專利名稱：：用于治療指甲單位病癥的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：這里所述的組合物和方法屬于藥物傳遞領(lǐng)域。更具體地，所述組合物和方法涉及活性劑向指甲單位以及其周圍組織的定位傳遞。
背景技術(shù)：
：有許多影響人類指甲的病癥。例如，指甲可患有炎性的病癥如牛皮癬和扁平苔蘚；指甲腫瘤如血管球瘤或指(趾)粘液嚢腫；和感染如曱溝炎和甲癬。各病癥的病理生理學(xué)與指甲的結(jié)構(gòu)和功能密切相關(guān)。因此，在開發(fā)治療指甲病癥的療法時有必要了解指甲的解剖學(xué)和功能。簡單地說，人的指甲是一種變性的皮膚結(jié)構(gòu)，其常常被描述為包含下列部分的單位:甲母質(zhì)、甲床、甲板、甲褶、和角質(zhì)層。甲母質(zhì)位于最接近的甲褶下方，并且是產(chǎn)生甲板的指甲單位的出芽部分。甲床是位于甲弧影(lumila)(就位于鄰近的甲褶角質(zhì)層遠(yuǎn)側(cè)的通?？梢钥吹降幕?白色半月形突出形式的甲母質(zhì)部分)和甲下皮(指甲游離緣處的遠(yuǎn)側(cè)上皮)之間的上皮層。甲板(手指甲或腳趾甲)是由母質(zhì)產(chǎn)生的并且在形成新甲板時朝向手指或角趾頂端進行。形成指甲單位的皮膚組織(其折入到甲板的近端和側(cè)面)被稱為甲褶。甲板的主要功能是保護下面的指(趾)，但是，手指甲和腳趾甲對于許多患者而言在美容上也是很重要的。指曱感染是指甲的常見病癥。甲褲-甲床、母質(zhì)、或甲板的真菌感染是最常見的指甲感染。甲癬的主要臨床特征是遠(yuǎn)側(cè)甲松離(甲板與甲床分離)、甲床角化過度、以及營養(yǎng)不良、指甲褪色。受曱痱困擾的患者通常由于其指甲損形而感到困窘，但是該感染不僅僅是美觀問題。其有時限制靈活性并間接降低了外周循環(huán)，從而使得一些病癥如靜脈停滯和糖尿病性潰瘍惡化。指甲的真菌感染也可能會擴散到機體的其它區(qū)域并且可能會傳染其它人。所述真菌感染可能是由皮膚真菌(例如，深紅色發(fā)癬菌和須發(fā)癬菌)造成的，但是也可能是由念珠菌屬或非皮膚真菌性霉菌如曲霉屬、Scopulariosisbrevicaulis、新月菌屬、和柱霉屬造成的。目前，口服抗真菌劑是甲癬治療的主流。例如，酮康唑、Sporonox膠嚢"尹曲康唑)(JanssenPharmaceuticaProducts,L.P.，TitusviHe，NJ和OrthoBiotechProducts,L.P.，Raritan，NJ)、Lamisil⑧片(鹽酸特比萘芬)(NovartisPharmaceuticals,EastHanover,NJ)、Diflucan片(氟康唑)(Pfizer，紐約，NY)和口月l灰黃霉素是常開的抗真菌藥。但是，這些口服抗真菌產(chǎn)物伴有許多較輕微的全身副作用如頭痛、胃不適、皮疹、和光敏性、以及嚴(yán)重的全身副作用如心力衰竭和肝衰竭。此外，氟康唑未被U.S.FoodandDrugAdministration(FDA)批準(zhǔn)用于治療真菌性指甲感染。此外，雖然優(yōu)選口服抗真菌治療，但是，其相關(guān)治愈率不高并且常常復(fù)發(fā)。至少三個月每天給藥一次或者在9至12個月內(nèi)每周給藥一次的長期治療方案也導(dǎo)致患者對口服抗真菌治療的順從性差。用抗真菌劑如氟康唑、酮康唑、咪康唑、特比萘芬、托萘酯、和十一碳烯鏈烷醇酰胺(alkanolamide)進行的局部治療對于禁用口服抗真菌治療的患者而言是一種供替代的選擇。一種局部用溶液——Penlacnaillaquer(環(huán)吡司溶液，8%)(DermikLaboratories,Berwyn，PA)最近已經(jīng),皮FDA批準(zhǔn)用于輕微至中等甲癬的局部治療。但是，局部施用方式很難有效治療嚴(yán)重程度高于輕微指曱單位感染的感染，這是因為所述活性劑不能有效滲透到指曱中。通過對指甲進行化學(xué)或物理摩擦完成的局部治療大部分也不成功。局部抗真菌治療通常也涉及一連數(shù)月地每天對指甲進行應(yīng)用，因此，也具有順從性問題。Birnbaum等人在US公開2004/0062733和Jackson等人在US公開2005/0042293中對治療甲癬的其它方案進行了描述。具體而言，在Birnbaum等人的描述中，通過用一種半固體，例如肥皂棒對指甲進行刮擦或者通過將抗真菌劑通過甲下皮注射到甲板下來將抗真菌劑放置到手指曱下。在Jackson等人的描述中，特比萘芬的液體或糊狀制劑被皮下注射到真菌感染下。然后，該液體或糊劑在達(dá)到體溫時固化。Jackson等人描述了他們的能通過使用較低藥物負(fù)載量在短時間內(nèi)傳遞高劑量藥物的制劑。因此，希望有一種能將抗真菌劑和其它活性劑局部傳遞到指甲單位以及其周圍組織中來對指甲單位病癥進行治療的藥物傳遞系統(tǒng)。還希望有一種能精確傳遞到需要治療的指甲單位部分的藥物傳遞系統(tǒng)。同樣，還希望有一種可簡化治療方案并改善患者順從性的藥物傳遞系統(tǒng)。簡要概述本文描述了用于治療指甲單位病癥的藥物傳遞系統(tǒng)和方法。該藥物傳遞系統(tǒng)通常包括治療有效量的具有高于30%重量的用于治療指甲單位病癥的局部緩釋的活性劑的組合物。所述組合物/藥物傳遞系統(tǒng)通常被成形以植入到指甲單位中并提供用于治療指甲單位病癥的活性劑的局部緩釋。所述藥物傳遞系統(tǒng)可以被配制為固體、液體、半固體、微粒、毫微粒、或晶體形式。如果包括一種載體，則載體的選擇通常將取決于諸如該系統(tǒng)的形式、所用的特定活性劑、和所需治療的持續(xù)時間之類的因素。但是，在所有的情況中，所述栽體是生物可相容的。在一種變化中，所迷栽體是可生物降解的。在另一種變化中，所述載體是可生物侵蝕的。在另一種變化中，所述載體是可生物吸收的。可以向所述藥物傳遞系統(tǒng)中混入各種活性劑，非限制性地包括蛋白質(zhì)、肽類、核酸類、小分子、或刺激指甲或其它組織生長和再生、刺激血管生成、增強血液供應(yīng)或循環(huán)、和/或調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、降低疤痕形成、或改善愈合的其它因子。在一種變化中，可以使用的抗真菌劑非限制性地包括阿莫羅芬；環(huán)吡司；氟胞嘧啶；灰黃霉素；卣普羅近(haloprogrin);碘化鉀吡硫鈉；十一碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括聯(lián)苯節(jié)唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑、和石泉康唑；三唑類，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑、和特康唑；烯丙胺類，非限制性地包括萘替芬和特比萘芬、特比萘芬FB;多烯類抗真菌抗生素如兩性霉素B和制菌霉素；抗真菌的有機酸類如苯甲酸、7jc楊酸、丙酸、辛酸；以及其衍生物。在一種變化中，可以將所述抗真菌劑與一種或多種其它抗真菌劑聯(lián)合。在另一種變化中，可以將所述抗真菌劑與一種或多種選自不同藥物類別的活性劑聯(lián)合。例如，可以將所述抗真菌劑與一種或多種活性劑聯(lián)合，所迷活性劑非限制性地包括抗生素、甾體抗炎藥、鎮(zhèn)痛劑、或麻醉劑?？梢杂盟鏊幬飩鬟f系統(tǒng)來治療多種指甲單位病癥。該類指曱單位病癥的實例非限制性地包括一些醫(yī)學(xué)病癥如感染、炎癥、和腫瘤。指甲感染的實例非限制性地包括遠(yuǎn)側(cè)和外側(cè)指(趾)甲下的甲癬、endonyx曱癬、白色淺表性曱癬、近側(cè)指(趾)甲下的甲癬、全體營養(yǎng)不良性甲癬、念珠菌屬曱癬、和甲溝炎。指甲炎癥的實例非限制性地包括這些伴有炎性疾病的病癥如牛皮癬和扁平苔蘚。指甲腫瘤的實例非限制性地包括血管球瘤、指(趾)粘液樣(粘液)嚢腫、指(趾)甲下的外生骨疣、和甲周的血管纖維瘤。所述藥物傳遞系統(tǒng)還可用來處理指曱美觀病癥如凹痕、脆性、或變色。在一種變化中，可以將所述藥物傳遞系統(tǒng)與用于處理指甲單位病癥的其它常規(guī)方法聯(lián)合。用于處理指甲單位病癥的方法通常包括在指(趾)的任何部分例如遠(yuǎn)側(cè)部分、中間部分、和/或近端部分中局部施用一種具有高于30%重量活性劑的組合物。所述藥物傳遞系統(tǒng)可以用各種方法來進行放置，非限制性地包括用鑷子進行放置、通過導(dǎo)管如套管針和針進行放置、和通過用所裝配的用于驅(qū)動該系統(tǒng)直接進入到皮膚中的涂藥器來進4亍放置。詳細(xì)描述本文描述了用于治療指甲單位病癥的組合物和方法。所述指甲單位位于指(趾)的遠(yuǎn)側(cè)部分(即，手指和腳趾的頂端)。