí)施例6穩(wěn)定性結(jié)果-水分的存在 在實(shí)施例6中，按照實(shí)施例1制備屈大麻酚劑型，其中包含在超精煉芝麻油(Croda)中的5mg屈大麻酚(3.03重量％)。將水添加到劑型中，將劑型渦旋幾小時(shí)。然后，在離心后將劑型與剩余的水分離。盡管沒有測(cè)量/計(jì)算劑型中的水量，但相信劑型應(yīng)該是用水飽和的，因?yàn)閷⑺旌狭藥讉€(gè)小時(shí)。將劑型在55℃下的琥珀色玻璃瓶?jī)?nèi)貯存2周，同時(shí)測(cè)定穩(wěn)定性。在55℃下進(jìn)行2周穩(wěn)定性研究的原理是基于如下假設(shè)，即所獲得的數(shù)據(jù)應(yīng)該充分代表在室溫下貯存兩年的產(chǎn)品的貯存期限。
實(shí)施例6的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表3中。
表3 *對(duì)照 對(duì)芝麻油中的屈大麻酚溶液進(jìn)行的水分飽和研究表明了活性成分屈大麻酚的極不穩(wěn)定性。具體地，測(cè)定顯示，在55℃下貯存一周后，活性藥物的水平下降至其起始量的90％以下，同時(shí)產(chǎn)生了大量的雜質(zhì)。在貯存期間，降解產(chǎn)物D8THC、CBN和CBD的水平持續(xù)顯著升高?；谠摲€(wěn)定性結(jié)果，確定實(shí)施例6的劑型缺少足夠的穩(wěn)定性，例如以獲得兩年的貯存期限。據(jù)推測(cè)，這種缺少穩(wěn)定性的原因是由于劑型中存在水分并缺少足夠的抗氧化劑，以防止屈大麻酚在該環(huán)境中降解(發(fā)現(xiàn)超精煉芝麻油缺少這些成分；參見下面)。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果-水分的存在 為了證實(shí)存在水分和缺少足夠的抗氧化劑是否導(dǎo)致缺少穩(wěn)定性和屈大麻酚相關(guān)雜質(zhì)如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用來(lái)自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室溫條件和加速條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。
實(shí)施例6A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例6A中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例6制備屈大麻酚劑型。根據(jù)實(shí)施例6的程序，將實(shí)施例6A的劑型暴露至水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例6A在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表4中。
表4 實(shí)施例6A在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表5中。
表5 實(shí)施例6A在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表6中。
表6 實(shí)施例6B在源自Croda的芝麻油中的溶液屈大麻酚 在實(shí)施例6B中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例6A制備屈大麻酚劑型。根據(jù)實(shí)施例6的程序，將實(shí)施例6B的劑型暴露至水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例6B在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表7中 表7 實(shí)施例6B在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表8中 表8 實(shí)施例6B在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表9中 表9 實(shí)施例6C源自Dipasa 在實(shí)施例6C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例6制備屈大麻酚劑型。根據(jù)實(shí)施例6的程序，將實(shí)施例6C的劑型暴露至水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例6C在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表10中 表10 實(shí)施例6C在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表11中 表11 實(shí)施例6C在50℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表12中 表12 實(shí)施例6D 在實(shí)施例6D中，使用源白Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例6制備屈大麻酚劑型。根據(jù)實(shí)施例6的程序，將實(shí)施例6D的劑型暴露至水分。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例6D在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表13中 表13 實(shí)施例6D在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表14中 表14 實(shí)施例6D在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表15中 表15 實(shí)施例6E 在實(shí)施例6E中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例6制備屈大麻酚劑型。根據(jù)實(shí)施例6的程序，將實(shí)施例6E的劑型暴露至水分。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例6E在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表16中 表16 實(shí)施例6E在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表17中 表17 實(shí)施例6E在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表18中 表18 實(shí)施例6F 在實(shí)施例6F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例6制備屈大麻酚劑型。根據(jù)實(shí)施例6的程序，將實(shí)施例6F的劑型暴露至水分。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例6F在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表19中 表19 實(shí)施例6F在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表20中 表20 實(shí)施例6F在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表21中 表21 可以看出，在水分存在的情況下，屈大麻酚劑型通常是不穩(wěn)定的。但是，利用源自Dipasa的芝麻油的屈大麻酚劑型在某種程度上可以抵抗由于水分的存在而引起的降解。這種穩(wěn)定性可能是由于在源自Dipasa的芝麻油中存在高水平的抗氧化劑卵磷脂。
實(shí)施例7穩(wěn)定性結(jié)果．添加甘油/丙三醇 在實(shí)施例7中，評(píng)價(jià)向配制到芝麻油溶液中的屈大麻酚內(nèi)添加甘油的影響。在實(shí)施例7i-7v的每一個(gè)中，將指定量的甘油添加到按實(shí)施例1制備的劑型中。將劑型貯存在HPLC琥珀色玻璃瓶中。
實(shí)施例7-i在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和1％(w/v)甘油。
實(shí)施例7-ii在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.2％(w/v)甘油。
實(shí)施例7-iii在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.1％(w/v)甘油。
實(shí)施例7-iv在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.02％(w/v)甘油。
實(shí)施例7-v在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包含5mg屈大麻酚溶液(3.03重量％)和0.002％(w/v)甘油。
如上所述，實(shí)施例7測(cè)定的劑型分別在芝麻油中包含5mg屈大麻酚(3.03％)，將總共165mg/樣品的劑型轉(zhuǎn)移到琥珀色玻璃瓶中貯存。比較例9-ii是按照與實(shí)施例7-i-7v相同的方式制備的劑型，除了在實(shí)施例9-ii中沒有添加甘油。
實(shí)施例7-i-7v的組成總結(jié)列于下面表22中 表22 然后在55℃的條件下，對(duì)實(shí)施例7的劑型分別進(jìn)行一周和兩周穩(wěn)定性研究。結(jié)果提供于下面表23中 表23 *對(duì)照 基于表23所列的結(jié)果，顯然在甘油存在的情況下，屈大麻酚是極不穩(wěn)定的。事實(shí)上，當(dāng)暴露于極少量的甘油(0.002％)時(shí)，在55℃下兩周內(nèi)，就有超過(guò)三分之一的活性成分屈大麻酚產(chǎn)生了降解。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果-添加甘油/丙三醇 為了證實(shí)在屈大麻酚劑型中添加不同量的甘油是否導(dǎo)致缺少穩(wěn)定性和屈大麻酚相關(guān)雜質(zhì)如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用來(lái)自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室溫條件和加速條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。
實(shí)施例7A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加不同量的甘油 在實(shí)施例7A中，在使用源自Arista的芝麻油的屈大麻酚劑型中，評(píng)價(jià)添加不同量的甘油的影響。在實(shí)施例7A-i-7A-v的每一個(gè)中，按照實(shí)施例7制備所添加的指定量甘油。然后根據(jù)實(shí)施例2，將劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例7A-i-7A-v在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表24中。
表24 實(shí)施例7A-i-7A-v在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表25中。
表25 實(shí)施例7A-i-7A-v在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表26中。
表26 實(shí)施例7B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加不同量的甘油 在實(shí)施例7B中，在使用源自Croda的芝麻油的屈大麻酚劑型中，評(píng)價(jià)添加不同量的甘油的影響。在實(shí)施例7B-i-7B-v的每一個(gè)中，按照實(shí)施例7制備所添加的指定量甘油。然后根據(jù)實(shí)施例2，將劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例7B-i-7B-v在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表27中。
表27 實(shí)施例7B-i-7B-v在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表28中。
表28 實(shí)施例7B-i-7B-v在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表29中。
表29 實(shí)施例7C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加不同量的甘油 在實(shí)施例7C中，在使用源自Dipasa的芝麻油的屈大麻酚劑型中，評(píng)價(jià)添加不同量的甘油的影響。在實(shí)施例7C-i-7C-v的每一個(gè)中，按照實(shí)施例7制備所添加的指定量甘油。然后根據(jù)實(shí)施例2，將劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例7C-i-7C-v在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表30中。
表30 實(shí)施例7C-i-7C-v在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表31中。
表31 實(shí)施例7C-i-7C-v在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表32中。
表32 實(shí)施例7D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加不同量的甘油 在實(shí)施例7D中，在使用源自Arista的芝麻油的屈大麻酚劑型中，評(píng)價(jià)添加不同量的甘油的影響。在實(shí)施例7D-i-7D-v的每一個(gè)中，按照實(shí)施例7制備所添加的指定量甘油。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例7D-i-7D-v在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表33中。
表33 實(shí)施例7D-i-7D-v在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表34中。
表34 實(shí)施例7D-i-7D-v在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表35中。
表35 實(shí)施例7E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加不同量的甘油 在實(shí)施例7E中，在使用源自Croda的芝麻油的屈大麻酚劑型中，評(píng)價(jià)添加不同量的甘油的影響。在實(shí)施例7E-i-7E-v的每一個(gè)中，按照實(shí)施例7制備所添加的指定量甘油。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例7E-i-7E-v在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表36中。
表36 實(shí)施例7E-i-7E-v在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表37中。
表37 實(shí)施例7E-i-7E-v在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表38中。
表38 實(shí)施例7F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加不同量的甘油 在實(shí)施例7F中，在使用源自Dipasa的芝麻的屈大麻酚劑型中，評(píng)價(jià)添加不同量的甘油的影響。在實(shí)施例7F-i-7F-v的每一個(gè)中，按照實(shí)施例7制備所添加的指定量甘油。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例7F-i-7F-v在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表39中。
