專利名稱：：治療運動障礙的方法治療運動障礙的方法本申請要求2004年11月10日申請的美國臨時專利申請序號60/626,645的優(yōu)先權(quán)，將該臨時申請以其整體引入本文作為參考。將在此所引用的所有專利、專利申請和出版物以其整體引入本文作為參考。將這些出版物的公開內(nèi)容以其整體引入本申請作為參考，以便更完整地描述到本文描述的本發(fā)明申請日前本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)的狀態(tài)。本專利公開內(nèi)容含有受到版權(quán)保護的資料。版權(quán)所有者不反對任何人復(fù)制該專利文件或者如它在美國專利和商標局專利文件或者案巻中出現(xiàn)的專利公開內(nèi)容，但是保留任何和所有版權(quán)。本發(fā)明涉及運動障礙(movementdisorder)如運動機能亢進性運動障礙、抽、搐和舞蹈病。更具體地，本發(fā)明涉及通過施用本文定義的式(I)的化合物來治療肌陣孿、張力障礙和特發(fā)性震顫。此類化合物包括y-羥基丁酸鈉(Xyrem)。
背景技術(shù)：
：運動障礙包括多種影響運動控制和肌肉緊張度的神經(jīng)學(xué)狀況。這些狀況的典型特征是不能控制某些身體動作。因此，這些狀況給患者提出了重要的生命質(zhì)量問題。運動障礙的非限制性實例包括帕金森綜合征、運動失常(dyskinesias)、張力障礙、肌陣攣、舞蹈病、抽搐和震顫。張力障礙是一種類型的運動障礙，其是神經(jīng)障礙，其特征在于持續(xù)的不隨意運動。這些運動通常產(chǎn)生扭曲姿勢。張力障礙也稱作變形性肌張力不全。許多條件產(chǎn)生張力障礙，包括遺傳原因，毒素或者藥物誘導(dǎo)的原因，和其中表現(xiàn)出張力障礙的退化性疾病。特發(fā)性震顫是另一類型的運動障礙，與張力障礙不同。它是成人群體中震顫的最常見原因，影響大約5百萬至1千萬美國人。具有特發(fā)性震顫的患者顯示出身體部分的不自主的節(jié)律性震顫或者搖動。通常，特發(fā)性震顫影響手、頭或者聲音，但是它還可以影響舌、腿或者軀干。一個身體部分的震顫可以單獨發(fā)生或者與其他身體部分一起發(fā)生。取決于它的嚴重性，特發(fā)性震顫可以從僅僅輕微的紊亂發(fā)展到功能殘疾和軀體殘障。特別是當任務(wù)涉及細微的運動控制時，具有特發(fā)性震顫的患者在實施這些技能時有困難。例如，手的嚴重震I貞使得難以進食、飲水、書寫和穿衣。與特發(fā)性震顫有關(guān)的震顫通常隨著時間惡化。雖然特發(fā)性震顫的確切原因還未知，但是它通常是遺傳的。肌陣攣是另外一種形式的運動障礙，其特征是非?？斓拈W電樣痙攣(jerk)，其由短暫而突然的肌肉收縮(陽性肌陣攣)或舒張(陰性肌陣攣)引起。肌陣攣的震動樣不自主運動的嚴重度通常足以干擾日常生活的基本活動。這些痙攣可以影響身體的任何部分。一些肌陣攣運動是響應(yīng)刺激而發(fā)生的，而其他的是在做運動時發(fā)生的。還有其他的肌陣攣運動是自發(fā)發(fā)生的。肌陣攣由于許多影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的狀況而發(fā)生，所述狀況包括遺傳病癥(例如，特發(fā)性肌陣攣)、藥物和毒素誘導(dǎo)的狀況、心臟停搏后(例如，缺氧后肌陣攣)，和由于進行性神經(jīng)變性病癥(例如，多發(fā)性硬化、阿爾茨海默病或克-雅病)而發(fā)生。例如，具有張力障礙的肌陣攣也稱作特發(fā)性肌陣攣，其是肌陣車的罕見的遺傳形式。具有張力障礙的肌陣攣的一個亞類，具有張力障礙的酒精應(yīng)答性肌陣攣(alcoholresponsivemyoclonus)，完全耐受所有其他治療并且對于酒精具有異常敏銳的應(yīng)答性。肌陣攣的另一種類型，缺氳后肌陣攣，是通常破壞性的罕見的神經(jīng)病癥，其在不對腦進行供氧例如心臟或呼吸停止后或者在腎臟或肝臟衰竭后發(fā)生。從這些創(chuàng)傷幸存的一些患者具有正常的精神活動，但是產(chǎn)生嚴重的不自主的運動。試圖進行手工任務(wù)或者走動通常引起難控制的動作性和意向性肌陣攣。陰性肌陣攣的痙攣通常影響用于維持姿勢的肌肉，產(chǎn)生特征性跳動步態(tài)，其通常使得患者被束繂在輪椅上。皮質(zhì)和皮質(zhì)下病灶都可以引起產(chǎn)生肌陣攣的痙攣。在最近使用正電子發(fā)射斷層照相術(shù)而進行的研究中，在缺氧后患者中證實了腹外側(cè)丘腦活動的特征性圖式，這在對照中是不存在的。缺氧后肌陣攣的治療依賴于藥物療法，其僅僅部分有效。用抗肌陣攣劑如氯硝西泮、丙戊酸、左乙拉西坦或者唑尼沙胺進行治療有時是有幫助的，然而許多患者不能完全受益并且其他患者處于完全依賴的狀態(tài)。運動障礙，例如肌陣攣、張力障礙、舞蹈病、抽搐和特發(fā)性震顫用苯并二氮雜萆類、抗驚厥藥和P-腎上腺素能阻斷劑治療。用于運動障礙，尤其是張力障礙的其他療法包括抗膽堿能藥和多巴胺阻斷或耗竭劑。但是這些藥劑的有效性被減小了，因為不是所有患者都良好地對藥物療法作出應(yīng)答，一些藥物不被良好耐受，并且藥物可以引起不希望的副作用。此外，在一些情況中，患者產(chǎn)生對藥物的耐受性，需要不斷增加劑量來改善癥狀。手術(shù)，如丘腦切開術(shù)、蒼白球切開術(shù)和深部腦刺激也用于治療運動機能亢進性運動障礙。然而，因為它們的侵入性性質(zhì)，這些治療選擇是較不希望的。因此，需要用于運動障礙如運動機能亢進性運動障礙的備選的基于藥物的療法，其不具有當前療法的缺點。一些報導(dǎo)已經(jīng)描述了，具有進行性肌陣攣性癲癇和缺氧后肌陣攣的患者在施用酒精后經(jīng)歷了肌陣攣的好轉(zhuǎn)。描述了很少的具有缺氧后肌陣攣的患者在攝入酒精后肌陣攣顯著好轉(zhuǎn)。該效果可以是顯著的并且通常是短效的，僅僅持續(xù)數(shù)小時。類似地，特發(fā)性震顫也經(jīng)常對酒精作出應(yīng)答。盡管是吸引人的治療選擇，但是在可能已經(jīng)從伴隨的抗癲癇藥物治療中鎮(zhèn)靜的患者中，建議不攝入酒精。酒精降低癲癇發(fā)作閾值的能力也在具有癲癇發(fā)作史的患者中引起關(guān)注。而且，酒精在對于產(chǎn)生震顫或肌陣攣的減輕來說通常需要的劑量下產(chǎn)生欣快效果。用酒精進行治療的其他缺點包括長期使用引起的胃食管侵蝕，增加的肝臟毒性危險，包括肝硬化的可能性、熱量和糖攝入(其可能在肥胖和糖尿病患者中是禁忌的)，和在心臟病患者中的健康關(guān)注。最后，持續(xù)使用酒精來治療運動障礙可能導(dǎo)致反彈效果，其中當酒精逐漸減少時，運動障礙癥狀返回到更嚴重的狀況。最近報導(dǎo)，一名具有酒精應(yīng)答性肌陣攣與張力障礙的患者當用廠幾基丁酸鈉治療時顯示出好轉(zhuǎn)的肌陣攣，y-羥基丁酸鈉是經(jīng)批準的藥物，其對于神經(jīng)系統(tǒng)的作用類似于酒精。因此，需要運動障礙，尤其是肌陣攣、張力障礙、舞蹈病、抽搐和特發(fā)性震顫的有效的基于藥物的療法。發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療不自主的運動障礙的方法，所述不自主的運動障礙是通過最好的醫(yī)藥療法當前不可治療的或者不能充分治療的。本發(fā)明提供了治療運動障礙的治療方法，其包括施用式(I)的化合物oIIY—CH2——(CH2)n~~C——O——X(I)，其中n為1-2，X是H、可藥用陽離子或(C「C,)烷基，和Y是羥基、(C「C,)烷氧基、CH(Z)CH3、(d-CJ烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯曱酰氧基，或者X和Y以單鍵連接，其中Z是羥基、(d-Cj烷氧基、(C廣C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基。在一個實施方案中，運動障礙是運動機能亢進性運動障礙，如肌陣攣。在另一實施方案中，肌陣攣不是具有張力障礙的酒精應(yīng)答性肌陣攣。在其他實施方案中，肌陣攣是缺氧后肌陣享或者不是酒精應(yīng)答性缺氧后肌陣攣。在另外一個實施方案中，運動障礙是特發(fā)性震顫。一種或多種式(I)化合物的量對于消除或者減輕肌陣攣或者特發(fā)性震顫的至少一種癥狀來說是有效的。此類癥狀包括，但不限于陰性肌陣攣、休息時肌陣攣、刺激敏感性肌陣攣、動作性肌陣攣、良性震顫、姿勢性震顫和動作性震顫。本發(fā)明還提供了治療運動機能亢進性運動障礙的治療方法，其包括對患有肌陣攣的人施用有效量的式(I)化合物，其中該量對于減輕肌陣攣的至少一種癥狀來說是有效的，其中肌陣攣不是具有張力障礙的酒精敏感性特發(fā)性肌P車攣(alcoho卜sensitiveessentialmyoclonus)。肌陣攣的非限制性實例包括腭肌陣攣、驚嚇綜合征，和脊髓肌陣攣。本發(fā)明還提供了治療運動機能亢進性運動障礙的治療方法，其包括對患有張力障礙、特發(fā)性震顫、小腦性震顫、抽搐、舞蹈病(例如亨廷頓舞蹈病)、顫搐、進行性肌陣攣性癲癇、局灶性任務(wù)特異性張力障礙和腦干肌陣攣的人施用有效量的式(I)化合物，其中該量對于減輕肌陣攣的至少一種癥狀來說是有效的，其中肌陣攣不是具有張力障礙的酒精敏感性特發(fā)性肌陣攣。張力障礙的非限制性實例包括全身性張力障礙和局灶性張力障礙。優(yōu)選的式(1)化合物包括4-羥基丁酸(n-2)的堿金屬鹽，如4-羥基丁酸單鈉鹽(GHB)、廠丁內(nèi)酯以及4-乙?；∷峄?-苯曱酰氧基丁酸的(d-C》烷基酯。可以用于本方法中的其他化合物包括Kluger(美國專利號4，599，355和4，738，985)中公開的那些。丫-羥基丁酸的其他前藥也可以用于本發(fā)明的實踐中，包括l，4-丁二醇、4-羥基戊酸、廠valeroacetone、反-4-羥基-巴豆酸、4-甲基-4-羥基巴豆酸和反-4-苯基-羥基巴豆酸和它們的鹽。對于本發(fā)明所考慮的廠羥基丁酸的其他類似物，見j.j.Bourguignon，等人，/.31(5):893-897(May1988)。在本發(fā)明的一個實施方案中，用羥丁酸鈉(Xyrem)治療患者減輕了運動障礙，特別是運動機能亢進性運動障礙例如肌陣攣、張力障礙、舞蹈病、抽搐和特發(fā)性震顫的癥狀。具體地，在具有嚴重缺氧后肌陣攣的患者中觀察到該效果，所述患者的運動對于所有可用的抗肌陣攣劑都是難以治愈的。附圖簡述圖1是統(tǒng)一肌陣攣評定量表(UnifiedMyoclonusRatingScale)得分作為Xyreii^的日劑量的函數(shù)的圖示。圖2是在治療后患者使用筷子的照片，在治療開始時用每天兩次4gmXyrem⑧進行治療。圖3是圖2中所示患者在用Xyreii^治療后，在沒有幫助下自主寫的信的照片。圖4描繪了在接受羥丁酸鈉之前和之后，具有ET的患者畫的螺旋線。顯示了4號患者(A:治療前；B:治療后(2.5gmTID))和18號患者(ET)(C:治療前；D:治療后(3gmTID))的治療前和治療后螺旋線。發(fā)明詳述本文中提到的專利和科學(xué)文獻建立了本領(lǐng)域技術(shù)人員可以得到的知識。將本文中所頒布的專利、申請和其他出版物引入作為參考，至就好像每個特別且單獨被指出引入作為參考的程度。對于不一致的情況，以本爿^開為準。