本文所用的術(shù)語"指甲單位"指的是甲母質(zhì)、甲板、甲床、甲褶和角質(zhì)層的組合以及遠(yuǎn)側(cè)指(趾)骨中與這些結(jié)構(gòu)毗鄰的組織。該類毗鄰組織的實例包括表皮組織、皮膚組織、皮下組織(包括脂肪組織)、肌肉、腱、和從遠(yuǎn)側(cè)指(趾)間關(guān)節(jié)(或最遠(yuǎn)端指(赴)間關(guān)節(jié))至指(趾)頂端的指(趾)區(qū)域中的骨。本文所用的術(shù)語"指甲單位病癥"指的是影響所述指甲單位的任何部分的醫(yī)學(xué)或美容病癥。此外，本文所用的術(shù)語治療("treat"、"treating"、或"treatment")指的是消除或降低指甲病癥的癥狀或基礎(chǔ)原因或者預(yù)防指甲病癥。術(shù)語"指甲"或"甲板，，在本文可以互換使用并且指的是手指甲或腳趾甲。所述組合物可以是許多形式。在一種變化中，所述組合物包括用于對指曱單位病癥進行局部治療的活性劑和可藥用的載體或基質(zhì)材料。"可藥用的，，指的是一種生物可相容并且給患者施用可以不造成顯著的不希望的生理學(xué)影響的物質(zhì)、和不會以顯著有害的方式干擾其被包含于其中的制劑中的任何其它組分的物質(zhì)。在另一種變化中，所述組合物為純晶形，并且不包括載體或基質(zhì)材料。所述組合物通常還可以被配制成用于經(jīng)皮傳遞給指曱單位和用于活性劑的緩釋。其還可以被配制成具有高藥物負(fù)載量。一旦被施用，所述組合物在低于1周、至少約1周、至少約2周、至少約4周、至少約8周、或至少約12周或更長的時間內(nèi)釋放用于治療指甲單位病癥的活性劑。組合物。如上所述的那樣，本文所述的組合物(藥物傳遞系統(tǒng))可以采取各種形式，例如固體、半固體、溶液、乳劑、相-變化組合物、微粒、毫微粒、晶體等，其取決于諸如所用的特定活性劑、所治療指甲病癥的類型、和患者的醫(yī)學(xué)史之類的因素。但是，在所有的情況中，其都被制備為包含高藥物負(fù)載量和傳遞治療有效量治療指甲單位病癥的活性劑。"治療有效量，，指的是可以有效治療指曱單位病癥的活性劑的量。本文所述的藥物傳遞系統(tǒng)可以以能與植入部位相容的任何大小、形狀、和/或體積進行傳遞，只要該系統(tǒng)具有所需的藥物負(fù)載量和釋放動力學(xué)并且能傳遞治療所需指甲病癥的活性劑的量即可。例如，固體藥物傳遞系統(tǒng)可以被成型為顆粒、薄片、圓片、絲、棒等形式。該固體系統(tǒng)可以被成型為具有約0mm3至約20mm3、約5.0mm3至約20mm3、約10mm3至約20mm3、或約15mm3至約20mm3的體積。但是，在一種變化中，其體積可高于20mm3。在一種變化中，所述藥物傳遞系統(tǒng)被配制為固體植入物并且包括通常被分歉于生物可相容的載體或基質(zhì)材料中的活性劑(實施例13-19)。所述栽體或基質(zhì)材料可以是任何生物可相容的高分子或非高分子材料。所述的生物可相容的材料也可以是可生物降解的、可生物侵蝕的、或可生物吸收的。本文所用的術(shù)語"生物可相容的"指的是不會在目標(biāo)部位造成顯著的組織刺激的載體或基質(zhì)材料。術(shù)語"可生物降解的"指的是隨著時間的流逝可"可生物侵蝕的"指的是隨著時間的流逝可以通過與周圍的組織液相接觸、通過細(xì)胞活性或其它生理降解機理發(fā)生侵蝕或降解的載體或基質(zhì)材料。"可生物吸收的"指的是載體或基質(zhì)材料分解并通過細(xì)胞、組織、或其它生理學(xué)機理被吸收。如果使用生物可相容的聚合物基質(zhì)，則基質(zhì)材料的選擇將根據(jù)所需的釋放動力學(xué)、制劑約束(formulationconstraints)、被治療病癥的性質(zhì)等來進行變化。考慮的聚合物特性非限制性地包括與感興趣的活性劑的相容性和加工溫度。所述的生物可相容的聚合物基質(zhì)的量通常低于所述藥物傳遞系統(tǒng)的約70%重量、低于其約65、低于其約60、低于其約55、低于其約50、低于其約45、低于其約40、低于其約35、低于其約30、低于其約25、低于其約20、低于其約10、低于其約15、低于其約10、低于其約5、低于其約2.50/。重量，或者為0%重量。在一種變化中，所述的生物可相容的聚合物為所述藥物傳遞系統(tǒng)的約0%重量。在另一種變化中，所述的生物可相容的聚合物基質(zhì)為所述藥物傳遞系統(tǒng)的約30%重量?？梢允褂玫纳锟上嗳莸木酆衔锘|(zhì)非限制性地包括聚(交酯)類；聚(乙交酯)類；聚(交酯-共-乙交酯)類；聚(乳酸)類；聚(羥乙酸)類；聚(乳酸-共-羥乙酸)類；聚(己內(nèi)酯)類；聚(原酸酯)類；聚(磷腈)類；聚(磷酸S旨)類；聚(羥基丁酸酯)類或共聚物類，包括聚(羥基丁酸酯)；聚(交酯-共-己內(nèi)酉旨)類；聚碳酸酯類；聚酯酰胺類(polyesteramides);聚酸酐類(polyanhidrides);聚(二噁烷酮)類；聚(亞烷基烷酸酯)類；聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物；可生物降解的聚氨基甲酸乙酯類；聚(氨基酸)類；聚醚酯類；聚縮醛類；聚氰基丙烯酸酯類；聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)共聚物；或其摻合物、共聚物、和混合物。在一種變化中，使用羥乙酸和乳酸的共聚物。聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)共聚物中各單體的百分比為0-100%、約15-85%、約25-75%、或約35-65%。如果需要的話，可以使用50/50PLGA共聚物。還可以使用封端(例如，酸封端或酯封端的)或未封端的PLGA或兩種形式的組合。可以單獨使用或者與上述生物可相容的聚合物聯(lián)合使用的其它成基質(zhì)材料非限制性地包括聚乙二醇(PEG)、維生素E以及其衍生物、二甲基砜(MSM)、尿素、以及其摻合物和混合物。還可以使用天然多糖如殼聚糖、藻酸鹽、明膠等。此外，還可以使用細(xì)胞外基質(zhì)組分如膠原、層粘連蛋白、透明質(zhì)酸等。在一種變化中，用PEG作為成基質(zhì)材料。被混入到所述藥物傳遞系統(tǒng)中的這些成基質(zhì)材料的量通常與所描述的生物可相容的聚合物基質(zhì)相同。在一種變化中，所述藥物傳遞系統(tǒng)包含約20%的PEG作為成基質(zhì)材料。在另一種變化中，所述固體藥物傳遞系統(tǒng)可以用下面的方法來形成。將兩克Pharmacoat606(羥丙基甲基纖維素)(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.,東京，日本)用2.0g水潤濕。向該糊劑中加入3.0g如下所述那樣制得的大小為約250至約300微米的微粒。在將其充分混合后，然后用carverpress將所得的糊劑塑造成約0.5mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的膜切割成約l.Omm2、約2.0mm2、或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜。當(dāng)所述藥物傳遞系統(tǒng)被制備為微粒形式時，可以使用上述聚合物中的任何一種。例如，可以使用PLGA。通常用溶劑蒸發(fā)法制備大的微粒。所述溶劑蒸發(fā)法通常涉及用各種不同的攪拌技術(shù)對包含位于第二相中的藥物的聚合物溶液進行乳化以產(chǎn)生小滴。所述第二相或連續(xù)相由位于低揮發(fā)性溶劑(其也是第一相組分的不良溶劑)中的乳化劑所組成。在蒸發(fā)第一相的高揮發(fā)性溶劑的過程中，聚合物和包含藥物的小滴固化。然后，通過過濾將所形成的這些微粒從所述連續(xù)相溶劑中分離出來并對其進行洗滌以除去剩余的乳化劑。連續(xù)相體積、容器和攪拌器幾何學(xué)、攪拌速率、乳化劑濃度、不連續(xù)相的體積和粘度等都是影響最后的粒度分布的重要因素，然而聚合物儲庫材料/藥物比例和聚合物儲庫化學(xué)確定了生物降解和活性劑釋放速率?？梢愿鶕?jù)所需的釋^u生或傳遞方法來決定微粒的大小。當(dāng)被制備為半固體時，所述藥物傳遞系統(tǒng)通常是半固體乳劑、凝膠、或糊劑。半固體乳劑是水包油或油包水乳劑。凝膠通常是混懸液型系統(tǒng)。單相凝膠包含被基本均勻地分散在所述載體液體中的膠凝劑，所述栽體液體通常是水性的，但是其也可以包含醇，并且任選地包含油類?？