表39 實(shí)施例7F-i-7F-v在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表40中。
表40 實(shí)施例7F-i-7F-v在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表41中。
表41 從上述結(jié)果可以看出，添加甘油使得屈大麻酚極不穩(wěn)定?；瘜W(xué)降解的屈大麻酚量與所添加的甘油濃度成比例。隨著貯存時(shí)間增加，屈大麻酚持續(xù)降解。但是，在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚可高度抵抗由甘油引起的降解。相信這種穩(wěn)定性是由于在源自Dipasa的芝麻油中具有高含量的抗氧化劑，最值得一提的是卵磷脂。
實(shí)施例8穩(wěn)定性研究 人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)范的國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(The International Conference onHarmonisation(ICH)of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals forHuman Use，ICH)采用科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行穩(wěn)定性測(cè)試。這些標(biāo)準(zhǔn)是由FDA出版的指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)(工業(yè)指導(dǎo)原則，Q1A)。穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的目的是為產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性如何隨時(shí)間變化提供證據(jù)。根據(jù)FDA指導(dǎo)原則，如果產(chǎn)品在40℃(超過(guò)長(zhǎng)期貯存指定溫度15℃)的加速測(cè)試條件下穩(wěn)定6個(gè)月，則指定最終產(chǎn)品在室溫下(25℃)具有暫定兩年的失效期。在實(shí)施例8中，根據(jù)實(shí)施例1制備芝麻油(超精煉，來(lái)自Croda)中的屈大麻酚劑型，將劑型包裝在圓形琥珀色玻璃瓶中，在40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕水平下貯存，以證明劑型在室溫下的穩(wěn)定性。還在2-8℃、25℃/60％相對(duì)濕度和30℃/60％相對(duì)濕度測(cè)試該劑型。
在按照表42所列的條件貯存預(yù)定的時(shí)間段后，通過(guò)使用手冊(cè)(USP)HPLC方法，確定屈大麻酚和雜質(zhì)/降解產(chǎn)物[D8THC、大麻酚(CBN)和大麻二酚(CBD)]的濃度。實(shí)施例8的穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果列于下面表42中。
表42 ND＝未檢測(cè)到 NMT＝不大于 GC＝氣相色譜法 相信上述穩(wěn)定性研究可證明，通過(guò)除去甘油/丙三醇，可獲得在室溫下穩(wěn)定兩年的屈大麻酚口服藥物產(chǎn)品。
假設(shè)硬明膠膠囊殼不包含丙三醇，則可消除導(dǎo)致藥用活性成分屈大麻酚不穩(wěn)定性的主要原因(與包封在軟明膠膠囊中的參比標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品Marinol相比)。而且，通過(guò)利用硬明膠膠囊包封屈大麻酚溶液，消除了對(duì)增塑劑(甘油)的需要。
實(shí)施例9不同品牌的芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響 為了研究芝麻油的類型和來(lái)源對(duì)藥用活性成分屈大麻酚的影響，從下列廠商處獲得不同來(lái)源的芝麻油來(lái)自Croda的超精煉NF級(jí)；來(lái)自Arista&Dipasa的NF級(jí)；和來(lái)自Columbus的食品級(jí)。根據(jù)實(shí)施例1所述的方法，制備包含不同量活性成分(屈大麻酚)和芝麻油的劑型。
實(shí)施例9-i為芝麻油NF(來(lái)自Arista)中的5mg屈大麻酚(3.03重量％)溶液。
實(shí)施例9-ii為芝麻油(超精煉NF，來(lái)自Croda)中的5mg屈大麻酚(3.03重量％)溶液。
實(shí)施例9-iii為芝麻油(NF，來(lái)自Dipasa)中的10mg屈大麻酚(6.06重量％)溶液。
實(shí)施例9-iv為食品級(jí)芝麻油(獲自Columbus)中的10mg屈大麻酚(6.06重量％)溶液。
實(shí)施例9-i-9-iv的組成總結(jié)列于下面表43中 表43 將劑型貯存在55℃下的琥珀色玻璃瓶中，同時(shí)在高溫條件下測(cè)試穩(wěn)定性(起始(“零時(shí)”)，55℃分別一周和兩周)。結(jié)果示于表44中。
表44 基于上面表44所列的結(jié)果，所使用的芝麻油類型(和來(lái)源)在穩(wěn)定活性成分屈大麻酚方面具有重要作用。當(dāng)與用源自Croda和Arista的NF級(jí)芝麻油和源自Columbus的食品級(jí)芝麻油制備的類似劑型相時(shí)，用源自Dipasa的NF級(jí)芝麻油制備的屈大麻酚劑型具有更高的穩(wěn)定性。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果-不同品牌芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響 相信在屈大麻酚劑型中所用的芝麻油來(lái)源對(duì)劑型的穩(wěn)定性很重要。為了證實(shí)某些品牌的芝麻油中缺少足夠的抗氧化劑是否會(huì)引起缺少穩(wěn)定性和屈大麻酚相關(guān)雜質(zhì)如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用來(lái)自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室溫條件和加速條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。
實(shí)施例9AArista牌芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響 在實(shí)施例9A中，評(píng)價(jià)在屈大麻酚劑型中所用Arista牌芝麻油的影響。按照實(shí)施例9-i所述的方法制備劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例9A在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表45中。
表45 實(shí)施例9A在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表46中。
表46 實(shí)施例9A在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表47中。
表47 實(shí)施例9BCroda牌芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響 在實(shí)施例9B中，評(píng)價(jià)在屈大麻酚劑型中所用Croda牌芝麻油的影響。按照實(shí)施例9-ii所述的方法制備劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例9B在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表48中。
表48 實(shí)施例9B在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表49中。
表49 實(shí)施例9B在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表50中。
表50 實(shí)施例9CDipasa牌芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響 在實(shí)施例9C中，評(píng)價(jià)在屈大麻酚劑型中所用Dipasa牌芝麻油的影響。按照實(shí)施例9-iii所述的方法制備劑型，其中屈大麻酚濃度為3.03％。然后根據(jù)實(shí)施例2，將劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例9C在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表51中。
表51 實(shí)施例9C在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表52中。
表52 實(shí)施例9C在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表53中。
表53 實(shí)施例9DArista牌芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響-小瓶 在實(shí)施例9D中，評(píng)價(jià)在屈大麻酚劑型中所用Arista牌芝麻油的影響。按照實(shí)施例9-i所述的方法制備劑型。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例9D在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表54中。
表54 實(shí)施例9D在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表55中。
表55 實(shí)施例9D在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表56中。
表56 實(shí)施例9ECroda牌芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響-小瓶 在實(shí)施例9E中，評(píng)價(jià)在屈大麻酚劑型中所用Croda牌芝麻油的影響。按照實(shí)施例9-ii所述的方法制備劑型。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例9E在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表57中。
表57 實(shí)施例9E在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表58中。
表58 實(shí)施例9E在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表59中。
表59 實(shí)施例9FDipasa牌芝麻油對(duì)穩(wěn)定性的影響-小瓶 在實(shí)施例9F中，評(píng)價(jià)在屈大麻酚劑型中所用Dipasa牌芝麻油的影響。按照實(shí)施例9-iii所述的方法制備劑型。然后將劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例9F在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表60中。
表60 實(shí)施例9F在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表61中。
表61 實(shí)施例9F在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表62中。
表62 基于上表所列的結(jié)果，顯然芝麻油的來(lái)源對(duì)屈大麻酚劑型的穩(wěn)定性具有關(guān)鍵作用。與來(lái)自Croda的超精煉芝麻油相比，包含來(lái)自Arista和Dipasa的NF級(jí)芝麻油的劑型具有更高的穩(wěn)定性。
實(shí)施例10劑型9-iii的HPLC分析 在實(shí)施例10中，進(jìn)一步分析實(shí)施例9-iii的屈大麻酚溶液。在實(shí)施例10a中，將實(shí)施例9-iii的劑型在55℃下貯存兩周，然后進(jìn)行HPLC分析。結(jié)果提供于圖1中。
屈大麻酚藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性樣品的高效液相色譜法(HPLC)分析所獲得的色譜圖顯示，在約4.4分鐘有色譜峰，它對(duì)應(yīng)芝麻素，即芝麻油中的主要抗氧化劑(圖1)。
通過(guò)將芝麻素?fù)饺霕悠啡芤褐?，證實(shí)了芝麻素的存在。具體地，在實(shí)施例10b中，將獲自Industrial Research Ltd.，Lower Hutt，New Zealand的1重量％芝麻素(純度＞95％)摻入實(shí)施例9-iii的劑型中。將實(shí)施例10b的劑型在55℃下貯存兩周，然后進(jìn)行HPLC分析。結(jié)果提供于圖2中。
在將NF級(jí)芝麻油純化為超精煉NF級(jí)芝麻油的過(guò)程中，除去了大多數(shù)雜質(zhì)，包括所有的芝麻油抗氧化劑(超精煉油PN-25，Croda Inc.數(shù)據(jù)表，納入本文作為參考)。因此，用源自Croda的超精煉芝麻油制備的屈大麻酚劑型的不穩(wěn)定性可能來(lái)自缺少抗氧化劑，尤其是芝麻素。獲自不同廠商(Arista、Dipasa、Croda、Columbus)的芝麻油說(shuō)明書表明，芝麻素僅存在于食品極和NF級(jí)芝麻油中，但不存在于源自Croda的超精煉芝麻油中。
實(shí)施例11穩(wěn)定性結(jié)果-添加游離脂肪酸 使用食品級(jí)芝麻油制備的屈大麻酚劑型的不穩(wěn)定性導(dǎo)致我們進(jìn)一步研究芝麻油中其它雜質(zhì)的影響(包括游離脂肪酸對(duì)屈大麻酚劑型的影響)。芝麻油包含一種或多種游離脂肪酸，其中主要是肉豆蔻酸(Beckstrom-Sternberg等人，1994)。為了檢查酸的存在是否會(huì)氧化屈大麻酚，評(píng)價(jià)了向配制成芝麻油溶液的屈大麻酚中添加脂肪酸的影響。在實(shí)施例11中，向按照實(shí)施例1制備的劑型中添加指定量的脂肪酸。
實(shí)施例11-i為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.5％肉豆蔻酸的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例11-ii為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.1％肉豆蔻酸的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例11-iii為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.05％肉豆蔻酸的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例11-iv為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.007％肉豆蔻酸的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例11-v為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.5％肉豆蔻酸的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例11-vi為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.1％肉豆蔻酸的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例11-vii為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.05％肉豆蔻酸的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例11-viii為5mg屈大麻酚(3.03％)和0.007％肉豆蔻酸的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例11-i-11-viii的組成總結(jié)列于下面表63中。