將下面的出版物以其整體引入本文作為參考美國專利號5,990,162、6，472，431和6，780，889和美國專利布號2004/0092455。定義對于本發(fā)明，將使用下面的定義術(shù)語"載體"在本文中用于指用于藥理學(xué)活性劑的可藥用媒介物。載體有助于活性劑向靶標部位的遞送而不終止活性劑的功能。栽體的合適形式的非限制性實例包括溶液、乳青劑、凝膠、凝膠乳劑、膠凍劑、糊劑、洗劑、油膏劑、噴霧劑、軟青劑、粉劑、固體混合物、氣溶膠、乳劑(例如，油包水或者水包油)、凝膠水溶液、水溶液、混懸液、搽劑、酊劑和適于局部施用的貼劑。術(shù)語"可藥用的"在本文中用于指適于在哺乳動物中使用?；衔锏目伤幱名}包括其酸和堿加成鹽。合適的酸加成鹽從形成無毒性鹽的酸形成。非限制性實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氬鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、糖二酸鹽(saccharate)、苯曱酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(pamoate)(即1，1-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。合適的堿加成鹽從形成無毒性鹽的堿形成。非限制性實例包括鋁、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅和二乙醇銨鹽。關(guān)于合適鹽的綜述，見例如，Berge等人，/.66:1-19(1977)和Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第20版,ed.A.Gennaro，LippincottWilliams&Wilkins,2000?？伤幱悯グó斔怩ユI時保留羧酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)并且不是生物學(xué)上或者其他方面不希望的酯。關(guān)于作為前藥的可藥用酯的描述，見Bundgaard,E.，ed.，DesignofProdrugs,ElsevierSciencePublishers,Amsterdam,1985。這些酯通常從相應(yīng)的羧酸和醇形成。通常，酯形成可以通過常規(guī)的合成技術(shù)來完成(見例如，March，sAdvancedOrganicChemistry,第3版，JohnWiley&Sons,NewYorkp.1157，1985和其中所引用的參考文獻，以及Mark等人，EncyclopediaofChemicalTechnology,John￥iley&Sons,NewYork:1980)。酯的醇組分通常包括(i)C2-Cu脂肪族醇，其任選含有一個或多個雙鍵并且任選含有分枝的碳，或者(ii)C,-Cu芳族或雜芳族醇。本發(fā)明還考慮了那些組合物的用途，其是如此處所描述的酯而同時又是其可藥用鹽。術(shù)語"約"在本文中用于指大約、在...區(qū)域內(nèi)、大致或左右。當術(shù)語"約"與數(shù)字范圍結(jié)合使用時，它通過延伸所給出的數(shù)值的上界和下界而修飾該范圍。通常，術(shù)語"約，，在本文中用于以^20%的偏差在所述值之上和之下來修飾數(shù)值。術(shù)語"有效的"在本文中用于表明，活性劑以一定的量和間隔施用，所述量和間隔導(dǎo)致待治療的病癥或狀況的所希望的治療或改善(例如，對于減輕至少一種肌陣攣或震顫癥狀來說有效的量)。y-羥基丁酸(GHB)是在人神經(jīng)系統(tǒng)和其他器官中天然存在的物質(zhì)。發(fā)現(xiàn)它在下丘腦和基底神經(jīng)節(jié)中濃度最高。發(fā)現(xiàn)對該代謝物具有高親和力的中心識別位點提示，它的功能是作為神經(jīng)遞質(zhì)或者神經(jīng)調(diào)節(jié)劑而不是作為y-氨基丁酸代謝的偶然的分解產(chǎn)物。GHB是短鏈脂肪酸，結(jié)構(gòu)與y-氨基丁酸(GABA)非常接近。GHB為哺乳動物腦中的內(nèi)源的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其天然以l-4微摩爾濃度的濃度存在。不像其他神經(jīng)遞質(zhì)，它能夠穿過血腦屏障，并且外源施用的藥物顯著升高腦中的濃度。WongC.G.T.,等人，rre/3"/刀池層co/0^7ca"".e/2ces25:29-34(2004);WaszkielewiczA,，等人，戶o人/.戶/sr則co/,56:43-49(2004)。GABA是GHB的前體，并且它在突觸前神經(jīng)元末梢中合成。GHB的一種特異性高親和力受體在腦中以最高的密度存在于海馬、皮質(zhì)和丘腦中。GHB可以作用于它自身的受體和GABA-B受體之上，直接刺激前者或者經(jīng)歷向GABA的轉(zhuǎn)變后間接刺激后者。同上。GHB的鈉鹽由于其不幸的非法生產(chǎn)和濫用而在以前被分類為附錄I藥劑。然而，它已經(jīng)在歐洲合法使用多年以用于維持酒精禁戒和脫癮。MonciniM.，等人，J化o力o/20:285-291(2000);KorningerC.，等人，30:83-86(2003);AddoloratoG.,等人，/r"gJ/co力o/"e/e/3df53:7-10(1998)。最近，在美國已經(jīng)將廠羥基丁酸鈉重新分類為附錄III藥劑，名稱為Xyrem(OrphanMedical,Inc.,Minnetonka，Minnesota)。Xyrem⑧,皮特另寸糸匕準用于具有摔倒癥的發(fā)作性睡眠患者。在美國所有用Xyren^治療的患者都參加了XyremSuccessProgram,這是一種安全性和監(jiān)視系統(tǒng)，確保該藥物^皮適當使用和處理。FullerD.E.，等人，"r〃g27:293-306(2004)。當正確施用時，該藥物是安全和良好耐受的。Wee;25:42-49(2002)。Xyrem(羥丁酸鈉)是具有抗猝倒活性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑。Xyrei^是一種白色粉末，通過口以溶解在水中的液體形式施用。它被代謝成二氧化碳和水，沒有活性代謝物并且不改變細胞色素P450系統(tǒng)的活性。在臨床試驗中總共448名具有發(fā)作性睡眠的患者接受了Xyrem。對于具有猝倒癥(Xyrem的被批準的適應(yīng)癥)的患者，該藥物采用兩份等分劑量以每晚4.5gm的起始劑量施用。第一劑Xyrem在飯后幾小時于睡時給予，第二劑在2.5至4小時后給予(將患者喚醒)。劑量可以在8周內(nèi)以每天1.5g的增量增加到最大每天9g。在健康人類志愿者中，約30-60mg/kg劑量的4-羥基丁酸單鈉鹽(羥丁酸鈉或者GHB;MerckIndex8603)促進NREM和REM睡眠的正常順序，持續(xù)約2-3小時。在GHB施用后在患者中觀察到的最一致的效果是慢波睡眠(SWS)的增加?？偟囊雇鞷EM睡眠持續(xù)時間通常不變。在夜晚總的睡眠時間可以增加或者不變。發(fā)作性睡眠患者在6個月時間內(nèi)沒有顯示出對GHB的催眠作用的耐受性。R.Broughton和M.Mamelak，Ca/2./.腸r.Sc/.，7:23(1980)，L.Scrima等人，57ee/，13:479(1990)，和M.B.Scharf等人，j瓜尸a瓜，(July1988)的研究已經(jīng)評估了GHB在治療發(fā)作性睡眠中的效果。這些研究的結(jié)果證實GHB治療實質(zhì)性減輕了發(fā)作性睡眠的征候和癥狀(例如，日間睡意、猝倒、睡眠麻痹、呼吸暫停和睡前幻覺)。此外，GHB增加總的睡眠時間和REM睡眠，并且減少REM潛伏期。這些研究的結(jié)果顯示了當長期用于治療發(fā)作性睡眠時GHB的正安全特性。使用GHB的不利經(jīng)歷在發(fā)生率和嚴重性程度方面最小，并且包括夢游、遺尿、頭痛和頭暈事件。GHB和r丁內(nèi)酉旨可以從AldrichChemicalCo.,Milwaukee,Wis.得到，并且可以用于制備式(I)范圍內(nèi)的其他化合物。該化合物可以用(d-C4)鏈烷醇酯化，以及用烷酰和苯甲酰氯或酸酐烷酰化或者苯甲?；?。還可以容易地交換陽離子以用其他金屬或者有機陽離子如Ca+、K+、Li、l(R)4N+(其中每個R是H、苯基、(C「CJ烷基或羥基(d-C6)烷基，即銨鹽或者羥乙基胺鹽)替代鈉。關(guān)于4-羥基丁酸及其衍生物的制備方法，見Marvel等人，/.j瓜5Vc.，51:260(1929);日本專利號63174947;和德國專利號237310、237308和237309。雖然GHB的抗運動機能亢進作用的機理還是未知的，并且不希望被任何具體理論所束綽，該藥物可能發(fā)揮作用以改變負責(zé)產(chǎn)生肌陣攣性運動的皮質(zhì)-皮質(zhì)下回路的代謝局部解剖學(xué)。在最近的研究中，表明有著缺氧后肌陣攣的患者具有腹外側(cè)丘腦和腦橋的特殊模式的代謝亢進。FruchtS.J.等人，^wrWog/62:1879-1881(2004)。已經(jīng)顯示，該丘腦區(qū)域涉及其他形式的肌陣攣，并且所選的具有肌陣攣-張力障礙的患者已經(jīng)從丘腦刺激受益。TrottenbergT.等人，16:769-771(2001);KupschA.等人，/.vVe歸/.腸r嫌rg.，力/"/y67:415-416(1999)。本發(fā)明旨在通過對患者施用式(I)的化合物來治療運動障礙如運動機能亢進性運動障礙的方法。本發(fā)明所考慮的運動障礙的非限制性實例包括肌陣攣、張力障礙、舞蹈病、抽搐和震顫(包括特發(fā)性震顫)。各種不同類型的肌陣攣基于該疾病的生理學(xué)(皮質(zhì)的、皮質(zhì)下的、脊髓的、外周的)、臨床表現(xiàn)(解剖學(xué)分布、激發(fā)因素、收縮模式)以及肌陣攣性運動的病因(生理的、特發(fā)性肌陣攣、肌陣攣性癲癇、繼發(fā)性肌陣攣)來進行分類。例如，皮質(zhì)肌陣攣從感覺運動皮質(zhì)產(chǎn)生并且以它們的痙攣性運動的規(guī)則節(jié)律為特征。皮質(zhì)下肌陣攣從對丘腦或腦干的損傷產(chǎn)生。肌陣攣可以是局灶的(影響特定身體部分)、節(jié)段的(影響身體的相互靠近的部分)、多病灶的或者全身的。一些肌陣攣性運動是自發(fā)的，而其他的則是對刺激(反射或者刺激敏感的)作出應(yīng)答而發(fā)生。動作性或意向性肌陣攣在自主運動或想要運動的過程中發(fā)生。肌陣攣性運動的收縮模式可以是節(jié)律性的、無節(jié)律的或者振蕩的。在一個實施方案中，肌陣攣不是酒精敏感性特發(fā)性肌陣攣-張力障礙。在其他實施方案中，肌陣攣是缺氧后肌陣攣或者不是酒精應(yīng)答性缺氧后肌陣攣。在進一步實施方案中，患者顯示出下列的一種或多種陰性肌陣攣、休息時肌陣攣、刺激敏感性肌陣攣和動作性肌陣攣。在另外一個實施方案中，肌陣攣是腭肌陣攣、驚嚇綜合征、脊髓肌陣攣、進行性肌陣攣性癲癇和腦干肌陣攣。震顫也包括多種類型。動作性或者意向性震顫在自主運動期間內(nèi)發(fā)生。