梢允褂玫哪z凝劑的實例非限制性地包括交聯(lián)丙烯酸聚合物如卡波姆族聚合物，例如，可以商標(biāo)CarbopolTM購得的羧基聚亞烷基類；親水性聚合物如聚氧化乙烯類、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物、和聚乙烯醇；纖維素聚合物如羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、鄰苯二曱酸羥丙基甲基纖維素、和甲基纖維素；樹膠類如黃蓍膠和黃原膠；藻酸鈉；和明膠。為了制備一種均勻的凝膠，可以加入分歉劑如醇或甘油，或者可以通過研磨、機械混合或攪拌或其組合來對所述膠凝劑進行M。糊劑是其中活性劑被混懸于適宜的基質(zhì)中的半固體劑型。根據(jù)基質(zhì)的性質(zhì)，糊劑被分配到脂肪糊劑或這些由單相水性凝膠制得的糊劑中。脂肪糊劑中的基質(zhì)通常是礦脂或親水性礦脂等。由單相水性凝膠制得的糊劑通?；旌萧燃谆w維素等作為基質(zhì)。活性劑。本文所用的術(shù)語"活性劑"和"藥物"可互換使用并且指的是用于治療指甲病癥的任何物質(zhì)。本文所述的藥物傳遞系統(tǒng)中普遍使用的活性劑非限制性地包括鎮(zhèn)痛劑(麻醉性和非麻醉性鎮(zhèn)痛劑)、麻醉劑、抗感染劑、抗炎劑、化療劑、其它小分子、以及其組合。抗感染劑通常包括抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、和消毒劑?？寡讋┑膶嵗ǚ晴摅w抗炎藥和甾體抗炎藥?；焺┑膶嵗ㄉ飰A類、烷化劑、抗腫瘤抗生素、和抗代謝物。核酸、肽類、和蛋白質(zhì)類是可以使用的其它類活性劑?？梢员换烊氲剿鏊幬飩鬟f系統(tǒng)中的抗真菌劑的實例包括阿莫羅芬；環(huán)吡司；氟胞嘧啶；灰黃霉素；卣普羅近；碘化鉀吡硫鈉；十一碳烯酸；咪唑衍生物，非限制性地包括聯(lián)聯(lián)苯千唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑、和硫康哇；三唑類，非限制性地包括伊曲康唑、氟康唑、和特康唑；烯丙胺類，非限制性地包括萘替芬、特比萘芬、和特比萘芬FB;多烯類抗真菌抗生素如兩性霉素B和制菌霉素；抗真菌的有機酸類如苯甲酸、水楊酸、丙酸、辛酸；以及其衍生物和組合。特定抗真菌劑的選擇對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。例如，皮膚真菌甲癬可以用可有效對抗皮膚真菌的抗真菌劑如特比萘芬來進行治療。作為另一個實例，真菌病因?qū)W不確定的曱癬病例可以用可有效對抗皮膚真菌、非皮膚真菌霉菌、和酵母菌的廣譜抗真菌劑如伊曲康唑來進行治療?；钚詣┛梢哉妓鏊幬飩鬟f系統(tǒng)的約30%重量以上，可以高于其約35%、高于其約40%、高于其約45%、高于其約50%、高于其約55%、高于其約60%、高于其約65%、約70%、高于其約75%、高于其約80%、高于其約85%、高于其約90%、高于其約95%、或約100%重量。在一種變化中，所述活性劑占所述藥物傳遞系統(tǒng)的100%以上?？梢愿淖兯幬镓?fù)載量以獲得最初的高藥物釋放(突釋)。在一種變化中，所述活性劑為所述藥物傳遞系統(tǒng)的約70%重量。活性劑的總傳遞劑量將根據(jù)諸如被治療指甲單位病癥的類型、所用活性劑、和治療的持續(xù)時間之類的因素來進行變化。所述給藥方案將取決于諸如被治療指甲單位病癥的類型、所述指甲單位病癥的嚴(yán)重程度、和所用的具體活性劑之類的因素，但是其通常涉及以能在所需治療時期內(nèi)治療所述指曱單位病癥的量傳遞所述活性劑。因此，在甲癬的病癥中，其給藥劑量通常被設(shè)計為被給藥的抗真菌劑的組織水平，該水平與其對懷疑感染物的最小抑菌濃度(MIC)(其是通過體外試驗獲得的)有關(guān)。例如，在開發(fā)給藥方案時，可以使用表1中所列的MIC濃度(Karaca等人，"診斷微生物學(xué)和感染疾病，，(DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease)，48:259-264(2004),本文引用它的全部作為參考)。表l.對所選擇的真菌種屬而言的示例性體夕卜MIC濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>因為各種目的，在所述組合物中可以包含其它物質(zhì)，例如，可以使用緩沖劑和防腐劑?？梢允褂玫姆栏瘎┓窍拗菩缘匕▉喠蛩釟溻c、硫酸氫鈉、疏代硫酸鈉、苯扎氯銨、氯丁醇、硫汞撒、醋酸苯汞、硝酸苯汞、尼泊金甲酯、聚乙烯醇和苯乙醇?？梢允褂玫木彌_劑的實例非限制性地包括碳酸鈉、硼酸鈉、磷酸鈉、醋酸鈉、碳酸氫鈉等，其被FDA批準(zhǔn)用于所需的施用途徑。在所述組合物中也可以包含電解質(zhì)如氯化鈉和氯化鉀。施用?？梢杂迷S多方法將一種或多種藥物傳遞系統(tǒng)插入到指(趾)的遠(yuǎn)側(cè)部分或者插入到指甲單位的任何部分，所述方法包括用鑷子、導(dǎo)管如套管針和針、以及被用來驅(qū)動所述系統(tǒng)直接進入到皮膚中的涂藥器進行放置。所述導(dǎo)管可以被裝配成可伸展的。如果需要的話，也可以對所述導(dǎo)管例如針進行調(diào)整從而使得在注射后，其一部分可以保留在目標(biāo)部位上。例如，該針的遠(yuǎn)側(cè)部分可以被裝配為其可以與該針的剩余部分分離。所述導(dǎo)管或涂藥器可以預(yù)先裝入一種或多種所述藥物傳遞系統(tǒng)。在一種變化中，所迷藥物傳遞系統(tǒng)可以停留在導(dǎo)管腔內(nèi)。在另一種變化中，所述藥物傳遞系統(tǒng)可以被混入到尖頂涂藥器的頂端或者可以在與涂藥器例如彈簧動力的(springpowered)涂藥器一起進行應(yīng)用的藥筒中被提供。在一種變化中，植入方法通常首先涉及用導(dǎo)管接近指(趾)遠(yuǎn)側(cè)部分中的目標(biāo)區(qū)域。在位于所述目標(biāo)區(qū)域，例如生發(fā)基質(zhì)中時，可以用推桿(pushrod)、加壓氣體、或噴射注射來將所述藥物傳遞系統(tǒng)從該導(dǎo)管中推出，使其進入到目標(biāo)區(qū)域中。一般而言，將所述藥物傳遞系統(tǒng)放置到受所述指甲病癥影響的區(qū)域中或者將其放置到該區(qū)域附近。因此，如果甲癉是被治療的指甲病癥，則所述藥物傳遞系統(tǒng)通常被放置到生發(fā)基質(zhì)中或者生發(fā)基質(zhì)附近以使得活性劑被吸收到正在進行生長的指甲中。同樣，如果曱溝炎是被治療的指甲病癥，則所述藥物傳遞系統(tǒng)通常祐J故置到鄰近的甲褶中或者其附近。雖然所述藥物傳遞系統(tǒng)一直4皮描述為放置到指甲單位中或者指(趾)的遠(yuǎn)側(cè)部分中，但是施用方法并不僅限于這些方法。如果需要的話，所述藥物傳遞系統(tǒng)可以被;改置到指(趾)任何部分的組織中來對影響這些部分的病癥進^f亍治療。例如，其可以被放置到指(趾)的中間部分和/或指(趾)的近端部分中。指(趾)的中間部分一般指的是圍繞著中間指(趾)骨(第二指(趾)骨)的這些組織或結(jié)構(gòu)。指(趾)的近端部分一般指的是圍繞著鄰近指(趾)骨(第一指(趾)骨)和/或掌骨的這些組織或結(jié)構(gòu)。應(yīng)用。可以用所述藥物傳遞系統(tǒng)進行治療的指曱單位病癥的實例非限制性地包括一些醫(yī)學(xué)病癥如感染、炎癥、和腫瘤。指甲感染的實例非限制性地包括遠(yuǎn)側(cè)和外側(cè)的指(趾)甲下的甲癬、endonyx甲癬、白色淺表性甲褲、鄰近指(趾)甲下的曱癬、全體營養(yǎng)不良性甲癬、念珠菌屬甲癬、和甲溝炎。指曱炎癥的實例非限制性地包括這些伴有炎性疾病的病癥如牛皮癬和扁平苔蘚。指甲腫瘤的實例非限制性地包括血管球瘤、指(趾)粘液樣(粘液)嚢腫、指(趾)甲下的外生骨疣、和甲周的血管纖維瘤。所述藥物傳遞系統(tǒng)還可用于處理美觀性指甲單位病癥如凹痕、脆性、或變色。實施例述。應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實施例不會以任何方式對本發(fā)明的范圍進^f亍限制，其僅僅是為了進行說明。除非特別^兌明，否則在這些實施例中所用的物質(zhì)得自下面所列的來源:AldrichChemicals,Milwaukee,WI萬古霉素DowChemical,Midland,MIHPMCPEG3350EastmanChemicals,Llangefni,Anglesey,UK維生素ETPGSEMDChemicals.Darmstadt,德國EDTAFluka,Allentown,PA環(huán)丙沙星JTBaker，Phillpsburg，NJ尿素LakeshoreBiomaterials,Birmingham,ALPLGANorlandHighMolecularWeightFishGelatin,Cranbury,NJ明膠RecordatiEspanaS.LLBeniel(Murcia)氟康唑伊曲康唑RecordatiS.p.A.,Milano,意大利特比萘芬Sigma-Aldrich,SaintLouis,MO酮咯酸利多卡因聚(乙烯醇)SpectrumChemicalMfr,，Gardena,CA琥珀酸維生素E此外，除非特別說明，否則下面的實施例將使用藥物制劑、醫(yī)藥化學(xué)等的常規(guī)技術(shù)，其在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的范圍之內(nèi)。