表63 將劑型貯存在55℃下的琥珀色玻璃瓶中，分別在一周(表64)和兩周(表65)測(cè)試穩(wěn)定性。
表64 *A＝Arista，C＝Croda 表65 *A＝Arista，C＝Croda 從表64和65所列的結(jié)果能夠看到，向屈大麻酚劑型中添加肉豆蔻酸導(dǎo)致活性成分屈大麻酚降解。還可以通過(guò)如下事實(shí)部分或完全解釋該結(jié)果，即來(lái)自Croda的超精煉芝麻油不包含芝麻素。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果-添加游離脂肪酸 為了證實(shí)向屈大麻酚劑型中添加游離脂肪酸肉豆蔻酸是否引起缺少穩(wěn)定性和屈大麻酚相關(guān)雜質(zhì)如Δ-8-THC、CBD和CBN的增加，使用來(lái)自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室溫條件和加速條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。
實(shí)施例11A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例11A中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例11-i和11-ii制備屈大麻酚劑型11A-i和11A-ii。劑型11A-i包含0.5％肉豆蔻酸，劑型11A-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例11A-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表66中。
表66 實(shí)施例11A-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表67中。
表67 實(shí)施例11A-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表68中。
表68 實(shí)施例11B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例11B中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例11-v和11-vi制備屈大麻酚劑型11B-i和11B-ii。劑型11B-i包含0.5％肉豆蔻酸，劑型11B-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例11B-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表69中。
表69 實(shí)施例11B-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表70中。
表70 實(shí)施例11B-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表71中。
表71 實(shí)施例11C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例11C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例11B-i和11B-ii制備屈大麻酚劑型11C-i和11C-ii。劑型11C-i包含0.5％肉豆蔻酸，劑型11C-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例11C-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表72中。
表72 實(shí)施例11C-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表73中。
表73 實(shí)施例11C-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表74中。
表74 實(shí)施例11D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例11D中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例11A-i和11A-ii制備屈大麻酚劑型11D-i和11D-ii。劑型11D-i包含0.5％肉豆蔻酸，劑型11D-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例11D-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表75中。
表75 實(shí)施例11D-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表76中。
表76 實(shí)施例11D-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表77中。
表77 實(shí)施例11E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例11E中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例11B-i和11B-ii制備屈大麻酚劑型11E-i和11E-ii。劑型11E-i包含0.5％肉豆蔻酸，劑型11E-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例11E-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表78中。
表78 實(shí)施例11E-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表79中。
表79 實(shí)施例11E-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表80中。
表80 實(shí)施例11F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例11F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例11C-i和11C-ii制備屈大麻酚劑型11F-i和11F-ii。劑型11F-i包含0.5％肉豆蔻酸，劑型11F-ii包含0.1％肉豆蔻酸。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例11F-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表81中。
表81 實(shí)施例11F-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表82中。
表82 實(shí)施例11F-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表83中。
表83 從上述結(jié)果能夠看出，在所研究的所有溫度條件下，肉豆蔻酸均可使屈大麻酚劑型產(chǎn)生不穩(wěn)定性。但是，在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚可在某種程度上抵抗暴露到肉豆蔻酸所致的降解。這種穩(wěn)定性可能是由于源自Dipasa的芝麻油中存在高水平的抗氧化劑卵磷脂。
實(shí)施例12穩(wěn)定性結(jié)果-堿的存在 在實(shí)施例12中，評(píng)價(jià)向配制成芝麻油溶液的屈大麻酚中添加堿的影響。在實(shí)施例12-i-12-xiv的每一個(gè)中，向按照實(shí)施例1制備的劑型中添加指定量的堿。
實(shí)施例12-i為屈大麻酚(3.03重量％)和2％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12-ii為屈大麻酚(3.03重量％)和1％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12-iii為屈大麻酚(3.03重量％)和0.5％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12-iv為屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12-v為屈大麻酚(3.03重量％)和0.05％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12-vi為屈大麻酚(3.03重量％)和0.07％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12-vii為屈大麻酚(3.03重量％)和2％(w/v)乙醇胺的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例12-viii為屈大麻酚(3.03重量％)和1％(w/v)乙醇胺的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例12-ix為屈大麻酚(3.03重量％)和0.5％(w/v)乙醇胺的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例12-x為屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％(w/v)乙醇胺的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例12-xi為屈大麻酚(3.03重量％)和0.05％(w/v)乙醇胺的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例12-xii為屈大麻酚(3.03重量％)和0.07％(w/v)乙醇胺的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例12-xiii為屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％(w/v)甲基葡胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12-xiv為屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％(w/v)乙醇胺的芝麻油NF(來(lái)自Arista)溶液。
實(shí)施例12i-12iv的組成總結(jié)列于下面表84中 表84 將劑型貯存在55℃下的琥珀色玻璃瓶中，放置在55℃的加速穩(wěn)定性條件下。一周后的穩(wěn)定性研究結(jié)果示于表85中，兩周后的結(jié)果示于表86中。
表85在堿存在的情況下，屈大麻酚劑型在55℃1周的穩(wěn)定性 表85 *A＝Arista，C＝Croda，EA＝乙醇胺 表86在堿存在的情況下，屈大麻酚劑型在55℃2周的穩(wěn)定性 表86 *A＝Arista，C＝Croda，EA＝乙醇胺 對(duì)于所研究的所有堿(胺)，均觀察到屈大麻酚劑型的穩(wěn)定性明顯提高。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究-添加堿 為了證實(shí)向屈大麻酚劑型中添加有機(jī)堿單乙醇胺或甲基葡胺是否產(chǎn)生更穩(wěn)定的劑型，使用來(lái)自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室溫條件和加速條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。
實(shí)施例12A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例12A中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12-ii、12-iii和12-iv，分別制備屈大麻酚劑型12A-i、12A-ii和12A-iii。劑型12A-i包含1％單乙醇胺，劑型12A-ii包含0.5％單乙醇胺，12A-iii包含0.01％單乙醇胺。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12A-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表87中。
表87 實(shí)施例12A-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表88中。
表88 實(shí)施例12A-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表89中。
表89 實(shí)施例12B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例12B中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12-viii、12-ix和12-x，分別制備屈大麻酚劑型12B-i、12B-ii和12B-iii。劑型12B-i包含1％單乙醇胺，劑型12B-ii包含0.5％單乙醇胺，12B-iii包含0.01％單乙醇胺。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12B-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表90中。
表90 實(shí)施例12B-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表91中。
表91 實(shí)施例12B-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表92中。
表92 實(shí)施例12C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例12C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12B-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型12C-i、12C-ii和12C-iii。劑型12C-i包含1％單乙醇胺，劑型12C-ii包含0.5％單乙醇胺，12C-iii包含0.01％單乙醇胺。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12C-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表93中。
表93 實(shí)施例12C-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表94中。
表94 實(shí)施例12C-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表95中。
表95 實(shí)施例12D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例12D中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12A-i、12A-ii和12A-iii，分別制備屈大麻酚劑型12D-i、12D-ii和12D-iii。劑型12A-i包含1％單乙醇胺，劑型12A-ii包含0.5％單乙醇胺，12A-iii包含0.01％單乙醇胺。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12D-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表96中。
表96 實(shí)施例12D-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表97中。
表97 實(shí)施例12D-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表98中。
表98 實(shí)施例12E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例12E中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12B-i、12B-ii和12B-iii，分別制備屈大麻酚劑型12E-i、12E-ii和12E-iii。劑型12E-i包含1％單乙醇胺，劑型12E-ii包含0.5％單乙醇胺，12E-iii包含0.01％單乙醇胺。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12E-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表99中。