當試圖克服重力而保持固定的位置，如伸展的手臂時，發(fā)生姿勢性震顫，它是一種類型的動作性震顫。內(nèi)部震顫是一般的振動感覺。通常，震顫在睡眠期間消失。通過確定震顫的分布、類型和它如何發(fā)生、強度和頻率、收縮模式和功能表現(xiàn)的程度來評估震顫。在一些實施方案中，患者顯示出下列的一種或多種增強的生理性震顫、姿勢性震顫或動作性震顫。本發(fā)明還旨在用式(I)的化合物治療張力障礙、小腦性震顫、抽搐或舞蹈病?；诮馄蕦W(xué)分布來表征各種不同類型的張力障礙。例如，局灶性張力障礙局限于身體的一個區(qū)域，而節(jié)段性和多病灶性張力障礙影響身體的兩個或更多個區(qū)域(分別為接近/相鄰的和更遠的區(qū)域)。偏身張力障礙影響身體的一半，而全身性張力障礙除了身體的一個或多個其他區(qū)域外還涉及腿運動。局灶性張力障礙的實例包括但不限于頸張力障礙、瞼痙攣、口下頜(oromandibular)張力障礙、喉張力障礙和四肢張力障礙。對于原發(fā)的或者特發(fā)的張力障礙，存在沒有其他神經(jīng)學(xué)異常的張力障礙，并且排除繼發(fā)性原因，但是震顫除外。張力障礙的其他分類包括繼發(fā)性(交感神經(jīng))張力障礙、張力障礙正型綜合征(dystonia-plussyndromes)(例如，具有肌陣攣的張力障礙)和遺傳性變性(heredodegenerative)張力障礙。本發(fā)明還旨在局灶性任務(wù)張力障礙。本發(fā)明旨在治療的運動障礙的一些非限制性類型是舞蹈病、顫搐和抽搐。舞蹈病是中等速度和幅度的不自主的非節(jié)律運動，其從身體的一部分快速且隨機地傳送到另一部分。它可以涉及面部和四肢，并且可以導(dǎo)致患者不能保持姿勢。舞蹈病在具有藥物誘導(dǎo)的病癥或者遺傳疾病如亨廷頓舞蹈病的患者中發(fā)生。顫搐由不規(guī)則和不可預(yù)測的運動組成，其可以在幅度和速度方面很高。在多數(shù)受試者中，顫搐局限于身體的一側(cè)并且可以由對側(cè)丘腦下核的局部破壞性損傷引起。它通常稱作偏身顫搐。抽搐包括異常的重復(fù)運動或者聲音，其因而被分類成運動抽搐和聲音抽搐。這些沖動性動作是隨機的并且在模式上可變。抽搐的非限制性實例包括面部運動、反復(fù)眨眼、搖頭和發(fā)聲。圖雷特綜合征是最了解的病狀，其特征是聲音和運動抽搐。在一些實施方案中，受試者是哺乳動物。哺乳動物的非限制性實例包括人、靈長類、小鼠、水獺、大鼠和狗。本發(fā)明還提供了通過對患者施用式(I)的化合物來改善一種或多種運動障礙的方法。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了通過對患者施用式(I)的化合物來改善一種或多種肌陣孿性運動的方法。肌陣攣性運動的非限制性實例包括陰性肌陣享、休息時肌陣攣、刺激敏感性肌陣攣、動作性肌陣攣、酒精應(yīng)答性缺氧后肌陣攣、腭肌陣攣、驚嚇綜合征和脊髓肌陣攣。在一個非限制性實施方案中，通過對患者施用式(I)的化合物來改進診斷為肌陣攣的患者的功能表現(xiàn)。在一個實施方案中，通過使用統(tǒng)一肌陣攣評定量表來評估肌陣攣性運動的改善和功能表現(xiàn)的改進。在另一實施方案中，通過使用Chadwick-Marsden量表來評估肌陣攣性運動的改善和功能表現(xiàn)的改進。通過對患者施用式(I)的化合物來實現(xiàn)一種或多種震顴的改善。通過施用式(I)的化合物而改善的震顫的實例包括但不限于手震顫、臂震顫、聲音震顫、頭震顫、軀干震顫和/或腿震顫。通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的震顫分類量表，例如震顫的合作臨床分類(CollaborativeClinicalClassificationofTremor)、特發(fā)性震顫的分類(ClassificationofEssentialTremor)(TremorResearchInvestigationGroup)或WHIGET(WashingtonHeightsInwoodGeneticEssentialTremor)評定量表來評估所述改善。通過對患者施用式(I)的化合物來實現(xiàn)張力障礙、小腦性震顫、抽搐或者舞蹈病的改善。通過施用式(I)的化合物而改善的張力障礙的實例包括全身性張力障礙、局灶性張力障礙、動作性張力障礙、任務(wù)特異性張力障礙、休息姓張力障礙、節(jié)段性張力障礙、多病灶性張力障礙、偏身張力障礙、頸張力障礙、險痙攣、口下頜張力障礙、喉張力障礙和四肢張力障礙。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來評估張力障礙、小腦性震顫、抽搐或舞蹈病的改善。施用和劑量盡管對于用于治療，式(I)的化合物如4-羥基丁酸鹽可以作為純的化學(xué)品施用，如通過吹入器吸入細粉末，但是優(yōu)選將活性成分作為藥物制劑給出。因此，本發(fā)明還提供了藥物制劑，其包含式(I)的化合物以及用于其的一種或多種可藥用載體，以及任選地，其他治療性和/或預(yù)防性成分。在與制劑的其他成分相容和對其受者無害的意義上，陽離子和載體必須是"可接受的"。藥物制劑包括適于口服或腸胃外(包括肌內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))施用的那些藥物制劑。適于腸胃外施用的形式還包括適于通過吸入或吹入進行施用或者適于經(jīng)鼻或局部(包括頰、直腸、陰道和舌下)施用的形式。制劑可以在適當時以分散的單位劑型方便地給出，并且可以通過藥學(xué)領(lǐng)域中公知的任一種方法制備。這樣的方法包括下列步驟將活性化合物與液體載體、固體基質(zhì)、半固體載體、細分的固體栽體或其組合相聯(lián)合，然后如果必要，將產(chǎn)物成形成到所希望的遞送系統(tǒng)中。適于口服施用的藥物制劑可以以下列形式給出作為分散的單位劑型如硬或者軟明膠膠嚢劑、扁嚢劑或片劑的形式，每種含有預(yù)定量的活性成分；作為粉劑或者作為顆粒劑；作為溶液、混懸液或者作為乳濁液；或者在可咀嚼的基質(zhì)(例如用于從口香糖攝入活性成分的合成樹脂或糖膠樹膠)中?；钚猿煞诌€可以作為大丸劑、糖骨劑或糊劑給出。用于口服施用的片劑和膠嚢劑可以含有常規(guī)的賦形劑，如粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或濕潤劑。片劑可以根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法進行包衣，例如，用腸溶衣進行包衣?？诜后w制劑可以為例如水性或油性的混懸液、溶液、乳法液、糖漿劑或酏劑的形式，或者可以作為千燥產(chǎn)品存在，其在使用前用水或其他合適的媒介物進行構(gòu)建。此類液體制劑可以含有常規(guī)的添加劑，如懸浮劑、調(diào)味劑、乳化劑、非水性媒介物(其可以包括食用油)或防腐劑。根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以配制成用于腸胃外施用(例如，通過注射，例如快速濃注或者連續(xù)輸注)，并且可以以在加入了防腐劑的安瓿、預(yù)填充的注射器、小體積輸注容器或多劑量容器中的單位劑型給出。組合物可以采取諸如在油性或水性々某介物中的混懸液、溶液或乳濁液的形式，并且可以含有配制用試劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。備選地，活性成分可以為粉末形式，其通過無菌分離滅過菌的固體或者通過從溶液凍千而獲得，在使用前用合適的媒介物，例如，無菌的、無致熱原的水進行構(gòu)建。對于局部施用于表皮，可以將式(I)的化合物配制成軟膏劑、乳膏劑或洗劑，或者作為透皮貼劑的活性成分。合適的透皮遞送系統(tǒng)公開在例如，A.Fisher等人(美國專利號4，788，603)，Chien等人(美國專利號5，145，682)或R.Bawa等人(美國專利號4,931,279、4，668,506和4，713，224)中。軟骨劑和乳骨劑可以例如用水性或油性基質(zhì)配制，并加入合適的增稠劑和/或膠凝劑。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)配制，并且將會通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑?；钚猿煞诌€可以通過離子電滲療法進行遞送，如美國專利號4，140，122、4，383，529或4，051，842中所公開的。適于在口中局部施用的制劑包括單位劑型，如糖錠劑，其在經(jīng)矯味的基質(zhì)(通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠)中包含活性成分；軟錠劑，其在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠中包含活性成分；粘膜粘著凝膠，和漱口劑，其在合適的液體載體中包含活性成分。當希望時，上述制劑可以進行調(diào)整以適應(yīng)于持續(xù)釋放所用的活性成分，例如，通過與某些親水聚合物基質(zhì)相組合，所述親水聚合物基質(zhì)例如包括天然凝膠、合成的聚合物凝膠或者其混合物。其中載體為固體的適于直腸施用的藥物制劑最優(yōu)選地以單位劑量栓劑給出。合適的載體包括可可脂和本領(lǐng)域中常用的其他材料，并且通過將活性化合物與軟化或熔化的栽體混合，然后冷卻并在模子中成型，可以方i"更地形成栓劑。適于陰道施用的制劑可以作為陰道栓劑、棉塞、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑給出，其除了活性成分外還含有如本領(lǐng)域中已知合適的載體。對于通過吸入施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物方便地從吹入器、噴霧器或增壓的包裝或者其他用于遞送氣溶膠噴霧劑的方便手段進行遞送。增壓的包裝可以含有合適的推進劑，如二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合適的氣體。在增壓的氣霧劑情況下，可以通過提供用于遞送經(jīng)劑量的量的閥門來確定單位劑量。備選地，對于通過吸入或者吹入進行施用，根據(jù)本發(fā)明的化合物可以采取干燥粉末組合物的形式，例如，化合物與合適的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉末混合物。粉末組合物可以以在例如膠嚢或藥筒或者例如明膠或泡眼包裝(從其中可以借助吸入器或吹入器來施用粉末)中的單位劑型給出。對于鼻內(nèi)施用，本發(fā)明的化合物可以通過液體噴霧器，例如通過塑料瓶霧化器進行施用。這些的典型代表是Mistomete^(Winthrop)和Medihaler⑧(Riker)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還可以含有其他佐劑，例如調(diào)味劑、著色劑、抗微生物劑或防腐劑。根據(jù)本發(fā)明的用于治療運動障礙的方法還可以包括共同施用式(I)的化合物與一種或多種抗肌陣攣劑、抗震顫劑、抗舞蹈病劑、抗抽搐劑或抗張力障礙劑。在一個實施方案中，化合物同時共同施用。