在文獻(xiàn)中對該類技術(shù)進行了充分說明。已經(jīng)努力確保數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等)的精度，但是應(yīng)當(dāng)考慮一些實驗誤差和偏差。除非說明，否則份數(shù)是重量份，溫度以攝氏度(。c)為單位和壓力是海拔大氣壓或接近海拔大氣壓。除非說明，否則所有的組分都可以商業(yè)獲得。實施例1:特比萘芬微粒制劑以及特比萘芬的體外釋放將預(yù)定量的藥物特比萘芬HC1(3.3g)加入到油相(位于溶劑中的聚合物，5.0g/7.0g)中。所述聚合物是50/50分子量為約40,000g/mol的聚乳酸/幾乙酸，并且所述溶劑是二氯甲烷。其水相(23.5g)包含用于調(diào)節(jié)粘度的乳化劑——聚乙烯醇(2.5g)。向所述水相中加入大約3滴辛醇以防止或減少發(fā)泡。此外，為了防止藥物損失到水相中，將水相用所述藥物飽和。接下來，用l英寸的葉輪混合器以約600rpm的速度對連續(xù)相進行攪拌。然后，緩慢向7K相中加入油相。將這種混合物攪拌約1小時，并且在其上通入空氣以除去蒸發(fā)的溶劑。在10分鐘后，將攪拌器的速度降至400rpm。在約30分鐘時，大部分二氯甲烷被蒸發(fā)并且乳滴固化。將其在約60rpm下再繼續(xù)攪拌45分鐘以防止結(jié)塊。然后，用真空漏斗和濾紙將固化了的微粒從水溶液中分離出來。在繼續(xù)洗滌以除去任何乳化劑后，將這些微粒干燥并對其進行篩分。僅保留粒度小于400微米的微粒。可以通過調(diào)節(jié)連續(xù)相攪拌速度來調(diào)節(jié)不同大小微粒的收率。然后，可以如下那樣測量特比萘芬從所述微粒的釋放。將根據(jù)上述方法制得的大量半徑約330微米的特比萘芬微粒放置到填充有10ml磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)的螺旋帽玻璃小瓶中并將其放置到溫度被保持在35'C的振蕩水浴中。在離心后，在指定的時間點取出l.Oml樣品并代之以相同數(shù)量的新鮮PBS。然后，用現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)如光譜學(xué)、HPLC、質(zhì)譜等對這些樣品的藥物濃度進行分析。預(yù)期這些微粒具有下表所示的藥物釋放特性:<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>這些微粒通常提供了高的初始藥物釋放(突釋)。例如，對于快速將其加栽到所述組織中并在注射的頭幾天中阻止分生孢子脫落來說這是理想的。隨后，藥物釋放將被設(shè)計成以較低速率進行釋放，該速率足以維持抗真菌劑適宜的最低抑菌濃度(MIC)和/或和最低殺真菌濃度(MFC)。實施例2:伊曲康唑微粒和伊曲康唑的體外釋放根據(jù)實施例1所述的方法制備大小為約400微米的包含伊曲康唑的微粒。用與實施例1所述方式相同的方式測量體外藥物釋放。預(yù)期這些微粒具有如下表所示的藥物釋放特性<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例3:環(huán)丙沙星微粒和環(huán)丙沙星的體外釋放這些微粒是如實施例1所述的那樣來進行制備的，只是用加入環(huán)丙沙星代替特比萘芬。該微粒的大小為約250微米。預(yù)期這些微粒具有如下表所示的藥物釋放特性_<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>這些微粒提供了活性劑高的最初突釋，其在臨床環(huán)境中將能產(chǎn)生高的局部抗感染劑濃度水平。例如，在手術(shù)后，對于預(yù)防可能在手術(shù)操作期間被引入的微生物的繁殖和預(yù)防其造成傷口區(qū)域感染來說這是理想的。隨后的藥物釋放將降低，但是其足以在體內(nèi)產(chǎn)生可以預(yù)防所述微生物在手術(shù)區(qū)域再次菌落化的維持水平。在第7天，據(jù)信累積藥物釋放等于理論的藥物負(fù)載量。實施例4:特比萘芬固體藥物傳遞系統(tǒng)可以通過用2.0g水將2.0gMetoloseSR(90SH，IOOOOOSR，甲基纖維素，Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.,Tokyo)潤濕來完成特比萘芬藥物傳遞系統(tǒng)的制備。向該糊劑中加入4.5g特比萘芬。在充分混合后，然后，用press將所得的糊劑模塑成型為厚度為約0.4mm的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約1.0mm、約2.0mm2、或纟々5.0mm2的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜。在另一種變化中，所述特比萘芬藥物傳遞系統(tǒng)可以被成型為帶狀形式。制備明膠在水中的飽和溶液。向其中加入微粉化的特比萘芬從而得到一種具有30:70的聚合物:藥物比的混合物。將所得的混合物傾倒到一塊用標(biāo)準(zhǔn)的硅酮涂布的聚酯釋放襯覆蓋的玻璃板上。用一把花匠刀(gardenerknife)來產(chǎn)生約300mm厚的薄膜。將具有所得薄膜的玻璃板放置到真空烘箱中并將其在80'C下干燥過夜。然后，將所得的薄膜切割成具有所需長度和寬度的長條。實施例5:萬古霉素固體藥物傳遞系統(tǒng)萬古霉素藥物傳遞系統(tǒng)可以通過用將2.0gMetoloseSR用2.0克水潤濕來進行制備。向該糊劑中加入3.6g萬古霉素。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑模塑成型為約1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約1.0mm2、約2.0mm2、或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜。在另一種變化中，所述萬古霉素藥物傳遞系統(tǒng)是通過將2.0gL-HPC(LH-20，低取代的羥丙基纖維素)(Shin-EtsuChemicalCo"Ltd"Tokyo,日本)用2.0g水潤濕來進行制備的。向該糊劑中加入3.6g萬古霉素。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑模塑成型為約1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約l.Omm2、約2.0mm、或約5*0mm的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進^f亍整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜。實施例6:伊曲康唑固體藥物傳遞系統(tǒng)伊曲康唑藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將2.0gMetoloseSR用2.0g水潤濕來進行制備。向該糊劑中加入4.0g伊曲康唑。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑模塑成型為約1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約1.0mm2、約2.0mm2、或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空供箱中干燥過夜。實施例7:地塞米松固體藥物傳遞系統(tǒng)地塞米松藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將2.0g的L-HPC用2.0g水潤濕來形成。向該糊劑中加入4.0g地塞米木^。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑模塑成型為約1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約l.Omm2、約2.0mm2、或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜。實施例8:利多卡因固體藥物傳遞系統(tǒng)利多卡因藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將2.0gMetoloseSR用2.0g水潤濕來進行制備。向該糊劑中加入2.0g利多卡因。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑模塑成型為約1.0mm厚的扁平膜。然后，將壓得的薄膜噴灑到具有0.5重量％的CA-398-10NF的丙酮溶液的一側(cè)。然后，將其切割成約3.0mm/約5.0mm的長條并將其在真空烘箱中干燥過夜。實施例9:酮咯酸固體藥物傳遞系統(tǒng)酮咯酸藥物傳遞系統(tǒng)是通過首先制備透明質(zhì)酸在水中的飽和溶液來形成的。然后，向該溶液中加入微粉化的S(-)酮咯酸從而獲得一種具有40:60的聚合物:藥物比的混合物。將所得的混合物傾倒到一塊用標(biāo)準(zhǔn)的珪酮涂布的聚酯釋放村覆蓋的玻璃板上。用一把花匠刀對該混合物進行涂布并產(chǎn)生一種厚度為約300mm的膜。將具有所得薄膜的玻璃板故置到真空烘箱中并將其在80。C下干燥過夜。然后，將所得的薄膜切割成具有所需長度和寬度的長條。實施例10:美沙酮固體藥物傳遞系統(tǒng)美沙酮藥物傳遞系統(tǒng)可以通過首先制備一種透明質(zhì)酸在水中的飽和溶液來形成。然后，向該溶液中加入微粉化的R(-)美沙酮，從而得到一種具有40:60的聚合物:藥物比的混合物。將所得的混合物傾倒到一塊用標(biāo)準(zhǔn)的硅酮涂布的聚酯釋放襯覆蓋的玻璃板上。用一把花匠刀對該混合物進行涂布并產(chǎn)生一種厚度為約300mm的膜。將具有所得薄膜的玻璃板放置到真空烘箱中并將其在8(TC下干燥過夜。然后，將所得的薄膜切割成具有所需長度和寬度的長條。實施例ll:地塞米;f^和伊曲康唑組合藥物傳遞系統(tǒng)地塞米松和伊曲康唑組合藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將2.0gAQOATEntericCoatingAgent(AS/HF，琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素)(Shin-EtsuChemicalCo.，Ltd.，Tokyo,日本)用2g水潤濕來進行制備。向該糊劑中加入1.5g地塞米松和3.5g伊曲康唑。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑^^塑成型為約1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約1.0mm2、約2.0mm2、或約5.0mm2的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜，在另一種變化中，所述地塞米松和伊曲康唑組合藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將2.0g明膠用2.0g水潤濕來進行制備。向該糊劑中加入1.5g地塞米松和3,Og伊曲康峻。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑模塑成型為約l.Omm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約1.0mm2、約2.0mm2、或約5.0mii^的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜。實施例12:地塞米松和環(huán)丙沙星組合的藥物傳遞系統(tǒng)地塞米松和環(huán)丙沙星組合的藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將2.0g明膠用2.0g水潤濕來形成。向該糊劑中加入1.5克地塞米木》和1.5g環(huán)丙沙星。在充分混合后，然后，用carverpress將所得的糊劑模塑成型為約1.0mm厚的扁平膜。然后，用薄壁特氟隆管將壓得的薄膜切割成約1.0mm2、約2.0mm2、或約5.0mi^的圓片。還可以通過首先對壓得的膜進行整理，然后將其切割成所需的寬度來從該薄膜上切下具有所需長度和寬度的正方形柱。然后，將所述圓片或正方形小柱樣系統(tǒng)在真空烘箱中干燥過夜。實施例13:地塞米爭>擠出藥物傳遞系統(tǒng)對1克充分混合的地塞米松和50/50聚乳酸/聚羥乙酸共聚物(具有0.24的固有粘度)粉末進行測量并將其填充到一臺批量擠壓機中并將其在95。C下加熱l小時。然后，將該熔化物擠壓通過一個圓形孔，從而產(chǎn)生一根直徑為約0.4mm的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并用USP漿裝置在PBS(pH7.4)中進行體外藥物釋放試驗。地塞米松從通過400um圓形孔擠壓出來的2.2mm長的絲的釋放如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>實施例14:特比萘芬擠出藥物傳遞系統(tǒng)-70%的特比萘芬負(fù)載量PEG基質(zhì)。所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先將特比萘芬HC1和PEG以70:30的比例(該混合物的總重量為0.5g)進行混合來進行制備的。將該混合物填充到一臺批量擠壓機中并將其在115t:下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一根直徑約0.4mm的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗，只是不是每次取樣l.Oml，而是每次取樣8.0ml。測得樣品的pH為7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲中的釋放如下表所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>PEG/維生素ETPGS基質(zhì)。所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先制備一種充分混合的以70:15:15的比例分別包含特比萘芬HC1、PEG3350、和D-oc-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸鹽(維生素ETPGS)的粉末(該混合物的總重量為0.25g)來進行制備的。將該充分混合的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115。C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑為約330um的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗。如上所述，接受介質(zhì)是PBS并且每個樣品的取樣體積是8ml。這些樣品的pH是7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>PEG/PLGA基質(zhì)。所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先制備一種分別以70:15:15的比例包含特比萘芬HC1、PEG、和PLGA的混合物(該混合物的總重量為0，25g)來進行制備的。將該充分混合的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑為約330um的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗。如上所述，接受介質(zhì)是PBS并且每個樣品的取樣體積是8ml。這些樣品的pH是7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在另一種變化中，所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先制備一種比例為70:20:10的特比萘芬HC1、PLGA、和PEG的混合物(該混合物的總重量為0.25g)來進行制備的。將該充分混合的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在U5'C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑約415um的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋i欠試驗。