表99 實(shí)施例12E-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表100中。
表100 實(shí)施例12E-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表101中。
表101 實(shí)施例12F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例12F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12C-i、12C-ii和12C-iii，分別制備屈大麻酚劑型12F-i、12F-ii和12F-iii。劑型12F-i包含1％單乙醇胺，劑型12F-ii包含0.5％單乙醇胺，12F-iii包含0.01％單乙醇胺。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12F-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表102中。
表102 實(shí)施例12F-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表103中。
表103 實(shí)施例12F-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表104中。
表104 實(shí)施例12G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例12G中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12-xiii制備屈大麻酚劑型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12G在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表105中。
表105 實(shí)施例12G在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表106中。
表106 實(shí)施例12G在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表107中。
表107 實(shí)施例12H在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例12H中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12G制備屈大麻酚劑型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12H在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表108中。
表108 實(shí)施例12H在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表109中。
表109 實(shí)施例12H在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表110中。
表110 實(shí)施例12I在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例12I中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12G制備屈大麻酚劑型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12I在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表111中。
表111 實(shí)施例12I在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表112中。
表112 實(shí)施例12I在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表113中。
表113 實(shí)施例12J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例12J中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12G制備屈大麻酚劑型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12J在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表114中。
表114 實(shí)施例12J在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表115中。
表115 實(shí)施例12J在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表116中。
表116 實(shí)施例12K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例12K中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12G制備屈大麻酚劑型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12K在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表117中。
表117 實(shí)施例12K在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表118中。
表118 實(shí)施例12K在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表119中。
表119 實(shí)施例12L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例12L中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例12G制備屈大麻酚劑型，其中包含0.1％甲基葡胺。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例12L在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表120中。
表120 實(shí)施例12L在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表121中。
表121 實(shí)施例12L在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表122中。
表122 從上述結(jié)果能夠看出，添加有機(jī)堿單乙醇胺或甲基葡胺可使屈大麻酚劑型產(chǎn)生穩(wěn)定性，尤其是在較高濃度下。但是，在所有研究條件下，單乙醇胺在穩(wěn)定屈大麻酚劑型方面均優(yōu)于甲基葡胺。
實(shí)施例13穩(wěn)定性結(jié)果-抗氧化劑的存在 如上所述，芝麻油的抗氧化效果是由于芝麻油中存在幾種抗氧化的化學(xué)物質(zhì)，包括芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林和卵磷脂。在實(shí)施例13中，評(píng)價(jià)了向配制成芝麻油溶液的屈大麻酚硬明膠膠囊中添加抗氧化劑的效果。在實(shí)施例13a-13l的每一個(gè)中，向按照實(shí)施例1和2制備的劑型中添加指定量的抗氧化劑(除了實(shí)施例13j，它沒有被包封)。將公知的抗氧化劑(Featured ExcipientAntioxidants，1999)d-α-生育酚、丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯、卵磷脂和沒食子酸丙酯添加到屈大麻酚的芝麻油劑型中。
實(shí)施例13-i為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％生育酚(w/w)。
實(shí)施例13-ii為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.05％生育酚(w/w)。
實(shí)施例13-iii為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％丁基羥基苯甲醚(BHA)(w/w)。
實(shí)施例13-iv為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％丁基羥基苯甲醚(w/w)。
實(shí)施例13-v為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％丁基羥基甲苯(w/w)。
實(shí)施例13-vi為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％丁基羥基甲苯(w/w)。
實(shí)施例13-vii為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.01％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯(w/w)。
實(shí)施例13-viii為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯(w/w)。
實(shí)施例13-ix為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.3％的卵磷脂(w/w)。
實(shí)施例13-x為屈大麻酚(3.03重量％)和8.25％的卵磷脂(w/w)的超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)溶液。
實(shí)施例13-xi為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.001％沒食子酸丙酯(w/v)。
實(shí)施例13-xii為5mg膠囊，在超精煉芝麻油NF(來(lái)自Croda)中包括屈大麻酚(3.03重量％)和0.15％沒食子酸丙酯(w/v)。
實(shí)施例13-i-13-xii的組成總結(jié)列于下面表123中 表123 將上述包含抗氧化劑的實(shí)施例13-i-13-xii的屈大麻酚劑型在55℃的加速穩(wěn)定性測(cè)試條件下放置兩周。研究結(jié)果示于表124中(包括與實(shí)施例9ii(不包括抗氧化劑)的結(jié)果的比較)。
表124 *對(duì)照 結(jié)果表明，向這些屈大麻酚劑型中添加卵磷脂和L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯有助于穩(wěn)定活性成分屈大麻酚。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究-抗氧化劑的存在 為了進(jìn)一步研究向屈大麻酚劑型中添加抗氧化劑卵磷脂和L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯是否產(chǎn)生更穩(wěn)定的劑型，使用來(lái)自Arista、Croda和Dipasa的芝麻油，在室溫條件和加速條件下進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。
實(shí)施例13A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例13A中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-x和13-ix，分別制備屈大麻酚劑型13A-i和13A-ii。劑型13A-i包含8.25％的卵磷脂，劑型13A-ii包含0.3％的卵磷脂。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13A-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表125中。
表125 實(shí)施例13A-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表126中。
表126 實(shí)施例13A-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表127中。
表127 實(shí)施例13B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例13B中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-x和13-ix，分別制備屈大麻酚劑型13B-i和13B-ii。劑型13B-i包含8.25％的卵磷脂，劑型13B-ii包含0.3％的卵磷脂。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13B-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表128中。
表128 實(shí)施例13B-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表129中。
表129 實(shí)施例13B-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表130中。
表130 實(shí)施例13C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例13C中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-x和13-ix，分別制備屈大麻酚劑型13C-i和13C-ii。劑型13C-i包含8.25％的卵磷脂，劑型13C-ii包含0.3％的卵磷脂。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13C-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表131中。
表131 實(shí)施例13C-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表132中。
表132 實(shí)施例13C-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表133中。
表133 實(shí)施例13D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例13D中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-x和13-ix，分別制備屈大麻酚劑型13D-i和13D-ii。劑型13D-i包含8.25％的卵磷脂，劑型13D-ii包含0.3％的卵磷脂。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13D-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表134中。
表134 實(shí)施例13D-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表135中。
表135 實(shí)施例13D-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表136中。
表136 實(shí)施例13E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例13E中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-x和13-ix，分別制備屈大麻酚劑型13E-i和13E-ii。劑型13E-i包含8.25％的卵磷脂，劑型13E-ii包含0.3％的卵磷脂。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13E-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表137中。
表137 實(shí)施例13E-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表138中。