在另一實施方案中，化合物順次地共同施用。抗肌陣攣劑和抗震顫劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。例如，已知苯并二氮雜革類、抗驚厥劑、和P-腎上腺素能阻斷劑可有效地治療肌陣攣和特發(fā)性震顫，并且適于與GHB共同施用。此外，GABA受體激動劑適于與GHB共同施用。抗肌陣攣劑的實例包括但不限于，氯硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺、樸米酮、苯妥英、5-幾色氨酸、吡拉西坦、乙酰唑胺、巴氯芬、氟西汀、普萘洛爾、拉莫三溱、舒馬曲坦、丁苯那嗪、苯海索、褪黑激素和阿普唑侖?？拐痤崉┑膶嵗ǖ幌抻冢溙K林、普萘洛爾、樸米酮、苯并二氮雜革類(氯硝西泮、勞拉西泮、阿普唑侖、地西泮)、納多洛爾、醋甲唑胺、加巴噴丁、托吡酯、左乙拉西坦和肉毒桿菌毒素?？刮璧覆∷幬锏囊恍┓窍拗菩詫嵗ǚ舌ご?、利血平、丁苯那。秦和丙戊酸?？钩榇に幬锇?，但不限于，可樂定、氯硝西泮、胍法辛、氟哌啶醇、匹莫齊特和丁苯那嗪。將會理解，式(I)的化合物和共同施用的藥劑可以制備成單一藥物組合物或者可以作為分開的藥物組合物進行施用。抗張力障礙劑的實例包括，但不限于，多巴胺能藥物(例如，多巴胺激動劑、多巴胺阻斷劑、多巴胺耗竭劑、有或沒有鋰的tetrabenasize、氯氮平、奧氮平)、肉毒桿菌毒素、和苯并二氮雜革類(地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮、阿普唑侖)、巴氯芬和抗膽堿能藥(苯海索、苯海拉明)。將會進一步理解，對于用于治療所需的式(I)化合物的量將不僅隨著所選的具體化合物而變，而且隨著施用途徑、被治療的病狀的嚴重性以及患者的年齡和狀況而變，并且最終將由主治內(nèi)科醫(yī)生或臨床醫(yī)生來決定。然而，通常，合適的劑量將在表現(xiàn)為作為催眠劑，即治療發(fā)作性睡眠有效的范圍內(nèi)，為每天約1-500mg/kg體重，例如，每天約10-250mg/kg體重，如每天25至約200mg/kg受者體重。在一個實施方案中，施用500mg-20g的總?cè)談┝?。在另一實施方案中，施?-12g的總?cè)談┝?。在其他實施方案中，總?cè)談┝繛榧s4.5g。在更進一步的實施方案中，總?cè)談┝繛?、6或8g。在一些實施方案中，式(I)的化合物每天施用兩次。在其他實施方案中，式(I)的化合物每天施用三次?；衔锓奖愕匾詥挝粍┬褪┯茫焕纾總€單位劑型含有0.5-20g，方便地1-7.5g，最方便地2-5g活性成分。如果需要，例如約500mg-20g的總?cè)談┝棵刻焓┯萌位蚋啻?，并持續(xù)約1-4個月或者更長時間。在其他實施方案中，總?cè)談┝块L期施用，即對于治療的結(jié)束沒有時間限制。所希望的劑量可以方便地以單位劑量或者作為采用合適間隔進行施用的分份劑量(例如，每天2、3、4或更多劑或者亞劑量)給出。亞劑量自身可以進一步分份，例如，分成許多分散的松散間隔的施用，例如多個茶匙的液體組合物或者從吹入器的多次吸入。在一個實施方案中，每天兩次施用1-4g的劑量。在一些實施方案中，為了防止對Xyren^的鎮(zhèn)靜效果的可能的敏感性增加，受試者每晚接受2g的劑量。經(jīng)過適應(yīng)該藥物一段時間(例如，2周)后，進行評估以確定肌陣攣是否仍然存在和麻煩。如果是,那么將劑量增加到每晚4g。經(jīng)過再次適應(yīng)該藥物一段時間(例如，再2周)后，進行類似的評估，如果需要，將劑量增加到每晚6g。如果需要，以類似的方式進一步增加劑量。當式(I)的化合物每天施用一次時，在早晨、下午、傍晚或晚上睡前施用所述化合物。因為運動機能亢進性運動障礙在睡眠期間消失，所以在日間的施用允許，見察該藥物的功效。當每天施用兩次時，第一劑在早晨施用，或者備選地，在下午施用。第二劑在約6-12小時后施用。例如，在下午、傍晚或晚上睡前施用。下面的實施例將舉例說明本發(fā)明，和是為了幫助理解本發(fā)明而給出的，并且不應(yīng)被理解為以任何方式限定了本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍由隨后的權(quán)利要求書定義。實施例實施例1:進行Xyreir^用于嚴重缺氧后肌陣翠的單個患者臨床試驗。該患者為37歲的婦女，遭受了感覺缺失意外。保持昏迷后，她醒來并逐漸恢復(fù)，然而，她由于嚴重的肌陣攣性痙攣而完全殘疾了，所述肌陣攣性痙攣影響了她的聲音、頭部、近端手臂(proximalarms)、腿和軀干。通過臨床檢查，她具有陽性肌陣攣(主動痙攣)和陰性肌陣攣(姿勢偏離)。她的肌陣攣已經(jīng)用苯巴比妥、唑尼沙胺、氯硝西泮和左乙拉西坦，沒有顯著好轉(zhuǎn)。在試驗前，她用氯硝西浮和左乙拉西坦治療。她對青霉素過敏，沒有其他已知的藥物過敏，并且在其他方面處于良好的一般健康狀態(tài)。病例報告在具有嚴重的使人虛弱的酒精應(yīng)答性缺氧后肌陣攣(器對于用標準的抗肌陣攣劑的治療是頑固的)的單個患者中，進行GHB的開放標簽的(open-label)、尋找劑量的盲法等級評定試驗。GHB在白天以分份劑量給予，并且是良好耐受的。使用統(tǒng)一肌陣攣評定量表(UMRS)(一種非侵入性臨床評定量表)來測量肌陣攣的強度和嚴重性。此外，在進行UMRS時對該患者進行錄像，從.而可以通過不知情的評定者對肌陣攣打分。這些方法證明，休息時肌陣攣和刺激敏感性肌陣攣完全消退。動作性肌陣攣和功能表現(xiàn)也以實際上有意義的方式得到改進，這允許患者自己進食，完成日常衛(wèi)生任務(wù)，和在幫助下行走。該患者在37歲時求助于哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心運動障礙中心(ColumbiaUniversityMedicalCenterMovementDisorderCenter)進行嚴重缺氧后肌陣攣的評價。在34歲時，她經(jīng)歷了可以選擇的子宮纖維肌瘤切除術(shù)，其并發(fā)感覺缺失意外。缺氧或者心臟停搏的持續(xù)時間未知；然而，在手術(shù)后的時期內(nèi)立即注意到頻繁的強直陣攣發(fā)作。她保持昏迷和有插管，并且隨后需要氣管切開術(shù)和飼管。在重癥監(jiān)護病房中注意到肌陣攣性痙攣和電描記的發(fā)作。她在感覺缺失意外后產(chǎn)生了嚴重的、使人虛弱的肌陣車。她的精神狀態(tài)和認知完全正常，但是她由于嚴重的致殘性肌陣攣而完全依賴他人并且坐輪椅，該肌陣攣抗用所有標準的肌陣攣藥物進行的治療。長期住院后，她轉(zhuǎn)移到康復(fù)中心并且在該事件后3年最終回到家中，由于嚴重肌陣攣而處于坐輪椅并完全依賴他人的狀態(tài)。抗肌陣攣藥物(包括氯硝西泮、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯、唑尼沙胺和左乙拉西坦)的多次試驗僅僅取得很小的成功。她不能耐受丙戊酸，引起血小板計數(shù)下降，并且唑尼沙胺產(chǎn)生食欲不振。在這些藥劑中，僅僅氯硝西泮部分地改進了她的肌陣攣的嚴重性，具有劑量限制性鎮(zhèn)靜作用。腦的MRI揭示出輕微的萎縮，并且沒有局部缺血或者結(jié)構(gòu)損傷的證據(jù)。未獲得背部平均的(back—averaged)EEG和軀體感覺誘發(fā)電位(somatosensoryevokedpotential)。最初評價中的抗肌陣攣藥物包括氯硝西泮(每天3mg)和左乙拉西坦(每天2，500mg)。神經(jīng)學(xué)檢查揭示出，其是具有明顯的嚴重肌陣攣性痙攣的弱協(xié)調(diào)性的婦女。詳細的精神狀態(tài)檢查受到嚴重肌陣攣性言語的阻礙；然而，她適當?shù)鼗卮鹆怂袉栴}并且無困難地遵照了復(fù)雜的指令。通過她的家庭的報告，她的短期和長期記憶未受損。在休息時，手臂、腿和軀干的陽性肌陣攣性痙攣是明顯的。當患者試圖自主運動時，這些痙攣運動加劇，尤其影響手臂的近端區(qū)域。陰性肌陣攣性痙攣是頻繁的，影響伸展姿勢中的手臂和手腕。還存在對聲音和恐嚇的夸大的驚嚇。由于休息性肌陣攣的頻率，難以評價對針的刺激敏感性和反射。手臂的肌陣攣阻止她進行指鼻測試，握住物體如杯子、匙或鋼筆，或者甚至將她的手臂保持伸展姿勢。她不能從椅子上站起，并且站立時，用于姿勢支持的肌肉的嚴重陰性肌陣攣性痙攣使得不能行走。方法由于到用標準抗肌陣攣劑治療沒有顯著益處，因而認為其他抗癲'、癇藥的經(jīng)驗試驗也不可能改進她的狀況。她還沒有接受吡拉西坦治療；然而，基于她對左乙拉西坦沒有應(yīng)答、難以得到吡拉西坦和她的檢查(提示肌陣攣的突出的皮質(zhì)下組分)，預(yù)期她將不會對該藥劑具有良好應(yīng)答。從該患者和她的丈夫得到ci頭同意后，對她給予約6盎司的酒飲用(酒精含量為14體積％)。在30分鐘內(nèi)，對于該患者和她的家庭來說，肌陣攣的顯著好轉(zhuǎn)是明顯的。她能夠說話，使用她的手，自己進食，甚至在少許幫助下行走。她在用酒精進行試驗之前和之后被錄像。休息性肌陣攣性痙攣消退，她的言語恢復(fù)到接近正常，并且她能夠在三年里首次以流暢的手勢使用她的手臂。在前臂延伸方面仍然存在輕微的陽性和陰性肌陣攣性痙攣，盡管都得到改進。她能夠在幫助下站立，并且甚至在溫和的引導(dǎo)下行走。她看起來從酒精獲得輕微的欣快，但是沒有鎮(zhèn)靜。酒精的抗肌陣攣效果在幾小時后消退。由于對酒精的明顯應(yīng)答，設(shè)計了用于評估作為酒精應(yīng)答性缺氧后肌陣攣的療法的GHB(Xyrem,OrphanMedical,Inc.)的可耐受性和功效的單個患者的、開放標簽的、劑量變化的試驗，該試驗得到哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心機構(gòu)審查委員會(TheColumbiaUniversityMedicalCenterInstitutionalReviewBoard)的批準。在得到知情同意后，她在施行統(tǒng)一肌陣攣評定量表(UMRS)的過程中被錄像。UMRS是經(jīng)驗證的臨床等級評定工具，其測量肌陣攣的嚴重性和強度，并且已經(jīng)用于抗肌陣攣劑的其他試驗。FruchtS.J.等人，AdvNeurologyVol.89Lippincott11iamsandWilkins,Philadelphia2002:361-376。量表由8個部分組合部分I:患者調(diào)查表(11項)；部分II:休息時肌陣攣(頻率和幅度，16項)；部分III:刺激敏感性肌陣攣(17項)；部分IV:動作時肌陣攣的嚴重性(頻率和幅度，20項)；部分V:功能測試中的表現(xiàn)(5項)；部分VI:醫(yī)生對患者的總體殘疾的等級評定(1項)；部分VII:陰性肌陣攣的存在(1項)；部分VIII:陰性肌陣攣的嚴重性(1項)。每個項目在0至4的等級上進行評定，較高的得分分配給較嚴重或較高頻率的肌陣攣。對于部分III，刺激敏感性為存在(1)或者不存在(0);對于部分VII,陰性肌陣攣為存在(1)或者不存在(0);和對于部分vni，陰性肌陣攣為不存在(0)至嚴重(3)。由主管醫(yī)生進行所有門診和UMRS等級評定?；颊叩皆\所進行5次就診，每次相隔2周(時間為0周、2周、4周、6周和8周)。在每次就診時，醫(yī)生檢查患者，并詢問任何不利的事件。