如上所述，接受介質(zhì)是PBS并且每個樣品的取樣體積是8ml。這些樣品的pH是7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>PLGA/琥珀酸維生素E基質(zhì)。所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先制備一種比例分別為70:27.5:2.5的特比萘芬HC1、PLGA、和琥珀酸維生素E的混合物(該混合物的總重量為0.25g)來進行制備的。將該充分混合的粉末填充到一臺批量擠壓;^中并將其在115'C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑為約415um的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗。如上所述，接受介質(zhì)是PBS并且每個樣品的取樣體積是8ml。這些樣品的PH是7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>琥珀酸維生素E/PEG3350基質(zhì)。所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先制備一種比例分別為70:15:15的特比萘芬HC1、琥珀酸維生素E、和PEG3350的混合物(該混合物的總重量為0.25g)來進行制備的。將該充分混合的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115。C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑為約415um的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗。如上所述，接受介質(zhì)是PBS并且每個樣品的取樣體積是8ml。這些樣品的pH是7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示:<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>PLGA/二甲基>^質(zhì)。所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先制備一種比例分別為70:25:5的特比萘芬HC1、PLGA、和二甲基砜的混合物(該混合物的總重量為0.25g)來進行制備的。將該充分混合的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115。C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑為約415um的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗。如上所述，接受介質(zhì)是PBS并且每個樣品的取樣體積是8ml。這些樣品的pH是7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>尿素基質(zhì)。所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先制備一種比例分別為70:30的特比萘芬HC1和尿素的混合物(該混合物的總重量為0.25g)來進行制備的。將該充分混合的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115。C下加熱l小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑為約415iim的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例l所述的那樣進行體外藥物釋放試驗。如上所述，接受介質(zhì)是PBS并且每個樣品的取樣體積是8ml。這些樣品的pH是7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例15:特比萘芬擠出藥物傳遞系統(tǒng)-80%特比萘芬負(fù)載量所述特比萘芬擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先將特比萘芬HC1和作為成基質(zhì)材料的PEG分別以80:20的比例進行混合(該混合物的總重量為0.5g)來進行制備的。將該混合物填充到一臺批量擠壓機中并將其在115。C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一根直徑約0.4mm的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗，只是不是每次取樣l.Oml，而是每次取樣8.0ml。測得樣品的pH為7.4。特比萘芬從3.0mm長的絲的釋放如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>實施例16:氟康唑擠出藥物傳遞系統(tǒng)-80%氟康唑負(fù)載量所述氟康唑擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先將氟康唑和作為成基質(zhì)材料的PEG分別以80:20的比例進行混合(該混合物的總重量為0.5g)來進行制備的。將該混合物填充到一臺批量擠壓機中并將其在115"C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一根直徑約0.4mm的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋》文，只是不是每次取樣l.Oml，而是每次取樣8.0ml。測得樣<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例17:伊曲康唑擠出藥物傳遞系統(tǒng)所述伊曲康唑擠出傳遞系統(tǒng)是通過首先將伊曲康唑和作為成基質(zhì)材料的PEG分別以80:20的比例進行混合(該混合物的總重量為0.5g)。將該混合物填充到一臺批量擠壓機中并將其在115t:下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一根直徑約0.4mm的長絲。從該長絲上切下各種長度的子單位并如實施例1所述的那樣進行體外藥物釋放試驗，只是不是每次取樣l.Oml,而是每次取樣8.0ml。測得樣品的<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>實施例18:酮咯酸擠出藥物傳遞系統(tǒng)首先制備1克充分混合的以50:50的比例包含活性劑S(-)酮咯酸和平均分子量為20,000g/mol的50/50聚乳^/聚羥乙酸共聚物的粉末。然后，將該充分混合了的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115'C下加熱1小時。將該熔化物通過一個圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑約0.33mm的長絲。然后，可以由該長絲切割下各種長度的子單位。實施例19:美沙酮擠出藥物傳遞系統(tǒng)美沙酮擠出藥物傳遞系統(tǒng)可以通過首先將R(-)美沙酮與平均分子量為45,000g/mol的50/50聚乳^/聚羥乙酸共聚物分別以60:40的比例進行混合(該混合物的總重量為0.5g)來進行制備。將該充分混合了的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115"C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一種圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑約0.9mm的長絲。然后，可以由該長絲上切割下各種長度的子單位。實施例2(h克林霉素擠出藥物傳遞系統(tǒng)克林霉素擠出藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將克林霉素和平均分子量為20,000g/mo1的50/50聚乳l聚羥乙酸共聚物以50:50的比例進行混合(該混合物的總重量為0.5g)來進行制備。將該充分混合了的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在115'C下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一種圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑為約0.5mm的長絲。