表138 實(shí)施例13E-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表139中。
表139 實(shí)施例13F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例13F中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-x和13-ix，分別制備屈大麻酚劑型13F-i和13F-ii。劑型13F-i包含8.25％的卵磷脂，劑型13F-ii包含0.3％的卵磷脂。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13F-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表140中。
表140 實(shí)施例13F-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表141中。
表141 實(shí)施例13F-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表142中。
表142 實(shí)施例13G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-膠囊 在實(shí)施例13G中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-viii和13-vii，分別制備屈大麻酚劑型13G-i和13G-ii。劑型13G-i包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，劑型13G-ii包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13G-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表143中。
表143 實(shí)施例13G-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表144中。
表144 實(shí)施例13G-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表145中。
表145 實(shí)施例13H在源自Croda的屈大麻酚芝麻油中的溶液-膠囊 在實(shí)施例13H中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-viii和13-vii，分別制備屈大麻酚劑型13H-i和13H-ii。劑型13H-i包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，劑型13H-ii包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13H-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表146中。
表146 實(shí)施例13H-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表147中。
表147 實(shí)施例13H-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表148中。
表148 實(shí)施例13I在源自Dipasa的屈大麻酚芝麻油中的溶液-膠囊 在實(shí)施例13I中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-viii和13-vii，分別制備屈大麻酚劑型13I-i和13I-ii。劑型13I-i包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，劑型13I-ii包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13I-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表149中。
表149 實(shí)施例13I-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表150中。
表150 實(shí)施例13I-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表151中。
表151 實(shí)施例13J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例13J中，使用源自Arista的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-viii和13-vii，分別制備屈大麻酚劑型13J-i和13J-ii。劑型13J-i包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，劑型13J-ii包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13J-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表152中。
表152 實(shí)施例13J-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表153中。
表153 實(shí)施例13J-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表154中。
表154 實(shí)施例13K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例13K中，使用源自Croda的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-viii和13-vii，分別制備屈大麻酚劑型13K-i和13K-ii。劑型13K-i包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，劑型13K-ii包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13K-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表155中。
表155 實(shí)施例13K-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表156中。
表156 實(shí)施例13K-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表157中。
表157 實(shí)施例13L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液-小瓶 在實(shí)施例13L中，使用源自Dipasa的芝麻油，根據(jù)實(shí)施例13-viii和13-vii，分別制備屈大麻酚劑型13L-i和13L-ii。劑型13L-i包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，劑型13L-ii包含0.1％L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2和3個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例13L-i-ii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表158中。
表158 實(shí)施例13L-i-ii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表159中。
表159 實(shí)施例13L-i-ii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表160中。
表160 從上述結(jié)果能夠看出，向屈大麻酚劑型中添加卵磷脂或L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯有助于穩(wěn)定劑型。抗氧化劑的濃度越高，屈大麻酚劑型的穩(wěn)定性越好。無(wú)論所用的芝麻油來(lái)自哪里，卵磷脂均能比L-抗壞血酸更好地穩(wěn)定屈大麻酚。但是，兩種抗氧化劑均能有助于保持屈大麻酚的穩(wěn)定性。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果-在屈大麻酚劑型中將降解劑與卵磷脂組合 考慮到上面實(shí)施例、尤其是13A-F所示的卵磷脂的穩(wěn)定性能，開展了進(jìn)一步的長(zhǎng)期研究，以評(píng)價(jià)向在不同溫度條件下貯存的屈大麻酚劑型中添加卵磷脂和降解劑如甘油、水分和肉豆蔻酸的影響。
實(shí)施例14A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例14A中，使用源自Arista的芝麻油，按照實(shí)施例1制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14A在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表161中。
表161 實(shí)施例14A在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表162中。
表162 實(shí)施例14A在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表163中。
表163 實(shí)施例14B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例14B中，使用源自Croda的芝麻油，按照實(shí)施例1制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14B在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表164中。
表164 實(shí)施例14B在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表165中。
表165 實(shí)施例14B在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表166中。
表166 實(shí)施例14C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例14C中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照實(shí)施例1制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14C在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表167中。
表167 實(shí)施例14C在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表168中。
表168 實(shí)施例14C在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表169中。
表169 實(shí)施例14D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例14D中，使用源自Arista的芝麻油，按照實(shí)施例14A制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14D在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表170中。
表170 實(shí)施例14D在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表171中。
表171 實(shí)施例14D在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表172中。
表172 實(shí)施例14E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例14E中，使用源自Croda的芝麻油，按照實(shí)施例14B制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14E在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表173中。
表173 實(shí)施例14E在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表174中。
表174 實(shí)施例14E在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表175中。
表175 實(shí)施例14F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例14F中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照實(shí)施例14C制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14F在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表176中。
表176 實(shí)施例14F在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表177中。
表177 實(shí)施例14F在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表178中。
表178 實(shí)施例14G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解劑 在實(shí)施例14G-i-iii中，使用源自Arista的芝麻油，按照實(shí)施例14A制備屈大麻酚劑型，其中添加8.25％的卵磷脂。劑型14G-i還包含0.2％甘油；劑型14G-ii還包含0.1％肉豆蔻酸；劑型14G-iii按照實(shí)施例6制備，包含100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14G-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表179中。
表179 實(shí)施例14G-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表180中。
表180 實(shí)施例14G-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表181中。
表181 實(shí)施例14H在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解劑 在實(shí)施例14H-i-iii中，使用源自Croda的芝麻油，按照實(shí)施例14B制備屈大麻酚劑型，其中添加8.25％的卵磷脂。劑型14H-i還包含0.2％甘油；劑型14H-ii還包含0.1％肉豆蔻酸；劑型14H-iii按照實(shí)施例6制備，包含100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14H-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表182中。
表182 實(shí)施例14H-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表183中。
表183 實(shí)施例14H-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表184中。
表184 實(shí)施例14I在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解劑 在實(shí)施例14I-i-iii中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照實(shí)施例14C制備屈大麻酚劑型，其中添加8.25％的卵磷脂。劑型14I-i還包含0.2％甘油；劑型14I-ii還包含0.1％肉豆蔻酸；劑型14I-iii按照實(shí)施例6制備，包含100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14I-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表185中。