醫(yī)生進行UMRS，同時對患者進行錄像。在每次就診時由醫(yī)生分發(fā)Xyrem。在最初就i貪時，進行訓(xùn)RS并錄^f象，經(jīng)口施用1gmGHB，并在診所對她被監(jiān)測l小時。然后她每天服用兩次，每次1gin,持續(xù)2周，然后返回診所。接受2克GHB后1小時，進行UMRS并錄像，并且在接下來的兩周，她每天服用兩次，每次2克。2周后，在接受3克GHB后1小時進行UMRS并錄像，并且在每天兩次每次3克進行2周后，在診所接受4克后進行相同的程序。每天兩次每次4克，持續(xù)2周后，她返回進行UMRS錄像，并決定是否繼續(xù)每天兩次每次4gm的耙劑量。對試驗設(shè)計不知情的運動障礙神經(jīng)病學(xué)家對以隨機順序排列的基線就診以及2gm、3gm、4gm(首次)和4gm(第二次)就診的錄像進行打分。沒有為該不知情的評定人提供UMRS的部分I的治療得分(患者自身評價)以便保持等級評定為盲法。如以前描述的，計算每個部分的得分。FruchtS.J.等人，AdvNeurologyVol.89.LippincottWilliamsandWilkins，Philadelphia,2002:361-376。結(jié)果患者在攝入第一個1gm劑量的GHB后報告輕微的頭暈，并且還認為口服溶液嘗起來有咸味。在最初lgm劑量后，在患者的臨床檢查中幾乎沒有看到差異，并且由于患者疲勞，沒有重復(fù)UMRS。在施用第一個2gm劑量的20分鐘內(nèi)，休息時肌陣攣和刺激敏感性顯著降低，并且動作時肌陣攣的中度改進對于患者、她的家庭和檢查醫(yī)生來說是明顯的。該益處在1小時的時候達到頂峰并且持續(xù)約3.5個小時。當她在診所接受3gm和4gm劑量時，還注意到肌陣攣的好轉(zhuǎn)，具有劑量依賴性效果。她耐受增加的劑量，沒有顯著的鎮(zhèn)靜或者不利事件。陽性和陰性肌陣攣性痙攣都隨著治療而出現(xiàn)好轉(zhuǎn)。她恢復(fù)了握杯和使用器具如筷子、書寫(雖然非常慢)以及在幫助下行走的能力。UMRS的每個子部分的得分在表1中給出，并在圖l中作圖。所述得分反映了肌陣攣性運動的強度和頻率。較低的得分表明痙攣運動的較低的發(fā)生率和強度。圖1中給出的數(shù)據(jù)表明在每種劑量水平下每個UMRS子部分的最大得分的％。例如，在Qgm/天的劑量水平下，子部分II的得分為3，其是最大得分4的75%。如表1和圖1中所示，休息時肌陣攣(部分II)在2gmGHB后顯著減輕，并且在更高劑量下消失。刺激敏感性肌陣攣(部分III)相當?shù)睾棉D(zhuǎn)。動作性肌陣攣(部分IV)以依賴劑量的方式好轉(zhuǎn)，盡管在該子部分上有著殘留的損害。在書寫、螺線復(fù)寫、傾倒和使用匙(部分V)方面的功能表現(xiàn)提高了80%。盲法錄像評審沒有證實檢查者的印象，即陰性肌陣攣通過治療而好轉(zhuǎn)。表1:用GHB治療之前和之中UMRS亞評分<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>在該開放標簽的單個患者試驗中，口服GHB在改善嚴重酒精敏感性缺氧后肌陣攣中明顯有效。盡管由于開放標簽設(shè)計而可能存在的安慰劑益處，但是患者對于好轉(zhuǎn)的希望顯著影響她的肌陣攣得分是不可能的。大于或者等于2gm的每劑GHB以高度可重復(fù)的方式工作，在l小時內(nèi)發(fā)揮它的峰效應(yīng)并且在3.5小時內(nèi)逐漸減弱。如通過她對殘疾的自我分級(UMRS的部分I)和部分II-V的盲法分級所測量的，益處明顯是劑量依賴性的。肌陣攣得分的盲法分級使得研究人員的偏倚不可能顯著影響結(jié)果。以非常慢的藥量調(diào)整(titration)進程表來設(shè)計該臨床試驗，以便防止可能的副作用，如鎮(zhèn)靜，共濟失調(diào)或靜態(tài)平衡位的惡化。像肌陣攣的多數(shù)形式一樣，缺氧后肌陣攣在睡眠期間消失，因此必需在清醒的時間內(nèi)施用該藥物以便觀察它的作用。患者能夠耐受兩天的4gmGHB劑量，而沒有明顯的鎮(zhèn)靜，即使采用與氯硝西泮和左乙拉西坦的同時治療。在UMRS的部分II(休息時肌陣攣)和III(刺激敏感性)中觀察到肌陣攣得分的最顯著改進。休息性和刺激敏感性肌陣攣在每天兩次2gm的劑量下顯著好轉(zhuǎn)，并且在每天兩次3gm下都幾乎消失。動作性肌陣攣也以依賴劑量的方式好轉(zhuǎn)，但是在每天兩次4gm的劑量下保留了殘留的缺陷。動作性肌陣攣亞評分測量由臉、頸、手臂和腿的運動引起的肌陣攣的頻率和幅度，以及由站起、站立和行走引起的肌陣攣的頻率和幅度。雖然這些子部分得分可以反映對動作性肌陣攣的不太強的抗肌陣攣效果，但是四肢共濟失調(diào)可以無意中促進在該量表的部分IV上的手臂和腿運動的得分。例如，在指鼻測試或者踵脛測試中運動流暢性的下降可以歸因于肌陣攣，此時實際上所述缺陷由潛在的小腦功能障礙引起。許多缺氧后肌陣攣患者具有輕微的小腦缺陷(AgarwalP.等人，。;2'/2.〃e"ro/.16:515-521(2003))，并且UMRS的部分IV不設(shè)計成剖析這些組分。相反地，在部分V中觀察到的功能表現(xiàn)的改進更顯著。這些測試測量患者必須執(zhí)行以承擔照料他們自己的責(zé)任的任務(wù)，如書寫、傾倒和使用器具以進食或飲水。用Xyrei^治療后，患者的運動控制好轉(zhuǎn)到能夠用筷子自己進食(圖2)。沒有強加時間限制，從而測量了患者最好的可能表現(xiàn)。盡管患者需要幾分鐘來進行書寫樣本，并且需要1小時以上來完成6個句子的書面段落(圖3)，但是這些任務(wù)在用GHB治療前是完全不可能的。用GHB治療后，患者能夠清楚地書寫，盡管速度很慢。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，盲法錄像評審沒有證實檢查者和患者家庭的如下印象用酒精和GHB時四肢和軀干的陰性肌陣攣性痙攣好轉(zhuǎn)。檢查者的印象是行走方面的改進與姿勢陰性肌陣攣性痙攣的較好控制有關(guān)。在代謝紊亂或者毒素接觸的情況下通?？吹疥幮约￡嚁?。AgarwalP.等人，C盯八@//7.yVe〃ro/.]6:515-521(2003)。它還可以在具有皮質(zhì)反射陰性肌陣攣的患者中作為罕見的反射誘導(dǎo)的現(xiàn)象而發(fā)生。ShibasakiH.等人，》ra/;117:477-486(1994)。除了后一種用抗癲癇劑治療可能有用的情況以外，眾所周知陰性肌陣攣對于治療是頑固性的。因此，GHB可能是治療陰性肌陣攣的有用的藥劑。實施例2:在該預(yù)示性的實施例中，將用約20名患者進行短期雙盲、安慰劑作為對照的方案，然后是開放標簽延長。該方案將要求在雙盲期高達6.125gm/天的藥量調(diào)整，在開放標簽期選擇高達9gm/天的藥量調(diào)整。實驗設(shè)計該研究是對于張力障礙的GHB的雙盲的、隨機化的、安慰劑作為對照的、平行組的、劑量變化的試驗。該研究群體包括具有臨床上明顯的肌陣攣-張力障礙的患者。首要目標包括1)評估GHB在張力障礙患者中的安全性和可耐受性，和2)評估GHB在治療張力障礙中的功效。次級目標為l)評估GHB的劑量對張力障礙的影響。該研究的雙盲部分的持續(xù)時間是8周。該研究的固定劑量部分的持續(xù)時間是8周。該研究的劑量變化部分的持續(xù)時間將是延長的時期，可能長達1年。為了有資格參加該研究，患者必須滿足下面的標準l)診斷為張力障礙的男性和女性。肌陣攣必須存在了長達至少一年的病史。2)年齡>18。3)患者可以用其他用于肌陣攣的藥物(包括氯硝西泮、丙戊酸和苯巴比妥)進行治療。所有藥物必須在篩選前保持穩(wěn)定4周。4)分娩年齡的婦女必須不是懷孕的，并且在研究期間必須使用適當?shù)墓?jié)育措施。5)患者必須具有臨床上明顯的張力障礙。6)患者必須能夠并且愿意遵照該研究的就診和程序。7)患者必須能夠提供知情同意。下面的患者從該研究中排除1)具有臨床上顯著的醫(yī)學(xué)病狀(包括肝病或者腎病)的患者。2)MMSE得分《24的患者。3)具有臨床上顯著的精神病史(包括重性抑郁和精神病)的患者。4)在研究期間不愿意戒酒的患者。5)具有藥物濫用史的患者。6)不表現(xiàn)出遵守該方案的所有方面(包括藥物義務(wù))的愿意和能力的患者。該研究的主要結(jié)果測量是UMRS中的變化。UMRS是統(tǒng)計學(xué)上經(jīng)驗證的綜合性臨床等級評定工具，用于評估具有肌陣攣的患者。數(shù)據(jù)分析在每次患者就診時進行UMRS的錄像。收集錄像和UMRS表格，并通過對患者的治療狀態(tài)不知情的兩名評定者進行等級評定。等級評定結(jié)果將進入數(shù)據(jù)庫，由生物統(tǒng)計學(xué)者進行分析。在整個研究期間定期進行下面的評估醫(yī)學(xué)和神經(jīng)病學(xué)史、體檢、生命體征、實驗室測試、妊娠試驗、導(dǎo)聯(lián)(lead)、EKG、UMRS、MMSE、抑郁問巻(depressioninventory)、不利事件、伴隨治療、藥物依從性。所有UMRS檢查都錄像，并且由對患者的治療狀態(tài)不知情的觀察人員對錄像打分。開放標簽、劑量變化期中的就診將在三個月、六個月和一年時進行。在這些就診時的評估將包括在篩選就診時所進行的那些。實施例3:患者和方法5名患者在2004年秋季參加了哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心運動障礙處(MovementDisordersDivisionofColumbiaUniversityMedicalCenter)的試驗。所有患者都患有對乙醇作出應(yīng)答的運動機能亢進性運動障礙(定義為對患者而言顯著的改變)，并且所有患者都對使用常規(guī)藥物的治療是頑固性的或者不能耐受它們。醫(yī)學(xué)中心機構(gòu)審查委員會(MedicalCenter'sInstitutionalReviewBoard)批準了該試驗，并且在參與該試驗前從所有患者得到了書面和口頭的知情同意。突出的臨床特征在下面出現(xiàn)并且概述在表1中。表l:具有乙醇應(yīng)答性運動障礙的患者的臨床特征<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>t一以年表示的在參與試驗時癥狀的持續(xù)時間；Dx—診斷；CurrentRx—試驗期間當前的藥物；PastRx—過去的藥物接觸；PHM—缺氧后肌陣攣；MD—肌陣攣-張力障礙；ET—特發(fā)性震顫,悉者7:37歲的女性，具有哮喘史，在31歲時藥物過量后經(jīng)歷了心肺遏止，昏迷醒來后患上嚴重PHM。在我們中心進行最初評估時為33歲，動作性和意向性肌陣攣很嚴重，具有顯著的聲音肌陣攣以及軀干和腿的殘疾性陰性肌陣攣性痙攣。她的母親指出，攝入兩杯酒明顯改進了她的肌陣攣，使她可以幫助日常的衛(wèi)生活動。在參與試驗前9個月，她在因肺炎住院期間保持皮質(zhì)下梗死，導(dǎo)致她具有殘留的左側(cè)輕偏癱。25歲的男性，進入我們醫(yī)學(xué)中心進行7年病史的肌陣攣性痙攣的評估。他的家族病史在具有斜頸的父系祖母和具有肌陣攣的兩個父系嫡堂兄妹中是值得注意的，所有都是乙醇應(yīng)答性的；然而該患者從沒有消費過乙醇。