然后，可以由該長絲切割下各種長度的子單位。實施例2h更昔洛韋擠出藥物傳遞系統(tǒng)制備1克充分混合的更昔洛韋和平均分子量為50,000g/mo1的50/50聚乳紛聚羥乙酸共聚物的比例分別為80:20的粉末。將該充分混合了的粉末填充到一臺批量擠壓機中并將其在ll(TC下加熱1小時。然后，將該熔化物通過一種圓形孔進行擠壓，從而產(chǎn)生一種直徑約1.1mm的長絲。將被擠出的長絲部分浸入到3%重量百分比的Pharmacoat615水溶液中。然后，將該進行了包衣的絲部分在室溫下在真空烘箱中干燥過夜。然后，可以由該有包衣的絲切割下各種長度的子單位。實施例22:地塞米松和維生素E組合的擠出藥物傳遞系統(tǒng)地塞米松和維生素E組合的擠出藥物傳遞系統(tǒng)可以通過將d-ot-生育酚基醋酸維生素E酯與地塞米松粉末以50:50的比例進行混合，然后在50。C下擠壓該混合物通過一直徑為約0.5mm的圓形孔來進行制備。然后，將該熔化物細(xì)分成各種長度的劑量單位并將其冷卻過夜。在另一種變化中，將d-cc-生育酚基琥珀酸維生素E酯與地塞米;^粉末以50:50的比例進行混合，然后在90'C下擠壓其通過一直徑為約0.5mm的圓形孔。然后，將該溶化物細(xì)分成各種長度的劑量單位并將其冷卻過夜。實施例23:特比萘芬液體藥物傳遞系統(tǒng)將尿素和特比萘芬分別以70:30、60:40、50:50、40:60和30:70的比例進行混合，然后將其在小HPLC玻璃瓶中加熱到高至170C。對所得液體的注射可能性進行試驗。進行這些試驗以探究該溶液隨著溫度變化物理性質(zhì)的變化。實施例24:游離堿特比萘芬特比萘芬HC1水溶液可以在pH7.5至13.0下與氫氧化鈉反應(yīng)從而形成藥物的游離堿(堿)形式。用該游離堿形式形成一種可以以這種形式-皮傳遞到所述部位的油性溶液。還可以使用游離堿和所述鹽的混合物。本文所列舉的所有出版物、專利、和專利申請在這里都在與各出版物、專利、或?qū)＠暾埍惶囟ê蛦为毐砻饕胱鳛閰⒖嫉某潭认嗤某潭壬媳蝗恳胱鳛閰⒖加糜谒心康?。雖然為了清楚理解，已經(jīng)通過例證和實施例對上述組合物和方法的一些細(xì)節(jié)進行了描述，但是根據(jù)本說明書對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以在不脫離所附權(quán)利要求主旨和范圍的情況下對其進行一些變化和修飾。權(quán)利要求1.一種治療指甲單位病癥的方法，其包括將包含高于30％重量活性劑的組合物局部施用于具有遠(yuǎn)側(cè)部分、中間部分、和近端部分的指(趾)內(nèi)。2.如權(quán)利要求1所迷的方法，其中所說的指甲單位病癥是真菌感染。3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所說的真菌感染是曱痺。4.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的組合物被施用于指(趾)的遠(yuǎn)側(cè)部分。5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中指(趾)的遠(yuǎn)側(cè)部分包含具有甲板、甲床、甲褶、和母質(zhì)的指甲單位。6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的組合物被施用于曱母質(zhì)。7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述的組合物被施用于甲褶.8.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的組合物被施用于指(趾)的中間部分。9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物被施用于指(趾)的近端部分。10.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的指(趾)是手指。11.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的指(趾)是腳趾。12.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的組合物通過導(dǎo)管注射被施用。13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所說的導(dǎo)管包含一種針。14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所說針的一部分被成形為將組合物進行注射后留在指(趾)中。15.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的組合物包括液體溶液。16.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的組合物包括混懸液。17.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的組合物包括乳劑。18.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所述的組合物包括固體植入物。19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的組合物包括半固體植入物。20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的半固體植入物包括凝膠。21.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的半固體植入物包括糊狀物。22.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的活性劑選自鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、抗感染劑、抗炎劑、化療劑、其它小分子、以及其組合。23.如權(quán)利要求22所迷的方法，其中所述的活性劑包括抗感染劑。24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中所述的抗感染劑選自抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、和消毒劑。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其中所述的活性劑包括抗真菌劑。26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中所述的抗真菌劑選自阿莫羅芬、環(huán)吡司、氟胞嘧啶、灰黃霉素、卣普羅近、硤化鉀吡硫鈉、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺、多烯類抗真菌抗生素、抗真菌的有機酸、以及其組合。27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的咪哇衍生物選自聯(lián)苯芐唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑、和硫康唑。28.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的三唑衍生物選自伊曲康唑、氟康唑、和特康峻。29.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的烯丙胺包括萘替芬或特比萘芬。30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述的烯丙胺包括特比萘芬。31.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的多烯類抗真菌抗生素包括兩性霉素B或制菌霉素。32.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述的抗真菌有機酸選自苯曱酸、水楊酸、丙酸、和辛酸。33.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的活性劑包括抗炎劑。34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述的抗炎劑包括甾體或非甾體抗炎藥。35.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述的活性劑包括化療劑。