表185 實(shí)施例14I-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表186中。
表186 實(shí)施例14I-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表187中。
表187 實(shí)施例14J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解劑 在實(shí)施例14J-i-iii中，按照實(shí)施例14G-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14J-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表188中。
表188 實(shí)施例14J-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表189中。
表189 實(shí)施例14J-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表190中。
表190 實(shí)施例14K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的 降解劑 在實(shí)施例14K-i-iii中，按照實(shí)施例14H-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14K-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表191中。
表191 實(shí)施例14K-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表192中。
表192 實(shí)施例14K-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表193中。
表193 實(shí)施例14L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，其中添加卵磷脂和不同的降解劑 在實(shí)施例14L-i-iii中，按照實(shí)施例14I-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例14L-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表194中。
表194 實(shí)施例14L-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表195中。
表195 實(shí)施例14L-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表196中。
表196 從上面的結(jié)果可以看出，當(dāng)添加卵磷脂時(shí)，觀察到屈大麻酚劑型的穩(wěn)定性明顯提高。上述結(jié)果表明，通過(guò)防止由賦形劑如甘油、水分和肉豆蔻酸誘導(dǎo)的降解，卵磷脂可使屈大麻酚產(chǎn)生穩(wěn)定性。
長(zhǎng)期穩(wěn)定性結(jié)果-堿甲基葡胺和乙醇胺對(duì)屈大麻酚劑型穩(wěn)定性的影響 考慮到上面實(shí)施例、尤其是12A-K所示的游離堿甲基葡胺和單乙醇胺的穩(wěn)定性能，開展了進(jìn)一步的長(zhǎng)期研究，以評(píng)價(jià)甲基葡胺和單乙醇胺以及降解劑如甘油、水分和肉豆蔻酸對(duì)在不同溫度條件下貯存的屈大麻酚劑型的影響。
實(shí)施例15A在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例15A中，使用源自Arista的芝麻油，按照實(shí)施例1制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15A在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表197中。
表197 實(shí)施例15A在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表198中。
表198 實(shí)施例15A在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表199中。
表199 實(shí)施例15B在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例15B中，使用源自Croda的芝麻油，按照實(shí)施例1制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15B在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表200中。
表200 實(shí)施例15B在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表201中。
表201 實(shí)施例15B在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表202中。
表202 實(shí)施例15C在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例15C中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照實(shí)施例1制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15C在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表203中。
表203 實(shí)施例15C在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表204中。
表204 實(shí)施例15C在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表205中。
表205 實(shí)施例15D在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例15D中，使用源自Arista的芝麻油，按照實(shí)施例15A制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15D在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表206中。
表206 實(shí)施例15D在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表207中。
表207 實(shí)施例15D在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表208中。
表208 實(shí)施例15E在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例15E中，使用源自Croda的芝麻油，按照實(shí)施例15B制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15E在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表209中。
表209 實(shí)施例15E在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表210中。
表210 實(shí)施例15E在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表211中。
表211 實(shí)施例15F在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚對(duì)照溶液 在實(shí)施例15F中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照實(shí)施例15C制備屈大麻酚對(duì)照劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15F在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表212中。
表212 實(shí)施例15F在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表213中。
表213 實(shí)施例15F在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表214中。
表214 實(shí)施例15G在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加甲基葡胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15G-i-iii中，使用源自Arista的芝麻油，按照實(shí)施例15A制備屈大麻酚劑型。劑型15G-i還包括1％甲基葡胺和0.2％甘油；劑型15G-ii還包括1％甲基葡胺和0.1％肉豆蔻酸；劑型15G-iii按照實(shí)施例6制備，還包括0.5％甲基葡胺和100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15G-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表215中。
表215 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15G-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表216中。
表216 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15G-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表217中。
表217 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15H在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加甲基葡胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15H-i-iii中，使用源自Croda的芝麻油，按照實(shí)施例15B制備屈大麻酚劑型。劑型15H-i還包括1％甲基葡胺和0.2％甘油；劑型15H-ii還包括1％甲基葡胺和0.1％肉豆蔻酸；劑型15H-iii按照實(shí)施例6制備，還包括0.5％甲基葡胺和100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15H-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表218中。
表218 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15H-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表219中。
表219 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15H-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表220中。
表220 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15I在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加甲基葡胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15I-i-iii中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照實(shí)施例15C制備屈大麻酚劑型。劑型15I-i還包括1％甲基葡胺和0.2％甘油；劑型15I-ii還包括1％甲基葡胺和0.1％肉豆蔻酸；劑型15I-iii按照實(shí)施例6制備，還包括0.5％甲基葡胺和100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15I-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表221中。
表221 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15I-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表222中。
表222 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15I-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表223中。
表223 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15J在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加甲基葡胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15J-i-iii中，按照實(shí)施例15G-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15J-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表224中。
表224 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15J-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表225中。
表225 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15J-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表226中。
表226 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15K在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加甲基葡胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15K-i-iii中，按照實(shí)施例15H-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15K-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表227中。
表227 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15K-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表228中。
表228 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15K-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表229中。
表229 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15L在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加甲基葡胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15L-i-iii中，按照實(shí)施例15I-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15L-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表230中。
表230 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15L-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表231中。