遺傳測試揭示，在s-肌聚糖(s-sarcoglycan)基因中有突變，證實了MD的診斷。KleinC等人，」/Z7/〃咖"e/2"67:1314-9(2000)。由自主動作如傾倒或書寫引起了頭、頸和手臂的曰月顯的近端肌陣攣性痙攣。20歲的男性，在進入我們中心進行肌陣攣的最初評價時為11歲，該肌陣攣在2.5歲時在右腳中出現(xiàn)。軀干和近端手臂的肌陣攣性痙攣干擾書寫、傾倒和使用器具。在17歲時，他產(chǎn)生了強迫觀念與行為的癥狀，這些癥狀用帕羅西汀成功地進行了治療。遺傳檢測揭示，在￡-肌聚糖基因中有突變，證實了MD的診斷。KleinC等人，J邁/i^/zCMe/67:1314-9(2000)。在一些場合下，他消費乙醇，觀察到肌陣攣的劑量依賴性好轉(zhuǎn)(需要80gm乙醇來達到最大好轉(zhuǎn))。,悉者《具有ET家族病史的67歲患者，在高中時發(fā)生了手部的輕微動作性震顫。震顫逐步地影響他使用器具進食、握杯和書寫的能力。他的震顫是強烈地乙醇應(yīng)答性的，在攝入一杯酒后15分鐘具有中度的震顫減輕，兩杯酒則引起接近完全的震顫減輕。他對于他的ET不選擇每天服藥。在參與試驗前3年，他患上了也對乙醇作出應(yīng)答的頸張力障礙，并開始接受肉毒桿菌毒素注射。在參與試驗前7周進行最后一次注射。,悉者叉75歲的退休普通外科醫(yī)生，在62歲時其手部發(fā)生動作性震顫，迫使他退休。手的動作性震顫變得越來越嚴重，當在公共場合進食時導(dǎo)致社交尷尬。因為嚴重的慢性阻塞性肺病，用普萘洛爾治療被禁忌，并且樸米酮的鎮(zhèn)靜作用太強。他當前對于他的肺病不服用任何藥物，這可能使他的震顫惡化。他在社交場合喝一或兩杯酒，使他的震顫輕微改善。臨床試驗設(shè)計在整個試驗過程中所有其他藥物的劑量和時機都保持不變，并且患者沒有退出其他藥物治療。檢查患者#1-3,并使用統(tǒng)一肌陣攣評定量表(UMRS)進行錄像，檢查患者#4和5，并使用WashingtonHeightsI畫od震顫評定量表(WashingtonHeightsI畫odTremorRatingScale)(WHIGET)進行錄像(見附錄I)。FruchtS.J.等人，J"^盯o789:361-76(2002);Louis,E.D.等人，腸Z/縦dl6:89-93(2001)。附錄I:經(jīng)修改的UMRS評分表<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>接受小于O.5gm的劑量，并將檢查錄像。方法/數(shù)據(jù)分析將來自每次就診的全部錄像片段和患者書寫樣本進行復(fù)制，并對于試驗順序和鑒定特征是不知情的，并且使用隨機數(shù)字表進行隨機排序以用于評審。由對試驗設(shè)計和劑量進程表不知情的運動障礙專家對每個錄像打分。如以前描述的，計算每次就診的亞得分。FruchtS.J.等人，#ei/ro/89:361-76(2002)。我們修飾了UMRS的部分5，其中僅用優(yōu)勢臂(dominantarm)來進行功能表現(xiàn)(倒水，使用湯匙)(部分V)。在該修飾中，在用雙臂進行功能表現(xiàn)時將這些任務(wù)錄像，因為在患者#2和3中非優(yōu)勢的左臂的肌陣攣性痙攣明顯更嚴重。這將UMRS的部分5的最大得分從20增加到28。結(jié)果可耐受性暫時頭痛和頭暈是常見的，并且不需要減小劑量(表2)。所有患者都經(jīng)歷了劑量限制性鎮(zhèn)靜或者情緒不穩(wěn)定，然而其發(fā)生時的劑量在患者之間于2至4gm之間變化。當個體劑量減小0.5gm時，每名患者的這些副作用消退。表2:Xyrenf的可耐受性和劑量方案<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>SE—副作用；SerSE—嚴重的副作用(引起導(dǎo)致住院的疾病)；D-L-SE:劑量限制性副作用在該試驗期間發(fā)生一個嚴重的不利事件?；颊?1發(fā)生了上呼吸道感染，其引起哞喘惡化，需要用口服抗生素、潑尼松和頻繁的支氣管擴張藥吸入器治療。由于在過去已經(jīng)發(fā)生了類似事件，上級管理者判斷該事件不可能與研究藥物有關(guān)，因而讓她繼續(xù)該試驗。在她的哮喘惡化期間可見到肌陣攣變壞(她的第三次門診，此時她接受3gm羥丁酸鈉)，但是下次就診時，呼吸道感染已經(jīng)消退，類固醇和抗生素已經(jīng)停藥，并且肌陣攣已經(jīng)好轉(zhuǎn)。不自主運動的改進是劑量依賴性的，并且可以在診所中在接受每劑后30到45分鐘內(nèi)被患者和上級管理者觀察到。受益的持續(xù)時間為3.5至4小時，并且當患者以較高劑量進行藥量調(diào)整時，他們變得知道何時劑量將逐漸減小?；颊邔⒅委煹囊嫣幟枋鰹榕c乙醇的效果相似。劑量限制性鎮(zhèn)靜作用與患者可以耐受的乙醇的最大量大致相關(guān)。我們在試驗過程中沒有觀察到藥物有效性的減弱。所有五名患者決定在完成該試驗后繼續(xù)服用藥物，并且由于4小時的作用持續(xù)時間，為患者#1和2調(diào)整了給藥進程表。甜效的,法爭焱^定,'肌陣攣患者(#1-3):在三名肌陣攣患者中，休息時肌陣攣(UMRS的部分2)和刺激敏感性肌陣攣(部分3)以劑量依賴性方式好轉(zhuǎn)，(表3a-c)。動作性肌陣攣(部分4)分別好轉(zhuǎn)了50%、57%和88%,而功能表現(xiàn)(部分5)分別改進了40%、60%和25%(錄像片段1-3)。患者#2和3的自身評價得分得到改進，而患者#1的未變?；颊?2和3的醫(yī)生總體評價得分(UMRS的部分6)為"輕微的"(4名中1名)，并且在整個試驗過程中始終保持不變，而患者#1中得分從嚴重殘疾(O降低到中度損傷(2)。觀察到阻礙患者#1將筆接近紙或者將匙瞄向杯子的嚴重的動作性肌陣攣。接受2.5gm羥丁酸鈉后l小時，她能夠書寫(盡管很慢)并且她對匙的控制得到改進。在患者#2書寫、傾倒和使用匙時引起肌陣攣的近端和軸向混亂(flurries)。接受3gm羥丁酸鈉后，痙車的幅度和頻率減小并且運動更流暢。在患者#3中，行走引起右腿的肌陣攣性痙攣，并且書寫和傾倒激活了劇烈的近端和軀干肌陣攣。接受4gm羥丁酸鈉后，他的行走得到適當改進。盡管對于他的功能表現(xiàn)得分的盲法評審(UMRS的部分5)不變，但是書寫和傾倒似乎得到適當改進。特發(fā)性震顫得分(患者#4、5):盲法錄像評審揭示了，維持性震顫(sustentiontremor)和動作性震顫(表3d和e)的劑量依賴性改進在患者#4中為79%,在患者#5中為48%。沒有計算休息性震顫的得分，因為休息性震顫在一名患者中不存在，在另一名患者中是輕微的。在每天兩次1gm的劑量下，患者#4中斜頸嚴重性的盲法等級評定從"中度"減小到"輕微"。在治療前患者#4的檢查揭示出，書寫、使用匙和飲水引起典型的動作性震顫。2gm羥丁酸鈉后，震顫幅度明顯減小?；颊?5在傾倒、使用匙和飲水時的動作性震顫更嚴重。盡管接受2gm羥丁酸鈉后仍然存在，但是幅度減小了并且自主運動更流暢了。表3a-e:患者的UMRS和WHIGET得分的盲法等級評定a:患者1的UMRS亞得分<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>e:患者5的WHIGET亞得分<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>討論在該開放標簽試驗中，幾丁酸鈉在乙醇應(yīng)答性肌陣攣和震顫的盲法等級評定中產(chǎn)生劑量依賴性的改進。該藥物在產(chǎn)生臨床益處的劑量下可以被耐受。最常見的副作用是鎮(zhèn)靜作用，其也是劑量依賴性的，然而產(chǎn)生臨床益處的劑量低于鎮(zhèn)靜作用限制性劑量。Xyrem當前在美國被批準僅用于治療發(fā)作性睡眠患者中的猝倒。所有接受Xyrem⑧的患者必須參與XyremSuccessProgram,其是監(jiān)測和分發(fā)該藥物的中心登記處。Fuller,D.E.等人，"rw《27:293-306(2004)。XyremSuccessProgram確保適當和安全地使用該藥物而不發(fā)生改變或不合適的使用這些事件。StahlP.等人，57，27(suppl):A247(2004)。在醫(yī)學(xué)中心機構(gòu)審查委員會批準的方案之外，羥丁酸鈉不應(yīng)用于具有運動障礙的患者中。這些方案應(yīng)當包括使用經(jīng)驗證的臨床評定量表進行錄像評審或者安慰劑作為對照的設(shè)計?；颊哌x擇是關(guān)鍵的，并且具有有效物質(zhì)濫用、差依從性或者重性抑郁史的患者應(yīng)當被排斥在參與之外。這在具有增加的乙醇濫用風(fēng)險的MD患者以及具有頑固性運動機能亢進性運動障礙的患者中尤其值得關(guān)注，所述具有頑固性運動機能充進性運動障礙的患者可以在治療益處的尋找中調(diào)整他們的給藥方案。羥丁酸鈉的抗肌陣攣和抗震顫活性的機理仍然未知。7-羥丁酸(GHB)在腦中天然存在，并且通過它的前體Y-氨基丁酸(GABA)的代謝而形成。Waszkielewicz，A.等人，尸o7/尸力ar邁act/56:43—9(2004)。GHB受體與GABA-B受體不同，并且當作為藥物給予時，一些GHB可能轉(zhuǎn)化成GABA。Wu，Y.等人，iVei/ro/7力ar則co/^/47:1146-56(2004);Waszkielewicz,A.等人，尸o〃泡層co/56:43-9(2004)。羥丁酸鈉可以直接或者經(jīng)轉(zhuǎn)化成GABA而通過GABA-B受體發(fā)揮作用。Kaupmann，K.等人，furo/Afei/ro18:2722-2730(2003)。然而，GABA-B激動劑如巴氯芬不改進ET或者肌陣攣，并且氯硝西泮對ET具有最小的效果，提示其他機理可能參與其中。因為我們的試驗是開放標簽的，所以安慰劑效果限制了數(shù)據(jù)對其他患者的更廣泛的應(yīng)用，并且還可能有助于患者#1-3對益處的感覺(UMRS的部分1)。然而，可以從我們的經(jīng)驗中學(xué)習(xí)一些教訓(xùn)?；颊?1類似于我們先前的具有乙醇應(yīng)答性PHM的患者。Frucht，S.J.等人，MovDisord20:1330-7(2005)。顯著的刺激敏感性近端痙攣和姿勢性陰性肌陣攣在兩種情況下提示了與網(wǎng)狀反射性肌陣攣(reticularreflexmyoclonus)—致的模式。Hallett，M.等人，/腸ro/iVe盯ow/^^/c力/a"740:253-64(1977)。網(wǎng)狀反射性PHM十分罕見，從而在該患者群體中羥丁酸鈉的雙盲的、安慰劑作為對照的試驗可能是不可行的。因此，似乎合理的是，如果標準的抗肌陣攣藥物無效，那么考慮在這些患者中乙醇的測試劑量。對乙醇作出應(yīng)答的患者也可以從用羥丁酸鈉的治療中受益。在我們的具有MD的兩名患者中肌陣攣也有好轉(zhuǎn)，這是與Priori的觀察相似的發(fā)現(xiàn)。Priori,A.等人，^i/ro/^/54:l1706(2000)。然而，由于在MD群體中乙醇濫用的風(fēng)險，因而在它可被推薦用作MD患者的治療之前，必須建立羥丁酸鈉的長期可耐受性。當前的ET治療包括樸米酮、普萘洛爾、加巴噴丁、左乙拉西坦、托吡酯和l-辛醇。Findley，L.K.