36.如權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的化療劑選自生物堿類、烷化劑、抗腫瘤的抗生素、和抗代謝物。37.如權(quán)利要求l所述的方法，其中所說的活性劑包括核酸、肽、或蛋白質(zhì)。38.—種用于局部緩釋從而用來治療指甲單位病癥的包含治療有效量的具有高于30%重量活性劑的組合物的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物被成形以植入到指曱單位中。39.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的指甲單位病癥是真菌感染。40.如權(quán)利要求39所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的真菌感染是曱癬。41.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的活性劑選自鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、抗感染劑、抗炎劑、化療劑、其它小分子、以及其組合。42.如權(quán)利要求41所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的活性劑包括抗感染劑。43.如權(quán)利要求42所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的抗感染劑選自抗細(xì)菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、和消毒劑。44.如權(quán)利要求43所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的活性劑包括抗真菌劑。45.如權(quán)利要求44所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的抗真菌劑選自阿莫羅芬、環(huán)吡司、氟胞嘧啶、灰黃霉素、卣普羅近、碘化鉀吡硫鈉、十一碳烯酸、咪唑衍生物、三唑衍生物、烯丙胺、多烯類抗真菌抗生素、抗真菌有機酸、以及其組合。46.如權(quán)利要求45所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的咪唑衍生物選自聯(lián)苯爺唑、布康唑、克霉唑、益康唑、酮康唑、咪康唑、奧昔康唑、和硫康唑。47.如權(quán)利要求45所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的三峻衍生物選自伊曲康唑、氟康唑、和特康唑。48.如權(quán)利要求45所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的烯丙胺包括萘替芬或特比萘芬。49.如權(quán)利要求48所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的烯丙胺包括特比萘芬。50.如權(quán)利要求45所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的多烯類抗真菌抗生素包括兩性霉素B或制菌霉素。51.如權(quán)利要求45所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的抗真菌有機酸選自苯曱酸、水楊酸、丙酸、和辛酸。52.如權(quán)利要求41所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的活性劑包括抗炎劑。53.如權(quán)利要求52所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的抗炎劑包括甾體或非甾體抗炎藥。54.如權(quán)利要求41所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的活性劑包括化療劑。55.如權(quán)利要求54所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的化療劑選自生物堿類、烷化劑、抗胂瘤的抗生素、和抗代謝物。56.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的活性劑是核酸、肽、或蛋白質(zhì)。57.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含結(jié)晶形式的活性劑。58.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含固體。59.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含液體溶液。60.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含半固體。61.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含混懸液。62.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含乳劑63.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其還包含可藥用的栽體。64.如權(quán)利要求63所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的可藥用的載體包含聚合物。65.如權(quán)利要求64所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述聚合物選自聚(交酯)類；聚(乙交酯)類；聚(交酯-共-乙交S旨)類；聚(乳酸)；聚(羥乙酸)；聚(乳酸-共-羥乙酸)；聚(己內(nèi)酯)；聚(原酸酯)；聚(磷酸酯)；聚(磷腈)；包括聚(羥基丁酸酉旨)的聚(羥基丁酸酯)或共聚物；聚(交酯-共-己內(nèi)酯)；聚碳酸酯類；聚酯酰胺類；聚酸酐；聚(二^悉烷酮)；聚(亞烷基烷酸酯)類；聚乙二醇和聚原酸酯的共聚物；可生物降解的聚氨酯類；聚(氨基酸)；聚醚酯類；聚縮醛；聚氰基丙烯酸酯；聚(氧化乙烯)/聚(氧化丙烯)共聚物；或其摻合物或共聚物。66.如權(quán)利要求63所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的可藥用的載體包括可生物降解的聚合物。67.如權(quán)利要求66所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的可生物降解的聚合物包含聚(乳酸-共-羥乙酸)(PLGA)共聚物。68.如權(quán)利要求63所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的可藥用的載體包含聚乙二醇。69.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的活性劑占所述組合物的70%重量或更高。70.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物是一種液體溶液并且所述活性劑包含抗真菌劑。71.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物是一種半固體并且所述活性劑包含抗真菌劑。72.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含抗真菌劑的晶體。73.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含混懸液并且所述活性劑包含抗真菌劑。74.如權(quán)利要求38所述的藥物傳遞系統(tǒng)，其中所述的組合物包含乳劑并且所述活性劑包含抗真菌劑。全文摘要配制了用于植入到指甲單位以及其周圍組織中用于治療多種指甲單位病癥的如本文所述的可生物降解的藥物傳遞系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括高于30％重量的活性劑，并且可以被配制為溶液、固體、半固體、微?；蚓w形式。文檔編號A61K9/08GK101115475SQ200580047839公開日2008年1月30日申請日期2005年12月12日優(yōu)先權(quán)日2004年12月10日發(fā)明者C·布萊特,F·科欽克申請人:塔利馬治療公司