表231 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15L-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表232中。
表232 *甲基葡胺0.5％混合物 實(shí)施例15M在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加單乙醇胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15M-i-iii中，使用源自Arista的芝麻油，按照實(shí)施例15A制備屈大麻酚劑型，其中添加0.5％單乙醇胺。劑型15M-i還包括0.2％甘油；劑型15M-ii還包括0.1％肉豆蔻酸；劑型15M-iii按照實(shí)施例6制備，還包括100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15M-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表233中。
表233 實(shí)施例15M-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表234中。
表234 實(shí)施例15M-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表235中。
表235 實(shí)施例15N在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加單乙醇胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15N-i-iii中，使用源自Croda的芝麻油，按照實(shí)施例15B制備屈大麻酚劑型，其中添加0.5％單乙醇胺。劑型15N-i還包括0.2％甘油；劑型15N-ii還包括0.1％肉豆蔻酸；劑型15N-iii按照實(shí)施例6制備，還包括100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15N-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表236中。
表236 實(shí)施例15N-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表237中。
表237 實(shí)施例15N-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表238中。
表238 實(shí)施例15O在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加單乙醇胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15O-i-iii中，使用源自Dipasa的芝麻油，按照實(shí)施例15C制備屈大麻酚劑型，其中添加0.5％單乙醇胺。劑型15O-i還包括0.2％甘油；劑型15O-ii還包括0.1％肉豆蔻酸；劑型15O-iii按照實(shí)施例6制備，還包括100％的水分。然后根據(jù)實(shí)施例2，將屈大麻酚劑型用于填充硬明膠膠囊。最初測(cè)定膠囊內(nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15O-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表239中。
表239 實(shí)施例15O-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表240中。
表240 實(shí)施例15O-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表241中。
表241 實(shí)施例15P在源自Arista的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加單乙醇胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15P-i-iii中，按照實(shí)施例15M-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15P-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表242中。
表242 實(shí)施例15P-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表243中。
表243 實(shí)施例15P-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表244中。
表244 實(shí)施例15Q在源自Croda的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加單乙醇胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15Q-i-iii中，按照實(shí)施例15N-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15Q-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表245中。
表245 實(shí)施例15Q-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表246中。
表246 實(shí)施例15Q-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表247中。
表247 實(shí)施例15R在源自Dipasa的芝麻油中的屈大麻酚溶液，同時(shí)添加單乙醇胺和不同的降解劑 在實(shí)施例15R-i-iii中，按照實(shí)施例15O-i-iii，分別制備屈大麻酚劑型。然后將屈大麻酚劑型用于填充琥珀色玻璃瓶。最初測(cè)定瓶?jī)?nèi)的劑型，然后在25℃3個(gè)月和6個(gè)月；40℃1、2、3和6個(gè)月以及55℃1周和2周時(shí)測(cè)定。
實(shí)施例15R-i-iii在25℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表248中。
表248 實(shí)施例15R-i-iii在40℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表249中。
表249 實(shí)施例15R-i-iii在55℃時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)定結(jié)果列于下面表250中。
表250 從上面的結(jié)果可以看出，通過(guò)向屈大麻酚劑型中添加降解劑如甘油、水分和肉豆蔻酸，證實(shí)了堿甲基葡胺和單乙醇胺的保護(hù)效果。上面的結(jié)果清楚地表明，堿甲基葡胺和單乙醇胺可保護(hù)屈大麻酚劑型對(duì)抗由甘油、水分和肉豆蔻酸誘導(dǎo)的降解。
結(jié)論 本發(fā)明的許多其它變化對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員將是明顯的，這些變化也包括在所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。前面說(shuō)明書涉及的本發(fā)明人的觀點(diǎn)、假設(shè)和結(jié)果是基于他在本領(lǐng)域中的經(jīng)驗(yàn)、其他人的報(bào)告(例如在本文中提到的出版物)、和本文所進(jìn)行并報(bào)告的實(shí)驗(yàn)，提供它們僅僅是為了(可能的)解釋，絕非用于以任何方式限制本發(fā)明。
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所有上述文獻(xiàn)(專利和非專利出版物)均納入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.一種大麻素劑型，其包括
有效量的藥物學(xué)可接受的大麻素，其分散在藥物學(xué)可接受的油基載體中；和
硬明膠膠囊，其包封著所述大麻素與所述油基載體的混合物，所述劑型在室溫下穩(wěn)定至少一年。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中在將所述劑型暴露到選自下列的貯存條件后，該劑型包含至少約80重量％的未降解形式的大麻素(i)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(ii)55℃的高溫條件兩周；室溫(25℃)兩年；及其任意組合。
3.權(quán)利要求1的劑型，其中在將所述劑型暴露到選自下列的貯存條件后，該劑型包含至少約90重量％未降解的大麻素(i)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(ii)55℃的高溫條件兩周；室溫(25℃)兩年；及其任意組合。
4.權(quán)利要求1的劑型，其中所述大麻素包括屈大麻酚。
5.權(quán)利要求1的劑型，其中所述油基載體為選自以下組中的三酸甘油酯杏仁油；巴巴蘇油；琉璃苣油；黑醋栗籽油；芥花籽油；蓖麻油；椰子油；玉米油；棉籽油；月見草油；葡萄籽油；落花生油；芥子油；橄欖油；棕櫚油；棕櫚仁油；花生油；油菜籽油；紅花油；芝麻油；鯊魚肝油；大豆油；葵花油；氫化蓖麻油；氫化椰子油；氫化棕櫚油；氫化大豆油；氫化植物油；氫化棉籽油和蓖麻油；部分氫化的大豆油；豆油；三己酸甘油酯；三辛酸甘油酯；三癸酸甘油酯；三-十一烷酸甘油酯；三月桂酸甘油酯；三油酸甘油酯；三亞油酸甘油酯；三亞麻酸甘油酯；三辛酸/癸酸甘油酯；三辛酸/癸酸/月桂酸甘油酯；三辛酸/癸酸/亞油酸甘油酯；三辛酸/癸酸/硬脂酸甘油酯；飽和的聚乙二醇化甘油酯；亞油酸甘油酯；辛酸/癸酸甘油酯；修飾的三酸甘油酯；分餾的三酸甘油酯；及其混合物。
6.權(quán)利要求4的劑型，其中所述油基載體包括芝麻油。
7.權(quán)利要求6的劑型，其中所述芝麻油選自食品級(jí)芝麻油或NF級(jí)芝麻油。
8.權(quán)利要求1的劑型，其中所述油基載體選自大豆油、橄欖油、棉籽油、花生油、芝麻油、蓖麻油、及前述油的任意混合物。
9.權(quán)利要求1的劑型，其包括約0.05至約90重量％的大麻素。
10.權(quán)利要求1的劑型，其包括約0.1重量％至約50重量％的大麻素。
11.權(quán)利要求1的劑型，其包括約1.5至約6重量％的大麻素。
12.權(quán)利要求1的劑型，其包括約2.5重量％至約4.5重量％的大麻素。
13.權(quán)利要求6的劑型，其中所述芝麻油包含有效量的選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物質(zhì)的任意組合。
14.權(quán)利要求1的劑型，其包含有效量的一種或多種抗氧化劑，以提高大麻素的穩(wěn)定性來(lái)對(duì)抗不可接受的降解。
15.權(quán)利要求14的劑型，其包括約0.001重量％至約10重量％的抗氧化劑。
16.權(quán)利要求2的劑型，其中所述大麻素為屈大麻酚，且該劑型中不包含選自以下組中的不可接受水平的屈大麻酚降解產(chǎn)物大于2％的Δ-8-四氫大麻酚(D8THC)、大于2％的大麻酚(CBN)、大于2％的大麻二酚(CBD)、及前述物質(zhì)的任意組合。
17.權(quán)利要求1的劑型，其中包含有效量的一種或多種有機(jī)堿，以提高大麻素的穩(wěn)定性來(lái)對(duì)抗不可接受的降解。
18.權(quán)利要求17的劑型，其包括約0.001重量％至約5重量％的有機(jī)堿。
19.權(quán)利要求17的劑型，其包括約0.007重量％至約2重量％的有機(jī)堿。
20.權(quán)利要求17的劑型，其中所述有機(jī)堿選自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物質(zhì)的任意組合。
21.權(quán)利要求1的劑型，其中所述硬明膠膠囊包含約85重量％至約100重量％的明膠和約1重量％至約15重量％的水。
22.權(quán)利要求14的劑型，其中所述抗氧化劑包括卵磷脂，所述劑型包括約0.1重量％至約10重量％的卵磷脂。
23.權(quán)利要求22的劑型，其中所述卵磷脂的含量為約0.3重量％至約8.25重量％。
24.權(quán)利要求12的劑型，其中所述抗氧化劑為L(zhǎng)-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯，其量為約0.001重量％至約1重量％。
25.權(quán)利要求24的劑型，其中所述L-抗壞血酸-6-棕櫚酸酯的量為約0.01重量％至約0.1重量％。
26.權(quán)利要求1的劑型，其中所述抗氧化劑選自丁基羥基苯甲醚(BHA)、丁基羥基甲苯(BHT)、沒食子酸丙酯、卵磷脂、維生素E生育酚、芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉和焦亞硫酸鈉、EDTA二鈉、及前述物質(zhì)的任意組合。
27.權(quán)利要求1的劑型，其還包括一種或多種額外的治療活性劑。
28.權(quán)利要求27的劑型，其中所述額外的治療活性劑選自麻醉性止痛藥、非麻醉性止痛藥、止吐藥、甾體、及任意前述物質(zhì)的混合物。
29.權(quán)利要求1的劑型，其中所述大麻素為屈大麻酚，其量為約0.05mg至約20mg。
30.權(quán)利要求1的劑型，其包含屈大麻酚作為活性成分，在其宣稱的貯存期限內(nèi)，所述劑型包含選自以下水平的成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于約2％的大麻酚；(iii)不大于約2％的大麻二酚；(iv)不大于約2％的Δ-8-THC；(v)不大于約0.5％的外THC；和(vi)前述物質(zhì)的任意組合。
31.權(quán)利要求30的劑型，其中所述油基載體為芝麻油。
32.權(quán)利要求1的劑型，其中所述油基載體包括選自以下組中的半固體親脂性材料花生油(Groundnut 36)；蓖麻油(Cutina HR)；棉籽油(Sterotex)；棕櫚油(Softisan154)；大豆油(Alkosol 407)。
33.權(quán)利要求32的劑型，其還包括有效量的粘度改良劑，從而為分散在油基載體中的大麻素提供藥物學(xué)可接受的粘度，所述粘度改良劑選自Aerosil(二氧化硅)；十六醇十八醇混合物；十六醇；硬脂醇；Gelucire 33/01；Gelucire 39/01；Gelucire 43/01；山崳酸甘油酯(Compritol 888 ATO)；棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Precirol AT05)；Softisan100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；及其混合物。
34.權(quán)利要求1的劑型，其還包括有效量的所述大麻素的增溶劑。
35.權(quán)利要求1的劑型，其還包括乳化劑。
36.權(quán)利要求1的劑型，其還包括吸收促進(jìn)劑。
37.權(quán)利要求1的劑型，其還包括表面活性劑。
38.權(quán)利要求1的劑型，其還包括穩(wěn)定大麻素對(duì)抗不可接受的降解的穩(wěn)定劑。
39.權(quán)利要求6的劑型，其中所述芝麻油為NF級(jí)芝麻油。
40.權(quán)利要求6的劑型，其中所述芝麻油包含選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物質(zhì)的任意組合。
41.權(quán)利要求6的劑型，其中所述芝麻油為精煉級(jí)，已經(jīng)向其中添加足夠量的抗氧化劑以提高劑型中大麻素的穩(wěn)定性。
42.權(quán)利要求4的劑型，其中所述屈大麻酚的來(lái)源選自天然來(lái)源、合成來(lái)源、半合成來(lái)源、及前述來(lái)源的任意混合。
43.權(quán)利要求1的劑型，其中所述大麻素的形式選自其游離形式、鹽、酯、前藥、復(fù)合物、及前述形式的任意混合物。
44.權(quán)利要求14的劑型，其包含有效量的一種或多種有機(jī)堿，以提高大麻素的穩(wěn)定性來(lái)對(duì)抗不可接受的降解。
45.權(quán)利要求1的劑型，其中所述劑型是均勻和熱力學(xué)穩(wěn)定的。
46.權(quán)利要求1的劑型，其中在將所述劑型暴露至選自下列的貯存條件后，該劑型包含至少約90重量％的未降解形式的大麻素(i)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(ii)55℃的高溫條件兩周；室溫(25℃)兩年；及其任意組合。