等人，/vVe〃/"o/A^j/rcsi/rg尸5yc力/"r/48:911-5(1985);Baruzzi，A.等人，腸ro/o《j33:296-300(1983);Ondo，W.等人，麵Z/,cT15:678-382(2000);Handforth，A.等人，//sorcH9:Ul5-21(2004);Connor,G.S.等人，^"ro/og/59:132-4(2002);Shill，H.A.等人，^e〃,o/o^r62:2320-2(2004)。腹中間(ventrointermediate)丘腦的深部腦刺激(DBS)當前是用于產(chǎn)生四肢震顫的立即緩解的最可靠的技術(shù)。Vaillancourt，D.E.等人，iVeyro/og/61:919-25(2003)。頭部震顫和聲音震顫通常需要兩側(cè)刺激，并且關(guān)注DBS的不可避免但是小的手術(shù)風(fēng)險和延遲的導(dǎo)聯(lián)失敗或感染的可能性。Berk,C.等人，/腸而呵96:615-8(2002);Yoon,M.S.等人，57ereoM"尸誰f腸r,rg72:241-4(1999);Binder,D.K.等人，5Yeroe&"80:28-31(2003);Kondziolka，D.等人，57ereo""Fi//7"細r,rg79:228-33(2002)。本發(fā)明提供了用本發(fā)明的式I化合物和其他化合物治療具有其他酒精應(yīng)答性運動障礙的患者的方法。本發(fā)明還提供了用于評估不從乙醇受益的運動障礙(例如，所有ET患者中的一半)是否將從治療受益的方法。如不是，那么對該藥物的應(yīng)答可以揭示出在應(yīng)答和非應(yīng)答性患者之間發(fā)病機理的潛在不同。在5名具有乙醇應(yīng)答性運動障礙的患者的開放標簽的、指示性的可耐受性和功效研究中，我們已經(jīng)表明，羥丁酸鈉改進了肌陣攣和震顫，并且那些患者能夠耐受該藥物的白天給藥。該藥劑在具有運動機能亢進性運動障礙的患者中的進一步研究得到準許。實施例4:臨床試驗從哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的運動障礙處的臨床實踐中招募18歲或以上的20名患者。在2004年2月到2005月3月為具有藥物療法頑固性、乙醇應(yīng)答性肌陣攣(6PHM，3MD，2PME)或ET(9名患者)(表1)的符合條件的患者提供登記。醫(yī)學(xué)中心機構(gòu)審查委員會批準了該方案，并且從所有參與者得到了書面知情同意。所有患者都具有通過攝入乙醇而好轉(zhuǎn)(通過自己報告)的肌陣李或者ET。所有患者都是藥物療法頑固性的，定義為從最佳的醫(yī)學(xué)治療不能得到足夠益處或者不能夠耐受治療。在試驗前和期間，其他藥物療法的劑量和時機保持不變。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>表l:在該表中概述了20名患者的臨床特征。Dx:診斷；年齡參與試驗時的年齡；Sx:以年表示的參與試驗時癥狀持續(xù)時間；當前藥物在參與試驗時繼續(xù)的；過去的藥物過去為了治療非自主運動而服用的藥物(不包括當前施用的藥物)；Rx:在試驗完成后決定(是或否)繼續(xù)用羥丁酸鈉治療；劑量試驗完成時羥丁酸鈉的總?cè)談┝俊?2名男性和8名女性參與試驗。以前報導(dǎo)了來自患者#6以及#1、2、7、12和13的結(jié)果。Frucht，S.J.等人，#07"/sorcf20:745-51(2005);Frucht，S.J.等人，脅20:1330-7(2005)。平均年齡/癥狀持續(xù)時間為43.9歲/12.3年(肌陣攣)和71.2歲/26.7年(ET)。在每次就診時使用統(tǒng)一肌陣攣評定量表(UMRS)檢查具有肌陣攣的患者并錄像，和使用經(jīng)》務(wù)飾的WashingtonHeightsInwood遺傳性特發(fā)性震顫評定量表(WashingtonHeightsImvoodGeneticEssentialTremorRatingScale)(WHIGET;附錄I)檢查具有ET的患者并錄像。Frucht，S.J.等人，#or"/sord20:1330-7(2005)。最初的基線檢查和錄像后，患者經(jīng)口服用1gm羥丁酸鈉(2ml溶解在60ml水中的標準的0.5gm/ml溶液)，并在1小時后重復(fù)錄像檢查?；颊弑３衷?gmT.I.D.(飯前服用)劑量下直到他們在兩周后的下一次門診，此時在接受1.5gm羥丁酸鈉后1小時重復(fù)所述檢查和錄像。隨后以兩周間隔重復(fù)就診和劑量調(diào)整直到達到最大劑量(3gmT.I.D.)，患者滿意治療結(jié)果，或者直到他們產(chǎn)生他們認為麻煩的副作用。患者#1、2、6、7、12和13的給藥稍微不同(lgmBID，劑量增量為2gm,直到4gmBID的最大劑量)，但是在其他方面，門診和錄像方案是相同的。附錄l:統(tǒng)一肌陣攣評定量表(UMRS)得分表<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>UMRS的部分1-6在上面顯示。關(guān)于該量表的所有細節(jié)可以在參考文獻16中獲得。較高得分表明較嚴重的不自主運動。每個部分的范圍顯示在括號{}中。等級評定和數(shù)據(jù)分析將來自每次就診的全部錄像片段和書寫樣本進行復(fù)制并隨機排序，并去除可以揭示試驗順序或者藥物劑量的鑒定特征。由不知情的運動障礙神經(jīng)病學(xué)家使用UMRS或者WHIGET為每個錄像片段打分。如以前描述的，計算每次就診的亞得分。Frucht，S.J.等人，Voy//sor￡/20:1330-7(2005)。基于來自前兩個ET病例的數(shù)據(jù)，并且設(shè)定ct=0.05，效率=80%，和治療后震顫嚴重性的25%減輕，我們計算出需要8個ET病例。類似數(shù)目的肌陣攣患者將提供〉80%的效率以檢測治療后動作性肌陣攣嚴重性的25%減輕。對于治療前和治療后得分進行成對t檢驗。結(jié)果在診所接受1.5gm羥丁酸鈉后，以15分鐘間隔觀察和錄像ET患者(患者#15)將水從一個杯子倒入另一個杯子。倒水期間動作性震顫的好轉(zhuǎn)在治療后45分鐘是明顯的，在治療后60分鐘是顯而易見的。治療前，任務(wù)(畫圖和從湯匙啜飲水)期間的震顫在顯示出ET的患者#17中也是明顯的(圖4)。在用羥丁酸鈉治療后，任務(wù)期間的動作性震顫的好轉(zhuǎn)是明顯的(圖4)。在治療前，患者#3(MD)和#11(PHM)中存在休息時肌陣攣，并且在分別接受3mg和2.5mg羥丁酸鈉后消失。在顯示出PME的患者#4中，在治療前存在對聲音和針刺的刺激敏感性肌陣攣。在接受3gm羥丁酸鈉后，只保留了右手的刺激敏感性肌陣攣。在接受羥丁酸鈉前，指鼻試驗和陰性肌陣攣姿勢偏離中的動作性肌陣攣在患者#6(PHM)中是嚴重的。盡管在治療后仍然存在，但是動作性肌陣攣顯著好轉(zhuǎn)，并且現(xiàn)在患者#6可以獨立站立。功能表現(xiàn)的一種量度是使用湯匙，其在患者#9(PHM)和#5(PME)中通過接受羥丁酸鈉而得到改進。休息時肌陣攣、刺激敏感性肌陣攣、動作性肌陣攣的嚴重性以及功能表現(xiàn)降低，如平均姿勢性和動作性震顫得分一樣(表2，圖4)。在剛好低于試驗中使用的最高劑量的劑量(對于肌陣攣為2.5gm，對于ET為1.5gm)下發(fā)生這些量度的最大改進。表2<table>complextableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>表2:在多種不同的羥丁酸鈉個體劑量下動作性和姿勢性震顫得分顯示在從左數(shù)第二和第三列中。在多種不同的^丁酸鈉個體劑量下，休息時肌陣攣、刺激敏感性肌陣攣、動作性肌陣攣和功能表現(xiàn)的得分顯示在從左數(shù)第五至第八列中。對于每個得分相對于治療前值的P值以斜體顯示值《0.05以符號*標記，值<0,01以符號**標記。對于肌陣攣患者的羥丁酸鈉的平均最后日劑量為6.5gm(范圍3-9gm),對于ET患者為4.3gm(范圍1.5-7.5gm)。輕微的暫時性副作用包括頭暈(35%)、頭痛(20%)、情緒性(20%)和惡心(10%)。劑量調(diào)整在兩名患者中由于足夠的益處而停止，并且受到鎮(zhèn)靜作用(60%)或者共濟失調(diào)(20%)的限制。當劑量減小到以前水平時這些副作用消退。H名患者在完成該試驗后選擇繼續(xù)服用該藥物。討論在這個由"名具有藥物療法頑固性的運動機能亢進性運動的患者組成的試驗中，使用羥丁酸鈉治療使得肌陣攣和震顫的盲法等級評定降低。白天給藥的可耐受性是可以接受的，并且多數(shù)患者在完成該試驗后選擇繼續(xù)治療。我們知道開放標簽設(shè)計的局限性，包括對常規(guī)治療頑固的患者可能預(yù)先傾向于體驗安慰劑益處。羥丁酸鈉作為這些病癥的療法的功效的證據(jù)將需要雙盲的、安慰劑作為對照的試驗。對于這些試驗的患者選擇將是重要的，因為具有藥物濫用史、抑郁癥、不依從或者傾向于調(diào)整他們的藥物給予的個體將不服用該藥物。除了在WHIGET和UMRS量表中包括的那些，我們在當前研究中不包括生活質(zhì)量或者功能表現(xiàn)測量；這些測量對于將來的試驗設(shè)計將是重要的。我們認為一些因素支持藥物的生物學(xué)治療效果。一個令人信服的論據(jù)是多數(shù)患者在試驗后決定繼續(xù)服用該藥物。另一個論據(jù)是當患者以較高劑量進行藥量調(diào)整時，多數(shù)患者變得知道藥物在攝入后45到60分鐘開始起作用，并且它的效果逐漸減弱的趨勢在4到5小時顯現(xiàn)。隨著劑量增加，在盲法肌陣攣和震顫得分方面觀察到益處增加。在剛好低于最大劑量的劑量下觀察到最顯著的改進。在用于幾位患者的最高劑量下，得分輕微變壞。該效果的一個可能的解釋是，最高劑量暴露了這些患者中的小腦缺陷，這稍微地損害了他們的表現(xiàn)。羥丁酸鈉在肌陣攣和震顫中的作用機理仍然未知，盡管GABA能機理是可能的。GABAA受體缺乏的小鼠顯示出特發(fā)性樣震顫，其被乙醇完全抑制，這意味著GABA能機理在ET中可能是重要的。Kralic,J.E.等人，/C"http://"re^115:774-779(2005)。備選地，羥丁酸鈉可以在這些患者中恢復(fù)運動網(wǎng)絡(luò)至正常狀態(tài)，例如，使PHM中腹外側(cè)丘腦激活或者ET中兩側(cè)小腦半球激活正?；?。Frucht,S.J.等人，yVewro/o^F62:1879—1881(2004);Boecker，H.等人，^/^e〃ro/39:650-658(1996)。雖然為了闡明和理解的目的而略為詳細地描述了前面的發(fā)明，但是應(yīng)當將這些特定實施方案認為是舉例說明性的而不是限制性的。通過閱讀本公開內(nèi)容本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，可以做出各種在形式和細節(jié)上的改變而不背離本發(fā)明的真實范圍。權(quán)利要求1.治療肌陣攣的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物其中n為1-2，X是H、可藥用陽離子或(C1-C4)烷基，和Y是OH、(C1-C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，或者X和Y以單鍵連接，其中Z是OH、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，其中肌陣攣不是具有張力障礙的酒精敏感性特發(fā)性肌陣攣。2.權(quán)利要求l的方法，其中患者顯示出以下的一種或多種陰性肌陣攣、休息時肌陣攣、刺激敏感性肌陣攣或動作性肌陣攣。3.權(quán)利要求1的方法，其還包括對患者施用第二種抗肌陣攣劑。4.權(quán)利要求l的方法，其中所述第二種抗肌陣攣劑選自氯硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸、苯巴比妥、托吡酯和唑尼沙胺。5.改善陰性肌陣攣的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物。6.改善休息時肌陣攣的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物。7.改善刺激敏感性肌陣攣的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物。8.改善動作性肌陣攣的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物。9.權(quán)利要求5、6、7或8的方法，其中通過使用統(tǒng)一肌陣攣評定量表來評估所述改善。10.權(quán)利要求5、6、7或8的方法，其中通過使用Chadwick-Marsden量表來評估所述改善。11.改進診斷為肌陣攣的患者的功能表現(xiàn)的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物。12.權(quán)利要求11的方法，其中通過使用統(tǒng)一肌陣攣評定量表來評估所述改進。13.權(quán)利要求ll的方法，其中通過使用Chadwick-Marsden量表來評估所述改進。14.治療肌陣攣的方法，其包括對患者施用羥丁酸鈉，其中肌陣攣不是具有張力障礙的酒精敏感性特發(fā)性肌陣攣。15.治療肌陣攣的方法，其包括對患者施用幾丁酸鈉，其中肌陣攣不是具有張力障礙的酒精敏感性特發(fā)性肌陣攣。16.治療特發(fā)性震顫的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)其中n為1-2，X是H、可藥用陽離子或(d-C4)烷基，和Y是OH、(C「C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(d-C,)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯曱酰氧基，或者X和Y以單鍵連接，其中Z是0H、(C廣。烷氧基、(C廣")烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯曱酰氧基。17.權(quán)利要求1或16的方法，其中Y是OH或(C廣CJ烷酰氧基。18.權(quán)利要求17的方法，其中X是可藥用陽離子。19.權(quán)利要求18的方法，其中X是Na+。20.權(quán)利要求1或16的方法，其中Y是0H，并且X是Na+。21.權(quán)利要求1或16的方法，其中X是H或可藥用陽離子，并且Y是0H。22，權(quán)利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物是Y-丁內(nèi)酯。23.權(quán)利要求16的方法，其中患者顯示出以下的一種或多種良性震顫、姿勢性震顫或動作性震顫。24.權(quán)利要求16的方法，其還包括對患者施用第二種抗震顫劑。25.權(quán)利要求16的方法，其中所述第二種抗震顫劑選自麥蘇林、普萘洛爾、加巴噴丁、左乙拉西坦和托吡酯。26.權(quán)利要求1或16的方法，其中施用約1至500mg/kg的日劑量。27.權(quán)利要求1或16的方法，其中施用約500mg至約20g的日劑量。28.權(quán)利要求1或16的方法，其中施用約2-10g的日劑量。29.權(quán)利要求1或16的方法，其中每日兩次施用約l-5g的劑量。30.權(quán)利要求28或29的方法，其中施用幾丁酸鈉。31.權(quán)利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物與可藥用載體相組合地口服施用。32.權(quán)利要求31的方法，其中式(I)的化合物是廠羥丁酸鈉。33.權(quán)利要求31的方法，其中所述載體是液體。34.權(quán)利要求31的方法，其中所述栽體是片劑或者膠嚢。35.權(quán)利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物與可藥用栽體相組合地腸胃外施用。36.權(quán)利要求35的方法，其中通過注射或者輸注來施用所述化合物。37.權(quán)利要求1或16的方法，其中通過吸入來施用所述化合物。38.權(quán)利要求1或16的方法，其中通過透皮貼劑來施用所述化合物。39.權(quán)利要求1或16的方法，其中式(I)的化合物以延長釋放劑型口服施用。40.權(quán)利要求39的方法，其中式(I)的化合物與抑制其體內(nèi)代謝的化合物聯(lián)合施用。41.權(quán)利要求40的方法，其中通過輸注來施用式(I)的化合物。42.權(quán)利要求1或16的方法，其中所述患者是哺乳動物。43.權(quán)利要求1或16的方法，其中所述哺乳動物是人、靈長類、小鼠或大鼠。44.改善手震顫的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物。45.改善手臂震顫的方法，其包括對患者施用式(I)的化合物。46.權(quán)利要求44或45的方法，其中通過使用震顫的合作臨床分類來評估所述改善。47.權(quán)利要求44或45的方法，其中通過使用特發(fā)性震顫的分類來評估所述改善。48.權(quán)利要求44或45的方法，其中通過使用WHIGET量表來評估所述改善。49.治療特發(fā)性震顫的方法，其包括對患者施用羥丁酸鈉。50.治療特發(fā)性震顫的方法，其包括對患者施用羥丁酸鈉。51.治療運動機能亢進性運動障礙的治療方法，其包括對患有肌陣享的人施用有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中n為l-2，X是H、可藥用陽離子或(C廣C4)烷基，和Y是0H、(C廣C4)烷氧基、CH(Z)CH3、(d-C4)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，或者X和Y以單鍵連接，其中Z是0H、(C「CJ烷氧基、(C廣。)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，其中所述量對于減輕所述肌陣攣的至少一種癥狀來說是有效的，其中所述肌陣攣不是具有張力障礙的酒精敏感性特發(fā)性肌陣攣。52.權(quán)利要求51的方法，其中所述肌陣攣是酒精應(yīng)答性缺氧后肌陣攣。53.權(quán)利要求51的方法，其中所述肌陣攣是腭肌陣攣。54.權(quán)利要求51的方法，其中所述肌陣車是驚嚇綜合征。55.權(quán)利要求51的方法，其中所述肌陣攣是脊髓肌陣攣。56.治療運動機能亢進性運動障礙的治療方法，其包括對患有張力障礙、震顫或其他運動機能亢進性運動障礙的人施用有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(I)其中n為l-2，X是H、可藥用陽離子或(C「C4)烷基，和Y是0H、(d-CJ烷氧基、CH(Z)CH3、(d-CJ烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯曱酰氧基，或者X和Y以單鍵連接，其中Z是0H、(C「CJ烷氧基、(C「。)烷酰氧基、苯基乙酰氧基或苯甲酰氧基，其中所述量對于減輕所述運動障礙的至少一種癥狀來說是有效的。57.權(quán)利要求56的方法，其中所述運動障礙是張力障礙。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述張力障礙是全身性張力障礙。59.權(quán)利要求57的方法，其中所述張力障礙是局灶性張力障礙。60.權(quán)利要求56的方法，其中所述震顛是特發(fā)性震顫。61.權(quán)利要求56的方法，其中所述震顫是小腦性震顫。62.權(quán)利要求56的方法，其中所述運動障礙是抽搐。63.權(quán)利要求56的方法，其中所述運動障礙是顫搐。64.權(quán)利要求56的方法，其中所述運動障礙是舞蹈病。65.權(quán)利要求64的方法，其中所述舞蹈病是亨廷頓舞蹈病。66.權(quán)利要求51或56的方法，其中Y是0H或(d-C4)烷酰氧基。67.權(quán)利要求66的方法，其中x是可藥用陽離子。68.權(quán)利要求67的方法，其中X是Na+。69.權(quán)利要求51或56的方法，其中Y是0H，并且X是Na+。70.權(quán)利要求51或56的方法，其中式(I)的化合物是廠丁內(nèi)71.權(quán)利要求51或56的方法，其中式(I)的化合物與可藥用載體相組合地口服施用。72.權(quán)利要求71的方法，其中式(I)的化合物是廠羥丁酸鈉。73.權(quán)利要求71的方法，其中所述載體是液體。74.權(quán)利要求71的方法，其中所述載體是片劑或者膠嚢。75.權(quán)利要求69的方法，其中施用約1-500mg/kg的日劑量。76.權(quán)利要求51或56的方法，其中施用約0.5-20g的日劑量。77.權(quán)利要求76的方法，其中施用Y-幾丁酸鈉。78.權(quán)利要求51或56的方法，其中以延長釋放劑型口服施用式(I)的化合物。79.權(quán)利要求78的方法，其中式(I)的化合物與抑制其體內(nèi)代謝的化合物聯(lián)合施用。80.權(quán)利要求51或56的方法，其中腸胃外施用式(I)的化合物。81.權(quán)利要求79的方法，其中通過輸注來施用式(I)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及通過對有此需要的患者施用有效量的式(I)的化合物來治療運動障礙的方法。更具體地，本發(fā)明涉及治療肌陣攣的方法，包括對患者施用式(I)的化合物，其中肌陣攣不是具有張力障礙的酒精應(yīng)答性特發(fā)性肌陣攣(alcoholresponsiveessentialmyoclonus)。在一些實施方案中，肌陣攣是缺氧后肌陣攣。本發(fā)明還涉及治療張力障礙、特發(fā)性震顫、小腦性震顫、抽搐或舞蹈病的方法，包括對患者施用式(I)的化合物。文檔編號A61K31/47GK101098701SQ200580042423公開日2008年1月2日申請日期2005年11月9日優(yōu)先權(quán)日2004年11月10日發(fā)明者S·弗魯奇特申請人:紐約市哥倫比亞大學(xué)理事會