47.一種在室溫下穩(wěn)定的大麻素制劑，其包括治療有效量的大麻素，該大麻素分散在單位劑量包封物所含的油基載體中，所述單位劑量包封物包括一種或多種如下材料，該材料不與大麻素反應(yīng)，且不允許氧充分滲透，并可有效地將大麻素密封以隔絕水分，從而保護(hù)制劑中的大麻素對(duì)抗不可接受水平的降解，在將所述制劑暴露至選自下列的貯存條件后，該制劑中至少約80重量％的大麻素保持未降解的形式(i)25℃/60％相對(duì)濕度(RH)的受控溫度和濕度條件；(ii)30℃/60％相對(duì)濕度的受控溫度和濕度條件；(iii)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(iv)55℃的高溫條件兩周；室溫(25℃)兩年；及其任意組合。
48.權(quán)利要求47的制劑，其中所述大麻素為屈大麻酚，其來(lái)源選自天然來(lái)源、合成來(lái)源、半合成來(lái)源、及前述來(lái)源的任意混合。
49.權(quán)利要求48的制劑，其中所述油基載體為芝麻油。
50.權(quán)利要求49的制劑，其中所述芝麻油包含選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物質(zhì)的任意組合。
51.權(quán)利要求49的制劑，其中所述芝麻油為精煉級(jí)，已經(jīng)向其中添加足夠量的抗氧化劑以提高劑型中大麻素的穩(wěn)定性。
52.權(quán)利要求47的制劑，其中所述油基載體包括選自以下組中的半固體親脂性材料花生油(Groundnut 36)；蓖麻油(Cutina HR)；棉籽油(Sterotex)；棕櫚油(Softisan154)；大豆油(Alkosol 407)。
53.權(quán)利要求52的制劑，其還包括有效量的粘度改良劑，從而為分散在油基載體中的大麻素提供藥物學(xué)可接受的粘度，所述粘度改良劑選自Aerosil(二氧化硅)；十六醇十八醇混合物；十六醇；硬脂醇；Gelucire 33/01；Gelucire 39/01；Gelucire 43/01；山崳酸甘油酯(Compritol 888 ATO)；棕櫚酸硬脂酸甘油酯(Precirol AT05)；Softisan100；Softisan 142；Softisan 378；Softisan 649；及其混合物。
54.權(quán)利要求47的制劑，其還包括選自以下組中的藥物學(xué)可接受的賦形劑粘度改良劑；增溶劑；穩(wěn)定性；表面活性劑；乳化劑；吸收促進(jìn)劑；及其混合物。
55.權(quán)利要求47的制劑，其中所述油基載體為選自以下組中的親脂性液體花生油；蓖麻油；棉籽油；玉米油；橄欖油；芝麻油；大豆油；葵花油；Alkomed E和Alkomed R；Captex 355；Labrafac CC和Labrafac PG；Lauroglycol FCC；Miglyol810；Miglyol 812；Miglyol 829；Miglyol 840；Softisan 645；及其混合物。
56.權(quán)利要求48的制劑，其中所述大麻素為屈大麻酚，其量為約2.5mg至約20mg。
57.權(quán)利要求47的制劑，其中所述單位劑量包封物為表面具有包衣的膠囊，該包衣選自腸溶包衣、隔離包衣、或兩者。
58.權(quán)利要求47的制劑，其中所述單位劑量包封物選自淀粉膠囊；纖維素膠囊；含有ι-角叉菜膠、填充劑和κ-角叉菜膠的混合物的水狀膠體成膜組合物；和硬明膠膠囊。
59.權(quán)利要求50的制劑，其中所述單位劑量包封物為密封的硬明膠膠囊。
60.一種包括治療有效量的包封大麻素和用于穩(wěn)定大麻素的手段的制劑，其中在將所述制劑暴露至選自下列的貯存條件后，該制劑包含至少約80重量％的未降解形式的大麻素(i)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(ii)55℃的高溫條件兩周；室溫(25℃)一年；及其任意組合。
61.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括硬明膠膠囊。
62.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括有效量的抗氧化劑。
63.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括有效量的有機(jī)堿。
64.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括有效量的至少一種抗氧化劑以及有效量的有機(jī)堿。
65.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括淀粉膠囊。
66.權(quán)利要求65的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段還包括有效量的至少一種抗氧化劑、有效量的有機(jī)堿、或兩者。
67.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括纖維素膠囊。
68.權(quán)利要求67的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段還包括有效量的至少一種抗氧化劑、有效量的有機(jī)堿、或兩者。
69.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括用于制造被包封劑型的非動(dòng)物基水狀膠體成膜組合物。
70.權(quán)利要求69的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段還包括有效量的至少一種抗氧化劑、有效量的有機(jī)堿、或兩者。
71.權(quán)利要求69的制劑，其中所述水狀膠體成膜組合物包括ι-角叉菜膠、填充劑和κ-角叉菜膠的混合物。
72.權(quán)利要求60的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段包括包含有效量的至少一種抗氧化劑的油基載體。
73.權(quán)利要求72的制劑，其中所述用于穩(wěn)定大麻素的手段還包括由一種或多種如下材料組成的包封，該材料不與大麻素反應(yīng)，且不允許氧充分滲透，并可有效地將大麻素密封以隔絕水分。
74.權(quán)利要求60的制劑，其中所述大麻素為屈大麻酚，并且其中在室溫下貯存兩年后，該制劑包含(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于約2％的大麻酚；(iii)不大于約2％的大麻二酚；(iv)不大于約2％的Δ-8-THC；和(v)前述物質(zhì)的任意組合。
75.權(quán)利要求73的制劑，其中所述大麻素為屈大麻酚。
76.權(quán)利要求60的制劑，其中所述劑型包含屈大麻酚作為活性成分，在其宣稱的貯存期限內(nèi)，所述劑型包含選自以下水平的成分(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于約2％的大麻酚；(iii)不大于約2％的Δ-8-THC；(iv)不大于約0.5％的外THC；及前述物質(zhì)的任意組合。
77.權(quán)利要求76的制劑，其中所述大麻素為屈大麻酚，其量為約2.5mg至約20mg。
78.一種在室溫下穩(wěn)定的大麻素制劑，其包括密封的硬明膠膠囊，所述膠囊包含油基載體內(nèi)的治療有效量的藥物學(xué)可接受的大麻素。
79.權(quán)利要求78的制劑，其中所述大麻素為屈大麻酚，其來(lái)源選自天然來(lái)源、合成來(lái)源、半合成來(lái)源、及前述來(lái)源的任意混合。
80.權(quán)利要求79的制劑，其中所述油基載體為芝麻油。
81.權(quán)利要求80的制劑，其中所述芝麻油包含選自以下組中的抗氧化劑芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物質(zhì)的任意組合。
82.權(quán)利要求78的制劑，其中所述油基載體還包括選自以下組中的有機(jī)堿以下組中的有機(jī)堿乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物質(zhì)的任意組合。
83.權(quán)利要求78的制劑，其中所述大麻素為屈大麻酚，并且當(dāng)劑型在室溫下貯存兩年時(shí)，劑型中不包含選自以下組中的不可接受水平的屈大麻酚降解產(chǎn)物大于2％的Δ-8-四氫大麻酚(D8THC)、大于2％的大麻酚(CBN)、大于2％的大麻二酚(CBD)、及其任意組合。
84.權(quán)利要求79的制劑，其包括約1.5至約6重量％的屈大麻酚。
85.權(quán)利要求79的制劑，其中所述屈大麻酚的形式選自其游離形式、鹽、酯、前藥、復(fù)合物、及前述形式的任意混合物。
86.一種穩(wěn)定的大麻素口服劑型，其包括分散在油基載體內(nèi)的治療有效量大麻素的混合物，它們被包含在選自下列的單位劑型中硬明膠膠囊、纖維素膠囊、淀粉膠囊、非動(dòng)物基水狀膠體成膜組合物。
87.權(quán)利要求86的穩(wěn)定口服劑型，其中所述油基載體還包括大麻素的穩(wěn)定劑。
88.一種如下制備的穩(wěn)定的大麻素劑型利用液體填充硬明膠技術(shù)以獲得其中在制造后至少約2年內(nèi)，大麻素保持其摻入劑型的起始量的約90％至約110％的劑型。
89.一種穩(wěn)定的大麻素口服劑型，其包括治療有效量的大麻素，該大麻素分散在油基載體內(nèi)并包封在軟明膠膠囊中，所述油基載體包含有效量的大麻素穩(wěn)定劑，以提供在室溫下穩(wěn)定至少一年的劑型，從而在制造后至少1年內(nèi)，大麻素保持其摻入劑型的起始數(shù)量的約90％至約110％。
90.一種用于穩(wěn)定包含大麻素的口服劑型的方法，該方法包括將分散在油基載體內(nèi)的治療有效量的大麻素?fù)饺脒m合口服的單位劑型中，所述單位劑型由選自下列的材料組成硬明膠膠囊、纖維素膠囊、淀粉膠囊、以及非動(dòng)物基水狀膠體成膜組合物。
91.一種用于穩(wěn)定包含大麻素作為藥用活性成分的劑型的方法，該方法包括將治療有效量的大麻素包封到液體填充的硬明膠膠囊中。
92.權(quán)利要求91的方法，其中所述液體為包括穩(wěn)定劑以提高大麻素的穩(wěn)定性的藥物學(xué)可接受的油基載體，該穩(wěn)定劑選自有效量的一種或多種抗氧化劑、一種或多種有機(jī)堿、及其任意組合。
93.權(quán)利要求92的方法，其中所述油基載體為卵磷脂。
94.一種用于穩(wěn)定包含大麻素作為藥用活性成分的劑型的方法，該方法包括將治療有效量的大麻素包封到包含有效量的一種或多種抗氧化劑的藥物學(xué)可接受的油基載體中。
95.權(quán)利要求94的方法，其中所述抗氧化劑選自芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物質(zhì)的任意組合。
96.權(quán)利要求94的方法，其還包括向所述油基載體中添加有效量的一種或多種有機(jī)堿。
97.權(quán)利要求96的劑型，其中所述有機(jī)堿選自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物質(zhì)的任意組合。
98.一種用于穩(wěn)定包含大麻素作為藥用活性成分的劑型的方法，該方法包括將治療有效量的大麻素包封到藥物學(xué)可接受的油基載體中，該載體包含一定量的可有效地穩(wěn)定大麻素的一種或多種有機(jī)堿。
99.一種用于制備包含大麻素作為藥用活性成分的穩(wěn)定劑型的方法，該方法包括
將大麻素溶液與油基載體混合，以獲得可流動(dòng)的混合物；
用一定量的所述混合物填充適當(dāng)尺寸的硬明膠膠囊，所述混合物包含所需治療有效量的所述大麻素；和
密封硬明膠膠囊。
100.權(quán)利要求99的方法，其還包括在填充硬明膠膠囊前，向混合物中添加有效量的一種或多種穩(wěn)定劑，在所述穩(wěn)定劑型的宣稱貯存期限內(nèi)，所述穩(wěn)定劑可提高大麻素的穩(wěn)定性來(lái)對(duì)抗降解。
101.權(quán)利要求99的方法，還包括對(duì)穩(wěn)定劑型進(jìn)行選自下列的穩(wěn)定性測(cè)試(i)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(ii)55℃的高溫條件兩周；室溫(25℃)兩年；及其任意組合。
102.權(quán)利要求101的方法，其還包括在填充硬明膠膠囊前，向混合物中添加有效量的一種或多種穩(wěn)定劑，在所述穩(wěn)定劑型的宣稱貯存期限內(nèi)，所述穩(wěn)定劑可提高大麻素的穩(wěn)定性來(lái)對(duì)抗降解。
103.權(quán)利要求100的方法，其中所述至少一種穩(wěn)定劑選自抗氧化劑、有機(jī)堿、及其混合物。
104.權(quán)利要求99的方法，其中所述大麻素為屈大麻酚，該方法還包括測(cè)試所述穩(wěn)定劑型，以確保在室溫下貯存兩年后，所述劑型包含(i)不少于90％的起始屈大麻酚含量；(ii)不大于約2％的大麻酚；(iii)不大于約2％的大麻二酚；(iv)不大于約2％的Δ-8-THC；和(v)前述物質(zhì)的任意組合。
105.一種用于制備包含大麻素作為藥用活性成分的穩(wěn)定劑型的方法，該方法包括
將大麻素溶液與油基載體混合，以獲得可流動(dòng)的混合物；
將一定量包含所需治療有效量的所述大麻素的混合物包封到非甘油基組合物中，該組合物由一種或多種如下材料組成，該材料不與大麻素反應(yīng)，且不允許氧充分滲透，并可有效地將大麻素密封以隔絕水分。
106.一種穩(wěn)定的屈大麻酚口服劑型，其包括約0.05mg至約20mg分散在芝麻油中的屈大麻酚，屈大麻酚在芝麻油中的濃度為約1.5重量％至約6重量％，它們被包封在密封的硬明膠膠囊中。
107.權(quán)利要求105的穩(wěn)定口服劑型，其中在將所述劑型暴露至選自下列的貯存條件后，所述穩(wěn)定劑型包含至少約90重量％未降解的屈大麻酚(i)40℃/75％相對(duì)濕度(RH)的高溫高濕條件6個(gè)月；(ii)55℃的高溫條件兩周；室溫(25℃)兩年；及(iii)其任意組合。
108.權(quán)利要求107的穩(wěn)定口服劑型，其中所述芝麻油包含有效量的穩(wěn)定劑，以提高屈大麻酚的穩(wěn)定性。
109.權(quán)利要求108的穩(wěn)定口服劑型，其中所述穩(wěn)定劑為抗氧化劑，其量為約0.001重量％至約10重量％。
110.權(quán)利要求109的穩(wěn)定口服劑型，其中所述抗氧化劑選自芝麻素、芝麻酚、芝麻酚林、卵磷脂及前述物質(zhì)的任意組合。
111.權(quán)利要求110的穩(wěn)定口服劑型，其中所述抗氧化劑包括卵磷脂，其量為約0.3重量％至約8.25重量％。
112.權(quán)利要求108的穩(wěn)定口服劑型，其中所述穩(wěn)定劑包括有機(jī)堿，其量為約0.001重量％至約5重量％。
113.權(quán)利要求112的穩(wěn)定口服劑型，其中所述有機(jī)堿選自乙醇胺、甲醇胺、甲基葡胺、及前述物質(zhì)的任意組合。
114.權(quán)利要求106的穩(wěn)定口服劑型，其還包括一種或多種額外的治療活性劑。
115.權(quán)利要求106的穩(wěn)定口服劑型，其中所述屈大麻酚的來(lái)源選自天然來(lái)源、合成來(lái)源、半合成來(lái)源、及前述來(lái)源的任意混合。
116.權(quán)利要求106的劑型，其中所述屈大麻酚的形式選自其游離形式、鹽、酯、前藥、復(fù)合物、及前述形式的任意混合物。
117.權(quán)利要求1的劑型，其中所述油基載體為卵磷脂。
118.權(quán)利要求1的劑型，其還包括有效量的穩(wěn)定劑來(lái)提高劑型中大麻素的穩(wěn)定性，所述穩(wěn)定劑選自一種或多種抗氧化劑、一種或多種有機(jī)堿、及其任意組合。
119.權(quán)利要求47的劑型，其中所述油基載體為卵磷脂。
120.權(quán)利要求47的劑型，其還包括有效量的穩(wěn)定劑來(lái)提高劑型中大麻素的穩(wěn)定性，所述穩(wěn)定劑選自一種或多種抗氧化劑、一種或多種有機(jī)堿、及其任意組合。
全文摘要
本發(fā)明公開了在室溫下穩(wěn)定的大麻素劑型。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述大麻素劑型為油基載體內(nèi)的屈大麻酚，它們被包含在硬明膠膠囊內(nèi)。
文檔編號(hào)A61K9/64GK101132781SQ200580047957
公開日2008年2月27日 申請(qǐng)日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月9日
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